AULAdelafarmacia Julio-Agosto 2007 45

Cronobiologa y cronoterapia
M Puy Prez Montero
Centro de Informacin de
Medicamentos.
Colegio Oficial de Farmacuticos de
Navarra
L
a existencia de los relojes bio-
lgicos que regulan el funcio-
namiento de todos los organis-
mos vivos se conoce desde
tiempo inmemorial. El calendario
egipcio se invent hacia el 4200 a.C.
y ya en l, el tiempo y la variacin pe-
ridica de los fenmenos biolgicos
en la salud y la enfermedad ocupa-
ban un lugar muy importante. Estos
conceptos fueron recogidos y am-
pliados, con observaciones propias,
por los naturalistas griegos; as, por
ejemplo, Aristteles y ms tarde Ga-
leno escriben sobre la periodicidad
del sueo y la vigilia, centrndola en
el corazn el primero y en el cerebro
la segunda.
Sin embargo, los hallazgos en el
campo de la cronobiologa no han si-
do tenidos en cuenta por la gran ma-
yora de la comunidad cientfica ac-
tual. Los expertos en este campo no
entienden por qu la medicina conti-
na ignorando estos conocimientos
e insiste en mantener el principio de
homeostasia, segn el cual, el orga-
nismo humano, salvo leves variacio-
nes sin importancia, funciona de
manera constante sin seguir un rit-
mo determinado, cuando se ha com-
probado que esto no es as.
Al observar con un poco de aten-
cin los ritmos biolgicos, rpida-
mente se detecta que no son un he-
cho casual ni una adaptacin a las
condiciones ambientales externas,
sino que son el resultado de la exis-
tencia de mecanismos endgenos
de medicin del tiempo, que operan
incluso cuando las condiciones am-
bientales son constantes.
Esta organizacin temporal de
las funciones orgnicas hace que
cada actividad se desarrolle prefe-
rentemente a unas horas concretas
y explica que los sntomas de algu-
nas enfermedades se manifiesten
ms a unas horas que a otras, o que
los resultados de un anlisis clnico
dependan de la hora a la cual se ha
obtenido la muestra, o que el efecto
(o la toxicidad) de un frmaco sea
ms elevado, o nulo, en determina-
dos momentos, etc.
La Cronobiologa es la disciplina
que estudia la organizacin tempo-
ral de los procesos que ocurren en
los seres vivos, los mecanismos que
la originan y sus alteraciones.
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: Medicamentos y servicios profesionales
Ritmos biolgicos
L
os ritmos biolgicos se pueden
dividir en tres tipos principales
segn su frecuencia:
Ritmos circadianos con una fre-
cuencia prxima a la diaria, es decir
entre 20 y 28 horas. En este grupo
se encuentra la mayora de los rit-
mos que se estudian en cronobiolo-
ga.
Ritmos ultradianos con una fre-
cuencia superior a la diaria, es decir
con un perodo inferior a las 20 ho-
ras. Como ejemplos el latido carda-
co y la ventilacin pulmonar.
Ritmos infradianos con una fre-
cuencia inferior a la diaria, es decir
con un perodo superior a las 28 ho-
ras, como es el caso del ciclo mens-
trual de la mujer.
Adems, no es raro que una mis-
ma variable biolgica presente de
forma simultnea ritmos de frecuen-
cia diferente. ste es el caso de la
secrecin pulstil ultradiana de algu-
nas hormonas, como el cortisol, que
adems sigue un ritmo circadiano
de 24 horas.
El ritmo circadiano (diario) ms
evidente es el que alterna el sueo y
la vigilia y viene condicionado por
otro ritmo externo que es el de la su-
cesin del da y de la noche. Segn
los expertos, nuestro reloj biolgico
est diseado para indicarnos cun-
do debemos permanecer activos
(durante el da, cuando hay luz) y
cundo debemos descansar (por la
noche, cuando se oculta el sol). Este
reloj es, probablemente, el ms
arraigado y, por tanto, el ms difcil
de reprogramar. Por este motivo, los
trabajadores con horarios nocturnos
tardan ms en acostumbrarse a es-
tas jornadas que a otro tipo de hora-
rios y tienen ms accidentes labora-
les que los que desempean su fun-
cin por el da. Adems, se ha com-
probado que los que cambian a un
horario diurno, tardan menos en
adaptarse al trabajo por el da que el
tiempo que necesitaron para habi-
tuarse al turno de noche. Uno de los
ritmos circadianos que ms curiosi-
dad despert al comienzo de los es-
tudios es el de la temperatura corpo-
ral, que cambia a lo largo del da
aunque la persona est completa-
mente sana, permanezca en cama
todo el da o se alteren, por ejemplo,
los horarios de comida.
Cronopatologa
L
a existencia de ritmos circadia-
nos permite plantear la presen-
cia de importantes diferencias
a lo largo del da en la suscepti-
bilidad y resistencia del individuo a
manifestar los sntomas de una en-
fermedad. Desde antiguo se tiene
conocimiento de que la enfermedad
y sus sntomas presentan una clara
asociacin temporal (figura 1). As,
conocemos que el dolor de gota apa-
rece con el canto del gallo o, como
manifestaba Marcel Proust, el as-
ma, cual certero enemigo, espera la
noche para atacar.
Diversos estudios epidemiolgi-
cos han permitido determinar cun-
do es ms probable que se manifies-
ten ciertas enfermedades y cundo
sus sntomas pueden ser ms crti-
cos. As, a modo de ejemplo, pode-
mos citar algunos de los procesos
que estn claramente influenciados
por ritmos biolgicos:
En el asma bronquial, las crisis
asmticas tienen su mxima inci-
dencia entre las 21 horas y las 5 ho-
ras, debido a que el dimetro de los
bronquios vara segn un ritmo cir-
cadiano (tanto en la persona sana
como en la enferma).
Los sntomas de lcera pptica,
como el dolor epigstrico, son ms
intensos durante la noche. Esto es
debido a que la secrecin cida ba-
sal del estmago, tanto en indivi-
duos sanos como en pacientes ulce-
rosos, sigue un patrn circadiano
con un mximo al final de la tarde y
un mnimo por la maana.
El dolor, la rigidez y la hinchazn
de articulaciones, sntomas tpicos
de la artritis reumatoide, empeoran
por la maana, con el inicio de la ac-
tividad de la persona.
En la rinitis alrgica, los sntomas
(rinorrea, congestin y prurito nasal)
suelen ser ms intensos por la maana.
El prurito que acompaa a la der-
matitis alrgica y la reactividad cu-
tnea que aparece en respuesta a la
inyeccin de alergenos o de histami-
na es menos marcada por la maa-
na y va aumentando a lo largo del
da alcanzando su mximo entre las
17 y las 23 horas.
En linfomas, el ndice mittico al-
canza valores mximos en las lti-
mas horas de la tarde o durante la
noche. Esto sugiere que la ritmicidad
circadiana de estas clulas, en fase
S, al parecer es inversa a la observa-
da en clulas sanas.
El funcionamiento
de los ritmos
biolgicos influye
de manera decisiva
en fenmenos tan
conocidos como el
jet-lag o el
insomnio.
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Uno de los sistemas sobre los
que se observa una clara influencia
de los ritmos biolgicos es el cardio-
vascular, y stos se manifiestan par-
ticularmente sobre la presin arte-
rial. La variacin circadiana de la
presin arterial est caracterizada
por un descenso nocturno de la mis-
ma entre aproximadamente las 21 y
las 6 horas. A partir de ese momento
surge un incremento brusco de la
presin arterial a razn de 3
mmHg/hora, el cual se extiende ha-
cia las 12 horas. Paralelamente se
incrementa tambin la frecuencia
cardaca, aumentando significativa-
mente la demanda de oxgeno por
parte del corazn. De esta manera,
en adultos, la presin arterial tanto
sistlica como diastlica puede va-
riar hasta 50 mmHg a lo largo de un
solo da como resultado de los cam-
bios circadianos en las variables bio-
lgicas mencionadas antes. A partir
de estos hallazgos es habitual la cla-
sificacin de los pacientes hiperten-
sos de acuerdo al ritmo circadiano
que presenta su presin arterial en
cuatro grupos:
4Los hipertensos dippers, los cua-
les presentan un descenso en
media nocturna de la presin ar-
terial mayor al 10%.
4Los hipertensos no-dippers, en los
cuales no se observa el descenso
nocturno de la presin arterial
(<10%).
4Los hipertensos dipper extremos,
con reducciones bruscas de la
presin arterial nocturna (>20%).
4Los hipertensos riser, que son
aquellos en los que la presin
nocturna es superior a la presin
diurna.
En muchos estudios clnicos se ha
demostrado que la alteracin en el rit-
mo circadiano de la presin arterial
est relacionada con una incidencia
incrementada de eventos cardiovas-
culares mayores. De esta manera, un
patrn no dipper de presin arterial
est relacionado con mayor inciden-
cia de microalbuminuria, hipertrofia
ventricular izquierda, insuficiencia re-
nal y accidentes cerebrovasculares.
Por otro lado, algunos estudios sugie-
ren que pacientes dipper extremos
presentan un riesgo incrementado de
sufrir accidentes cerebrovasculares y
neuropatas del nervio ptico con al-
teraciones en el campo visual.
En pacientes con angina de es-
fuerzo, los episodios isqumicos ca-
racterizados por dolor precordial y al-
teraciones electrocardiogrficas,
son ms frecuentes a primeras ho-
ras de la actividad diurna.
Por el contrario, la angina de
pecho debida a un vasoespasmo
coronario y los sntomas clnicos de
la insuficiencia cardaca tienen lu-
gar, predominantemente, durante
el perodo de sueo.
La morbimortalidad por infarto
de miocardio es unas tres veces
superior en las horas iniciales del
perodo de actividad que al final del
da. En las horas que preceden y si-
guen al despertar aumenta tanto la
actividad del tono simptico como
los niveles de renina y angiotensina
II, lo que incrementa las resistencias
vasculares perifricas y coronarias,
la presin arterial y la frecuencia y la
contraccin cardacas.
La migraa y otras enfermeda-
des neurolgicas generalmente co-
mienzan o empeoran al despertar o
en las primeras horas del da. Las
crisis epilpticas suelen ser predo-
minantemente nocturnas.
Muchas funciones endocrinas
tambin varan siguiendo ciclos cir-
cadianos, hecho que debe ser tenido
en cuenta al realizar la reposicin
hormonal.
Como ya se ha apuntado, los re-
sultados de pruebas diagnsticas
pueden diferir, de forma significati-
va, segn el momento en que se to-
men las muestras y en relacin a las
diferencias interindividuales:
Figura 1
Grfico que representa la distribucin horaria
en la que la incidencia de distintas patologas
es mxima o sus sntomas son ms intensos
Exacerbacin
de la lcera pptica
Insuficiencia cardaca
Insuficiencia cardaca
Asma
Epilepsia
Reactividad cutnea
Osteoartritis
Bronquitis, epilepsia
Rinitis alrgica
Artritis reumatoide
Infarto de miocardio
Muerte sbita, ictus
0 h
12 h
6 a.m.
6 p.m.
48 Julio-Agosto 2007 AULAdelafarmacia
Cuando se sospecha de enfer-
medades respiratorias, como asma
u otras dolencias pulmonares, la
mejor hora para examinar la funcio-
nalidad del pulmn es temprano por
la maana, ya que es el momento en
que los pulmones presentan una ca-
pacidad funcional ms baja. Para la
dermatitis alrgica el momento p-
timo para la deteccin de sensibili-
dades drmicas mediante pruebas
alergnicas es entre el final de la tar-
de y la noche.
La presin intraocular es muy va-
riable a lo largo del da, sin embargo
alcanza un pico mximo a mitad del
perodo del sueo y otro mnimo por
la tarde. Para el diagnstico de glau-
coma, sta debe medirse muy tem-
prano por la maana, ya que es muy
parecida a la que se experimenta
durante el sueo.
Cronoterapia
D
e la misma forma que los
ritmos biolgicos influyen
en el modo de enfermar
pueden incidir en la accin
de los medicamentos de diferentes
maneras.
Cuando modifican la curva de
niveles plasmticos en funcin del
tiempo, se habla de cronofarmaco-
cintica (o simplemente cronoci-
ntica). Si influyen en la sensibili-
dad del sistema diana, se habla de
cronofarmacodinamia o croneste-
sia. La cronergia estudia las varia-
ciones rtmicas de los efectos de
un frmaco sobre el organismo y es
el resultado de los procesos crono-
biolgicos de farmacocintica (cro-
nocintica) y farmacodinamia (cro-
nestesia) del medicamento (Tabla
1). Engloba cambios rtmicos tanto
en el efecto buscado (cronoefecti-
vidad) como en los efectos no de-
seados (cronotolerancia y crono-
toxicidad).
: Medicamentos y servicios profesionales
El conjunto de estos parmetros
constituye la cronoterapia, cuya fi-
nalidad es la de determinar el mo-
mento ptimo de la administracin
de un medicamento.
Se ha comprobado que, por
ejemplo, la heparina tiene un efecto
ms potente durante la noche. Sin
embargo, an no se ha determinado
si esta diferencia es lo suficiente-
mente significativa como para cam-
biar las pautas de administracin de
heparina de todos los enfermos. De
la misma manera, la aspirina perma-
nece ms tiempo en el organismo si
se toma hacia las siete de la maa-
na que si se ingiere por la tarde.
La cronoterapia supone, pues,
una aproximacin al tratamiento te-
niendo en consideracin tanto las
variaciones circadianas de la enfer-
medad como del frmaco y va a co-
brar especial relevancia en las si-
guientes circunstancias:
4Cuando los sntomas varen de
forma predecible durante las 24
horas (por ejemplo, asma, lcera
gastroduodenal, rinitis alrgica).
4Cuando el ndice teraputico de-
penda de determinantes crono-
biolgicos (sucede con AINEs y
antineoplsicos) y siempre que el
frmaco presente un margen te-
raputico estrecho.
4Cuando existan variaciones rtmi-
cas en la farmacocintica y/o en la
respuesta del frmaco a lo largo
del da (por ejemplo, broncodilata-
dores, antihipertensivos antihista-
mnicos, hipolipemiantes).
4En la farmacoterapia hormonal, ya
que en estas circunstancias se
debe reproducir el patrn de se-
crecin endgena.
4Cuando el efecto deseado slo
puede conseguirse de una forma
rtmica. Este es el caso de la ad-
ministracin pulstil, en ciclos de
90 minutos, de la hormona lutei-
nizante en el tratamiento de ame-
norrea hipotalmica.
As, integrando estos conceptos,
se puede llegar a determinar el mo-
mento ptimo para la administracin
de ciertos medicamentos (tabla 2).
Corticoides
La secrecin endgena de corti-
sol presenta un marcado ritmo circa-
diano, con un pico hacia las 8 horas
y un valle hacia las 23 horas. El pico
matinal tiene, entre otras misiones,
aumentar la glucemia para poner en
marcha las actividades diurnas del
organismo. La administracin de
corticoides por la tarde o por la no-
che comporta un riesgo ms elevado
de supresin del eje hipotlamo-hi-
pfisis-adrenal; en cambio la admi-
nistracin por la maana coincide
con el momento en el que fisiolgi-
Tabla 1
Conceptos de cronofarmacologa
Farmacologa clsica Cronofarmacologa
Farmacocintica CRONOCINTICA
CRONERGIA
(efecto)
Farmacodinamia CRONESTESIA
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Tabla 2
Momento ptimo de la toma de ciertos medicamentos
A
N
A
L
G

S
I
C
O
S
Aspirina
La toma vespertina es mejor soportada, aunque se consiguen niveles
ms prolongados si se toma por la maana
Indometacina Mayor eficacia y tolerancia ptima hacia las 23-24 horas
Tenoxicam
La tolerancia es independiente del momento de la toma.
Mayor eficacia por la maana y al medioda
Opiceos
Mayor eficacia por la maana.
Mayor necesidad durante la noche
ANTIHISTAMNICOS H2 Toma nica por la noche
A
N
T
I
N
E
O
P
L

S
I
C
O
S
Doxorubicina Eficacia y tolerancia ptima hacia las 6 horas
Cisplatino Eficacia y tolerancia ptima hacia las 18 horas
Fluorouracilo Niveles mximos hacia las 4 horas
C
O
R
T
I
C
O
I
D
E
S

Prednisona,
Prednisolona
2/3 de la dosis por la maana, 1/3 al medioda
Hidrocortisona 2/3 de la dosis por la maana, 1/3 al medioda
Dexametasona Toma hacia las 23 horas
Fludrocortisona Toma nica nocturna
V
A
R
I
O
S
Teofilina (retard) 2/3 de la dosis por la noche, 1/3 por la maana
Salbutamol 2/3 de la dosis por la noche, 1/3 por la maana
Acenocumarol Toma nica por la noche
Propranolol Toma nica hacia las 8 horas
Vacuna antihepatitis B Vacunacin ms eficaz por la tarde
50 Julio-Agosto 2007 AULAdelafarmacia
camente esta secrecin es la ms
elevada y evita este riesgo. Una pau-
ta cronofarmacolgica de tratamien-
to sera, por ejemplo, la administra-
cin de 2/3 partes de la dosis diaria
por la maana (a las 8 horas) y el
resto al medioda.
Antineoplsicos
El problema fundamental de este
grupo de frmacos es su estrecho
margen teraputico, es decir, la pro-
ximidad entre dosis teraputica anti-
tumoral y dosis txica. Lo ms impor-
tante no es slo conseguir una bue-
na eficacia sino tambin la menor
toxicidad posible. En modelos tumo-
rales experimentales se ha compro-
bado que la administracin de los
frmacos a las horas a las que pro-
ducen menor toxicidad se acompa-
a, generalmente, de una mayor efi-
cacia antitumoral.
La pauta general es, por tanto,
administrar la mayor parte de la do-
sis diaria en el momento de menor
toxicidad. La cronoterapia consigue
aqu resultados espectaculares,
muy superiores a la quimioterapia
homeosttica tradicional. Los fr-
macos presentan la mnima toxici-
dad cardaca al comienzo de la fase
de actividad, mnima toxicidad di-
gestiva en la segunda mitad de la
fase de actividad y mnima mieloto-
xicidad en la segunda mitad de la
fase de reposo.
Analgsicos / Antiinflamatorios
De los antiinflamatorios no este-
roideos la indometacina ha sido el
ms estudiado desde el punto de
vista de la cronofarmacologa. Se ha
demostrado que el momento ptimo
de administracin corresponde al
momento de acostarse (23-24 ho-
ras). A esta hora se consiguen con-
centraciones plasmticas ms efica-
: Medicamentos y servicios profesionales
ces, con picos menos elevados y
ms constantes. En consecuencia,
la incidencia de trastornos digesti-
vos es menor y las constantes fisio-
lgicas no se perturban.
Antihistamnicos H2
Existe un ritmo circadiano para la
secrecin cida gstrica tanto en su-
jetos sanos como en ulcerosos. Este
ritmo presenta pH elevados durante
el da y bajos por la tarde y comienzo
de la noche.
Es muy importante el control noc-
turno de la secrecin cida en la
evolucin de la lcera gastroduode-
nal y existe un consenso a favor de
la administracin vespertina nica
de los frmacos anti-H2 para reducir
la exacerbacin nocturna del dolor.
De todas formas habr que tener
en cuenta siempre la forma clnica
de la enfermedad, as como el hora-
rio individual de exacerbacin de los
sntomas.
Teofilina
Existen variaciones circadianas
en la cintica de teofilina: as, por la
maana (hacia las 8 horas), se ob-
serva un pico de frmaco ms eleva-
do y mayor incidencia de efectos ad-
versos. Los niveles descienden rpi-
damente, con el consiguiente riesgo
de disnea.
La administracin vespertina
(hacia las 20 horas) conlleva una ab-
sorcin ms lenta, el frmaco es
ms eficaz (incluso mejora el sueo
de los asmticos) y es mejor tolera-
do, debido a que las concentracio-
nes plasmticas son ms constan-
tes.
Vacunas
En el hombre adulto y sano, se
han observado ritmos circadianos y
circanuales de las inmunoglobulinas
y los linfocitos. Consecuencia de es-
ta ritmicidad inmunolgica podra
ser la observacin de tasas ms ele-
vadas de anticuerpos sricos induci-
dos por la vacunacin contra la he-
patitis B, si sta se administra por la
tarde en lugar de por la maana. Re-
sultados similares se han observado
con vacunas antigripales.
Antihipertensivos
De acuerdo a lo comentado ante-
riormente, la teraputica antihiper-
tensiva utilizada actualmente no
presentara un control ptimo del
riesgo cardiovascular de pacientes
hipertensos, especialmente en los
que no presentan el descenso noc-
turno de la presin arterial. Por lo
La utilizacin de
los principios
cronofarma-
colgicos
mejora en muchos
casos la eficacia
de los tratamientos
AULAdelafarmacia Julio-Agosto 2007 51
tanto, los objetivos de la cronotera-
pia de la hipertensin arterial sern
reestablecer el patrn circadiano
normal de la presin en pacientes
no dippers y atenuar el incremento
matutino de la misma.
Para ello se han desarrollado dis-
tintas estrategias, entre las cuales
se pueden destacar el diseo de fr-
macos antihipertensivos con una
mayor semivida de eliminacin, con
objeto de incrementar la permanen-
cia del frmaco en el organismo y de
esta manera prolongar su accin far-
macolgica. Esta estrategia ha sido
ampliamente utilizada en el caso de
los bloqueantes de los canales del
calcio y de los inhibidores de la enzi-
ma convertidora de angiotensina.
Otra estrategia cronoteraputica
es la administracin nocturna del
frmaco antihipertensivo, de forma
que alcance concentraciones plas-
mticas altas en el perodo nocturno
y atene el incremento matinal de la
presin arterial. Esta estrategia, si
bien parece la ms adecuada en pa-
cientes no dippers, podra ser peli-
grosa en pacientes dippers o dippers
extremos, ya que ocasionara una re-
duccin exagerada de la presin
nocturna con el consiguiente incre-
mento del riesgo de un accidente ce-
rebrovascular isqumico.
En cualquier caso, sera reco-
mendable realizar la medicin
ambulatoria de la presin arterial
(MAPA) para decidir cul es la estra-
tegia antihipertensiva ideal en cada
paciente. A
f
i
Conclusin
4La fisiologa humana no es constante las 24 horas del da, ni
durante un mes, ni durante un ao, pero vara de forma pre-
decible como resultado de numerosos ritmos endgenos
que habr que tener presentes al instaurar los tratamientos.
4La utilizacin de los principios cronofarmacolgicos reduce
en muchos casos el nmero y la intensidad de los efectos ad-
versos y mejora la eficacia de los tratamientos. Es importan-
te, por tanto, asimilar los conceptos de la cronobiologa: res-
petar ciertos ritmos endgenos (como el del cortisol), tomar
conciencia de que existen variaciones cinticas y farmacodi-
nmicas a lo largo de las 24 horas y que el organismo res-
ponde de manera diferente segn el momento de adminis-
tracin del frmaco.
4La aplicacin sistemtica de estos conceptos permitir mejo-
rar el tratamiento de muchas enfermedades.
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BIBLIOGRAFA