Teofilina PDF

ESTUDIO DE LA INTERACCIN FARMACOCINTICA DE LA TEOFILINA
CON UN NUEVO ANTIHISTAMNICO H

1
EN VOLUNTARIOS SANOS
Tesis presentada por Juan Antonio Garca Vicente
para optar al ttulo de Doctor en Medicina
Servei de Farmacologia Clnica
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Facultat de Medicina
Universitat Autnoma de Barcelona
Barcelona, Enero 1995
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA
Pau Salva Lacombe, Catedrtico de Farmacologa y Jefe del
Servicio de Farmacologa Clnica del Hospital Universitari
Germans Trias i Pujol, Facultad de Medicina de la Universitat
Autnoma de Barcelona,
CERTIFICA: Que la presente tesis doctoral, presentada por Juan
Antonio Garca Vicente con el ttulo "Estudio de la interaccin
farmacocintica de la teofilina con un nuevo antihistamnico H
L
en voluntarios sanos", ha sido realizado bajo mi direccin.
Y para que conste a los efectos oportunos, firmo el presente
certificado en Badalona, a 1 de Febrero de mil novecientos
noventa y cinco
Prof. Pau Salva Lacombe
A mis padres,
a mi hermano y
a Marta.
INTERACCIN MIZOLASTINA- TEOFILINA
11X
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Pau Salva por su amistad y estmulo para hacer de m un
farmaclogo clnico de provecho.
Al Dr. Joan Costa por las muchas horas de trabajo y paciencia que
ha invertido conmigo, por su amistad desinteresada y por la
oportunidad qtie me ha brindado de trabajar a su lado.
Al Dr. P.L. Morselli, de Laboratorios Synthelabo S.A., por las
facilidades y ayudas en la realizacin de la presente tesis.
A Cristina Vdia por su buena disposicin a colaborar en todo
momento.
A Paco por una amistad de ms de 12 aos y por sus lecciones de
pragmatismo, que sin duda me sern muy tiles en el futuro.
A Esther por su constante aliento y por saber escuchar en los
malos tiempos.
A Juani por infundirme nimos y optimismo.
A Antonio por su buen humor y su alegra.
A Marta por su paciencia y su cario.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA
NDICE
v
NDICE
1. INTRODUCCIN 1
1.1. TRATAMIENTO FRMACOLOGGICO DEL ASMA 2
1.1.1. Etiopatogenia del asma 2
1.1.2. Frmacos broncodilatadores 4
1.1.2.1. Agonistas 6
2
-adrenrgicos 4
1.1.2.2. Teofilina 6
1.1.2.3. Anticolinrgicos 6
1.1.3. Frmacos antiinflamatorios 7
1.1.3.1. Corticoides 7
1.1.3.2. Cromoglicato 10
1.1.4. Otros 11
1.1.5. Eleccin del tratamiento 11
1.2. TEOFILINA 14
1.2.1. Acciones farmacolgicas de la teofilina 14
1.2.2. Mecanismos de accin de la teofilina 15
1.2.2.1. Inhibicin de la fosfodiesterasa 15
1.2.2.2. Antagonismo de la adenosina 16
1.2.2.3. Estmulo de la liberacin de
catecolaminas 16
1.2.2.4. Efectos antiinflamatorios 17
1.2.2.5. Alteraciones intracelulares
del calcio 18
1.2.3. Farmacocintica de la teofilina 18
1.2.3.1. Absorcin 18
1.2.3.2. Distribucin 20
1.2.3.3. Eliminacin 21
1.2.4. Interacciones farmacocinticas de la
teofilina 26
1.2.5. Interacciones farmacodinmicas de la
teofilina 30
1.2.6. Reacciones adversas de la teofilina 30
v
i
1.2.6.1. Factores que contribuyen a la
toxicidad por teofilina 30
1.2.6.2. Manifestaciones clinicas de
toxicidad 31
1.2.6.3. Tratamiento del paciente intoxicado 36
1.2.7. Monitorizacin de la teofilina 36
1.2.7.1. Rango teraputico 37
1.2.7.2. Normas bsicas de determinacin
de niveles plasmticos 39
1.2.7.3. Tcnicas de determinacin de
niveles plasmticos de teofilina 40
1.2.8. Determinaciones de teofilina en saliva 40
1.2.9. Ajuste de dosis de la teofilina 41
1.2.9.1. Dosis de choque 41
1.2.9.2. Dosis de mantenimiento por va
endovenosa 42
1.2.9.3. Dosis por va oral 42
1.2.10. Tratamiento en grupos especiales 44
1.2.10.1. Geriatra 44
1.2.10.2. Embarazo 44
1.2.10.3. Lactancia 45
1.2.10.4. Recin nacidos 45
1.2.10.5. Infancia 45
1.2.11. Indicaciones de la teofilina 46
1.2.12. Contraindicaciones 48
1.2.13. Formas de presentacin de la teofilina 49
1.2.13.1. Asociaciones medicamentosas 49
1.2.14. Relacin de principios activos de teofilina
y derivados 50
1.3. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H
x
DE SEGUNDA GENERACIN 51
1.3.1. Mecanismo de accin 51
1.3.1.1. Receptores de la histamina 52
1.3.2. Estructura qumica 53
1.3.3. Farmacocintica 53
1.3.4. Farmacodinamia 57
Vil
1.3.5. Acciones farmacolgicas de los
antihistamnicos H
1
60
1.3.6. Falta de subsensibilidad 61
1.3.7. Efectos adversos de los antihistamnicos H
x
de segunda generacin 63
1.3.8. Interacciones medicamentosas de los
antihistamnicos H
:
de segunda generacin 65
1.3.9. Antihistamnicos H
1
de segunda generacin
en ancianos 66
t
en embarazo y lactancia 66
1.3.11. Indicaciones teraputicas 67
1.3.11.1. Rinoconjuntivitis alrgica 68
1.3.11.2. Urticaria crnica 69
1.3.11.3. Asma 70
1.3.11.4. Otras posibles indicaciones 70
1.3.12. Diferencias de los antihistamnicos E
1
de primera y segunda generacin 71
1
se segunda generacin
y tratamiento del asma 72
1.3.13.1. Problemtica actual 72
1.3.13.2. Papel de la histamina en la
fisiopatologa del asma 74
1.3.13.3. Mecanismos de accin de los
antihistamnicos H
t
en el asma 76
1.3.13.4. Tcnicas de valoracin de la
efectividad de los
antihistamnicos Hj^ en pacientes
asmticos 77
1.3.13.5. Efectos de los nuevos
antihistamnicos H
1
en el
enfermo asmtico 78
1.3.13.6. Relacin entre la respuesta
teraputica y dosis de
antihistamnico H
1
y grado de
severidad del asma 79
1.3.13.7. Indicaciones de los antihistamnicos H
1
en el asma 79
1.3.13.8. Terfenadina y asma 80
1.3.13.9. Loratadina y asma 83
1.3.13.10. Astemizol y asma 84
1.3.13.11. Cetiricina y asma 85
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA vi i i
1.4. MIZOLASTINA 89
1.4.1. Introduccin 89
1.4.2. Estructura qumica y propiedades fisicoqumicas 91
1.4.2.1. Estructura qumica 91
1.4.2.2. Nomenclatura qumica 91
1.4.2.3. Frmula molecular 91
1.4.2.4. Peso molecular 91
1.4.2.5. Apariencia 9I
1.4.2.6. Estabilidad 91
1.4.2.7. Punto de fusin 91
1.4.2.8. Solubilidad 93
1.4.2.9. pKa 93
1.4.3. Mecanismos de accin 93
1.4.4. Estudios en animales 94
1.4.4.1. Farmacocintica 94
1.4.4.2. Tolerancia 95
1.4.4.3. Eficacia 96
1.4.5. Estudios en humanos 98
1.4.5.1. Farmacocintica 98
1.4.5.2. Tolerancia 99
1.4.5.3. Eficacia 101
1.4.6. Mtodos de determinacin de mizolastina en
plasma 103
1.5. INTERACCIN ENTRE LA TEOFILINA Y LOS
ANTIHISTAMNICOS H
x
104
1.5.1. Mecanismos de produccin de interacciones
con los nuevos antihistamnicos H
1
104
1.5.2. Interaccin entre teofilina y terfenadina 105
1.5.3. Interaccin entre teofilina y temelastina 106
1.5.4. Interaccin entre teofilina y mequitacina 106
1.5.5. Interaccin entre teofilina y azelastina 107
1.5.6. Interaccin entre teofilina y ketotifeno 107
1.5.7. Interaccin entre teofilina y Sm 857 108
IX
1.5.8. Interaccin entre teofilina y otros frmacos
antialrgicos 108
1.5.8.1. Repirinast 108
1.5.8.2. Picumast 109
1.5.8.3. Pemirolast 109
2. OBJETIVOS 111
2.1. Justificacin del estudio 112
2.2. Objetivo 113
3. SUJETOS Y METODOLOGA 114
3.1. Diseo del estudio 115
3.2. Descripcin de los sujetos participantes 115
3.3. Examen preinclusin 116
3.4. Seleccin de los voluntarios 117
3.4.1. Criterios de inclusin 117
3.4.2. Criterios de exclusin 118
3.5. Restricciones 119
3.6. Criterios de valoracin farmacocinticos 119
3.6.1. Parmetros farmacocinticos 119
3.6.2. Determinacin de la teofilina y sus
metabolitos en plasma humano 121
3.6.3. Determinacin de la mizolastina en
plasma humano 121
3.6.4. Anlisis farmacocintico 122
3.7. Criterios de valoracin de la tolerancia 123
3.8. Consideraciones prcticas 127
3.8.1. Presentacin de los tratamientos 127
3.8.1.1. Mizolastina 127
3.8.1.2. Placebo de mizolastina 128
3.8.1.3. Teofilina 128
3.8.2. Mtodo de administracin de los tratamientos 129
3.8.3. Aleatorizacin 130
3.8.4. Obtencin de las muestras 130
x
3.8.5. Evaluacin final 131
3.8.6. Criterios de retirada del estudio 132
3.9. Consideraciones ticas 132
3.10. Anlisis estadstico 133
3.10.1. Caractersticas de los sujetos 133
3.10.2. Parmetros farmacocinticos 133
3.10.3. Tolerancia 134
4. RESULTADOS 136
4.1. Farmacocinticos 137
4.1.1. Concentraciones plasmticas de teofilina y
metabolites 137
4.1.2. Parmetros farmacocinticos de la teofilina 138
4.1.3. Parmetros farmacocinticos de 3-metilxantina
(MI) y cido 1,3-dimetilrico (M2) 140
4.1.4. Concentraciones plasmticas de teofilina y
metabolitos en condiciones de equilibrio
estacionario (C
min
) 142
4.1.5. Concentraciones plasmticas de mizolastina
en condiciones de equilibrio estacionario
(C
mln
) 144
4.2. Variables cardiovasculares y exploracin fsica 145
4.3. Resultados de laboratorio 145
4.4. Reacciones adversas 146
5. DISCUSIN 148
6. CONCLUSIONES 154
7. BIBLIOGRAFA 157
8. ANEXOS 180
8.1. Anexo 1 181
8.2. Anexo 2 254
1. INTRODUCCIN
ll. TRATAMIENTO FARMACOLGICO DEL ASMA
1.1.1. Etiopatoqenia del asma
En la etiopatogenia del asma estn involucrados factores
genticos y ambientales
1
"
3
(alrgenos, infecciones virales,
polucin, etc).
El conocimiento de la etiopatogenia del asma explica en gran
medida las nuevas tendencias que estn surgiendo en el
tratamiento de dicha entidad
2
. El concepto clsico, entendiendo
el asma como una enfermedad cuyo sustrato etiopatognico es el
broncospasmo, ha sido sustituido por el concepto de asma como una
enfermedad inflamatoria
4
. Actualmente, se habla del broncospasmo
como un proceso secundario a la inflamacin
5
.
Anatomopatolgicamente, se ha descrito una inflamacin de
la mucosa y submucosa del rbol bronquial, con infiltrados de
eosinfilos y neutrfilos en la lmina propia, descamacin del
epitelio ciliar, engrosamiento de la membrana basal, hiperplasia
del msculo liso bronquial
4
'
6
"
9
. A nivel de la luz de las vias
areas se observa un aumento de moco, de eosinfilos y
neutrfilos, con la aparicin de cuerpos de Crela, espirales de
Curschmann y cristales de Charcot-Leyden
7
'
10
.
Las principales clulas inflamatorias involucradas en la
respuesta asmtica son los mastocitos y los eosinfilos. Los
mastocitos, al ser inducidos por el complejo alergeno-IgE
11
,
liberan una serie de mediadores (histamina y productos del
metabolismo del cido araquidnico ) que estaran relacionados con
la respuesta precoz o inmediata del asma
12
, caracterizada por la
broncoconstriccin. Los agonistas 6
2
-adrenrgicos actan a este
nivel, por lo que estn indicados en situaciones agudas
5
.
Por contra, los corticodes no actan a nivel de estas
clulas y son efectivos en la fase tarda del asma
13
(ocurre en
el 90% de las exposiciones a sustancias qumicas irritantes de
bajo peso molecular y en el 50% de las exposiciones a alrgenos),
caracterizada por los procesos inflamatorios, con edema de la
mucosa e infiltracin celular
4
-
12
. Los eosinfilos liberan
sustancias txicas para las clulas epiteliales de las vas
areas. Otras clulas como los macrfagos y los linfocitos
tambin estn involucrados en la fase tarda. Los corticodes
actan a este nivel, inhibiendo la degranulacin de eosinfilos
5
.
Son numerosos los mediadores de la inflamacin responsables
de los procesos de broncoconstriccin, aumento de la secrecin
mucosa y aumento de la permeabilidad microvascular. Entre estas
sustancias hay que destacar la histamina, las prostaglandinas D
2
,
los leucotrienos y el factor activador de plaquetas
6
-
7
(PAF).
Dentro del grupo de los leucotrienos destaca la SRS-A ( slow
reacting substance of anaphylaxis) que est formada por los
leucotrienos C
4
, D
4
y E
4
, todos ellos involucrados en procesos
tales como broncoconstriccin, aumento de la permeabilidad
capilar y de la secrecin de moco
14
.
Teniendo presente la etiopatogenia, se puede deducir que
habr dos tipos fundamentales de tratamientos
6
'
15
: los
antiinflamatorios (de eleccin porque actan directamente sobre
la etiopatogenia de la enfermedad) y los broncodilatadores (que
actan sobre el broncospasmo, pero que pueden generar ciertos
problemas al enmascarar la inflamacin subyacente, aumentando la
exposicin a alrgenos o sustancias irritantes).
1.1.2. Frmacos broncodilatadores
1.1.2.1. Agonistas ,-adrenergicos
Son los broncodilatadores ms efectivos
16
. Su unin a los
receptores 6
2
-adrenrgicos estimula a la enzima adenilatociclasa,
incrementando los niveles intracelulares de AMP
C
, el cual
estimula la proteincinasa A, que inhibe la fosforilacin de la
miosina y depleciona los niveles de calcio intracelular
17
. Estos
procesos conllevan a la relajacin del msculo liso del rbol
respiratorio, desde la trquea hasta los bronquiolos
5
.
Los agonistas 6
2
-adrenrgicos de corta accin no interfieren
la fase tarda de la respuesta asmtica, ya que no actan sobre
clulas como macrfagos o eosinfilos, por lo que no son tiles
como tratamiento a largo plazo
5
. Tienen un inicio de accin
rpido. Segn su duracin de accin se pueden clasificar como
agonistas 6
2
-adrenrgicos de corta accin (salbutamol,
terbutalina, pirbuterol, procaterol, bitolterol, rimiterol,
fenoterol) o de larga accin (salmeterol, formoterol,
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIL1NA
bambuterol). Los primeros actan entre 4 y 8 horas, mientras que
los segundos lo hacen durante unas 12 horas
1118
'
19
, siendo tiles
en el asma nocturno. Son de eleccin en el tratamiento de las
exacerbaciones del asma (frmacos como el salmeterol no se
recomiendan
19
) y en la prevencin de la broncoconstriccin
secundaria al ejercicio fsico
16
'
20
y a la inhalacin de
alrgenos
5
. Recientemente, se ha demostrado la eficacia del
salmeterol asociado a corticoides en pacientes con mal control
de su patologa, que eran tratados con corticoides inhalados a
dosis bajas, sin necesidad de aumentar la dosis de stos
21
. Es
preferible emplear los agonistas 6
2
-adrenrgicos de corta
duracin de accin, usarlos preferentemente a demanda
22
(aunque
hay autores que discrepan y recomiendan el uso regular
23
) e
inhalados
24
. Su utilizacin frecuente para paliar sntomas es un
indicador de gravedad y de la necesidad de instaurar un
tratamiento antinf lamatorio
22
'
25
.
Actualmente se est cuestionando la eficacia de estos
frmacos
18
'
26
'
27
, debido a la realizacin de estudios en los que se
muestra un aumento de la morbilidad y mortalidad asociado al uso
de agonistas j-adrenergicos
1
-
4
'
24
-
28
, junto con un control
deficiente de la patologa
29
. Estos fenmenos se explican por el
hecho de que los agonistas B
2
-adrenrgicos inhiben la
degranulacin de los mastocitos, y por tanto impiden la
liberacin de sustancias como la histamina (que causa
broncoconstriccin) o la heparina (que disminuye la respuesta
inflamatoria aguda). Al producirse la broncodilatacin se puede
incrementar la llegada de alrgenos a lo largo del tracto
respiratorio y ser responsable del aumento de morbilidad y
mortalidad
30
. El agonista
2
-adrenergico ms habitualmente
involucrado es el fenoterol
18
'
31
'
32
, al que se ha asociado
reacciones adversas cardiovasculares (taquicardia, alargamiento
del intervalo QT
C
) e hipopotasemia.
Las principales reacciones adversas son el temblor, la
taquicardia y a dosis altas hipopotasemia
5
. Raramente pueden
ocasionar respuestas paradjicas
27
. Pueden presentar efecto
rebote
1
y fenmenos de tolerancia
33
.
1.1.2.2. Teofilina
Debido a que es uno de los frmacos implicados en el
presente trabajo de investigacin, se efectuar una descripcin
ms exhaustiva en el apartado 1.2..
1.1.2.3. Anticolinrqicos
Son frmacos que actan bloqueando los receptores
muscarinicos
17
(especialmente el subtipo M
3
) del msculo liso de
las vas areas, reduciendo el tono vagal. No bloquean la
respuesta tarda, ni son efectivos tras la exposicin a
alrgenos
5
. El ms conocido es el bromuro de ipratropio.
Son menos efectivos que los agonistas 6
2
-adrenrgicos en el
tratamiento del asma crnico, por ello habitualmente se usan en
combinacin con otros broncodilatadores
24
. Su comienzo de accin
es de 1 hora, y su efecto dura hasta 8 horas
5
. Son ms efectivos
en el tratamiento a largo plazo de pacientes bronquticos
crnicos, que en pacientes asmticos
1
-
2 0
-
2 8
. Puede emplearse en el
asma severo agudo en combinacin con agonistas
2
-adrenergicos
nebulizados
24
, fundamentalmente en aquellos pacientes que no
responden satisfactoriamente a stos ltimos
34
.
Presenta pocas reacciones adversas a nivel sistmico, ya que
se absorbe escasamente. Puede causar alteraciones locales, como
sequedad de boca, leve irritacin farngea
20
, sequedad de las
secreciones mucosas de las vas areas y broncoconstriccin
5
(posiblemente debido a aditivos como cloruro de benzalconio).
Como manifestaciones sistmicas puede ocasionar visin borrosa,
estimulacin a nivel cardaco y del sistema nervioso central
1
.
1.1.3. Frmacos antiinflamatorios
Estos frmacos tienen una indicacin fundamentalmente
profilctica, no presentando un efecto broncodilatador rpido
(los corticodes y el cromoglicato tardan varias semanas en
alcanzar el mximo beneficio teraputico
34
, por lo que no pueden
contribuir al alivio inmediato de los sntomas.
1.1.3.1. Corticodes
En general, son frmacos infrautilizados por temor a la
aparicin de reacciones adversas
16
-
35
. Sin embargo, son el
tratamiento de eleccin en el asma crnico, administrados por
inhalacin
4
-
16
-
36
-
38
.
Los corticodes inhiben la liberacin de los mediadores de
macrfagos y eosinfilos, por lo que bloquean la respuesta tarda
del asma. No actan sobre los mediadores de los mastocitos, por
lo que no bloquean la respuesta temprana (con una sola dosis).
Tambin inhiben la produccin de fosfolipasa A
2
, con lo que se
reduce la sntesis de prostaglandinas, leucotrienos y PAF
17
. Su
administracin a largo plazo disminuye la respuesta inmediata a
alrgenos (debido a que disminuye la produccin de interleucina
3, reducindose el nmero de mastocitos) y previenen la aparicin
del asma inducido por el ejercicio
5
. Tambin inhiben la
produccin de la interleucina 1, 2 y 5, el factor de necrosis
tumoral y el factor estimulador de colonias de granulocitos y
macrfagos
17
. Adems previenen el desarrollo de tolerancia tras
el tratamiento crnico con dosis altas de agonistas
2
-
adrenrgicos
1
.
Los corticodes inhalados (beclometasona, budesonida,
triamcinolona, flunisolida, fluticasona) tienen una accin
tpica, sin efectos sistmicos
39
-
40
, por lo que presentan menos
reacciones adversas (especialmente a dosis inferiores a 400 ug
diarios) que los administrados por va oral o endovenosa
25
.
Habitualmente, los corticoides inhalados se administran dos veces
al da
41
(debe administrarse la dosis mnima efectiva
42
), y si el
cuadro se inestabiliza se pueden utilizar hasta cuatro veces al
da
43
(beclometasona o budesonida a dosis de 2 mg diarios). Son
los frmacos de eleccin en el asma crnico moderado o grave.
Tambin estn indicados en aquellos nios cuya patologa se
controle deficientemente con cromoglicato tras 6 u 8 semanas de
tratamiento, o en aquellos que requieran una estabilizacin
urgente de un cuadro severo
24
. Comienza a reaparecer la
sintomatologa de 2 a 4 semanas tras la retirada
29
. Sus
principales efectos secundarios son candidiasis orofaringea
34
(aparece en un tercio de los pacientes tratados y generalmente
en aquellos que toman grandes dosis y de manera frecuente), tos
y disfona
24
-
29
(por una miopata de las cuerdas vocales). En los
nios, a dosis superiores de 400 ug/da pueden causar supresin
adrenal
41
y retraso del crecimiento
15
'
28
.
Los corticoides por va oral (prednisona, prednisolona,
metilprednisolona) son tiles en casos excepcionales como puede
ser el empeoramiento diario de la sintomatologa y del flujo
espiratorio mximo, con sntomas a lo largo de todo el da a
pesar de llevar un tratamiento completo, flujo espiratorio mximo
inferior al 60% en el mejor resultado
24
-
43
. Esta utilizacin
restringida es debida a la presentacin de reacciones adversas
frecuentes y a la lentitud en alcanzar los efectos teraputicos
1
(entre 6 y 12 horas). Se suelen administrar en una dosis diaria
por la maana, y en ocasiones a das alternos para disminuir la
incidencia de reacciones adversas
5
. Tambin estn indicados en
exacerbaciones graves del asma
20
'
24
(prednisona o prednisolona a
dosis de 30 mg/da, durante 1 2 semanas). En exacerbaciones muy
graves, con compromiso vital, pueden administrarse 60 mg diarios.
Posteriormente debe intentarse una disminucin progresiva de la
dosis
44
(5 mg cada 2 das), introduciendo corticoides inhalados
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 10
a la menor dosis posible
41
-
45
. La presentacin de reacciones
adversas es mucho ms frecuente que por va inhalada
1
, destacando
la aparicin de osteoporosis, aumento de peso (por retencin de
lquidos y aumento del apetito), hipertensin, diabetes,
supresin del eje hipotlamo-hipofiso-suprarrenal, sndrome de
Gushing, miopata, alteraciones psiquitricas, alteraciones
cutneas, deterioro de la inmunidad, cataratas, lcera pptica,
necrosis asptica del fmur
5
.
1.1.3.2. Cromoqlicato
Su mecanismo de accin no es totalmente conocido. Se pens
que nicamente inhiba la liberacin de mediadores de los
mastocitos (por tanto inhibicin de la respuesta inmediata en el
asma inducido por el ejercicio o tras la exposicin a un
alrgeno), sin embargo se ha demostrado que tambin previene la
respuesta tarda
28
(pudiendo actuar sobre macrfagos y
eosinfilos).
Sirve como profilaxis del asma inducido por el ejercicio (es
menos efectivo que los agonistas
2
-adrenergicos
28
), siendo de
primera eleccin en nios (a dosis de 2 mg cada 6 horas) por la
escasa aparicin de reacciones adversas
24
'
29
. Por este motivo
tambin puede ser empleado en mujeres embarazadas
20
. No hay
evidencia de que el nedocromil sdico (es un frmaco
estructuralmente diferente) sea superior al cromoglicato
24
, la
experiencia en su uso es inferior
16
y como inconveniente tiene
que deja un sabor amargo
22
.
1.1.4. Otros
Se estn realizando estudios con una serie de frmacos que
podran tener un lugar en la teraputica de la enfermedad
asmtica. Algunos de ellos son los inhibidores de la sntesis de
los leucotrienos (mediante la inhibicin de la 5-lipooxigenasa
por frmacos como el zileuton
46
-
47
, MK-886, ICI-D2318
14
),
inhibidores de los receptores de los leucotrienos
48
(MK-571, ICI
204,219, verlukast, pranlukast
14
, etc, que actan principalmente
sobre los receptores del leucotrieno LTD
4
), antagonistas del PAF,
metotrexato
22
( en pacientes con asma severo corticodependiente
como coadyuvante a dosis bajas), bloqueadores de los canales del
calcio
22
(en hipertensos asmticos), heparina
30
'
49
(puede ser
eficaz en la prevencin del asma inducido por el ejercicio
fsico), antihistamnicos
20
-
22
-
24
( terfenadina, astemizol ), e
incluso los antiinflamatorios no esteroideos
6
(acetilsalicilato
de lisina inhalado).
1.1.5. Eleccin del tratamiento
En el asma leve, con sntomas ocasionales (menos de 3
episodios semanales, o de 2 episodios nocturnos al mes) se
recomienda nicamente el empleo de un agonista B
2
-adrenrgico
inhalado de corta accin, incluidos los nios, cuando se
presenten los sntomas
4
-
5
-
53
. se recomienda el tratamiento con
salbutamol a dosis de 100-200 ug cada 6 horas o terbutalina a
250-500 pg cada 6 horas
43
. En nios, como tratamiento de
mantenimiento, se recomienda cromoglicato
4
'
52
. Antes de realizar
un ejercicio o de la exposicin a un alrgeno se puede dar un
agonista
2
-adrenergico inhalado de corta duracin de accin
28
o
cromoglicato inhalado
4
.
En el asma moderado, con sntomas ms frecuentes (ms de 3
episodios semanales o ms de 2 episodios al mes, con un flujo
espiratorio mximo entre el 60 y el 80% del valor terico, con
variaciones diarias del mismo entre el 20 y el 30%), se
recomienda la inhalacin de agonistas B
2
-adrenrgicos y
corticodes (a dosis bajas, inferiores a 500 pg cada da) o
cromoglicato
4
. En caso de que el control sea insuficiente, pueden
administrarse corticodes a dosis mayores (beclometasona o
budesonida a 800-2000 ug diarios) y aadirse teofilina de
liberacin sostenida o un agonista
2
-adrenergico de larga
accin
52
. En nios se recomienda el tratamiento antiinflatorio
51
(cromoglicato o corticodes inhalados).
En el asma grave (que presenta manifestaciones frecuentes
nocturnas o diurnas, o sntomas constantes, o una limitacin de
la actividad fsica debida al asma o un flujo espiratorio mximo
inferior al 60% y variaciones diarias del mismo superiores al
30%) se recomienda desde un principio la administracin de
corticodes inhalados a altas dosis, agonistas 6
2
-adrenrgicos
inhalados (de corta o de larga accin) o por va oral, teofilina
de liberacin sostenida, anticolinrgicos inhalados, cromoglicato
y finalmente, si no pudiera controlarse, se aadiran corticodes
por va oral
4
-
17
-
35
-
52
. En nios la pauta a seguir sera similar.
INTERACCIN MIZOLASTINA- TEOFILINA 13
El tratamiento del asma agudo en adultos se inicia con la
inhalacin de agonista B
2
-adrenrgico de corta accin (5 mg de
salbutamol 10 mg de terbutalina), a travs de un nebulizador.
En situaciones de gravedad se puede aadir corticoides por va
oral ( prednisolona de 30 a 60 mg ) o por va endovenosa
(hidrocortisona a 200 mg), bromuro de ipratropio y aminofilina
por va endovenosa
17-29
'
52
'
54
'
55
. En nios se recomienda de entrada el
empleo de terbutalina o salbutamol, administrado mediante un
nebulizador.
En las exacerbaciones nocturnas del asma se recomienda el
empleo de corticoides, siendo de utilidad la suplementacin de
este tratamiento con teofilina de liberacin sostenida
56
o
agonistas B
2
-adrenrgicos de accin prolongada
4
-
25
-
35
.
Un apartado especial es el tratamiento de mujeres
embarazadas asmticas, debido a la falta de estudios de
teratogenicidad para muchos de los frmacos empleados. El
embarazo no es una contraindicacin para el tratamiento del asma.
El balance beneficio/riesgo para el feto es favorable al primero.
No se han descrito hasta este momento malformaciones fetales
secundarias a cromoglicato, beclometasona (por va inhalada) y
agonistas B
2
-adrenrgicos
57
(por va inhalada). La triamcinolona
debe evitarse por su potencial teratogenicidad
58
.
1-2. TEOFILINA
1.2.1. acciones farmacolgicas de la teofilina
La teofilina asi como sus derivados son frmacos
pertenecientes al grupo de las metilxantinas. Sus principales
acciones farmacolgicas son:
1. Relajacin de la musculatura lisa, particularmente la
bronquial, dando lugar a broncodilatacin
59
"
62
.
2. Estimulacin del transporte mucociliar
59
-
62
'
65
.
3. Estimulacin de la contractilidad diafragmtica
59
-
61
"
64
.
4. Disminucin de la liberacin de mediadores de la
inflamacin
59
-
62
-
63
.
5. Estimulacin del centro respiratorio
60
'
61
'
63
.
6. Disminucin de la resistencia vascular pulmonar
59
'
64
.
7. Disminucin de la permeabilidad vascular
59
.
8. Aumento del gasto cardiaco
60
-
63
, con un efecto inotrpico
positivo
61
-
64
y cronotrpico positivo
66
.
9. Vasoconstriccin en territorios cerebrales
60
'
66
y
disminucin del umbral convulsivo
61
.
10. Vasodilatacin sistmica. A nivel renal produce
vasodilatacin de los vasos renales, con el consiguiente aumento
de la perfusin renal e incremento de la diuresis
60
"
61
'
66
.
11. Estimulacin de la secrecin gstrica
59
, por el aumento
de la secrecin de gastrina
61
.
12. Disminucin de la presin del esfnter esofgico
inferior
61
.
INTERACCIN MIZOIASTINA-TEOFILINA 15
13. Inhibicin de la contraccin uterina
60
.
14. Aceleracin de la maduracin pulmonar en el prematuro
66
.
15. Aumento de la lipolisis, con la consiguiente liberacin
de cidos grasos
62
.
16. Liberacin de noradrenalina, adrenalina, dopamina,
renina, insulina, glucagn, glucosa, cortisol y hormona del
crecimiento.
Pero muchos de estos efectos no son significativos en rangos
teraputicos de teofilina
62
.
1.2.2. Mecanismos de accin de la teofilina
El mecanismo de accin de la teofilina no est totalmente
aclarado
65
. Se exponen a continuacin algunos de los ms
apelados.
1.2.2.1. Inhibicin de la fosfodiesterasa
Clsicamente se haba considerado que el principal mecanismo
de accin de la teofilina a nivel de la clula muscular lisa
bronquial era la inhibicin de la fosfodiesterasa, con el
consiguiente aumento del AMP
C
y relajacin del msculo liso. Sin
embargo, se han verificado diversos hallazgos que desautorizan
esta hiptesis
65
-
67
:
1. La teofilina a niveles plasmticos considerados
teraputicos no es un buen inhibidor de la fosfodiesterasa
61
'
68
.
2. In vitro, la relajacin de la musculatura lisa bronquial
se produce sin que haya cambios en los niveles de AMP
C
.
3. Existen inhibidores de la fosfodiesterasa ms potentes
que la teofilina que no son broncodilatadores.
1.2.2.2. Antagonismo de la adenosina
Actualmente se considera que el mecanismo de accin de la
teofilina est relacionado con sus propiedades antagonistas sobre
la adenosina
59
-
61
'
65
. La teofilina es un frmaco antagonista
competitivo de la adenosina a nivel de los receptores A
1
y A
2
, a
concentraciones 20-100 inferiores a las requeridas para inhibir
a la fosfodiesterasa
67
'
68
. Existen diversas evidencias a su favor:
1. Tras la exposicin a un alrgeno se observa una elevacin
de los niveles de adenosina en el pulmn.
2. Tras la exposicin a adenosina, los pacientes asmticos
presentan broncoconstriccin, la cual se controla con teofilina.
3. La teofilina a concentraciones teraputicas inhibe los
efectos extracelulares de la adenosina.
Sin embargo, este mecanismo de accin no explicaria como la
enprofilina ejerce su efecto broncodilatador (es 5 veces ms
potente que la teofilina), ya que no se une a los receptores de
adenosina
64
-
67
-
68
.
1.2.2.3. Estimulo de la liberacin de catecolaminas
Se han enunciado otras hiptesis sobre el mecanismo de
accin de la teofilina basados en estudios en animales, como es
la estimulacin de la liberacin de catecolaminas endgenas. La
teofilina estimula la liberacin de adrenalina de la mdula
adrenal, la cual se une a los receptores -adrenergicos e induce
un proceso de broncodilatacin
63
-
67
. Sin embargo, la accin de la
teofilina no es inhibida por el bloqueo de los receptores -
adrenrgicos y los niveles de catecolaminas en plasma no se
modifican por la terapia con xantinas
59
. La adrenalina no parece
jugar un papel importante en la broncodilatacin a largo plazo,
aunque s puede tener cierto efecto en los momentos iniciales de
un tratamiento endovenoso con aminofilina en infusin continua
68
.
1.2.2.4. Efectos antiinflamatorios
Segn los ltimos estudios realizados, se est planteando
un posible mecanismo de accin antiinflamatorio de la teofilina
en la patologa asmtica
59
'
65
, incluso a dosis inferiores a las
utilizadas habitualmente
69
. Se ha observado que la teofilina
disminuye la actividad de los basfilos, macrfagos, mastocitos,
plaquetas y polimorf onucleares
62
-
63
y disminuye el nmero de
eosinfilos a nivel de la mucosa bronquial
69
. Adems aumenta el
nmero y actividad de los linfocitos T
s
, los cuales parecen tener
un papel relativamente importante en la fisiopatologa del asma.
Tambin se ha barajado la posibilidad de que la teofilina ejerza
un efecto inhibitorio de la sntesis de prostaglandinas
inductores de la contraccin del msculo liso bronquial
65
-
67
.
1.2.2.5. Alteraciones intracelulares del calcio
Posiblemente, tambin estn implicadas alteraciones del
flujo del calcio y su distribucin a nivel intracelular
64
. Se ha
descrito un almacenamiento de calcio en los depsitos
intracelulares y el consiguiente descenso del calcio libre
citoslico. Al producirse este descenso del calcio libre
intracelular se produce una relajacin de la fibra lisa
bronquial
63
-
67
-
68
.
1.2.3. Farmacocintica de la teofilina
1.2.3.1. Absorcin
La teofilina presenta una absorcin rpida y completa por
via oral
61
( las preparaciones convencionales tienen una t
max
de
0.5-2 horas), si se exceptan las formulaciones de liberacin
sostenida
60
. En estas formulaciones existe una gran variabilidad
inter e intraindividual en la velocidad de absorcin
70
(t
max
de 4
a 18 horas), no encontrndose diferencias significativas en la
cantidad total de teofilina absorbida
61
. La mayor parte de la
absorcin de la teofilina se produce a nivel del intestino
delgado, aunque en las presentaciones de liberacin sostenida
hasta un 38% se absorbe en el intestino grueso
70
-
71
.
Hay diversos factores que pueden modificar la velocidad de
absorcin de la teofilina, como pueden ser la presencia de
alimentos, el pH gstrico, la duracin del trnsito intestinal,
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA 19
el ritmo circadiano, la forma de presentacin de la teofilina,
etc.
1. Los alimentos: en general disminuyen ligeramente la
velocidad de absorcin (la t
max
se alarga), sin alterar la
cantidad total del frmaco absorbido
72
. Sin embargo, los efectos
de la administracin concomitante de comida pueden variar segn
el tipo de formulacin analizada (especialmente en las
preparaciones de liberacin sostenida), el contenido graso de la
dieta ( las dietas con alto contenido graso causan las mayores
modificaciones), la edad del paciente
73
(en los nios puede haber
mayores variaciones), el momento de administracin del frmaco
y las variaciones circadianas
74
-
75
'
76
. En cuanto al tipo de
formulacin, hay ciertos preparados que administrados con comida
(Theo-24
(R)
, Uniphyl
(R)
) presentan un aumento de la velocidad de
absorcin y de la cantidad de teofilina absorbida
60
-
72
.
2. Las variaciones de pH y de contenido gstrico, como
ocurre con frmacos como los anticidos
77
'
78
'
79
, o el omeprazol
80
.
Se ha visto que estas variaciones pueden depender de la
formulacin de teofilina empleada, dentro de las presentaciones
de liberacin sostenida
81
.
3. La duracin del trnsito intestinal
78
. Frmacos como la
codeina o los anticolinrgicos aumentan el tiempo de trnsito
intestinal (la codeina especialmente a nivel del yeyuno), aunque
no producen modificaciones significativas en la cantidad de
teofilina absorbida
82
.
4. El ritmo circadiano: a diferencia del aclaramiento, la
absorcin est claramente influenciada por el momento de la toma
del frmaco a lo largo del da. En general, la absorcin nocturna
parece ms lenta (especialmente con los preparados de liberacin
rpida), aunque hay excepciones, segn la formulacin
empleada
60
-
76
-
81
-
83
-
84
.
5. Las diferencias en el contenido de teofilina de las
distintas sales.
6. El tipo de presentacin y la va de administracin: los
preparados que se administran una vez al da presentan grandes
fluctuaciones
75
. La absorcin de las soluciones rectales es
completa. Sin embargo, la absorcin de los supositorios es lenta,
incompleta y errtica
61
-
65
.
1.2.3.2. Distribucin
Una vez absorbida, la teofilina presenta una distribucin
bicompartimental, con un 60% de unin a protenas plasmticas,
especialmente a la albmina. Se ha descrito una disminucin de
la unin de la teofilina a protenas en neonatos, pacientes
cirrticos, mujeres embarazadas y ancianos. Sin embargo, el
significado clnico de las alteraciones en la unin a protenas
plasmticas es poco relevante, debido precisamente al bajo
porcentaje que representa
63
.
La concentracin plasmtica y la intersticial se equilibran
en 1 hora. El volumen aparente de distribucin es de 0,3-0,7
1/kg
63
(habitualmente se considera un volumen medio de 0,5 1/kg).
Pasa libremente al feto, a travs de la placenta. Asi mismo,
tiene la capacidad de pasar a la leche materna y de atravesar la
barrera hematoenceflica
60
-
61
.
1.2.3.3. Eliminacin
La eliminacin es el aspecto que ofrece mayor variabilidad
inter e intraindividual en la farmacocintica y requerimientos
de teofilina. La eliminacin de la teofilina se realiza
fundamentalmente a travs del metabolismo heptico (90%), y en
menor grado se elimina sin modificar a travs del rion. El
metabolismo y el aclaramiento de la teofilina depende
principalmente de la funcin del hepatocito, ms que del flujo
heptico
85
:
C1
H
= Q
H
x E
Cl
H
: Aclaramiento heptico de un frmaco.
Q
H
: Flujo heptico.
E: Fraccin de extraccin heptica.
E = f X Cl
H(lnt)
/ Q + f x Cl
H(lnt
,
f: Fraccin libre de frmaco.
Clr
n
,j: Aclaramiento heptico intrnseco.
Aproximadamente un 90% de la teofilina se metaboliza a nivel
heptico, a travs del sistema del citocromo P450. Los
metabolitos resultantes se eliminan por el rion (solamente uno
de ellos, la 3-metilxantina, presenta un ligero efecto
broncodilatador), junto con el 10% restante de teofilina, que se
elimina sin modificar
86
.
La teofilina (1,3-dimetilxantina) presenta tres vias
metablicas, con tres metabolitos
60
'
85
"
88
:
1. N-desmetilacin: se produce 3-metilxantina.
2. 8-hidroxilacin: se forma cido 1,3-dimetilrico.
3. N-desmetilacin: primero se metaboliza a 1-metilxantina
y posteriormente a cido 1-metilrico.
Estos metabolitos se producen en los microsomas hepticos.
La dotacin de cada uno de los individuos depende de las
caractersticas genticas, de la edad y de ciertos factores
ambientales (tabaco, dieta, enfermedades concomitantes y otros
frmacos). Precisamente con estos factores se podra explicar la
existencia de una gran variacin inter e intraindividual en la
eliminacin de la teofilina (Ver Tabla 1).
TABLA 1. t
1/2
de la teofilina segn las caractersticas del
paciente
TIPO DE PACIENTE t
1/2
(horas)
Prematuros
Recin nacidos a trmino y < 6 meses
De 6 meses a 10 aos
Adultos no fumadores
Adultos fumadores
Ancianos
Enfermos con insuficiencia cardaca
Enfermos con insuficiencia heptica
Insuficiencia cardaca y heptica
24 - 36
10 - 20
2,5 - 5
7- 9
4 - 5
10 - 12
> 24
> 24
30
En caso de saturarse las vas de metabolizacin, aparece una
cintica no lineal dosis-dependiente
87
. Por tanto, a partir de
una determinada concentracin plasmtica de teofilina, una
cintica de orden 1 se puede transformar en una cintica de orden
O. Algunos autores han hallado pacientes que comenzaban a
metabolizar con una cintica de orden O, con niveles plasmticos
de teofilina de 10 mg/1
85
. En este tipo de cintica, pequeos
aumentos de dosis pueden causar grandes aumentos de los niveles
plasmticos
61
. La va metablica ms fcilmente saturable es la
1-desmetilacin, para formar 3-metilxantina
87
.
En prematuros y recin nacidos un 30% de la teofilina se
metaboliza en cafena, la cual es metabolicamente activa y con
una vida media considerablemente ms prolongada
66
.
El fallo renal no influye en el aclaramiento total de los
frmacos, que como la teofilina, se unen poco a protenas
plasmticas, ya que en condiciones de insuficiencia renal se
produce un descenso de la unin de teofilina a dichas
protenas
85
.
Hay una gran variedad de factores que alteran la eliminacin
de teofilina (Tabla 2), diferencindose entre:
1. Factores que disminuyen la eliminacin:
1.1. Insuficiencia heptica: especialmente la cirrosis
heptica descompensada. En la hepatitis aguda tambin se
encuentra disminuida la eliminacin, aunque en menor grado que
en la cirrosis
60
-
61
-
64
-
85
-
86
.
TABLA 2. Factores que alteran la eliminacin de la teofilina.
I. Factores que disminuyen la eliminacin:
1. Insuficiencia heptica
2. Insuficiencia cardaca
3. Infecciones virales
4. Vacunas de la influenza
5. Prematuridad
6. Vej ez
7. Dietas hipocalricas y con bajo contenido proteico
8. Dietas ricas en xantinas (caf, t, chocolate, cacao)
9. Tratamiento crnico con teofilina
10. Obesidad
II. Embarazo
12. Hipotiroidismo
13. Interacciones medicamentosas
II. Factores que aumentan la eliminacin:
1. Nios entre 1 y 4 aos
2. Tabaco y marihuana
3. Dietas pobres en hidratos de carbono y ricas en protenas
4. Fibrosis qustica
5. Hipertiroidismo
6. Interacciones medicamentosas
1.2. Insuficiencia cardaca: en situaciones de edema agudo
de pulmn y cor pulmonale el flujo heptico desciende de forma
significativa
61
-
64
'
65
-
86
hasta un 30%
85
.
1.3. Infecciones virales: especialmente las infecciones por
adenovirus
85
y virus de la influenza A y B
60
.
1.4. Vacunas de la influenza
85
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 2 5
1.5. Prematuridad: debido a la inmadurez heptica propia de
los prematuros
86
.
1.6. La edad: fundamentalmente en personas de edad
avanzada
60
'
64
-
86
.
1.7. Las dietas hipocalricas y con bajo contenido proteico
inducen una disminucin de la actividad del citocromo P450, y por
tanto, un menor aclaramiento de teofilina
63
'
89
'
90
.
1.8. Dieta rica en xantinas (caf, t, chocolate, cacao),
ya que compiten con la teofilina por las vas de
metabolizacin
86
.
1.9. Tratamiento crnico con teofilina
86
.
1.10. Obesidad
86
: debido a una disminucin del volumen de
distribucin.
1.11. Embarazo
90
.
1.12. El hipotiroidismo causa una disminucin de la
eliminacin aproximadamente en un 40%
91
.
1.13. Interacciones medicamentosas (se analizarn en el
apartado de interacciones).
2. Factores que aumentan la eliminacin:
2.1. La edad: especialmente nios entre 1 y 4 aos
60
-
86
-
90
.
2.2. Tabaco y marihuana: son inductores enzimticos
60
'
64
'
70
.
Tras el abandono del hbito tabquico, la normalizacin de los
parmetros farmacocinticos oscila entre 3 meses y 2 aos.
2.3. Dietas pobres en hidratos de carbono y ricas en
protenas
63
.
2.4. Fibrosis qustica
85
.
2.5. Hipertiroidismo
85
.
2.6. Interacciones medicamentosas (se analizarn en el
apartado de interacciones).
1.2.4. Interacciones farmacocinticas de la teofilina
Hay muchos frmacos que modifican los niveles de teofilina,
aumentando o disminuyendo su aclaramiento ( Tabla 3).
Probablemente una gran parte de ellos interacta a nivel del
citocromo P450. Esto es debido a dos caractersticas particulares
del metabolismo de la teofilina. Por un lado, es un sistema
saturable, y por otra parte, constituye la principal va de
eliminacin de la teofilina
92
-
93
(90%).
La lista de frmacos que disminuyen el aclaramiento heptico
de teofilina es muy larga:
1. Macrlidos
60
-
64
-
77
-
92
: eritromicina (5-35%), troleandomicina
(50%), roxitromicina (14%).
2. Fluoroquinolonas y quinolonas
63
-
90
-
92
: enoxacina (42-74%),
ciprofloxacina (20-55%), pefloxacina (30%), norfloxacina (15%),
ofloxacina (12%), fluoroquinolona T-3262 (20-34%), cido
pipemidico (45-49%), temafloxacina y lomefloxacina
93
.
3. Antagonistas de los receptores H
2
de la histamina
60
-
64
-
77
-
93
:
cimetidina (8-40%), etintidina (65%) y famotidina
94
.
4. Bloqueadores de los receptores -adrenergicos
60
-
90
-
93
:
propranolol (30-52%).
5. Bloqueadores de los canales del calcio
93
-
94
: verapamil (14-
23%), diltiazem (12-21%), nifedipina (9%).
TABLA 3. Interacciones farmacocinticas de la teofilina.
I. Frmacos que disminuyen el aclaramiento heptico de la
teofilina:
1. Macrlidos: eritromicina, troleandomicina,
roxitromicina.
2. Fluoroquinolonas y quinolonas: enoxacina,
ciprofloxacina, pefloxacina, norfloxacina, ofloxacina,
cido pipemdico, temafloxacina y lomefloxacina.
3. Antagonistas de los receptores H
2
de la histamina:
cimetidina, etintidina y famotidina.
4. Bloqueadores de los receptores -adrenergicos:
propranolol.
5. Bloqueadores de los canales del calcio: verapamil,
diltiazem, nifedipina.
6. Diurticos del asa: furosemida.
7. Hormonas sexuales y anlogos: algunos contraceptivos
orales.
8. Antidepresivos: viloxacina.
9. Alopurinol.
10. Ticlopidina.
II. Relajantes musculares: idrocilamida.
12. Antihelmnticos: tiabendazol.
13. Disulfiram.
14. Vacunas de la Influenza y BCG.
15. Interferon alfa recombinante.
16. Cafena.
17. Metotrexato.
18. Mexiletina.
II. Frmacos que aumentan el aclaramiento heptico de la
teofilina:
1. Simpaticomimticos: isoprenalina, isoproterenol,
terbutalina.
2. Anticomiciales: fenitona, fenobarbital, carbamazepina.
3. Carbn activado.
4. Bloqueadores de los canales del calcio: felodipina.
5. Antiarrtmicos: moricizina.
6. Benzodiazepinas.
7. Sulfinpirazona.
8. Aminoglutetimida.
6. Diurticos del asa
93
: furosemida (20%).
7. Hormonas sexuales y anlogos
60
'
64
'
77
'
93
: algunos
contraceptivos orales (25-34%).
8. Antidepresivos
93
: viloxacina (26%).
9. Alopurinol
63
-
64
-
90
-
93
: disminuye el aclaramiento heptico
aproximadamente en un 21% cuando se dan dosis de 600 mg/dia.
10. Ticlopidina
93
(37%).
11. Relajantes musculares
93
: idrocilamida (67%).
12. Antihelmnticos
63
-
93
: tiabendazol (66%).
13. Disulfiram
93
-
94
( 21-33%).
14. Vacunas de la Influenza
64
-
90
-
93
( 25-50%) y BCG (21%).
15. Interferon alfa recombinante
91
-
93
(10-50%).
16. Cafena
90
-
93
-
94
: alarga la vida media, especialmente en los
pacientes con hepatopata.
17. Metotrexato: existe una gran variabilidad entre los
pacientes
94
. Aproximadamente disminuye la eliminacin en un 20%
91
.
18. Mexiletina
91
(40%).
En general, la coadministracin con estos frmacos requiere
una disminucin entre el 25-50% de la dosis de teofilina.
Por contra, hay una serie de frmacos que aumentan el
aclaramiento heptico de la teofilina:
1. Simpaticomimticos
64
-
77
-
90
-
92
: isoprenalina (21-45%),
isoproterenol (20%), terbutalina (12-23%).
2. En algunos estudios realizados se ha descrito que los
corticoides pueden aumentar el aclaramiento heptico de la
INTERACCIN MIZOLASTINA- TEOFIUNA 29
teofilina
63
-
92
.
3. Anticomiciales
60
'
64
-
77
'
91
-
92
: fenitona (35-75%), fenobarbital
(33%), carbamazepina.
4. Carbn activado
92
(79%).
5. Bloqueadores de los canales del calcio
93
: felodipina
(18%).
6. Antiarrtmicos
93
: moricizina (46-68%).
7. Benzodiazepinas
93
(27%).
8. Sulfinpirazona
93
(22-28%).
9. Aminoglutetimida
94
.
Se han obtenido resultados contradictorios al estudiar el
efecto de la isoniacida y la rifampicina sobre el metabolismo de
la teofilina, siendo capaces de estimular y de inhibir el
aclaramiento heptico de dicho frmaco, segn el estudio
consultado
92
.
La importancia de la aparicin de interacciones est
relacionada con el estrecho margen teraputico que presenta la
teofilina, ya que modificaciones de un 25% del metabolismo, sea
por inhibicin o por induccin, puede ocasionar respectivamente,
intoxicaciones o falta de respuesta por parte de la teofilina.
Finalmente, se han realizado estudios en una serie de
frmacos que no han modificado el aclaramiento heptico de la
teofilina
77
'
88
'
92
'
93
como los antihistamnicos H
17
corticoides como
la prednisona y la prednisolona, y otros frmacos como la
orciprenalina, la efedrina, josamicina, midecamicina,
miocamicina, espiramicina, amoxicilina, ampicilina, cefalexina,
cefaclor, cotrimoxazol, tetraciclinas, lomefloxacina, cido
nalidxico, lincomicina, metronidazol, anticidos, ranitidina,
metoclopramida, metoprolol, atenolol, nadolol, mebendazol,
piroxicam, dextropropoxifeno, medroxiprogesterona, cido
ascrbico, omeprazol, etc.
1.2.5. Interacciones farmacodinmicas de 1.a teofilina
1. Agonistas -adrenergicos: especialmente los no selectivos
potencian sus efectos inotrpico y cronotrpico positivos,
pudiendo desencadenar arritmias cardacas
94
'
95
.
2. Benzodiazepinas: disminucin del efecto del diazepam con
la aminofilina, posiblemente debido al bloqueo de los receptores
adenosnicos
94
.
3. Pancuronio: la administracin concomitante puede inducir
la aparicin de arritmias cardacas, posiblemente debidas al
efecto aditivo sobre la actividad adrenrgica cardaca
94
.
1.2.6. Reacciones adversas de la teofilina
La frecuencia de hospitalizacin por toxicidad con teofilina
se ha estimado alrededor de 7-8/10.000 personas-ao
59
-
96
,
presentando una mortalidad nada despreciable de hasta el 10%
61
.
1.2.6.1. Factores que contribuyen a la toxicidad por teofilina
Pueden ser muy variadas, pero se pueden agrupar en cuatro
categories
59
:
1. Errores de los pacientes : pueden ser debidos por la toma
de dosis superiores de las necesarias para aliviar los sintonas,
por ingestiones accidentales (inadvertidas, dosificacin
incorrecta, nios).
2. Errores del mdico: dosis excesivas en pacientes con
patologas concomitantes (como hepatopatas, insuficiencia
cardiaca), administracin de aminofilina en inyeccin intravenosa
rpida o dar dosis de carga en pacientes ya tratados.
3. Alteraciones metablicas: por un descenso del metabolismo
de la teofilina (secundario a insuficiencia cardaca congestiva,
hepatopata, etc), por interacciones medicamentosas (como la
eritromicina, cimetidina, etc) o infecciones vricas.
4. Por intentos de autolisis.
1.2.6.2. Manifestaciones clnicas de toxicidad
Es preciso distinguir entre aquellos efectos secundarios
relacionados con el nivel plasmtico y los que no lo estn
65
(sntomas "caffeine -like"). Dentro de este segundo grupo hay que
destacar la presencia de irritacin gastrointestinal, cefalea,
agitacin e insomnio. Generalmente, este tipo de efectos no
aparecen si se inicia el tratamiento a dosis bajas y
posteriormente se aumentan de forma progresiva.
El primer grupo de efectos secundarios aparece generalmente
a partir de concentraciones plasmticas de teofilina superiores
INTERACCIN MIZOLASTINA-TOFILINA 32
a 20 mg/1, pero pueden comenzar a presentarse con niveles de 15
a 20 mg/1. Entre 20 y 30 mg/1 son ms frecuentes, aunque de
carcter moderado. Por encima de 40 mg/1 son mucho ms frecuentes
y graves. Es preciso tener en cuenta la velocidad con la que se
alcanzan estos niveles txicos, es decir si se trata de una
intoxicacin aguda o crnica
63
. Otro aspecto a valorar es la
edad, debido a que los ancianos son los pacientes ms
predispuestos a las intoxicaciones. Las manifestaciones de
toxicidad ms importantes son las gastrointestinales, las
cardiovasculares y las crisis comiciales (Tabla 4).
1. Manifestaciones gastrointestinales: se presentan
aproximadamente en el 70% de los pacientes intoxicados
59
. Las
principales manifestaciones son las nuseas y los vmitos. Suelen
ser el primer indicio de intoxicacin aguda. Tambin pueden
presentarse diarreas, anorexia, dispepsia, dolor epigstrico,
reflujo gastroesofgico e incluso hemorragia gastrointestinal y
hematemesis
61
'
90
-
97
.
2. Manifestaciones cardiovasculares: aparecen en el 74% de
los sujetos intoxicados
59
. La taquicardia sinusal (66%), las
taquiarritmias supraventriculares (18%), y la hipotensin (10%)
son las ms caracteristicas. sta ltima es ms frecuente en
intoxicaciones agudas
61
. Dentro de las taquiarritmias
supraventriculares destacan la taquicardia supraventricular
paroxistica, la fibrilacin y el flutter auricular, las cuales
pueden presentarse en intoxicaciones crnicas a niveles
plasmticos de 40 mg/1. Las arritmias ventriculares se presentan
en intoxicaciones agudas con niveles de 100 mg/1 o superiores
61
.
Tambin se ha observado la presentacin de extrasstoles
ventriculares. Son las manifestaciones ms precoces de la
intoxicacin crnica, junto con las convulsiones.
3. Manifestaciones a nivel del sistema nervioso central:
hiperventilacin, agitacin, hiperreflexia, alucinaciones,
psicosis
61
, nuseas, cefalea, ansiedad
62
, prdida de memoria a
corto plazo
65
, alteraciones del nivel de conciencia con estupor,
confusin, delirio, letargia, somnolencia y coma
97
. Las crisis
comiciales aparecen aproximadamente en el 6% de los pacientes
intoxicados
59
. Pueden presentarse como crisis generalizadas o
parciales secundariamente generalizadas
61
. En intoxicaciones
agudas pueden aparecer a partir de niveles superiores a 80 mg/1,
y en intoxicaciones crnicas entre 30-50 mg/1.
4. Alteraciones de laboratorio: La ms clsica es la
hipopotasemia, que aparece casi de forma constante en todas las
intoxicaciones agudas. En las intoxicaciones crnicas se presenta
en menos del 50% de los casos
59
. En las intoxicaciones agudas,
tambin pueden presentarse, aunque ms raramente, hiperglucemia,
hipercalcemia, hipofosfatemia, acidosis lctica (por la elevacin
de catecolaminas), alcalosis respiratoria, hipomagnesemia,
leucocitosis. Excepcionalmente se ha descrito mioglobinuria (un
caso), hematuria (un caso), deshidratacin, rabdomiolisis y fallo
renal
61
-
97
.
5. Efectos en el comportamiento y facultades cognitivas en
el nio
98
: se han descrito manifestaciones ms o menos comunes
como hiperactividad y/o inquietud, u otras ms atpicas
detectadas mediante diversas pruebas como son el deterioro del
control motor, de las habilidades verbales y de la memoria
visual. Se han descrito casos aislados de depresin, psicosis o
tartamudeo. Sin embargo, en estudios ciegos estos efectos
indeseables no se han podido atribuir de una manera tan clara a
la teofilina (ya que hay discrepancias en los resultados entre
estudios), siendo de menor importancia de lo esperado. Se ha
objetivado en general, una peor adaptacin escolar, dificultad
en la concentracin y alteraciones en la memoria. No obstante,
algunos investigadores han insistido en la dificultad de
discernir si estas alteraciones son atribubles a la teofilina
o a la propia enfermedad. En general, la informacin de los
padres est influenciada por el hecho de que su hijo tome
teofilina, ya que en estudios doble ciego (teofilina/placebo) los
padres fueron incapaces de distinguir entre uno y otro
59
.
TABLA 4. Reacciones adversas de la teofilina.
I. Manifestaciones gastrointestinales:
Nauseas
Vmitos
Diarreas
Anorexia
Dispepsia
Dolor epigstrico
Reflujo gastroesofgico
Hemorragia gastrointestinal
Hematemesis
II. Manifestaciones cardiovasculares:
Taquicardia sinusal
Taquiarritmias supraventriculares: taquicardia
paroxstica supraventricular, fibrilacin, flutter
auricular
Hipotensin
Arritmias ventriculares
III. Manifestaciones a nivel del sistema nervioso central:
Hiperventilacin
Agitacin
Hiperreflexia
Alucinaciones
Psicosis
Cefalea
Ansiedad
Prdida de memoria a corto plazo
Alteraciones del nivel de conciencia: estupor,
confusin, delirio, letargia, somnolencia, coma
Crisis comiciales
IV. Alteraciones de laboratorio:
Hipopotasemia, hiperglucemia, hipercalcemia,
hipofosfatemia, acidosis lctica, alcalosis
respiratoria, hipomagnesemia, leucocitosis
V. Efectos en el comportamiento y facultades cognitivas en
el nio:
Hiperactividad, inquietud, deterioro del control motor,
de las habilidades verbales, de la memoria visual,
depresin, psicosis o tartamudeo, dificultad en la
concentracin.
1.2.6.3. Tratamiento del paciente intoxicado
El manejo de un paciente que ha sufrido una intoxicacin por
teofilina depender de diversos factores
61
:
1. Del tipo de intoxicacin: aguda o crnica.
2. Del tipo de paciente.
3. Del tipo de cintica que presente: de orden O 1.
4. De los niveles txicos alcanzados.
Siempre que deba tratarse a un paciente intoxicado, en
primer lugar debe colocarse una va endovenosa, para controlar
las posibles arritmias cardiacas y crisis comiciales, y
proporcionar un soporte cardiorespiratorio. Especialmente
importante es la correccin de las alteraciones electrolticas.
Se debe intentar facilitar la eliminacin de la mayor cantidad
posible de teofilina presente en el organismo, mediante la
administracin de carbn activado por va oral. En caso de
intoxicacin aguda (>100 mg/1) o crnica (>60 mg/1) graves se
recomienda hemoperfusin con carbn activado. Si sta no es
posible, estara indicada la dilisis
61
-
96
.
1.2.7. Monitorizacin de la teofilina
Siempre que sea posible deben realizarse monitorizaciones
de los niveles plasmticos de teofilina" (especialmente en
pacientes con tratamientos prolongados, que requieran dosis
superiores a las normales, o que la va de administracin sea
endovenosa), del balance cido-base, del ionograma, de la funcin
pulmonar (mediante espirometra, la cual puede ser necesaria
antes y despus de un tratamiento para determinar su eficacia
teraputica en pacientes con bronquitis crnica o enfisema) y de
la funcin cardaca (mediante la realizacin de
electrocardiogramas).
1.2.7.1. Rango teraputico
La monitorizacin de los niveles plasmticos de teofilina
es una opcin de gran importancia dentro del manejo habitual de
este frmaco, debido a la gran variabilidad inter e
intraindividual
86
y al estrecho margen teraputico que tiene este
frmaco. A esta dificultad se debe unir la imposibilidad de poder
hablar de un rango teraputico universal para la teofilina. Por
otra parte, la sintomatologa clnica no es una gua fiable de
cara a valorar una posible intoxicacin, dado que, el
nerviosismo, la taquicardia, las arritmias o la parada
cardiorrespiratoria pueden ser causadas por la propia enfermedad
o por una intoxicacin con teofilina
86
.
Clasicamente se haba recomendado mantener unos niveles de
teofilina entre 10-20 mg/1 (55-110 micromol/1), para conseguir
un adecuado efecto broncodilatador, ya que entre estos niveles,
se ha descrito una relacin directa entre la teofilinemia y su
efecto broncodilatador
60
-^^
S
in embargo, hay autores
60
-
101
-
102
-
103
que recomiendan niveles ms bajos, argumentando que por encima
de 15 mg/1 aumenta de forma significativa la incidencia de
reacciones adversas, sin mostrar una eficacia superior. Por otra
parte, algunos autores
102
comentan que los resultados obtenidos
en pacientes tratados con teofilina y que presentaron niveles
plasmticos por encima de 5 mg/1 mejoraron su sintomatologia de
forma significativa. Por tanto concluyen, que los niveles
plasmticos entre 5 y 15 mg/1 serian los ideales
102
. No obstante,
en la ubicacin del limite inferior del rango teraputico hay ms
posturas discrepantes que en el limite superior
103
. En diversos
estudios se ha objetivado que la funcin pulmonar ptima se
alcanza con niveles plasmticos de 9-14 mg/1. Por ello,
actualmente se intenta conseguir unos niveles de teofilina entre
10 y 15 mg/1
103
.
Evidentemente, los niveles ptimos dependern de la gravedad
del cuadro patolgico. Si ste es leve, con niveles de 5-10 mg/1
puede haber un control adecuado de la patologa. La mayor parte
de los pacientes mejoran con niveles de 10-15 mg/1. En los casos
ms graves se pueden requerir niveles de 15-20 mg/1. En el caso
concreto de la apnea neonatal se aconsejan niveles de teofilina
que oscilen entre 5 y 10 mg/1
61
-
102
.
En la terapia crnica
91
, se recomienda ajustar la dosis
segn los resultados de la monitorizacin (Tabla 5).
La diprofilina
104
(difilina), etamifilina (solufilina) y la
proxifilina (tienen una accin broncodilatadora de 5 a 10 veces
inferior a la teofilina) no se transforman en teofilina, por lo
que no se pueden monitorizar y utilizar el rango teraputico de
la teofilina para el ajuste de la dosificacin.
39
TABLA 5. Ajuste de dosis segn la teofilinemia.
TEOFILINEMIA (mg/1)
5 - 7,5
7,5 - 10
10 - 15
15 - 20
20 - 25
25 - 30
> 30
AJUSTE DE DOSIS
Aumentar la siguiente dosis un 25%.
Nuevo control de teofilinemia.
Aumentar la dosis un 25%.
Control inicial tras el ajuste.
Controles de teofilinemia a
intervalos de 6 - 12 meses.
Mantener la dosis si es tolerada.
intervalos de 6 - 12 meses.
Disminuir la dosis el 10%, para dar
un mayor margen de seguridad.
Reducir la dosis sobre un 10%.
Control a los 3 dias del ajuste.
intervalos de 6-12 meses.
Suspender la siguiente dosis.
Reducir las siguientes dosis un 25%.
Nueva monitorizacin a los 3 dias.
Suspender las 2 siguientes dosis.
Reducir un 50% las siguientes dosis.
Nueva monitorizacin.
1.2.7.2. Normas bsicas de determinacin de niveles plasmticos
1. Las muestras sanguneas se deben extraer cuando se
alcanza el estado de equilibrio, que es aproximadamente a los
tres das de haber comenzado el tratamiento (corresponde a cinco
semividas de eliminacin).
2. La muestra debe ser extrada en el mnimo (al final de
un intervalo de dosis).
3. Se aconseja preferentemente que sea antes de la primera
dosis de la maana.
4. La extraccin debe realizarse de una vena donde no se
encuentre la va de administracin.
1.2.7.3. Tcnicas de determinacin de niveles plasmticos de
teofilina
1. HPLC (high performance liquid chromatography): es el
mtodo de eleccin, ya que es simple, selectivo, preciso y
rpido
60
'
105
-
107
.
2. EMIT (enzyme multiplied immunoassay technique): es un
mtodo ms convencional, rpido y capaz de procesar gran cantidad
de muestras
60
. Es un mtodo preciso, y habitualmente, el ms
empleado
108
. Analiza los niveles de teofilina en sangre y orina
dentro de un rango de concentraciones que oscila entre 2,5 y 40
mg/1
109
.
3. cculevel: se trata de una prueba basada en las tcnicas
de enzimoinmunocromatografa. Tiene la ventaja de ser muy
rpida
60
(tarda de 15 a 25 minutos).
1.2.8. Determinaciones de teofilina en saliva
La determinacin de niveles de teofilina en saliva se puede
realizar de dos maneras:
1. Con saliva expectorada.
2. Con trasudado mucoso oral: precisamente con este ltimo
mtodo se obtiene una correlacin superior con los niveles
plasmticos que con la saliva expectorada
110
.
La gran ventaja de la determinacin de niveles de frmaco
en saliva es la comodidad para el paciente, y su paralelismo con
la concentracin plasmtica de frmaco libre, fraccin de frmaco
activa
110
, aunque hay autores que discrepan respecto a este
punto
111
. Permite detectar alteraciones en la unin a protenas,
ya que se produciran modificaciones en la fraccin libre. Si se
hiciese una determinacin plasmtica clsica no se detectaran
estas modificaciones, debido a que se obtiene la concentracin
de frmaco total (tanto el libre, como el unido a las protenas
plasmticas). El lmite superior de la normalidad de la
concentracin de teofilina en saliva es de 15 mg/1
110
.
1.2.9. ajuste de dosis de la teofilina
1.2.9.1. Dosis de choque
Tras la administracin de una dosis de choque, la
concentracin srica de teofilina est relacionada con el volumen
aparente de distribucin, el cual tiene un valor medio de 0,5
1/kg, tanto para voluntarios sanos como asmticos. Por ello, por
cada 1 mg/kg de teofilina administrado en forma de formulaciones
de rpida absorcin (generalmente por va endovenosa) se
producir un aumento en la concentracin srica de 2 mg/1.
42
1.2.9.2. Dosis de mantenimiento por via endovenosa
Para mantener la concentracin srica de teof ilina alcanzada
con la dosis de choque, se emplea la va endovenosa en infusin
continua, a una velocidad paralela a la velocidad de eliminacin.
La velocidad de infusin (Tabla 6) depende del aclaramiento, el
cual est ntimamente relacionado con la edad, con la presencia
o ausencia de hbito tabquico, con la presentacin de patologas
concomitantes que alteren la eliminacin de frmaco, con la
administracin concomitante de otros frmacos inductores o
inhibidores del metabolismo heptico y con la propia variabilidad
interindividual del aclaramiento entre los pacientes
112
"
114
.
TABLA 6. Velocidad media de infusin endovenosa de teofilina.
TIPO DE PACIENTE VELOCIDAD DE INFUSIN
(mg/Kg/h)
Nios menores de 9 aos
Nios mayores de 9 aos
Adultos fumadores
Adulto sano no fumador
Cardipata descompensado
Hepatpata
Cardipata y hepatpata
0,85
0,75
0,75
0,50
0,30
0,20
0,10
1.2.9.3. Dosis por va oral
Se deben distinguir dos situaciones:
1. El tratamiento por va oral de un paciente que mejora
tras una situacin de urgencia y que previamente estaba bajo un
43
tratamiento por va endovenosa.
2. El inicio del tratamiento crnico de un paciente, el cual
debera comenzarse con dosis bajas e ir aumentando paulatinamente
(por ejemplo aumentar la dosis un 25% cada 3 das) para evitar
la aparicin de efectos secundarios tipo "caffeine-like".
Las pautas de dosificacin variarn en funcin de la edad,
los hbitos txicos y las patologas concomitantes
61
-
65
-
91
-
100
-
113
'
115
(Tabla 7):
TABLA 7. Dosis medias recomendadas por va oral.
TIPO DE PACIENTE DOSIS
(mg/kg/da)
Recin nacidos
1-6 meses
6 meses - 9 aos
9-12 aos
12-16 aos
Adultos fumadores
Adultos no fumadores
Cardipata descompensado
Hepatpata
Cardipata y hepatpata
4
6-8
16-24
20
18
18
13
8
5
2,5
Las dosis deberan calcularse en funcin del peso ideal,
debido a que la teofilina no se distribuye en el tejido graso.
No todos los preparados que existen en el mercado contienen
teofilina anhidra, existiendo diferencias notables entre
ellos
113
-
114
(Tabla 8).
44
Puede concluirse que la dosis debe ser individualizada,
teniendo en cuenta las caractersticas del paciente.
TABLA 8. Porcentaje de teofilina anhidra de los diversos
derivados.
DERIVADO % DE TEOFILINA ANHIDRA
Teofilina anhidra
Aminofilina
Monohidrato de teofilina
Glicinato sdico de teofilina
Teofilinato de colina
100
79
91
49
65
1.2.10. Tratamiento en grupos especiales
1.2.10.1. Geriatria
Se ha constatado una disminucin del metabolismo de la
teofilina a partir de los 55 aos
116
. Por este motivo, se aconseja
disminuir la dosis incluso a la mitad, en pacientes mayores de
65 aos.
1.2.10.3. Embarazo
El empleo de teofilina en mujeres embarazadas puede causar
efectos adversos en neonatos
116
(taquicardia, nerviosismo,
irritabilidad, nuseas y vmitos). Las madres y los recin
nacidos deberan ser monitorizados ante la aparicin de signos
de toxicidad. Estos frmacos estn englobados en la Categora C
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOHLINA 45
de la FDA
114
( los estudios en animales indican riesgo y no hay
estudios controlados en mujeres, o bien no hay estudios ni en
animales ni en mujeres. Slo deben utilizarse si el beneficio
supera el riesgo).
1.2.10.3. Lactancia
La cantidad de teofilina que pasa a la leche materna es
menos del 1% de la dosis administrada a la madre, pudiendo
ocasionar irritabilidad e insomnio en el lactante. Las dosis
alcanzadas en el lactante oscilan entre 0,7 y 2,8 mg/kg/da, en
mujeres con niveles plasmticos dentro del rango teraputico
1
.
1.2.10.4. Recin nacidos
Los neonatos (especialmente los prematuros) presentan un
aclaramiento disminuido de la teofilina, pudiendo aparecer signos
de toxicidad
91
-
114
'
116
. No se recomienda su administracin si su
frecuencia cardaca es superior a 180 latidos por minuto.
1.2.10.5. Infancia
Debe ajustarse el tratamiento con cierta periodicidad cuando
se trate de nios, debido a las variaciones del metabolismo de
las xantinas durante el crecimiento
117
.
1.2.11. Indicaciones de la teofilina
La teofilina es un frmaco broncodilatador que ha sido
desplazado en los ltimos aos por otros tratamientos, como
corticoides y agonistas -adrenergicos. Hay posturas
enconadas
65
'
90
'
101
"
103
'
118
de detractores y defensores del empleo de
teofilina en el tratamiento de determinadas patologas de las
vas respiratorias. Si se compara con otro grupo de frmacos
broncodilatadores, como los agonistas -adrenergicos, se ha
concluido que presenta una potencia inferior a stos
59
. Con
respecto al cromoglicato disdico, presenta una eficacia similar,
aunque este ltimo presenta menos efectos indeseables, por lo que
est especialmente indicado en nios
60
. No obstante, la adicin
de teofilina a un agonista -adrenergico y/o un corticoide
resulta beneficioso en tratamientos prolongados
59
-
65
(disminuye la
sintomatologa, las necesidades de dichos frmacos y estabiliza
el broncospasmo, especialmente los sntomas nocturnos).
Actualmente la principal indicacin de la teofilina es el
tratamiento de mantenimiento del asma crnico, especialmente el
de predominio nocturno
65
'
118
.
La utilizacin de teofilina presenta varias ventajas frente
a otros tratamientos, frecuentemente empleados en el asma
crnico
101
-".na.
1. Es un buen tratamiento de mantenimiento.
2. Consigue un buen control de los sntomas nocturnos.
3. Su asociacin con broncodilatadores y corticodes tiene
efectos aditivos y reduce la aparicin de la
sintomatologa.
4. Se administra por va oral.
5. Aumenta la fuerza de contraccin del diafragma.
6. Se le atribuyen posibles propiedades antiinflamatorias,
impidiendo la degranulacin de mastocitos y provocando
diversas alteraciones en la actividad linfocitaria
118
.
7. Tiene un bajo coste.
Por contra, los detractores del uso de teofilina presentan
una serie de inconvenientes:
1. Es un frmaco potencialmente txico, con un margen
teraputico estrecho, que precisa monitorizacin de sus niveles
plasmticos
102
-
119
.
2. La etiopatogenia del asma es bsicamente inflamatoria,
y la teofilina, a diferencia de los corticodes, no ha mostrado
de forma rotunda, una actividad antiinflamatoria
102
.
3. La disponibilidad de otras teraputicas broncodilatadoras
ms eficaces, como los agonistas 6
2
-adrenrgicos
102
-
119
.
Las principales indicaciones de la teofilina en la
actualidad seran:
1. Asma severo, que no se controla adecuadamente con
corticoides y agonistas 6
2
-adrenrgicos
103
-
119
.
2. Asma de predominio nocturno
63
-
90
-
103
-
118
.
3. Crisis aguda de asma que requiere hospitalizacin, aunque
existe muchas discrepancias en esta indicacin
103
-
120
.
4. Pacientes asmticos ancianos con dificultades para seguir
un tratamiento crnico inhalado
63
.
5. Pacientes que requieren ventilacin mecnica
103
.
6. Pacientes con EPOC (bronquitis, enfisema) moderada o
severa, combinada con corticodes
103
. Con la teofilina se estimula
la contractilidad diafragmtica. Los niveles necesarios para
obtener mejora oscilan entre 10-15 mg/1
63
.
7. Agudizacin de la EPOC.
8. Apnea neonatal, especialmente en el prematuro
66
.
1.2.12. Contraindicaciones
La teofilina y derivados estn contraindicados en pacientes
con hipersensibilidad a las xantinas. Debe valorarse si su
administracin posee un balance beneficio/riesgo adecuado en los
pacientes que presentan
114
-
116
: arritmias, hipertensin,
insuficiencia cardiaca severa, cor pulmonale, cardiopata
isqumica aguda, enfermedad fibroqustica de la mama, gastritis
activa, historia de lcera pptica activa, insuficiencia heptica
y alcoholismo.
Un apartado especial es el uso en nios. La teofilina est
contraindicada en una serie de situaciones
65
:
1. Nios asmticos con sintomatologa intermitente y que
tengan un buen control con cromoglicato disdico o B
2
-
adrenrgicos inhalados
115
.
2. Nios que hayan presentado cambios conductuales, reflujo
gastroesofgico, cefaleas, crisis comiciales.
3. Nios con antecedentes familiares de crisis comiciales.
1.2.13. Formas de presentacin de la teofilina
1. Formas orales:
1.1. Productos de liberacin rpida: en forma de tabletas
y cpsulas
61
. Se dan cada 4-6 horas y su principal problema es el
incumplimiento
65
.
1.2. Productos de liberacin lenta
60
: en forma de tabletas
y cpsulas. Se pueden administrar una o dos veces al da
121
. Se
emplean como tratamiento de mantenimiento
64
.
1.3. Productos de liberacin muy lenta
60
: se dan una vez al
da.
2. Presentaciones por va endovenosa: aminofilina (es una
sal de la teofilina, que contiene un 80% de teofilina anhidra
65
.
Se emplea en el tratamiento de exacerbaciones agudas del asma
64
.
La aminofilina por va intramuscular es dolorosa, ya que
precipita la teofilina, absorbindose de forma lenta e irregular.
3. Formas rectales: supositorios, especialmente empleados
en nios
65
. Sin embargo la va rectal presenta una absorcin
errtica y causa irritacin, por lo que no es recomendable su
empleo.
1.2.13.1. Asociaciones medicamentosas
La asociacin de teofilina con alcohol, anticolinrgicos,
antihistaminicos, antitusgenos, barbitricos, benzodiazepinas,
expectorantes, habitualmente en forma de jarabes, no se justifica
en un mismo preparado, ya que dificulta el ajuste de las dosis
de la teofilina y aumenta la incidencia de efectos adversos
116
.
1.2.14. Relacin de principios activos de teofilina y derivados
Los principios activos de teofilina y derivados que se
encuentran actualmente comercializados en nuestro pas son la
aminofilina, diprofilina, etamifilina, etofilina, proxifilina,
teofilina y teofilinato de colina.
1.3. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ^DESEGUNDA GENERACIN
1.3.1. Mecanismo de accin
Los antihistamnicos H
x
de segunda generacin son
inhibidores reversibles y competitivos (a bajas concentraciones)
de las acciones de la histamina a nivel de los receptores H
,
siendo altamente selectivos (presentan escasa accin sobre los
receptores H
2
y H
3
). Tampoco actan sobre receptores
muscarnicos, serotoninrgicos o alfa-adrenrgicos, a diferencia
de los antihistamnicos Hj de primera generacin. En este grupo
de frmacos se encuentran la terfenadina, el astemizol, la
loratadina, la cetiricina, la azelastina, la acrivastina, la
levocabastina y la ebastina. La mizolastina es un nuevo frmaco
que quedara englobado en este grupo. Otros frmacos en
investigacin son la epinastina, la noberastina y la
flezelastina
122
.
La histamina es responsable de una gran variedad de
respuestas tanto fisiolgicas como patolgicas, entre las que
destacan las manifestaciones alrgicas y la inflamacin. Esta
sustancia induce la liberacin de xido ntrico procedente del
endotelio vascular. El xido ntrico estimula la guanilatociclasa
e incrementa los niveles de GMP
C
en el msculo liso vascular,
induciendo vasodilatacin
123
.
La administracin previa de algunos antihistamnicos Hj; de
segunda generacin disminuye la liberacin de diversos mediadores
(histamina, prostaglandina D
2
, factor activador de plaquetas)
tras la exposicin de un antgeno en la mucosa nasal o en la
piel
123
.
Otro aspecto a considerar, es que un antihistamnico H
:
puede inhibir la liberacin de mediadores con mayor o menor
eficacia dependiendo del rgano sobre el que acte. La cetiricina
parece inhibir ms eficazmente la liberacin de histamina tras
la exposicin a un antgeno a nivel cutneo que a nivel nasal
123
.
1.3.1.1. Receptores de la histamina
Hasta el momento se han descrito tres tipos de receptores
para la histamina:
H
x
: estn involucrados en procesos inflamatorios y procesos
alrgicos
124
. Se sospecha la existencia de ms de un subtipo de
receptores n^
23
-
125
(centrales y perifricos). A travs de ellos,
la histamina causa contraccin de la musculatura lisa en los
tractos respiratorio y gastrointestinal. Tambin causa prurito
y estornudos, por estimulacin de las terminaciones nerviosas
sensitivas. Los antihistamnicos E
1
se unen a estos receptores
sin activarlos, impidiendo su unin a las molculas de histamina.
H
2
: estn involucrados en la secrecin gstrica (su
estimulacin la incrementa), en la regulacin inmunolgica y en
el control de la liberacin de la histamina
124
.
H
3
: se les ha relacionado con la modulacin de la
transmisin colinrgica en vas areas y sistema nervioso
central. Tambin se han relacionado con el control de la sntesis
y liberacin de histamina. Hay frmacos que actan sobre estos
receptores, como la tioperamida
124
-
126
.
1.3.2. Estructura qumica
Los antihistamnicos H
:
presentan una cierta semejanza
estructural con la histamina, ya que ambos contienen un grupo
etilamina, que sera el que compite con la histamina por la unin
a los receptores celulares
124
-
126
-
127
. Estructuralmente se hallan
constituidos por uno o dos anillos aromticos heterocclicos,
unidos por una molcula que sirve de conexin (puede ser
nitrgeno, carbono u oxgeno) y finalmente el grupo etilamina
126
(amina terciaria). El astemizol, la loratadina y la terfenadina
contienen un grupo piperidina y la cetiricina (metabolito de la
hidroxicina) sera la nica que se podra englobar en el grupo
de las piperacinas
124
.
1.3.3. Farmacocintica
Los antihistamnicos Hj^ se absorben bien por va oral y a
menudo alcanzan las concentraciones mximas a las dos horas de
su administracin. La unin a protenas plasmticas oscila entre
el 78 y el 99%. En general son frmacos con un volumen de
distribucin grande
124
-
126
-
128
.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TOFILINA 54
La mayora de estos frmacos se metabolizan a nivel heptico
y sufren un importante fenmeno de primer paso. La terfenadina,
el astemizol, la loratadina y la azelastina son metabolizados por
el citocromo P450 y dan metabolites activos. La cetiricina
(metabolito de la hidroxicina) se metaboliza poco a nivel
heptico, presentando una eliminacin renal del 40 al 60%
124
-
128
.
La t
1/2
de estos compuestos varan mucho entre s (Ver Tabla
9). Por ejemplo, la terfenadina tiene una t
1/2
de pocas horas,
frente a la del astemizol que es de varios das. Tambin variar
en funcin de la edad del individuo. En nios ser menor que en
adultos. En ancianos y hepatpatas est aumentada respecto a
adultos jvenes. Estos frmacos tambin se eliminan por la leche
materna
125
-
126
-
128
.
La terfenadina administrada en una dosis nica de 60 mg
alcanza una C
max
de 1-2 ng/ml
124
-
129
(se puede considerar baja).
Presenta una absorcin por va oral rpida y alcanza su mxima
concentracin aproximadamente en 1 hora
130
. Se metaboliza en un
99% a nivel heptico en dos metabolitos (uno de ellos, el
carboxlico, tiene un tercio de potencia respecto a la
terfenadina). Se excreta por la leche materna, por lo que no se
aconseja su administracin a mujeres lactantes
130
. La accin de
la terfenadina persiste durante ms de 12 horas, mientras que su
metabolito tiene un t
1/2
de 17 horas
131
.
55
TABLA 9. Parmetros farmacocinticos de los principales frmacos
antihistamnicos H de segunda generacin y de algunos de sus
metabolitos.
ANTIHISTAMNICO H
Terfenadina
Carboxilato de terfenadina
Astemizol
N-desRietilastemizol
Loratadina
Descarboetoxiloratadina
Cetiricina
Acrivastina
Ketotifeno
Azelastina
Desmetilazelastina
t
ma
x
(horas)
0,78 - 1,1
3
0,5 0,2
nd
1,0 0,3
1.5 0.7
1,0 0,5
0,85 1,4
3,6 1,6
5,3 1,6
20,5
^1/2
( horas )
16 - 23
17
1,1 das
9.5 das
11,0 9,4
17,3 6,9
7,4 1,6
1,4 - 2,1
18,3 6,7
22 4
54 15
Cl
(ml/min/kg)
nd
598 - 697 ral/min
1500 ml/min
nd
202
nd
1,0 0,2
4,56
nd
8,5 3,2
nd
t
nax
: tiempo en alcanzar la concentracin mxima.
t
1/2
: vida media.
Cl: velocidad de aclaramiento.
nd: no disponible.
El astemizol se absorbe bien por va oral. Presenta un
importante metabolismo de primer paso. Tras una dosis de 10 mg
se alcanza una C
max
de 1-3 ng/ml (tambin baja). Disminuye su
biodisponibilidad en presencia de alimentos. Se une a protenas
plasmticas en un 61,5% y a eritrocitos en un 36,2%
132
. Su
principal metabolito es el desmetilastemizol, el cual tiene
actividad antihistamnica. Dada su larga t
1/2
se aconseja
administrarlo cada 24 horas. La t
1/2
de eliminacin para dosis
continuadas es de 18-20 das. El estado de equilibrio se alcanza
despus de 4-6 semanas
124
-
130
(el estado de equilibrio del
astemizol se alcanza en 1-2 semanas, mientras que el de sus
metabolitos tarda 4-8 semanas). Tiene una fase de distribucin
de 2-3 das. La fase de eliminacin es de 11 das
131
.
La loratadina es un frmaco con una buena absorcin por va
oral, que tras una dosis nica de 10 mg, alcanza una C
max
baja (5
ng/ml), a las 1,5 horas, presentando una cintica de tipo lineal.
Su unin a protenas plasmticas es del 97-99% y es sometida a
un fenmeno de primer paso importante
133
-
134
. La t
1/2B
es de 8-11
horas (en estado de equilibrio es de 14,4 horas
135
). Esta t
1/2
se
encuentra alargada en pacientes ancianos y cirrticos. Es un
frmaco que se metaboliza rpidamente a nivel heptico mediante
procesos de hidroxilacin, presentando metabolitos activos
133
-
134
(el principal es la descarboetoxiloratidina
135
, que tiene una t
1/2
de 17-24 horas y una potencia 4 veces superior). Presenta una
escasa eliminacin por leche materna, aproximadamente del
0,029%
133
.
La cetiricina presenta buena absorcin por va oral
136
. La
cetiricina se metaboliza poco en humanos. El 70% aparece sin
modificar en la orina, por lo que aumenta su t
1/2
en nefrpatas
137
.
Con una dosis de 10 mg se alcanzan C
max
de 257 ng/ml, muy superior
a las anteriores. La t
1/2
en nios es de 7,4 horas y en adultos
8-11 horas, tras dosis nica. En insuficiencia renal es
aproximadamente de 19 horas
136
-
124
. La presencia de alimentos
reduce la velocidad de absorcin, pero no modifica la cantidad
total absorbida
137
.
1.3.4. Farmacodinamia
Los antihistaminicos H
x
a bajas concentraciones son
antagonistas competitivos de la histamina, mientras que a
concentraciones altas, algunos antihistaminicos de segunda
generacin, como la terfenadina, el astemizol y la loratadina
tambin presentan inhibicin no competitiva
123
.
Con respecto a la relacin entre el grado de eficacia y las
concentraciones plasmticas, se han constatado dos hechos. Por
un lado se ha observado que los mximos efectos antihistaminicos
ocurren varias horas despus de haber alcanzado la C
max
. Por otra
parte, estos frmacos continan ejerciendo sus efectos incluso
cuando tienen unos niveles muy bajos. La explicacin de ambos
hechos se debe a la presencia de metabolitos activos
124
126
128
. Por
ello, los antagonistas H
t
deberan ser administrados antes de
presentar la reaccin alrgica para alcanzar la mxima
eficacia
128
. La duracin de accin de estos frmacos se puede
comprobar de forma objetiva, por la supresin del habn y del
eritema inducidos por el alrgeno en la piel, o de forma
subjetiva, por la supresin de sntomas. Por ambas vas, se
evidencia una supresin de los sntomas mucho ms prolongada de
lo que cabra esperar por la vida media de los frmacos
administrados. La magnitud del efecto, el tiempo en alcanzar el
efecto mximo y la duracin de la accin estn relacionados con
la dosis
126
. Las dosis recomendadas para cada antihistamnico se
58
recogen en la Tabla 10.
Se han realizado estudios de la potencia de los diversos
antihistaminicos de segunda generacin. La cetiricina tiene una
potencia similar a la hidroxicina. La terfenadina (60 mg/12
horas) suprime el habn y el eritema durante 24 horas. El
astemizol (10 mg/da) suprime el eritema y el habn durante 6-8
semanas despus de haber sido retirado. La loratadina (20 mg/da)
y la cetiricina (10 mg/da) suprimen el habn y el eritema
durante 24 horas
126
.
TABLA 10. Dosis recomendadas de los principales antihistaminicos
KJ en nios y adultos.
ANTIHISTAMNICO H
x
Terfenadina
Astemizol
Loratadina
Cetiricina
Acrivastina
Ketotifeno
Adultos
60 mg/12 h, o
120 mg/24 h
10 mg/24 h
10 mg/24 h
5-10 mg/24 h
8 mg/8 h
4 mg/24 h
Nios
3-6
7-12
o,
2-12
>12
a : 15 mg/12 h
a : 30 mg/12 h
2 mg/kg/24 h
a : 5 mg/24 h
a : 10 mg/24 h
>3 a : 1 mg/12 h
a
h
aos,
horas.
La terfenadina comienza a inhibir la formacin de edema
inducido por histamina a la hora de su administracin. El pico
de actividad se alcanza a las 3 horas, siendo ms rpida que el
astemizol. Su efecto persiste durante ms de 12 horas. Por ello,
se recomienda administrarla cada 12 horas, a dosis de 60 mg,
mostrando una mejora de los sntomas en pacientes con
rinoconjuntivitis alrgica, urticaria crnica y otras
alteraciones secundarias a desajustes de la histamina
130
'
138
. Se ha
descrito una clara correlacin entre los niveles de metabolito
en plasma y el grado de actividad antihistamnica
131
.
En algunos estudios realizados con astemizol, el alivio de
los sntomas alrgicos comienza a partir de los 2-5 das de
iniciado el tratamiento. Su efecto persiste durante semanas. Con
la dosis recomendada habitualmente de 10 mg/da, el estado de
equilibrio se alcanza a las 4 semanas. Por lo tanto, el alivio
de los sntomas no es inmediato, no siendo de eleccin en
sintomatologia aguda. Hay autores que plantean como estrategia
teraputica administrar una dosis de carga de 30 mg el primer da
de tratamiento, 20 mg el segundo da y a partir del tercer da
dejar 10 mg diarios como dosis de tratamiento, con la finalidad
de alcanzar niveles teraputicos ms precozmente
139
. Por otra
parte, sus efectos persisten varias semanas despus de su
retirada
130
'
132
.
La loratadina tiene un efecto antialrgico dosis
dependiente. Comienza su accin antialrgica a la 1-1,5 horas,
alcanza el pico mximo a las 4-6 horas y persiste su accin
durante 36-48 horas
131
. La dosis habitualmente empleada es de 10
mg/da, siendo tan eficaz como la terfenadina y astemizol en el
tratamiento de la rinitis estacional
135
-
133
-
134
. Con dosis de 10 mg
se consigue suprimir el habn y el eritema de 12-24 horas. Con
INTERACCIN MIZOLASTINA- TEOFILINA 6 O
dosis de 20 mg, se consigue mantener el efecto 24 horas o ms
124
.
Una dosis de 10 mg de cetiricina suprime el habn y el
eritema durante 24 horas, siendo tan efectivo como los otros
antihistamnicos comentados
137
. La dosis habitualmente recomendada
oscila entre 5 y 10 mg/da. Su comienzo de accin es rpido, al
igual que la terfenadina y la loratadina. La cetiricina presenta
inicialmente un alivio ms rpido que el astemizol, siendo su
efectividad similar en estado de equilibrio
126
'
131
'
136
. La cetiricina
alcanza su mximo efecto a las 4-8 horas de su administracin
137
.
1.3.5. Acciones farmacolgicas de los antihistaminicos H
t
Son diversas las acciones que pueden llevar a cabo este tipo
de frmacos:
1. Acciones farmacolgicas derivadas del bloqueo de los
receptores
Hl
124
-
126
-
128
:
* reduccin de la permeabilidad capilar.
* disminucin de la sensacin de prurito.
* relajacin de la musculatura lisa.
* disminucin de la formacin de GMP
C
.
* disminucin de la produccin de prostaglandinas.
* aumento del tiempo de conduccin del nodo aurculo-
ventricular.
* puede inhibir la activacin de los nervios aferentes
vagales.
* junto a los antagonistas H
2
disminuye la hipotensin,
eritema, cefalea y taquicardia.
2. Disminucin de la liberacin de mediadores de la
inflamacin, como la histamina y la prostaglandina D
2
, de los
mastocitos y basfilos
124
'
125
'
131
-
140
. Esta accin la llevan a cabo la
terfenadina, la loratadina, la cetiricina, la azatidina y la
azelastina. Precisamente de esta propiedad depende en buena parte
sus propiedades antialrgicas, mejorando la respuesta precoz y
tarda al alrgeno. A nivel celular, esta disminucin de la
liberacin de los mediadores trae consigo un descenso del
reclutamiento de nuevas clulas inflamatorias
128
.
3. Efectos centrales (sedacin). Esta accin se debe al
bloqueo de los receptores histaminrgicos centrales y a la
inhibicin de la histamina N-metiltransferasa. Sin embargo, los
antihistamnicos H
:
de segunda generacin son relativamente
lipfobos y penetran en el sistema nervioso central con ms
dificultad que los de primera generacin, actuando
preferentemente sobre receptores perifricos
124
-
126
-
128
.
4. Carecen de acciones antiserotoninrgicas,
anticolinrgicas y antiadrenrgicas
124
.
1.3.6. Falta de subsensibilidad
La subsensibilidad o tolerancia a frmacos consiste en una
menor respuesta a un frmaco, tras su uso prolongado. Se precisa
aumentar las dosis del mismo para conseguir los mismos efectos
farmacolgicos obtenidos inicialmente. La administracin a largo
plazo de antihistaminicos H
:
de primera generacin est asociada
a una aparente disminucin de la eficacia. Se estudiaron las
causas de este fenmeno y se concluy que no estaban involucrados
procesos de autoinduccin enzimtica, ni aumentos del
aclaramiento heptico, como se pens en un principio. Estudiado
ms en profundidad se objetiv, entre otros aspectos, un descenso
del cumplimiento, en buena medida motivado por la aparicin de
reacciones adversas, especialmente la sedacin
141
y a la falta de
eficacia
124
-
126
. Con los antihistaminicos E
1
no se ha descrito esta prdida de sensibilidad
125
'
141
.
Concretando los posibles factores que conducen a un
deterioro del control de la sintomatologia alrgica en pacientes
tratados con antihistaminicos H j^ tras su administracin
continuada, hay que destacar
141
:
1. El incumplimiento, debido especialmente a la produccin
de reacciones adversas. Precisamente con los nuevos
antihistaminicos H
x
mejora notablemente, debido a la falta de
aparicin de sedacin y a la posibilidad de tomarlos 1-2 veces
al da.
2. El desarrollo de infecciones de vas respiratorias altas
u otra condicin patolgica intercurrente (las infecciones
vricas son las ms frecuentes).
3. La inhalacin de irritantes qumicos y polucin.
4. El desarrollo de nuevas hipersensibilidades.
1.3.7. Efectos adversos de los antihistamnicos H
1
de segunda
generacin
Precisamente es en este aspecto donde radica la principal
ventaja de estos frmacos sobre los primeros antihistamnicos.
Por otra parte, las intoxicaciones severas son infrecuentes, lo
que confirma la relativa seguridad de estos frmacos
123
.
Hay una serie de factores relacionados con la va de
eliminacin que aumentan el riesgo de toxicidad
125
:
1. Los individuos metabolizadores lentos.
2. Los pacientes afectos de hepatopata.
3. La administracin de forma concomitante de frmacos
inhibidores del citocromo P450, como el ketoconazol y la
eritromicina.
4. Los pacientes nefrpatas, en el caso de la cetiricina.
Las reacciones adversas ms importantes descritas con
antihistamnicos son:
1. Sedacin, que en bastantes estudios consideran similar
al placebo
124
-
126
-
142
, como se ha demostrado mediante diversas
pruebas
125
'
127
'
143
'
144
como puede ser la prueba de latencia mltiple
del sueo (mltiple sleep latency test), de la funcin visual,
tiempo de reaccin simple, tiempo de eleccin de reaccin,
coordinacin visual-motora, agudeza visual dinmica, respuestas
luminosas visuales, habilidad de conduccin, sustitucin de
smbolos digitales, con potenciales evocados auditivos, etc. Esto
es debido a su menor capacidad de atravesar la barrera
hematoenceflica
127
-
131
, dado su mayor tamao molecular, su cadena
lateral cargada electrostticamente y la unin importante a
protenas plasmticas (albmina). Sin embargo, no se descarta
cierto efecto sedante, como as se ha evidenciado en ciertos
estudios para la loratadina y especialmente la
cetiricina
142
-
125
-
137
-
145
.
2. Cardiotoxicidad: el astemizol y la terfenadina pueden
inducir un alargamiento del intervalo QT
C
125-142
, y concretamente
el astemizol lo causa en pacientes con niveles plasmticos
superiores a 30 ng/ml
132
(niveles teraputicos normales: 1-4
ng/ml). El astemizol, en raras ocasiones y generalmente
secundarias a sobredosis, puede presentar "torsade de pointes"
y fibrilacin ventricular, con clnica de sncope o parada
cardaca
124
"
126
. Por su parte, la terfenadina puede causar efectos
cardiotxicos a dosis muy altas, o si se administra de forma
concomitante con un inhibidor del metabolismo del citocromo
P450
124
'
125
como el ketoconazol, el itraconazol, la eritromicina,
la claritromicina; o en pacientes con insuficiencia heptica
130
.
3. Estmulo del apetito y aumento de peso: se ha observado
con el astemizol en un 3.6% de los pacientes tratados y con el
ketotifeno
124
-
130
-
132
.
4. Alteraciones del gusto, con aparicin de sabor metlico
o amargo tras la ingesta de lquidos, asociado a la azelastina
124
.
5. Alopecia por terfenadina
146
.
6. Irritacin de la mucosa nasal, tras la administracin
intranasal de azelastina y lebocavastina
123
.
En diversos ensayos clnicos se han encontrado reacciones
adversas a antihistamnicos con un frecuencia similar al grupo
tratado con placebo, por lo que no se han considerado
significativas
129
'
138
(sequedad de boca, de nariz y de garganta,
cefalea, alteraciones gastrointestinales, musculoesquelticas,
cardiovasculares, etc). En el caso del astemizol se han descrito
de forma espordica angioedema, crisis de broncospasmo, edemas,
mialgias, depresin, fotosensibilizacin, prurito y exantema
132
.
1.3.8. Interacciones medicamentosas de los antihistaminicos H j ^ de
segunda generacin
Se han realizado estudios con sustancias activas sobre el
sistema nervioso central, y se ha observado que no potencian los
efectos adversos del etanol y diacepam
124
-
126
.
1. Con sustancias que inhiben el metabolismo de los
antihistamnicos H
1
: ketoconazol, itraconazol, metronidazol,
eritromicina y claritromicina
135
'
142
'
147
, especialmente la
terfenadina y el astemizol, condicionan niveles plasmticos
elevados y pueden desencadenar arritmias, prolongacin del QT
C
y
aparicin de "torsades de pointes". La troleandomicina inhibe el
metabolismo de la terfenadina, causando alteraciones en el
electrocardiograma y arritmias
94
.
2. Con sustancias que potencien la cardiotoxicidad:
antidepresivos tricclicos y diurticos
147
(por deplecin del K*).
3. Con antagonistas del calcio (nifedipina y verapamilo):
se han comunicado dos casos aislados de aumento de toxicidad de
la nifedipina y el verapamilo al administrarse conjuntamente con
la terfenadina. No se ha conseguido establecer el mecanismo de
produccin
94
.
1.3.9. fintihistaminicos Hj de segunda generacin en ancianos
Producen menos reacciones adversas que los de primera
generacin, con los que se ha descrito la aparicin de
hipotensin ortosttica
148
y delirios
149
. Se debe a la menor
capacidad de eliminacin que presentan los individuos ancianos
respecto a los individuos jvenes, y tericamente, sera ms
frecuente la aparicin de efectos secundarios como la
sedacin
124
-
150
, as como una mayor frecuencia de interacciones
con otros frmacos y la aparicin de efectos indeseables
151
.
1
de segunda generacin en embarazo y
lactancia
No se han descrito casos de embriotoxicidad, ni alteraciones
fetales en humanos
124
-
152
. Sin embargo, se ha demostrado en
estudios experimentales en animales la presencia de efectos
teratgenos tras la administracin de antihistaminicos
piperacnicos
146
, por ello se encuentran clasificados dentro de
la clase C (estudios en animales indican riesgo y no hay estudios
controlados en mujeres; o bien no hay estudios ni en animales ni
en mujeres) y se recomienda evitar su administracin en mujeres
embarazadas
132
.
Se ha comprobado que estos frmacos son excretados por la
leche materna
124
, y aunque en cantidades insignificantes como la
loratadina, debe de darse con cautela en estas pacientes
153
.
1.3.11. Indicaciones teraputicas
x
por sus acciones farmacolgicas son
frmacos especialmente indicados en procesos de origen
inmunoalrgico (rinitis y urticaria). El perfil del
antihistamnico ideal para el tratamiento de estas patologas
debera ser el de un frmaco activo por va oral, de inicio de
accin rpido, de toma nica diaria y con mnimas reacciones
adversas
139
-
145
.
La utilizacin de antihistaminicos H
x
debe estar regido por
una serie de consideraciones bsicas
146
:
1. Emplearse nicamente en aquellas condiciones patolgicas,
en las que est involucrada la liberacin de histamina.
2. No pueden revertir las consecuencias de la activacin de
los receptores H
x
, por tanto slo actan antes de su unin y
deberan emplearse de forma profilctica.
3. No se puede esperar una resolucin completa de los
sintonas, ya que la histamina no es la nica responsable de las
reacciones alrgicas, dada la presencia de otros mediadores. Se
puede considerar como ptima una remisin de la patologa del
60%. Por lo tanto, se puede pensar en aadir un segundo agente
teraputico.
1.3.11.1. Rinoconiuntivitis alrgica
Son especialmente efectivos en el tratamiento de los
sntomas de la rinoconjuntivitis alrgica estacional y crnica,
aunque no son tan eficaces como los corticodes intranasales, ni
superiores a los antihistamnicos de primera generacin
124
-
125
.
Producen una disminucin del nmero de estornudos, reducen
el picor nasal y las secreciones nasales. Disminuyen la
liberacin de histamina, prostaglandina D
2
, tromboxano B y
leucotrieno LTC4 en las secreciones nasales. Tambin mejoran el
lagrimeo, el picor ocular y el eritema conjuntival
128
,
especialmente si el tratamiento comienza antes de la poca de
polinizacin y se mantiene durante la misma.
La terfenadina (60 mg/12 horas), la loratadina (10-40
mg/da), el astemizol (10 mg/da) y la cetiricina (5-20 mg/da)
son efectivos
126
-
140
. Tambin ha sido efectiva por va tpica la
levocabastina en el tratamiento de la conjuntivitis (por va
conjuntival) y de la rinitis alrgica
122
(en forma de aerosol
nasal).
En un ensayo clnico realizado con 20 pacientes con
rinoconjuntivitis y asma, la cetiricina mejor ms los sntomas
que la terfenadina, precisando una menor utilizacin de -
agonistas inhalados. Sin embargo, la cetiricina causa algo ms
de sedacin y es ms cara que la terfenadina
145
.
1.3.11.2. Urticaria crnica
Disminuyen la frecuencia de aparicin, la intensidad y la
duracin de las lesiones cutneas
125
. Tampoco resultan superiores
a los primeros antihistamnicos, especialmente en el alivio del
prurito
130
. En estudios comparativos entre terfenadina y
astemizol, ste ltimo parece ms potente
154
. La cetiricina tiene
un inicio de accin ms rpido y su capacidad de suprimir el
edema es superior a la terfenadina, loratadina y astemizol,
aunque presenta ms efectos sedantes
154
.
En algunos pacientes con urticaria refractaria al
tratamiento con antihistamnicos H
lf
la administracin
concomitante de antihistamnicos H
2
como la cimetidina o la
ranitidina aumenta el alivio del prurito y la disminucin del
tamao del habn, pudiendo se debido a una inhibicin del
metabolismo heptico de los antihistamnicos H
1
123
. La doxepina es
un antidepresivo con actividad bloqueante de los receptores H ^ y
H
2
altamente efectivo en el tratamiento de la urticaria
crnica
126
.
1.3.11.3. Asma
Como se ver en el apartado 1.3.13., hay que destacar que
no son un tratamiento de primera eleccin
135
. Sin embargo, en
diversos ensayos clnicos han demostrado poseer un cierto efecto
protector frente al broncoespasmo inducido por el ejercicio, la
exposicin a histamina, la hiperventilacin y el aire fro y
seco, suero hipertnico e hipotnico, agua destilada, adenosina
5-monofosfato y alrgenos. No tienen ningn efecto frente al
broncoespasmo inducido por la metacolina. Por lo tanto, pueden
ser empleados en enfermos asmticos leves, de predominio
estacional, que presenten rinoconjuntivitis o urticaria
concomitante
124
o en pacientes con asma nocturno
128
. La reticencia
a emplear estos frmacos en enfermos asmticos se debe al riesgo
de presentacin de efectos adversos (espesamiento de las
secreciones, broncoconstriccin y tos) ocurridos con los primeros
antihistamnicos que se dieron a estos enfermos
124
-
126
.
1.3.11.4. Otras posibles indicaciones
En la anafilaxia o la dermatitis atpica no han mostrado
eficacia alguna
124
-
125
-
130
. Se han dado en nios con otitis media y
en infecciones respiratorias altas en combinacin con
simpaticomimticos, sin haber demostrado de forma evidente
eficacia alguna
125
-
126
.
1.3.12. Diferencias de los antihistaminicos H
t
de primera y
segunda generacin
x
de segunda generacin presentan una
serie de caractersticas diferenciales respecto a los
antihistaminicos clsicos
125
-
128
:
1. No atraviesan la barrera hematoenceflica, por lo cual
son menos sedantes que los antihistaminicos clsicos, los cuales
producan sedacin en el 10-25% de los pacientes
143
. No obstante,
la loratadina y la cetiricina tienen efectos sedantes
relacionados con dosis de 2 a 4 veces superiores a las
recomendadas para la accin antialrgica
131
.
2. Presentan nulos o escasos efectos anticolinrgicos.
3. Muchos son efectivos durante 12-24 horas, con lo cual se
reducen el nmero de tomas diarias y mejora el cumplimiento.
4. Algunos tienen varios mecanismos diferentes de accin
como antialrgicos.
5. No potencian los efectos del alcohol y el
diazepam
127
-
130
-
142
.
6. Se mantiene su eficacia en tratamientos crnicos
141
.
En conclusin, presentan una relacin riesgo/beneficio ms
favorable que los primeros antihistaminicos H
1
.
1.3.13. Antihistaminicos H
1
de segunda generacin y tratamiento
del asma
1.3.13.1. Problemtica actual
Durante mucho tiempo los antihistaminicos han sido
etiquetados como un tratamiento totalmente inefectivo en el
tratamiento del asma. Los argumentos presentados para avalar esta
afirmacin han sido diversos:
1. La existencia de otros mediadores, adems de la
histamina, en la etiopatogenia de la respuesta asmtica
155
'
156
,
como pueden ser las prostaglandinas, los tromboxanos, los
leucotrienos, el factor activador de plaquetas y diversos
factores quimiotcticos
157
. Por ello, los antihistaminicos H j , no
pueden bloquear totalmente esta respuesta.
2. La dificultad de alcanzar concentraciones efectivas de
frmaco a nivel de las clulas bronquiales, sin causar efectos
adversos, como son la sedacin y manifestaciones
anticolinrgicas
155
-
158
.
3. Algunos antihistaminicos como la hidroxicina y
difenhidramina causan sintomatologa obstructiva en algunos
asmticos, debido a un fenmeno de broncoconstriccin y retencin
de moco
155
-
159
.
Por tanto, es preciso aclarar previamente, que los
antihistaminicos E
:
no son un tratamiento de primera linea en el
tratamiento del asma
4
. Sin embargo, se est replanteando en los
ltimos aos el papel de estos frmacos en la teraputica del
asma
160
debido a una serie de argumentos:
1. La prescripcin de antihistaminicos H
x
en aquellos
pacientes asmticos que requieran tratamiento para alteraciones
concomitantes como la rinitis alrgica, dermatitis alrgica o la
urticaria pueden mejorar indirectamente el control de la
hiperreactividad bronquial. Un tratamiento efectivo de la rinitis
comporta una facilitacin de la filtracin nasal del antigeno,
calentamiento y humidificacin del aire inspirado, aparte de
disminuir la sensacin disnica, lo cual es especialmente
deseable para los pacientes asmticos
155
'
157
.
2. Se ha demostrado en diversos estudios, que los
antihistaminicos H ^ producen una broncodilatacin modesta en
algunos tipos de pacientes asmticos. Se ha demostrado que
aumentan el umbral de broncoconstriccin tras una exposicin a
histamina inhalada, frente alrgenos y tras el ejercicio, pero
no han demostrado ser efectivos ante la exposicin a
metacolina
155
.
3. El desarrollo de nuevos antihistaminicos H
x
de accin
perifrica, ms potentes, con un margen de dosificacin ms
amplio, con menos efectos anticolinrgicos (ya que no desecan las
secreciones como los antiguos antihistaminicos, los cuales
empeoraban el asma
132
) y una menor incidencia de efectos
secundarios a nivel central como la sedacin
139
-
157
-
161
"
163
. El
problema de los primeros antihistamnicos H
1
es que son
inefectivos en el enfermo con asma a las dosis recomendadas para
el tratamiento de las rinitis alrgicas, presentando muchos
efectos secundarios a dosis mayores
161
.
4. Los estudios realizados sobre la fisiopatologia de la
enfermedad asmtica, en los cuales se otorga un papel fundamental
a la histamina
161
.
1.3.13.2. Papel de la histamina en la fisiopatologia del asma
La histamina se encuentra almacenada en el interior de
granulos, en mastocitos y basfilos, asociada a heparina
proteoglicano y a otros mediadores preformados. Cuando un
antgeno se une al receptor del mastocito IgE F
c
R
lf
se produce un
aumento de la concentracin intracelular de Ca**, bien por la
entrada desde el exterior, bien por estimular la liberacin de
los depsitos intracelulares. Este aumento de la presencia de
Ca
+
* intracelular desencadena la liberacin de histamina y la
aparicin de todos los efectos propios de la misma
162
-
164
. Por otra
parte, se ha evidenciado que el aumento de la concentracin de
AMP
C
en mastocitos, por un aumento de la actividad de la
adenilato ciclasa, disminuye la liberacin de histamina
162
.
Los diversos hallazgos que corroboran la participacin de
la histamina en la fisiopatologia del asma, explicando el
mecanismo de accin de la misma, se pueden concretar en los
siguientes aspectos:
1. La presencia de histamina en grandes cantidades a nivel
pulmonar es un hallazgo habitual en individuos asmticos
151
. En
diversos estudios realizados, se ha observado una mayor
liberacin de forma espontnea de histamina en individuos
asmticos que en sanos. Tambin se ha evidenciado una mayor
liberacin de histamina en enfermos asmticos no tratados, que
en los que ya se haba instaurado un tratamiento adecuado
159
.
2. La histamina provoca broncoconstriccin (mediante el
estimulo H! directo), estimndose que es responsable del 50% de
la obstruccin aguda
157
-
159
(el 50% restante se cree que es debido
al LTD4, a la PGD
2
y a otros mediadores). Tambin participa en la
estimulacin de receptores vagales
159
'
154
y estimula la liberacin
de la PGF
2
.
alfa
y PGE
2
164
. A nivel de los receptores H! de los vasos
pulmonares produce vasoconstriccin, y de los receptores H
2
induce vasodilatacin
161
-
163
.
3. La histamina desempea funciones inmunorreguladoras
164
mediante su unin a receptores de los linfocitos T,
desencadenando la formacin de un factor quimiotctico de
linfocitos y de factores inhibidores de la migracin.
4. En los pacientes asmticos se ha observado un mayor
nmero de basfilos perifricos y mastocitos pulmonares
degranulados, con la consecuente presencia de mayor cantidad de
factores estimulantes de la liberacin de histamina
159
.
Sin embargo, el papel de la histamina no parece ser igual
de preponderante en las dos fases, que clsicamente se han
distinguido en el asma. Actualmente se conoce que la histamina
tiene importancia capital en la fase inmediata (constituye
aproximadamente el 50% de los mediadores liberados en esta fase),
mientras que en la fase tarda (ms severa y prolongada que la
inmediata) desempea un papel de desencadenante, aunque el
sustrato fundamental es la infiltracin celular de linfocitos T
y eosinfilos
165
-
166
.
1.3.13.3. Mecanismos de accin de los antihistaminicos H
t
en el
asma
Se han descrito mltiples mecanismos de actuacin:
1. Bloqueo de los receptores H
x
.
2. Inhibicin de la liberacin de histamina de los
mastocitos (especialmente in vitro), aunque slo con grandes
concentraciones de frmaco, fundamentalmente el ketotifeno
164
'
167
.
Tambin se ha descrito un mecanismo similar para la terfenadina,
al demostrarse una inhibicin de la liberacin de histamina de
los mastocitos peritoneales en la rata y en el pulmn de cobayas.
El sustrato bioqumico subyacente puede estar relacionado con la
disminucin de calcio y el aumento de los niveles de AMP
C
de los
mastocitos
162
. Tambin se ha descrito este mecanismo de accin
para la loratadina y cetiricina
168
-
169
.
3. Inhibicin de la liberacin de leucotrienos, descrito
para el ketotifeno, cetiricina y terfenadina, siendo sta ltima
ms potente en los estudios animales realizados
131
-
162
'
164
-
157
-
170
.
4. Antagoniza el factor activador de plaquetas, tambin
observado para el ketotifeno, terfenadina y cetiricina
156
-
162
-
164
-
171
.
5. Inhibicin de la migracin de eosinfilos y neutrfilos,
especialmente demostrado en diversos estudios con la cetiricina
y terfenadina
4
-
156
-
162
-
164
-
166
-
169
-
171
-
172
.
6. La cetiricina disminuye la liberacin de PGD
2
en
mastocitos cutneos y clulas de Langerhans
156
-
164
.
1.3.13.4. Tcnicas de valoracin de la efectividad de los
antihistaminicos H
x
en paciente asmticos
Para valorar la efectividad de los antihistaminicos en el
tratamiento del asma deben realizarse pruebas de exposicin a
histamina, alrgenos, suero hipertnico o AMP por va
inhalatoria, valorndose parmetros como el FEV\ (forced
expiratory volum en un segundo), el PEFR (peak expiratory flow
rate) o el FEF
25
_
75a
. (forced expiratory flow) en enfermos asmticos
con caractersticas atpicas. Tras la inhalacin de histamina,
se produce un descenso del FEV
lr
proporcional a la cantidad de
histamina inhalada. En la mayor parte de estudios realizados, se
pretende demostrar que tras la administracin de un
antihistamnico H
1/
se necesitan cantidades mayores de histamina
para producir la misma cada de FEV
1
que sin tratamiento
antihistamnico
158
.
1.3.13.5. Efectos de los nuevos antihistaminicos H
t
en el enfermo
asmtico
En sntesis, los nuevos antihistaminicos H ^ pueden inducir
una serie de cambios en el enfermo asmtico
161
:
1. Producen broncodilatacin
158
'
172
'
173
: en las pruebas
espiromtricas se produce un aumento del FEV^, del FEF
25
.
75%
y del
PEFR.
2. Disminuyen el efecto de la histamina inhalada en las
pruebas de provocacin de broncoespasmo
165
'
169
'
174
'
175
.
3. Disminuyen el efecto del ejercicio y de la
hiperventilacin en FEV^
158
'
167
-
169
.
4. Clnicamente aparecen beneficios discretos en el asma
leve y nocturno
176
.
5. Los antihistaminicos no son efectivos en la fase tarda
del asma, en la que predominan los infiltrados celulares
168
. Sin
embargo podran tener un cierto papel impidiendo la liberacin
de mediadores de los eosinfilos e impidiendo su migracin
131
-
157
.
1.3.13.6. Relacin entre la respuesta teraputica y dosis de
antihistaminico E ^ y grado de severidad del asma
En algunos de los estudios realizados, se ha evidenciado que
la importancia de los efectos beneficiosos estn relacionados con
la dosis administrada, como se ha demostrado con la terfenadina,
el astemizol y la cetiricina, en la que a mayor concentracin de
frmaco mayor es la inhibicin de la liberacin de mediadores
celulares y tiene lugar una respuesta clnica ms
precoz
156
-
162
-
165
-
169
-
177
, sin embargo hay investigadores que discrepan
de esta observacin
173
.
Asimismo, se ha relacionado un mayor efecto broncodilatador
por parte de los antihistamnicos H ^ con un mayor grado de
severidad del asma
161
-
162
.
1.3.13.7. Indicaciones de los antihistaminicos H ^ en el asma
Los nuevos antihistamnicos protegen del broncoespasmo a los
asmticos con clnica leve (especialmente los que presentan
patologas concomitantes como rinitis alrgica, urticaria o
fiebre del heno), tras la inhalacin de histamina y alrgenos,
o tras la realizacin de un ejercicio
156
'
164
'
166
.
1.3.13.8. Terfenadina y asma
Se han realizado diversos ensayos clnicos para valorar el
posible potencial teraputico de la terfenadina en el tratamiento
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA QQ
de enfermos asmticos.
Townley y cois.
167
, en un ensayo clnico cruzado, doble ciego
y controlado con placebo, trataron a 12 pacientes asmticos con
terfenadina a dosis de 120 y 240 mg tras ser sometidos a una
nebulizacin con agua e hiperventilacin con aire fro. Tambin
investigaron el posible efecto de la terfenadina sobre la
liberacin de histamina de los basfilos, en un estudio in vitro.
Llegaron a la conclusin de que la administracin de terfenadina
a dosis de 240 mg induce una mejora de la funcin pulmonar tras
la nebulizacin con agua, respecto al placebo, y que produce una
modesta broncodilatacin tras la hiperventilacin con aire fro,
a dosis de 120 y 240 mg. En el estudio in vitro, constataron una
inhibicin significativa de la liberacin de histamina de los
basfilos humanos.
Rafferty y cois.
178
realizaron un ensayo clnico cruzado,
doble ciego, controlado con placebo en 18 asmticos alrgicos al
polen, todos ellos tratados con agonistas -adrenergicos. Durante
9 semanas, se les aadi terfenadina a 180 mg, tres veces al da.
Las conclusiones a las que llegaron fueron que el tratamiento con
terfenadina a estas dosis, durante la poca de polinizacin en
asmticos, disminuye los sntomas de forma significativa (se
produjo un descenso de la tos del 76,9% y de las sibilancias del
46,9%), as como, los requerimientos de broncodilatadores
(disminuy su uso aproximadamente en un 40%). Mediante pruebas
espiromtricas, constataron una mejora leve de la funcin
pulmonar.
Carpentiere y cois.
174
realizaron un ensayo clnico
controlado con placebo, doble ciego, con 12 sujetos afectos de
asma leve y atopia, a los que primero se administraba placebo o
terfenadina (120 mg) y posteriormente se nebulizaba propranolol
e histamina. Se midieron el FEV^ y la PC
20
(concentracin
necesaria de la sustancia broncoconstrictora para provocar una
cada del 20% del FEV
X
). Los resultados obtenidos fueron que la
terfenadina mejoraba el FEV
1
en un 10%, si se administraba antes
que el propranolol y que la PC
20
de propanolol para la
terfenadina fue tres veces superior que para el placebo. Por otra
parte, concluyeron que la broncoconstriccin por bloqueadores -
adrenrgicos est mediada por la histamina, ms que por el propio
bloqueo del receptor.
Teale y cois.
176
en un ensayo clnico simple ciego,
analizaron la contribucin de la histamina en la
broncoconstriccin nocturna en los enfermos asmticos,
tratndolos con placebo o terfenadina. Llegaron a la conclusin
de que el bloqueo de los receptores E
1
con terfenadina puede
producir una modesta broncodilatacin nocturna, aunque no fue
estadsticamente significativa.
Hopp y cois.
179
investigaron el efecto protector de la
terfenadina por va oral en la respuesta cutnea, pulmonar y en
los cambios a nivel de los leucocitos circulantes, tras la
administracin inhalada o inyectada intradrmicamente del factor
activador de plaquetas (PAF). Participaron 9 varones asmticos
con sintomatologa leve en un ensayo clnico doble ciego, cruzado
comparando terfenadina (120 mg) y placebo. A nivel cutneo, la
terfenadina produjo una menor aparicin de eritema y habn tras
la inyeccin intradrmica. Sin embargo, no present efectos
teraputicos a nivel de la funcin pulmonar tras la inhalacin
de PAF, ni tampoco sobre los leucocitos circulantes. Concluyen
que la histamina endgena tiene un papel limitado en el fenmeno
de hiperreactividad bronquial que ocasiona el PAF.
Spector y cols.
173
realizaron un ensayo clnico aleatorizado,
doble ciego, cruzado, controlado con placebo, en el que
administraron terfenadina (a dosis de 60 y 120 mg, dos veces al
da, durante una semana) y valoraron la capacidad vital forzada
(CVF), el FEV
X
y el FEF
25
_
75s
.. Con los resultados obtenidos
llegaron a la conclusin de que la terfenadina induca una leve
broncodilatacin, aunque se evidenci la aparicin de fenmenos
de taquifilaxia despus de una semana de tratamiento
antihistamnico.
Tasaka y cois.
162
realizaron un ensayo clnico multicntrico,
en el que compararon ketotifeno (a dosis de 2 mg, dos veces al
da) y terfenadina (a dosis de 120 y 240 mg, dos veces al da)
como tratamientos del asma leve y moderado. Concluyeron que la
terfenadina era ms efectiva y presentaba menos somnolencia, que
el ketotifeno.
1.3.13.9. Loratadina y asma
La loratadina es un antagonista H
x
altamente selectivo, de
larga accin, con el cual se han realizado diversos ensayos
clinicos orientados a probar su efectividad en la enfermedad
asmtica.
Town y cois.
168
realizaron un ensayo clnico doble ciego,
cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, en 12 sujetos
asmticos a los cuales les dieron loratadina a dosis de 10 y 20
mg, una vez al da, durante tres das. Evaluaron su accin a
nivel cutneo y de vas areas, tras ser expuestos a histamina
y alrgenos a nivel cutneo; y a histamina, alrgenos y
metacolina a nivel de vas respiratorias. A nivel cutneo, la
loratadina a 20 mg disminuy de forma significativa el tamao del
habn tras la exposicin al alrgeno. A nivel de vas areas, la
loratadina a dosis de 10 y 20 mg no demostr tener ningn efecto
protector sobre la broncoconstriccin inducida por los alrgenos
inhalados.
Labrecque y cois.
175
evaluaron la duracin del efecto de la
loratadina a 10 mg y la terfenadina a 120 mg, administradas una
vez al da durante una semana, sobre la reactividad a la
histamina, administrada por va intracutnea e inhalada,
comparadas con el placebo. Este estudio a simple ciego se realiz
en 24 sujetos asmticos adultos, en grupos paralelos. La
respuesta a nivel de vas areas se evalu mediante pruebas
funcionales respiratorias. Concluyeron que ambos frmacos tienen
un efecto bloqueante similar a nivel cutneo y areo. Sin
embargo, estos resultados pueden verse enmascarados porque 19 de
los 24 pacientes (79%) estaban en tratamiento con corticodes
inhalados.
1.3.13.10. Astemizol y asma
El astemizol es otro antihistamnico H
x
de nueva generacin
con el que tambin se han realizado diversos estudios en relacin
con el tratamiento del asma.
Benot C y cols.
180
realizaron un estudio sobre el tiempo de
accin del astemizol tras una dosis nica. Anteriormente se
haban realizado estudios con tratamientos de varios das en
asmticos a los que se induca broncoconstriccin con histamina
inhalada. Se observ, que tras la finalizacin del tratamiento,
haba ejercido influencia sobre la musculatura lisa bronquial
durante ms de 40 das. En el estudio de Benot, se dio una dosis
nica y se valor la respuesta cutnea y la respiratoria.
Concluyeron que una dosis nica de 10 mg/ml de astemizol puede
tener un efecto significativo en la reactividad bronquial, pero
no en la cutnea, y que este efecto es de corta duracin (1 2
das).
Cister y cois.
165
en un ensayo clnico, cruzado, controlado
con placebo, trat con astemizol a dosis de 10 y 30 mg cada da,
durante 28 das consecutivos, a 12 pacientes con asma extrnseca.
Se permiti la administracin concomitante de salbutamol cuando
fue necesario. Se expuso a los voluntarios a Dermatophagoides
pteronyssimus por inhalacin y por va cutnea, y a histamina por
va cutnea. Se observ que el broncospasmo inducido por el
alrgeno y la reaccin cutnea eran inhibidos ms precozmente
cuando se daban dosis de 30 mg, que cuando se dieron dosis de 10
mg. Concluyeron que el astemizol poda ser til como agente
teraputico en el tratamiento de ciertos tipos de asma, y que la
respuesta es dosis-dependiente.
Crimi y cois.
177
realizaron un estudio doble ciego y
aleatorizado en 7 asmticos catalogados como moderados, con el
objetivo de comparar la influencia in vivo de astemizol, a dosis
de 20 mg cada 12 horas, durante tres das y de un anticolinrgico
(bromuro de ipratropio 40 microgramos en inhalacin, 20 minutos
antes de la exposicin) en el broncospasmo inducido por la
inhalacin de la sustancia P. Concluyen que la broncoconstriccin
inducida por la sustancia P podra ser atribuida a una dbil
accin colinrgica y no a la liberacin de histamina, ya que el
astemizol no protege al bronquio de la accin de dicha sustancia,
mientras que el anticolinrgico ejerce una accin escasa y poco
importante. Concluyen que la sustancia P induce una
broncoconstriccin directa.
1.3.13.11. Cetiricina y asma
La cetiricina es un derivado de la hidroxicina con potentes
propiedades antihistamnicas y larga accin (superiores a la
terfenadina), sin actividad antiserotoninrgica, ni
anticolinrgica. Es una molcula altamente polar con alta
capacidad de unin a protenas plasmticas, que penetra poco en
el sistema nervioso central. Presenta menos efectos secundarios
que los antihistamnicos clsicos, aunque se han descrito en
ocasiones somnolencia y sequedad de boca
156
. Tambin se han
realizado diversos estudios con este frmaco para probar su
posible eficacia en el tratamiento de la enfermedad asmtica.
Bousquet y cois.
169
realizaron un estudio multicntrico (con
97 pacientes alrgicos al polen y catalogados como asmticos
leves de inicio reciente ), para comparar el papel que la
cetiricina y la terfenadina pueden jugar en la prevencin de la
broncoconstriccin tras la realizacin de un ejercicio fsico o
tras la exposicin a un alrgeno. El ensayo fue doble ciego,
paralelo, dividido en tres grupos, dos de los cuales fueron
tratados con cetiricina (uno a dosis de 10 mg cada 12 horas y
otro a 15 mg cada 12 horas) y un tercero con terfenadina (60 mg
cada 12 horas). El grupo tratado con cetiricina a 15 mg cada 12
horas, fue el que present menos sintomatologa asmtica (disnea,
tos, sibilancias). Se observ un efecto dosis-dependiente. Las
reacciones adversas ms comunes fueron la somnolencia, aumento
del apetito, mareos y excitacin.
Bruttmann y cois.
172
realizaron un ensayo clnico doble
ciego, paralelo, aleatorizado, controlado con placebo, en 29
pacientes asmticos, que presentaban sintomatologa
preferentemente durante la polinizacin. Fueron tratados con
placebo o cetiricina a 15 mg diarios. Los resultados que
obtuvieron fueron favorables para el grupo que tomaba cetiricina,
ya que, parmetros como FEV^ y FVC fueron significativamente
mejores respecto al grupo control, presentaron menos
sintomatologia (disnea, tos y crisis asmticas), se retiraron
menos pacientes y precisaron menos tratamientos concomitantes
(corticoides y -bloqueantes).
Gong y cois.
156
realizaron un ensayo clnico doble ciego,
aleatorizado, cruzado, en 16 pacientes asmticos leves, a los que
se provoc broncoconstriccin tras un ejercicio fsico e
inhalacin de alrgenos. Los resultados obtenidos mostraron una
modesta broncodilatacin tras la administracin de cetiricina en
el asma inducido por el ejercicio y por la inhalacin de
alrgenos. Adems constataron una relacin entre los niveles
plasmticos y el grado de bloqueo de los receptores H
x
. Concluyen
que este frmaco puede presentar un posible efecto
broncodilatador en asmticos, presentando escasas reacciones
adversas hasta dosis de 20 mg diarios.
Ghosh y cois.
170
en un ensayo clnico controlado con placebo,
cruzado y a doble ciego, realizado en 10 pacientes asmticos y
atpicos probaron cetiricina en dosis nica de 15 mg, y un
tratamiento con 15 mg cada 12 horas, durante 7 das. Los
resultados fueron poco alentadores (no hubo cambios
estadsticamente significativos en la FEVj ), constatando la
presencia de un fenmeno de tolerancia.
Wasserfallen y cois.
166
valoraron la eficacia de la
cetiricina a nivel de vas respiratorias, tras una prueba de
provocacin con un alrgeno. El estudio se llev a cabo en 25
pacientes catalogados como asmticos con un trasfondo alrgico,
de los cuales 16 mostraron claramente una doble respuesta
(temprana y tarda). Se aleatorizaron en dos grupos, 8 de los
cuales tomaron placebo y los 8 restantes 15 mg de cetiricina, dos
veces al da, durante 7 das, tras los cuales fueron expuestos
a un alrgeno. El ensayo fue doble ciego. Los resultados
obtenidos demuestran que la intensidad y duracin de la respuesta
inmediata no se hallaban afectadas por la cetiricina, mientras
que los parmetros de respuesta tarda con cetiricina mejoraban
de forma estadsticamente significativa, si se comparaban con el
placebo. Concluyeron que la cetiricina poda presentar un efecto
protector frente a la respuesta tarda inducida por alrgeno en
pacientes con asma moderado.
1.4. MIZOLRSTINft
1.4.1. Introduccin
La mizolastina es un derivado benzimidazlico, que posee una
potente actividad como bloqueante de los receptores Hj a nivel
perifrico en estudios in vitro e in vivo, por lo cual presenta
menos efectos centrales que los frmacos antihistamnicos
clsicos
181
, a los que se les asocia un efecto sedante.
Precisamente, uno de los grandes problemas que presenta el
tratamiento con antihistaminicos es la asociacin de alteraciones
psicomotoras. La finalidad de la sntesis de este compuesto es
evitar la aparicin de efectos sedantes
182
.
Los principales hallazgos in vitro son
182
:
1. Sobre los receptores histaminrgicos 1^:
* desplaza con alta afinidad la unin de H-pirilamina de los
receptores E
l
para la histamina en el cerebelo de cobayas.
* antagonize de forma competitiva y reversible los efectos
contrctiles de la histamina a nivel del leon de cobayas.
* inhibe el acumulo de inositol-1-fosfato en el crtex
cerebral de la rata.
2. Sobre los receptores H
2
: no antagoniza los receptores H
2
auriculares en cobayas, ni siquiera a altas dosis.
3. Sobre los receptores H
3
: no presenta afinidad.
4. Sobre los receptores 5HT
2
: presenta una afinidad
prcticamente despreciable sobre estos receptores. No antagoniza
el edema inducido por serotonina.
5. Sobre los receptores alfa-1: presenta una actividad
dbil.
6. Sobre los receptores alfa-2: es inactiva.
7. Sobre los receptores colinrgicos: no antagoniza la
motilidad intestinal inducida por carbacol.
Los principales hallazgos in vivo en animales son
182
:
1. No tiene efectos sedantes, no produciendo modificaciones
a nivel de electrocorticograma en ratas y conejos.
2. No modifica el ciclo sueo-vigilia en ratas.
Administrado por va oral, presenta efectos antialrgicos
en varios modelos animales, siendo su actividad equiparable al
mejor de los compuestos de referencia y equipotente a la
terfenadina. Su duracin de accin se estima entre las 6 y las
30 horas.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA QI
1.4.2. Estructura qumica y propiedades fisicoquimicas
1.4.2.1. Estructura Qumica
122
(Ver Figura I)
1.4.2.2. Nomenclatura qumica
2-[ [ [l-[ (4-f luorofenil )metil] -lH.-benzimidazol-2-yl ] -4-
piperidinil]metilamino]-4(3H)-pirimidinona.
1.4.2.3. Frmula molecular
C
24
H
25
N
6
FO
1.4.2.4. Peso molecular
432.31
1.4.2.5. Apariencia
Polvo blanco microcristalino.
1.4.2.6. Estabilidad
Es un producto estable al calor y a la luz en estado slido,
siendo ligeramente higroscpico. En suspensin en medio acuoso,
es estable al calor y a la luz en todos los valores del pH,
incluso despus de dos meses a 37C.
1.4.2.7. Punto de fusin
224C.
92
i
U
O
N
1.4.2.8. Solubilidad
1,7 mg/100 mi en agua a 22C (pH 6,1).
1.4.2.9.
5,6 0,2 a 22C.
1.4.3. Mecanismos de accin
Tras los estudios realizados en animales se han podido
describir diversos mecanismos de accin:
1. Antagonista especfico y selectivo de los receptores H
1
.
No se ha evidenciado actividad antiserotoninrgica, ni
antiadrenrgica, ni actividad antagonista sobre los receptores
H
2
. Tampoco presenta efectos anticolinrgicos
182
'
183
, al igual que
otros antihistamnicos de nueva generacin, como la terfenadina
o la mequitazina
184
. No antagoniza los efectos inducidos por
carbacol en el trnsito intestinal en ratones, ni la cada
tensional inducida por la acetilcolina en ratas normotensas
anestesiadas.
2. Inhibe la liberacin de la histamina contenida en los
mastocitos obtenidos en lavados broncoalveolares, de cobayas
sensibilizados de forma activa, y de los mastocitos peritoneales
de ratas sensibilizadas pasivamente
183
-
185
-
186
.
3. Antagoniza el broncospasmo inducido por el factor
activador de plaquetas (PAF) en cobayas. Sin embargo, en los
estudios realizados in vitro no se ha demostrado una actividad
antagonista de la mizolastina hacia el receptor del PAF. Tambin
antagoniza la liberacin de leucotrienos (LTB4, LTC4 y LTD4) en
los mastocitos peritoneales de ratas sensibilizadas
pasivamente
185
-
186
.
1.4.4. Estudios en animales
1.4.4.1. Farmacocintica
A continuacin se presentan una serie de resultados
obtenidos de los ensayos preclinicos realizados en animales:
1. Es un frmaco que presenta buena absorcin por va oral.
La distribucin a nivel tisular en ratas, as como la eliminacin
urinaria y fecal en ratas y monos, es muy similar tras la
administracin oral y endovenosa.
2. Las concentraciones mximas se alcanzan a las 0,25 horas
en la rata y a las 1-2 horas en el mono.
3. La biodisponibilidad oscila del 30,8% al 63,3% en la
rata, y del 21,2% al 40,4% en el mono.
4. Presenta una escasa penetracin a nivel del sistema
nervioso central, donde alcanza unas concentraciones diez veces
inferiores a las concentraciones plasmticas.
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFIUNA Q 5
5. Se metaboliza a nivel heptico, mediante procesos de
conjugacin con glucuronatos. Solamente uno de los metabolitos
identificados, el SL 88.0420.00, mostr actividad antihistaminica
en animales, siendo dicha actividad 2-3 veces inferior a la de
la mizolastina. Todos los metabolitos identificados en el hombre
estn desprovistos de efectos sedantes en los trazados
electroencefalogrficos realizados en ratas.
6. La eliminacin se produce en forma de metabolitos o sin
presentar modificaciones, principalmente por heces (84,8 - 91,4%
de las dosis administrada en ratas y 93,7 - 94,8% en monos). La
mayor parte de esta eliminacin tuvo lugar a las 24 horas de su
administracin en ratas, y entre 24 y 48 horas en monos. El
aclaramiento en la rata fue de 0,8 - 1,3 1/h.kg y en el mono de
0,6 - 1,01 1/h.kg. La vida media aparente en modelos animales es
de 6-11 horas
186
.
1.4.4.2. Tolerancia
Las especies empleadas en el estudio de la tolerancia fueron
ratas, ratones, conejos, cobayas y primates. En todos ellos, la
mizolastina present una buena tolerancia.
Se administraron dosis intraperitoneales crecientes (de 1
a 30 mg/kg de peso), sin objetivarse ningn efecto sedante en el
electrocorticograma. De igual modo, se administraron dosis de
mizolastina en el interior de los ventrculos cerebrales de 10-30
microgramos sin producirse modificaciones. Por otra parte, se
administraron dosis intravenosas de 3 mg/kg, que tampoco
produjeron alteraciones. Asimismo, no se produjeron
modificaciones en el ciclo sueo-vigilia
181
.
Por otra parte, se ha sugerido que la ausencia de sedacin
en humanos puede ser debida a su limitada capacidad de atravesar
la barrera hematoenceflica. La mizolastina, en las pruebas
experimentales, parece estar desprovista de efectos sedantes
181
.
La mizolastina a dosis de 180 mg/kg/da, durante 1, 3 6
meses, se objetiv un aumento del trabajo cardaco en ventrculo
derecho, con aumento de la presin arterial pulmonar y de la
presin auricular media. Estos hallazgos fueron reversibles a las
cuatro semanas de la retirada de la medicacin.
No present efectos embriotxicos y teratgenos en conejos,
ni en ratas a dosis de 5, 35 y 245 mg/kg/da. Tampoco present
potencial mutagnico.
1.4.4.3. Eficacia
Se han realizado diversos estudios con la finalidad de
evaluar la actividad antihistamnica y antianafilctica de la
mizolastina en ratas y cobayas
186
.
La mizolastina se ha mostrado efectiva como tratamiento de
procesos alrgicos en varios modelos animales. En dichos modelos
se ha demostrado que presenta mayor actividad que el astemizol,
loratadina o terfenadina, y menor que el ketotifeno
185
-
186
. Los
principales hallazgos en los trabajos realizados con mizolastina
han sido los siguientes:
1. Inhibe la reaccin cutnea tras la exposicin a
ovalbmina en ratas.
2. Proteccin frente a shock anafilctico en ratas, tras la
exposicin al compuesto 48/80. Tambin protege del shock
anafilctico y del broncospasmo a cobayas.
3. Antagoniza la liberacin de histamina inducida por
antigenos, de los mastocitos broncoalveolares sensibilizados, en
cobayas.
4. Antagoniza la liberacin de leucotrienos (LTB4, LTC4 y
LTD4) de mastocitos peritoneales sensibilizados en ratas. Sin
embargo, no antagonize la liberacin de serotonina en dichas
clulas.
5. Impide la aparicin de edema inducido por histamina en
la pata de la rata. Por el contrario, es ineficaz en el edema
inducido por serotonina.
6. Antagoniza el aumento de la permeabilidad capilar a nivel
cutneo provocada por la inyeccin intradrmica de histamina y
el compuesto 48/80 en la rata.
7. Antagonize la broncoconstriccin, el aumento de la
permeabilidad vascular y la formacin de edema en trquea y
bronquio inducidos por la histamina en cobayas.
8. Antagoniza a altas dosis la accin de sustancias que
inducen broncoconstriccin, tales como el Factor Activador de
Plaquetas (PAF) y LTD4.
Estos datos sugieren que la mizolastina podra ser til en
modelos animales para el tratamiento de procesos alrgicos y
asmticos
186
.
1.4.5. Estudios en humanos
1.4.5.1. Farmacocintica
Tras la realizacin de los estudios preclnicos, se
realizaron diversos ensayos clnicos en humanos, administrndose
diversas dosis (5, 10, 20, 40 y 75 mg). Los resultados obtenidos
se pueden concretar en:
1. Absorcin rpida por va oral, con un inicio rpido de
los efectos farmacolgicos
185
.
2. Biodisponibilidad del 90%, con baja variabilidad
interindividual
185
.
3. La vida media de eliminacin (t
1/2
) es aproximadamente de
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA Q Q
10 horas. El tiempo en el que se alcanza la concentracin mxima
es aproximadamente de 1 hora
187
'
188
. La duracin del efecto
farmacolgico oscila de 6 a 30 horas. El tiempo en el que se
alcanza el estado de equilibrio es de 48 horas
185
.
4. Presenta una unin a protenas plasmticas superior al
95%, principalmente a la albmina.
5. Presenta metabolismo heptico. Se han identificado cuatro
metabolitos, tres de los cuales se eliminan por heces y el cuarto
por orina conjugado con glucurnico. La fraccin de mizolastina
excretada por la orina sin modificar es inferior al 0,5%.
6. Presenta un modelo bicompartimental
185
'
188
con una cintica
lineal entre dosis de 1 y 76 mg.
7. La administracin concomitante de comida y alcohol no
afecta su perfil farmacocintico.
8. Es un frmaco muy polar a pH fisiolgico y penetra muy
poco a nivel del sistema nervioso central
187
.
1.4.5.2. Tolerancia
La mizolastina ha presentado buena tolerancia clnica para
las dosis que tienen efectos teraputicos. Han aparecido efectos
sedantes en el 3,5% de los sujetos tratados a dosis de 5 mg/da,
y en el 7% de los que tomaron 10-15 mg/da. Estos efectos son ms
frecuentes a dosis de 20 mg
188
. Se han descrito efectos
anticolinrgicos a partir de 40 mg/da.
Rosenzweig y cois.
189
en un ensayo clnico aleatorizado,
doble ciego, cruzado, controlado con placebo, con 10 voluntarios
sanos, administraron dosis de 1 a 75 mg de mizolastina, con un
intervalo entre las dosis de una semana. Se realizaron pruebas
psicomtricas antes de administrar las dosis correspondientes y
a las 2 y 4 horas tras la administracin. Dos voluntarios
presentaron somnolencia tras la toma de 10 mg de mizolastina,
pero no despus de la dosis de 20 mg. No se modificaron los
tiempos de reaccin visual y auditiva antes de la administracin
del frmaco y a las 2 y 4 horas despus de la toma.
Dan j ou y cols.
190
en un ensayo clnico doble ciego, cruzado
con 6 ramas de tratamiento (mizolastina 5, 15 y 45 mg,
terfenadina 60 mg, triprolidina 10 mg y placebo) y realizado con
18 voluntarios sanos varones, compararon diversas pruebas
psicomtricas. La mizolastina present cierta actividad sedante
con 45 mg, pero no tan consistente como el control positivo con
triprolidina. La terfenadina y la mizolastina, con dosis de 5 y
15 mg, se mostraron desprovistas de actividad sedante.
Dan j ou y cols.
183
en un ensayo clnico doble ciego, cruzado
y controlado con placebo, realizado con 12 voluntarios sanos,
valoraron los posibles efectos anticolinrgicos de cuatro dosis
de mizolastina, comparada con hioscina (usada como referencia de
frmaco anticolinrgico). Se dieron dosis de 5, 10, 20 y 40 mg
via oral, no mostrando efectos anticolinrgicos, al igual que la
cetiricina, loratadina, astemizol o terfenadina.
Vuurman y cois.
187
analizaron las repercusiones de la
administracin de mizolastina en la funcin psicomotora y
conduccin de coches. Realizaron un ensayo clnico doble ciego,
cruzado, en 24 voluntarios sanos, a los que se trat con
mizolastina (a dosis de 5, 10, 20 y 40 mg), clemastina (2 mg) y
placebo. Concluyeron que la mizolastina a dosis de 5 y 10 mg no
alteraron los resultados de las pruebas de conduccin y de
evalucin de la funcin psicomotora. Sin embargo, la mizolastina
a dosis de 20 y 40 mg empeoraron los resultados (la dosis de 40
mg produjo alteraciones similares a las ocurridas con niveles de
etanol de 0,8 mg/ml).
Patat y cois.
191
realizaron un estudio en el que se analiz
la potencial interaccin farmacodinmica entre mizolastina y
lorazepam relacionada con el deterioro de la memoria y de la
funcin psicomotora en 16 voluntarios sanos. Llegaron a la
conclusin que tal interaccin no se produca.
1.4.1.3. Eficacia
La indicacin potencial de este producto es fundamentalmente
como antialrgico. Como indicacin, que requiere estudio e
investigacin, podra ser su empleo como tratamiento antiasmtico
en situaciones especiales.
En un ensayo clnico realizado con 10 voluntarios sanos
189
se inyectaron 2 ug de histamina intradrmicos y se midi la
extensin de la zona de eritema y de habn, como criterios de
evaluacin de la actividad antihistamnica. Las inyecciones
intradrmicas se repitieron antes y a las 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10
y 24 horas despus de las dosis (que fueron de 1 a 75 mg). Se
observ una disminucin significativa del rea de eritema y de
habn a partir de una dosis nica de 5 mg. El efecto mximo se
encontr entre 10 mg (para erupcin) y 20 mg (para el habn). El
efecto se evidenci 1-2 horas despus de la dosis, persistiendo
durante ms de 8 horas.
En su indicacin como antialrgico, se ha empleado en el
tratamiento de la rinitis alrgica estacional, realizndose 8
ensayos clnicos en Fase II
185
. Incluyeron 1.134 pacientes, de los
cuales 816 recibieron mizolastina. Se comenzaron a evidenciar
efectos teraputicos a dosis de 5 mg/da, obtenindose la
eficacia mxima con 10 mg/da. Por encima de 20 mg/da no hay un
mejor balance beneficio/riesgo. Comparada con otros
antihistamnicos, 10 mg de mizolastina es tan eficaz como 60 mg
de terfenadina y 10 de cetiricina, y parece superior a 10 mg de
loratadina
185
.
Se han realizado dos ensayos clnicos
183
-
185
, uno de los
cuales para individuos con rinitis alrgica no estacional y el
otro en sujetos que presentaban urticaria crnica idioptica. Sin
embargo, la intencin de los investigadores es tratar con
mizolastina a pacientes adultos con rinoconjuntivitis alrgica
estacional con dosis de 10 mg/da.
1.4.6. Mtodos de determinacin de mizolastina en plasma
Para la determinacin de mizolastina en plasma se han
desarrollado diversos mtodos
192
:
1. Mtodo de extraccin liquido-lquido: este mtodo
presenta una gran sensibilidad (el limite de cuantificacin es
0,5 ng/ml). Tiene la ventaja de que se puede utilizar en
laboratorios convencionales, sin gran complejidad en el utillaje.
Es muy til en estudios farmacocinticos cuando las muestras se
obtienen hasta 60 horas tras la administracin de mizolastina.
2. Mtodo de extraccin solido-fase: es un mtodo robotizado
y automatizado, de gran sensibilidad (el limite de cuantificacin
es 1 ng/ml), pero como inconvenientes presenta la necesidad de
ser manipulado por manos expertas y el alto coste de su manejo.
3.- Mtodo column-switching: est basado en un HPLC
combinado con la extraccin slido-fase. Es un mtodo
semiautomtico, fcil de usar y menos sensible que el anterior
(aunque tiene buena sensibilidad, con un limite de cuantificacin
de 2,5 ng/ml, que generalmente satisface las necesidades de las
investigaciones farmacocinticas de la mizolastina).
INTERACCIN M IZ O L AS TINA- TEO F IL INA 104
1.5. INTERACCIN ENTRE LA TEOFILIN Y LOS ANTIHISTAMNICOS 1^
1.5.1. Mecanismos de produccin de interacciones con los nuevos
antihistatninicos H^
Los principales mecanismos de produccin de interacciones
de los nuevos antihistamnicos H se pueden concretar en dos:
1. La unin a protenas plasmticas: la terfenadina, el
astemizol y la loratadina tienen una gran unin a protenas
plasmticas (alrededor del 97%). Como sucede con todos aquellos
frmacos que presentan una importante unin a protenas
plasmticas, puede haber fenmenos de desplazamiento de otras
sustancias que tambin la presenten. Al producirse el
desplazamiento, aumenta la concentracin de frmaco libre en
plasma, que es la fraccin activa, aumentando consiguientemente
su actividad farmacolgica
193
.
2. La metabolizacin heptica: otro posible mecanismo de
interaccin se deriva del lugar donde se produce la
metabolizacin de los antihistamnicos H
x
, es decir, a nivel
heptico (la terfenadina se metaboliza por va oxidativa
aproximadamente en un 99.5%). Aquellos frmacos que se
administren de forma concomitante y tambin sean metabolizados
a nivel heptico pueden ser fuente de interacciones
193
.
1.5.2. Interaccin entre teofilina y terfenadina
Se han realizado diversos ensayos clnicos para investigar
la posible interaccin entre ambos frmacos. Fitzsimmons, Luskin
y cois.
194
"
196
realizaron un ensayo clnico, cruzado, aleatorizado,
con 17 varones sanos no fumadores, a los cuales durante 14 das
se les administr teofilina a una dosis de 4 mg/kg cada ocho
horas por va oral, realizndose las determinaciones plasmticas
oportunas. Posteriormente, hubo un perodo de blanqueo de 14
das, tras el cual iniciaron una nueva fase, en la que se
administr el mismo tratamiento con teofilina, aadindose
terfenadina por va oral a dosis de 60 mg cada 12 horas durante
14 das. Se realiz un estudio farmacocintico de la teofilina
tras ambos perodos, en los que se estudi la constante de
eliminacin, la vida media de eliminacin, el rea bajo la curva,
la concentracin plasmtica mxima y el tiempo en alcanzarse
sta, no objetivndose diferencias estadsticamente
significativas entre ambas fases.
Brion y cois.
197
en un ensayo clnico en el que participaron
10 voluntarios sanos, dieron teofilina (250 mg cada da) y
terfenadina (120 mg cada 12 horas), ambas por va oral, durante
16 das. Se estudi la farmacocintica de la teofilina y de sus
metabolites (3 metilxantina, cido 1-metilrico y cido 1,3-
dimetilrico) antes y durante la coadministracin de terfenadina
por va oral. Se compararon el volumen de distribucin, el rea
bajo la curva, al aclaramiento de teofilina y la eliminacin de
metabolitos. No se hallaron diferencias estadsticamente
significativas.
1.5.3. Interaccin entre teofilina y temelastina
Charles y cois.
198
realizaron un ensayo clnico cruzado,
doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en
10 voluntarios sanos, durante 7 das, que fueron tratados con
temelastina (100 mg dos veces al da) aadindose al final de
este perodo de tratamiento 250 mg de teofilina. Tras un perodo
de blanqueo de una semana, se administr un placebo durante 7
das de forma idntica a la temelastina, aadindose al final 250
mg de teofilina. Se realiz un estudio farmacocintico
comparativo, valorndose el volumen de distribucin, las
constantes de eliminacin, la vida media y el rea bajo la curva,
tras los dos perodos. Los investigadores no hallaron diferencias
estadsticamente significativas.
1.5.4. Interaccin entre teofilina y mequitacina
La mequitacina es un potente inhibidor de mediadores como
la histamina, acetilcolina y serotonina. Hasegawa y cois.
199
realizaron un ensayo clnico cruzado, con 7 adultos asmticos,
en tratamiento crnico con teofilina a dosis diarias que
oscilaban entre 400 y 800 mg. Se aadi a su tratamiento habitual
mequitacina (6 mg cada da), durante tres semanas. Se compararon
parmetros farmacocinticos como el rea bajo la curva, el
aclaramiento renal y corporal total, la concentracin plasmtica
mxima y el tiempo en alcanzarla. Al igual que los otros estudios
anteriormente comentados, tampoco se vieron diferencias
estadsticamente significativas entre ambas situaciones.
1.5.5. Interaccin entre teofilina y azelastina
Asamoto y cois.
200
, en un ensayo clnico realizado con 10
pacientes asmticos administraron azelastina (4 mg/da, divididos
en dos tomas, durante al menos 3 das) y teofilina (Theo-Dur
tR)
en tabletas, 300 mg/12 horas, durante al menos 3 das).
Compararon este tratamiento frente a teofilina sola, a las mismas
dosis indicadas anteriormente. Se realizaron determinaciones de
las concentraciones plasmticas de teofilina y se calcul el
aclaramiento de la misma. Concluyeron que la azelastina no
modifica ninguno de dichos parmetros de la teofilina.
1.5.6. Interaccin entre teofilina y ketotifeno
En el mismo estudio realizado por Yasuda y cois, en ratas
201
se administr ketotifeno por va oral a dosis de 50 mg/kg, junto
con teofilina, y se constat un descenso de los niveles
plasmticos de teofilina. En un estudio in vitro, no se modific
la teofilina libre.
A diferencia de los anteriores estudios recogidos, Matejeck
y cois.
202
realizaron un estudio relacionado con la atenuacin de
los efectos secundarios del ketotifeno (1 mg) y de la teofilina
(300 mg y 600 mg) a nivel del sistema nervioso central, tras su
administracin conjunta, en voluntarios sanos. Los investigadores
llegaron a la conclusin de que ambos frmacos podran atenuar
sus efectos adversos a este nivel.
1.5.7. Interaccin entre teofilina y Sm 857
El Sm 857 es un sustancia dotada de propiedades
antialrgicas y antiasmticas, que pertenece al mismo grupo
teraputico que el ketotifeno. En un estudio realizado en
ratas
201
, se administr 50 mg/kg de Sm 857, y 10 minutos despus,
teofilina (10 mg/kg) por va oral y aminofilina (13 mg/kg) por
va endovenosa. Se observ un descenso de los niveles de
teofilina entre 1-5 horas despus de la administracin de Sm 857.
In vitro, se observ un aumento del 30% de la fraccin de
teofilina libre, circunstancia que podria ser responsable del
descenso de la concentracin de teofilina, debido a un incremento
de su eliminacin.
1.5.8. Interaccin entre teofilina y otros frmacos antialrgicos
1.5.8.1. Repirinast
Takagi y cols.
203
realizaron un estudio aleatorizado, en 7
pacientes asmticos adultos que estaban en tratamiento crnico
con teofilina de liberacin sostenida, a los cuales se les aadi
durante 3 semanas, este nuevo frmaco antialrgico. Se compararon
parmetros farmacocinticos de la teofilina (aclaramiento total
de teofilina, rea bajo la curva, concentracin plasmtica mxima
y tiempo en el que se alcanza) con y sin repirinast. No se
hallaron diferencias estadsticamente significativas.
1.5.8.2. Picumast
El picumast es un preparado que ha sido evaluado para ser
empleado en la profilaxis del asma y fiebre del heno, el cual
tiene dos metabolitos activos.
En un ensayo clnico realizado por Wittenbrink y cois.
204
,
aleatorizado, abierto, cruzado, en 12 voluntarios sanos tratados
con teofilina (7 mg/kg, por va oral), a los que se administr
una dosis de 10 mg de picumast por va oral, no se evidenciaron
diferencias estadsticamente significativas en la farmacocintica
de la teofilina (C
nax
, t
raax
, t
1/2
, AUC), ni de algunos parmetros
del picumast (t
ma!
, t
1/2
, Cl
r
). nicamente se produjo un descenso
de la concentracin plasmtica mxima del picumast del 11% y del
AUC del 7%, a la vez que se produca un aumento del 23% de uno
de sus metabolitos activos, durante la administracin conjunta
de ambos frmacos. En un estudio suplementario in vitro se
evidenci la ausencia de cambios en la unin a protenas
plasmticas en ambos frmacos
92
.
1.5.8.3. Pemirolast
Hasegawa y cois.
205
, en un estudio cruzado realizado con 7
voluntarios sanos, estudiaron la posible interaccin
farmacocintica de la teofilina (con dosis de 100 mg cada 12
horas, en estado de equilibrio) y el pemirolast (un nuevo frmaco
INTERACCIN MIZOLASTINA-TEOFILINA 11Q
antialrgico, a dosis de 10 mg cada 12 horas). Se evaluaron el
AUC, Cl
total
, Cl
r
, C
max
, t
max
y t
1/2
. No se observaron diferencias
estadsticamente significativas en el aclaramiento corporal total
y renal, ni en la C
max
de la teofilina. Sin embargo, s retras
la t
max
de la teofilina, debido a la disminucin de la velocidad
de absorcin.
2. OBJETIVOS
2.1. Justificacin del estudio
Ante la posibilidad de que un paciente pueda recibir una
teraputica concomitante con antihistamnicos Hj y teofilina, es
interesante conocer si ambos medicamentos son susceptibles de
presentar interacciones, ya que:
1. La utilizacin concomitante de antihistamnicos H ^ y
teofilina es muy frecuente, pues se calcula que el 50% de los
enfermos asmticos son individuos atpicos y el 10% de los
sujetos con rinitis alrgica son asmticos. Por ello, es
importante conocer la posible presencia de interacciones de dos
tipos de frmacos que se administran conjuntamente para
indicaciones diferentes
194
'
197
.
2. La teofilina y los nuevos antihistamnicos H
x
(por
ejemplo la terfenadina) tienen un importante metabolismo heptico
por el citocromo P450 y una notable unin a protenas
plasmticas, pudiendo presentar interacciones farmacocinticas
194
.
3. La teofilina presenta un estrecho margen teraputico, por
lo que todo frmaco que induzca o inhiba su metabolismo a nivel
heptico puede desencadenar sintomatologa asmtica o toxicidad,
respectivamente
194
.
4. Se estn realizando estudios sobre la posible utilizacin
de los nuevos antihistamnicos H
x
para el tratamiento del asma
inducido por el ejercicio
197
(por ejemplo la terfenadina a dosis
nicas de 120-180 mg/da), as como el posible empleo conjunto
con teofilina en cuadros asmticos de individuos atpicos
198
.
Ante la falta de datos en la literatura, relativos a la
posible interaccin entre un nuevo antihistamnico H
lr
la
mizolastina, y la teofilina, se pens en el inters del siguiente
objetivo.
2.2. Objetivo
El objetivo de este estudio es investigar las eventuales
interacciones farmacocinticas de la mizolastina (10 mg/da)
sobre la teofilina (300 mg/12 h) en voluntarios sanos. Esta
interaccin se estudiar en el estado de equilibrio de los dos
productos.
3. SUJETOS Y METODOLOGA
3.1. Diseo del estudio
Se trata de un ensayo clnico aleatorizado, cruzado, doble
ciego, controlado con placebo, con dos perodos de tratamiento
de 15 das de duracin cada uno, separados por un intervalo de
tiempo de 14 das. En el transcurso de cada perodo, los
tratamientos se administraron de la siguiente forma:
* Del da 1 al da 15: mizolastina (10 mg/da) o placebo,
a las 8 a.m.
* Del da 10 al da 14: teofilina (300 mg/12 horas) a las
8 a.m. y a las 8 p.m.
* El da 15: teofilina 300 mg a las 8 a.m.
3.2. Descripcin de los sujetos participantes
El estudio se realiz en 16 voluntarios sanos, varones de
raza blanca, con edad comprendida entre 20 y 28 aos (23,31
2,09), peso entre 58,8 y 94 kg (75,03 8,28), talla entre 167
y 184 cm (174,87 5,49), sin antecedentes patolgicos de inters
para el presente estudio, con exploracin fsica y pruebas de
laboratorio sin desviaciones clnicamente significativas. En la
Tabla 1 (Anexo 1) se muestran los valores individualizados de la
edad, peso y talla.
No figura el voluntario con el nmero de inclusin 9, debido
a que fue preincluido, pero abandon en el momento previo al
inicio del ensayo, cuando ya se le haba asignado dicho nmero
de inclusin. Al siguiente voluntario se le asign el no 17, que
coincida con la misma secuencia del no 9.
Tampoco figura el voluntario 11, por haber participado tan
solo en uno de los dos perodos, ya que por error se le
administr el segundo tratamiento en primer lugar. Fue sustituido
por el voluntario nQ 20 para mantener la aleatorizacin de forma
adecuada.
3.3. Examen preinclusin
Para participar en el ensayo los voluntarios deban cumplir
todos los criterios de inclusin y no presentar ningn criterio
de exclusin. Debieron someterse a una serie de exmenes y
pruebas:
1. ANAMNESIS GENERAL sobre antecedentes personales y familiares,
tanto mdicos, como quirrgicos y farmacolgicos.
2. EXPLORACIN FSICA.
3. BALANCE CARDIOVASCULAR, que inclua electrocardiograma y tomas
de frecuencia cardaca y de presin arterial sistlica y
diastlica en decbito y ortostatismo.
4. BALANCE BIOLGICO:
4.1. Bioqumica sangunea: sodio, potasio, cloro, urea,
creatinina, cido rico, fosfatasas alcalinas, ASAT,
ALAT, bilirrubina total, protenas totales, albmina,
glucosa, colesterol, triglicridos, Y~
GT
' CPK, calcio
y fsforo.
4.2. Hematologa: hemoglobina, hematocrito, hemates,
leucocitos, neutrfilos, linfocitos, monocitos,
eosinfilos, basfilos, plaquetas, VSG, tiempo de
protrombina.
4.3. Bioqumica urinaria: protenas, glucosa, cuerpos
cetnicos, bilirrubina, sangre y pH.
5. SEROLOGAS para VIH y virus de la hepatitis B.
6. TXICOS EN ORINA (opiceos, cocana, cannabinoides,
benzodiazepinas y barbitricos).
3.4. Seleccin de los voluntarios
Todos los participantes presentaron en su totalidad los
siguientes criterios de inclusin y ninguno de los de exclusin:
3.4.1. Criterios de inclusin
1. Sexo masculino y raza caucsica.
2. Edad comprendida entre 18 y 40 aos.
3. Peso con una desviacin inferior al 15% del peso medio
propuesto por la Metropolitan Life Insurance Company.
4. Examen clnico preliminar normal.
5. Balance biolgico normal (se asegur que los resultados
biolgicos que quedaban fuera de los valores usuales
no fueran clnicamente significativos). La
investigacin de antgenos HBs y de anticuerpos
antiHBc deba ser negativa, las ASAT y ALAT inferiores
a los lmites superiores de normalidad del laboratorio
y la creatinina inferior a 120 micromoles/litro.
6. Dar su conformidad para la investigacin de los
anticuerpos anti-VIH y para que el resultado de la
prueba le fuera comunicado. Esta prueba debia ser
negativa.
7. Dar su consentimiento por escrito.
3.4.2. Criterios de exclusin
1. Sujeto bajo tratamiento medicamentoso.
2. Fumador.
3. Consumidor diario de ms de 5 tazas o equivalente de
caf, t o bebidas de cola.
4. Consumidor de ms de 0,5 litro de vino al da (o
equivalente).
5. Antecedentes de alergia: manifestaciones alrgicas
mayores o alergias medicamentosas.
6. Antecedentes patolgicos de afecciones
cardiovasculares, gastrointestinales, hepticas,
renales y/o hematolgicas.
7. Antecedentes de intoxicacin medicamentosa y/o
alcohlica.
8. Presencia de una afeccin clinica y/o biolgicamente
evidente de origen heptico, cardiovascular,
endocrino, pulmonar, renal o gastrointestinal.
9. Anestesia general en los 60 das previos al inicio del
estudio.
10. Haber participado en otro ensayo clnico con
medicamentos en los tres meses precedentes al inicio
de este estudio.
11. Haber donado sangre en los dos meses precedentes al
inicio de este estudio o la previsible donacin
durante el mismo.
12. Negarse a firmar el consentimiento informado.
3.5. Restricciones
Los sujetos participantes en el estudio debieron abstenerse:
1. De tomar medicamentos desde 15 das antes del ensayo
hasta su finalizacin.
2. Durante el ensayo de:
- abusar de bebidas alcohlicas (ms de 0,5 1 de vino o
equivalente al da).
- fumar.
- practicar cualquier actividad intensa, en particular
deportiva.
- trabajar en el turno de noche.
3. De consumir bebidas que contuvieran metilxantinas
durante los das de tratamiento con teofilina.
3.6. Criterios de valoracin farmacocinticos
3.6.1. Parmetros farmacocinticos
Los parmetros farmacocinticos que se calcularon en este
estudio fueron:
1. Para la teofilina:
* t
max
(h): tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica
mxima.
* C - max (
m
9/l)
:
concentracin plasmtica mxima.
* C
min
(
m
9/l)
:
concentracin plasmtica mnima, medida
inmediatamente antes de la siguiente administracin.
* AUC
0
.
12
(mg.h/1): rea bajo la curva de concentraciones
plasmticas/tiempo entre las O y 12 horas.
* AUC
0
_
24
* ^1/26 (h)
:
vida media de eliminacin.
* "t
1/2a
(h)
:
vida media de absorcin.
2. Para los metabolitos de la teofilina:
* C max (mg/1): concentracin plasmtica mxima.
*
C
min (
m
g/l): concentracin plasmtica mnima, medida
* AUC
0
.
12
3. Para la mizolastina:
* C
rain
(
m
9/l)
:
concentracin plasmtica mnima, medida
3.6.2. Determinacin de la teofilina y sus metabolitos en plasma
humano
Los niveles de teofilina y sus metabolitos, 3-metilxantina
(MI) y cido 1,3-dimetilrico (M2) se midieron por HPLC. El cido
1-metilrico no fue medido ya que su pico sufri una
interferencia endgena.
A 0,5 mi de plasma que contienen -hidroxietilteofilina,
como estndar interno, se aadieron 80 ul de cido
tricloroactico al 20% para conseguir la precipitacin de las
protenas. Posteriormente se centrifug a 10.000 g, y se
inyectaron automticamente 50 ul del sobrenadante en una columna
tipo C
8
conectada a un detector UV, verificndose la lectura a
una longitud de onda de 274 nm. El coeficiente de variacin
interensayo para la teofilina, a una concentracin de 1,6 y 8
ug/ml, fue de 4,8 y 7% respectivamente, a lo largo de un perodo
de 18 das. El coeficiente de variacin para la 3-metilxantina
y el cido 1,3-dimetilrico a una concentracin de 0,4 y 2 ug/ml
fue 8,3 y 7,1%, y 7,8 y 8,6% respectivamente, a lo largo de un
perodo de 18 das. El lmite de cuantificacin fue de 0,4 pg/ml
para la teofilina y 0,2 ug/ml para ambos metabolitos.
3.6.3. Determinacin de la mizolastina en plasma humano
Los niveles de mizolastina se midieron por HPLC con
deteccin UV. El mtodo se basa en una extraccin lquido-lquido
en condiciones alcalinas con ter. La postextraccin y la
preconcentracin de la fase ter se efectu mediante una solucin
acuosa acidificada y se inyectaron automticamente 150 pl en una
columna tipo C
8
conectada a un detector UV, efectundose la
lectura a una longitud de onda de 285 nm. El coeficiente de
variacin interensayo de la mizolastina a 20 ng/ml fue de 3,7%
a lo largo de una semana. El lmite de cuantificacin fue de 0,5
ng/ml.
3.6.4. Anlisis farmacocintico
Los clculos de los parmetros farmacocinticos de la
teofilina se efectuaron segn se expresa a continuacin:
1. La vida media de eliminacin (t
1/2
) y la vida media de
absorcin (t
1/2a
) se calcularon a partir de la constante de
eliminacin y de absorcin respectivamente, determinadas por la
regresin de mnimos cuadrados de los logaritmos de las
concentraciones plasmticas del frmaco en la fase terminal y de
absorcin respectivamente.
2. Las AUC (rea bajo la curva) se determinaron utilizando
la regla de trapezoides lineales.
Estos parmetros fueron evaluados por medio del programa
SIPHAR V.4 (Gomeni R. An interactive graphie program for
individual and population pharmacokinetic parameter estimation.
Cmput Biol Med 1984;14:25-34) usando el modelo de anlisis
independiente.
3. La t
max
, C
max
, C
min
(a las 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96,
108, 120 y 132 horas) se determinaron experimentalmente.
3.7. Criterios de valoracin de la tolerancia
Efecto adverso se define como cualquier signo o sntoma
clnico, incluyendo los acontecimientos intercurrentes, que
tienen lugar durante el tratamiento, independientemente de su
relacin causal con los frmacos en estudio. Se recogi cualquier
anormalidad detectada de los parmetros de laboratorio o de las
constantes vitales, incluso en ausencia de manifestaciones
clnicas. Adems se especificaron las caractersticas de cada
reaccin adversa, describiendo el efecto, la duracin, la
severidad (leve, moderada y grave), la relacin potencial con los
frmacos en estudio (excluida o no excluida), etc.
La tolerancia se valor desde varios puntos de vista:
1. En cada visita el investigador evalu todos los efectos
adversos observados por l o por sus colaboradores y los
comunicados por el voluntario cuando fue interrogado diariamente
de forma sistemtica. En cada caso se hizo una descripcin del
mismo, si hubo compromiso vital, si requiri hospitalizacin, la
fecha de aparicin, si estaba presente antes del perodo
considerado, la severidad del efecto indeseable, la demora de
aparicin tras la ltima toma, la evolucin, si requiri algn
tipo de accin o tratamiento y cul fue, si esta manifestacin
pudo deberse a otros medicamentos o a otras patologas, concluir
si hubo o no relacin con el tratamiento en estudio y efectuar
algn comentario si fuera necesario.
2. Antes de cada administracin de teofilina se determin
la C
min
de este frmaco, mediante el mtodo inmuno-enzimtico
(EMIT) que permiti un clculo rpido para establecer la
vigilancia del tratamiento con teofilina. Se estableci que toda
C
min
superior a 15 mg/1 con o sin efecto secundario clnico,
conllevara una salida del ensayo y una sustitucin del sujeto,
circunstancia que no lleg a ocurrir.
3. Balance biolgico estndar en el momento de la inclusin
y de la salida del ensayo: durante la fase de seleccin y al
finalizar el estudio se efectu un balance biolgico a cada
sujeto. Toda desviacin de los parmetros biolgicos sobre los
valores de referencia se juzg por el clnico responsable en
cuanto a su significado clnico. A continuacin se indican los
valores considerados normales de referencia en nuestro hospital
para cada parmetro:
SANGRE: Parmetros hematolgicos:
Hemoglobina 14-18 g/dl
Hematocrito 42-52 %
Hemates 4,7 - 6,1 x 10
6
/mm
3
Leucocitos 4,8 - 10,8 x 10
3
/mm
3
Neutrfilos 1,4 - 6,5 x 10
3
/mm
3
Linfocitos 1,3 - 3,4 x 10
3
/mm
3
Monocitos 0,11 - 0,59 x 10
3
/mm
3
Eosinfilos O - 0,7 x 10
3
/mm
3
Basfilos O - 0,2 x 10
3
/mm
3
Plaquetas 150 - 450 x 10
3
/mm
3
Velocidad de sedimentacin
(la hora) 5-10 mm/h
Tiempo de protrombina
(actividad protrombina) 70 - 100 %
126
ORINA:
Parmetros bioqumicos:
Sodio
Potasio
Cloro
Urea
Creatinina
cido rico Hombre
Mujer
Fosfatasas alcalinas
ASAT
ALAT
Bilirrubina total
Protenas totales
Albmina
Glucosa
Colesterol
Triglicridos
GGT
CPK
Calcio
Fsforo
Parmetros bioqumicos :
Protenas
Glucosa
Cuerpos cetnicos
Bilirrubina
Sangre
PH
136 - 148 mmol/1
3,5-5 mmol/1
100 - 113 mmol/1
2,9 - 8,6 mmol/1
44 - 106 micromol/1
232 - 416 micromol/1
131 - 416 micromol/1
25 - 120 U/1
5-42 U/1
5-52 U/1
3.4 - 19 micromol/1
63 - 80 g/1
32 - 56 g/1
3,8 - 6,9 mmol/1
3.1 - 6,5 mmol/1
0,4-2 mmol/1
0-65 mmol/1
33 - 180 mmol/1
2.2 - 2,7 mmol/1
0,7 - 1,4 mmol/1
< 0,1 g/1
Negativo
Negativo
Negativo
Negativo
4.5 - 8
3.8. Consideraciones prcticas
3.8.1. Presentacin de los tratamientos
La mizolastina y el placebo se presentaron en blister de
aluminio, conteniendo 15 comprimidos de color blanco. La
teofilina se present en un envase de plstico con tapn roscado,
conteniendo 11 cpsulas de color azul y blanco.
La apariencia externa de los comprimidos de mizolastina y
placebo fue idntica. Se suministraron en paquetes individuales
etiquetados con el nmero de protocolo, el cdigo de los
compuestos, el nmero del sujeto, el periodo de tratamiento (1
2) y el nmero de da de tratamiento (del da 1 al da 15). La
teofilina se suministr en paquetes individuales etiquetados con
el nmero de protocolo, el nmero de sujeto, el perodo de
tratamiento (1 2), el nmero de da de tratamiento (del da 10
al da 15) y el tiempo de dosificacin (8 a.m. o 8 p.m.).
3.8.1.1. Mizolastina
- Cdigo: SL85.0324-00
Denominacin qumica: 2-[[[l-[(4-fluorofenil)metil]-1H-
benzimidazol-2-yl]-4-piperidinil]metilamino]-4(3H)-pirimidinona.
- Denominacin genrica: mizolastina.
- Lote NQ: PQN01-20B
- Caducidad: Enero/1994.
Forma de administracin: comprimidos.
- Dosis unitaria: comprimidos de 10 mg.
- Dosis cotidiana: 10 mg (toma nica).
- Duracin del tratamiento: 15 das.
3.8.1.2. Placebo de mizolastina
- Cdigo: SL85.0324-00
- Denominacin qumica: placebo puro constituido por:
. lactosa 92,32 mg
. celulosa 104,2 mg
. hidroxipropilmetilcelulosa 10,42 mg
. slice coloidal 0,41 mg
. estearato de magnesio 1,05 mg
- Denominacin genrica: placebo de mizolastina
- Lote NQ: QPE01-05A
- Forma de administracin: comprimidos.
- Dosis unitaria: comprimido 10 mg
- Dosis cotidiana: 1 comprimido,
- Duracin del tratamiento: 15 das.
3.8.1.3. Teofilina
- Marca registrada: Armophylline
R
.
- Denominacin qumica: 3,7-Dihidroxi-l,3-dimetil-lH-purina-2,6-
diona.
- Denominacin genrica: teofilina.
- Forma de administracin: cpsulas.
- Dosis unitaria: cpsula de 300 mg.
- Dosis cotidiana: 600 mg divididos en dos tomas.
- Duracin del tratamiento: 11 tomas en 6 das (el ltimo da
nicamente a las 8 am, cada perodo, constando de dos perodos.
3.8.2. Mtodo de administracin de los tratamientos
Los frmacos en estudio se tomaron por va oral de la
siguiente manera:
* Del da 1 al da 9 : un comprimido de mizolastina o placebo
entre las 7h30 a.m. y las 8h30 a.m. con 150 mi de agua. No fue
necesario ayunar. Los tiempos exactos de dosificacin se anotaron
en los respectivos cuadernillos de recogida de datos.
* Del da 10 al da 15:
- 8 a.m. (del da 10 al da 15): se administr un comprimido
de mizolastina o placebo y una cpsula de teofilina.
- 8 p.m. (del da 10 al da 14): se administr una cpsula
de teofilina.
Del da 10 al da 14, los voluntarios no tuvieron que
ayunar. El da 15, los frmacos en estudio se tomaron tras un
perodo de ayuno que comenz a las 10 p.m.
En cada perodo de tratamiento, los voluntarios acudieron
a la sala de ensayos clnicos del Servicio de Farmacologa
Clnica el da 1 a las 8 a.m. a tomar la medicacin
correspondiente y llevarse los comprimidos de mizolastina o
placebo de los dias 2, 3 y 4. El da 5 tuvieron que volver y
recibieron la medicacin de los das 6, 7, 8 y 9. Por tanto, los
voluntarios tomaron la medicacin asignada (placebo o
mizolastina) fuera de la unidad de ensayos clnicos los das 2,
3, 4, 6, 7, 8 y 9.
Durante el ltimo da de cada perodo (da 15) las dos
comidas se sirvieron a las 4 horas y 30 minutos y 11 horas tras
la dosis.
3.8.3. Aleatorizacin
Los sujetos fueron tratados aleatoriamente con mizolastina
o placebo siguiendo un diseo de bloques equilibrados, basado en
el mtodo de permutacin randomizada (bloques de 4 sujetos).
3.8.4. Obtencin de las muestras
Las extracciones sanguneas se realizaron en funcin de los
objetivos farmacocinticos perseguidos:
1. Para calcular la C
min
de teofilina los das DIO, DU, D12,
D13 y D14 por la maana (8 a.m.) y por la tarde (8 p.m.),
justamente antes de la administracin de teofilina.
2. Para calcular la C
min
de mizolastina los das DI, D5, D12,
D14 y D15, justamente antes de la administracin de mizolastina.
3. Para conocer la farmacocintica completa de la teofilina
el D15 a los siguientes tiempos: basal, a las 0,5 h, l h, 1,5 h,
2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h y 24 h despus de la ltima
toma de teofilina (permitir el clculo de los siguientes
parmetros farmacocinticos: C
raax
, t
roax
, t
1/2
, AUC
0
.
12
y AUC
0
_
24
).
La extracciones sanguneas se obtuvieron mediante puncin
venosa directa (C
min
) o mediante la colocacin de un catter
intravenoso (el da 15 de cada perodo). Se tomaron 5 mi de
sangre venosa en todas las extracciones, excepto en el da 15 de
cada perodo que se hicieron extracciones de 8 mi. Las muestras
de sangre se guardaron en tubos heparinizados. Cada muestra fue
centrifugada durante 10 minutos a 1500 g, en los 15 minutos
posteriores a la extraccin. El plasma se separ en tubos de
polipropileno seco e inmediatamente fue congelado a -20C hasta
la determinacin de los niveles plasmticos de cada frmaco. El
plasma que se obtuvo se reparti:
- en dos o tres tubos para las C
mln
(dos tubos para la
teofilina y uno para la mizolastina).
- en un tubo para la determinacin de teofilinemia en el
propio hospital.
- en dos tubos para la farmacocintica realizada el da 15.
3.8.5. Evaluacin final
Se realiz a cada voluntario una exploracin fsica, un
electrocardiograma y todas las pruebas de laboratorio de
inclusin (bioqumica y hematologa), excepto las serologas. Los
voluntarios que presentaron anomalas clinicamente relevantes
fueron monitorizados hasta que las mismas se normalizaron.
3.8.6. Criterios de retirada del estudio
1. Valores de C
oln
superiores a 15 mg/1.
2. Alteraciones gastrointestinales, cardiacas o del sistema
nervioso central, que fueran inaceptables para el voluntario.
3.9. Consideraciones ticas
El protocolo del estudio fue sometido a la aprobacin del
Comit de tica e Investigacin Clnica del Hospital
Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona y,
posteriormente, de la Direccin General de Farmacia y Productos
Sanitarios del Ministerio de Sanidad.
El investigador explic a cada uno de los sujetos
participantes, oralmente y por escrito, los objetivos, la
metodologa y diseo del estudio, el tratamiento que iba a ser
administrado, los beneficios esperados y los riesgos potenciales
de los frmacos en estudio. Asimismo, se inform a los sujetos
el carcter voluntario de su participacin y de la posibilidad
de retirar su colaboracin libremente en cualquier momento del
estudio. Se garantiz la confidencialidad de los resultados y la
compensacin (seguro) en caso de ocasionar algn dao secundario
al tratamiento administrado.
Todos los sujetos participantes en el estudio firmaron el
impreso de consentimiento informado.
Los investigadores y colaboradores se comprometieron a
observar con rigor las instrucciones derivadas del Cdigo
Deontolgico Espaol, la Declaracin de Helsinki (1964) con las
revisiones de Tokio (1975), Venecia (1983) y Hong-Kong (1989)
y las directrices nacionales al respecto, sobre Ensayos Clnicos
en humanos.
3.10. Anlisis estadstico
3.10.1. Caractersticas de los sujetos
Las caractersticas demogrficas (edad, peso, altura) de los
sujetos en la inclusin, se tabularon y representaron por
estadsticas descriptivas. Los balances biolgicos del inicio y
fin del estudio se tabularon igualmente.
3.10.2. Parmetros farmacocinticos
Los parmetros farmacocinticos se analizaron de la
siguiente forma:
1. Los valores de los parmetros cinticos de teofilina C
max
,
"ti/20' '* -i/2a/
A
UC
0
_
12
y AUC
0
_
24
obtenidos tras la administracin del
frmaco en combinacin con placebo o mizolastina fueron
comparados mediante un anlisis de la variancia de dos vas.
2. Los valores de t
max
de la teofilina fueron evaluados
mediante la prueba no paramtrica de Friedman.
3. Los valores de C
max
y AUC
0
.
12
de 3-metilxantina y del cido
1,3-dimetilrico obtenidos tras la administracin de teofilina
en combinacin con placebo y mizolastina respectivamente, fueron
comparados con un anlisis de la variancia de dos vas.
4. Los valores de C
nln
de teofilina y metabolitos obtenidos
tras la administracin de teofilina en combinacin con placebo
y mizolastina fueron comparados respectivamente utilizando un
anlisis de la variancia de dos vas.
5. Los valores de C
min
de mizolastina obtenidos tras su
administracin sola (das 5 y 10) y en combinacin con teofilina
(das 12,14 y 15) fueron comparados mediante un anlisis de la
variancia de dos vas.
El anlisis estadstico fue llevado a cabo mediante un
programa estadstico interactivo, el S-STAT (S-STAT, versin 4.0
PC/MS-DOS, Interactive programs for statistical analysis, SIMED,
9-11 Rue G. Enesco, 94008 Crteil Cedex. France).
3.10.3. Tolerancia
Todos los efectos indeseables acaecidos en el curso del
ensayo se describieron y contabilizaron (por el tipo de efecto
y por sujeto). Los valores biolgicos fuera de la normalidad
fueron igualmente descritos en un cuadro recapitulatorio y
marcados en los listados individuales.

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