Acmulos intracelulares.

Una de las manifestaciones de los trastornos metablicos en las clulas es la

acumulacin intracelular de cantidades anormales de diversas sustancias.
Las sustancias acumuladas se dividen en tres categoras:
1. Un constituyente celular normal acumulado en exceso, como agua, lpidos,
protenas e hidratos de carbono;
2. Una sustancia anormal, ya sea exgena, como mineral o productos de agentes
infecciosos, o endgena, como un producto de sntesis o metabolismo anormal, y
3. Un pigmento. Estas sustancias pueden acumularse transitoria o
permanentemente, y pueden ser inocuas para las clulas pero, en ocasiones, son
altamente txicas. La sustancia puede localizarse en el citoplasma
(frecuentemente dentro de los fagolisosomas) o en el ncleo. En algunos casos, la
clula puede estar produciendo la sustancia anormal, y en otros puede ser
meramente un almacn de productos de procesos patolgicos que ocurren en otro
sitio del cuerpo. Muchos procesos dan lugar a acmulos intracelulares anormales,
pero la mayora de ellos son atribuibles a tres tipos de anomalas. Una sustancia
endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del
metabolismo es inadecuado para eliminarla. Un ejemplo de este tipo de proceso es
el cambio graso en el hgado por la acumulacin intracelular de triglicridos. Otro
es la aparicin de gotitas de protena reabsorbida en los tbulos Una sustancia
endgena normal o anormal se acumula por defectos genticos o adquiridos en el
metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecin de estas sustancias. Un
ejemplo es el grupo de trastornos producidos por defectos genticos de enzimas
especficas implicadas en el metabolismo de lpidos e hidratos de carbono dando
lugar al depsito intracelular de estas sustancias, en gran parte en los lisosomas.
Una sustancia exgena anormal se deposita y se acumula por que la clula no
tiene ni la maquinaria enzimtica para degradar la sustancia ni la capacidad de
transportarla a otros sitios. Los acmulos de partculas de carbn y productos
qumicos no metabolizables, como las partculas de slice, son ejemplos de este
tipo de alteracin. Sea cual sea la naturaleza u origen del acmulo intracelular,
implica el almacenamiento de algn producto por las clulas individuales. Si la
sobrecarga se debe a un trastorno sistmico y puede controlarse, la acumulacin
es reversible. En las enfermedades genticas de almacenamiento la acumulacin
es progresiva, y las clulas pueden llegar a estar tan sobrecargadas que llega a
producirse una lesin secundaria, dando lugar, en algunos casos, a la muerte del
tejido y del paciente.

LIPIDOS. Todas las clases principales de lpidos pueden acumularse en las
clulas:
triglicridos, colesterol/steres de colesterol y fosfolpidos. Los fosfolpidos son
componentes de las figuras de mielina que se encuentran en las clulas
necrticas. Adems, complejos anormales de lpidos e hidratos de carbono se

acumulan en las enfermedades lisosmicas de almacenamiento. Aqu nos
centramos en las acumulaciones de triglicridos y colesterol.
ESTEATOSIS.- (cambio graso). Los trminos esteatosis y cambio graso describen
los acmulos anormales de triglicridos dentro de las clulas parenquimatosas. A
menudo, el cambio graso se ve en el hgado porque es el rgano ms importante
implicado en el metabolismo de las grasas, pero tambin ocurre en el corazn,
msculo y rin. Las causas de esteatosis incluyen toxinas, malnutricin proteica,
diabetes mellitus, obesidad y anoxia. En los pases industrializados, la causa ms
frecuente, con diferencia, de generacin grasa significativa del hgado (hgado
graso) es el abuso de alcohol. Diferentes mecanismos son responsables de la
acumulacin de triglicridos en el hgado. Los cidos grasos libres del tejido
adiposo o del alimento ingerido se transportan normalmente a los hepatocitos. En
el hgado se esterifican a triglicridos, se convierten en colesterol o fosfolpidos, o
se oxidan a cuerpos cetnicos. Algunos cidos grasos tambin se sintetizan a
partir de acetato. La liberacin de triglicridos por los hepatocitos requiere la
asociacin con apoprotenas para formar lipoprotenas, que entonces pueden
viajar por la circulacin. El exceso de acumulacin de triglicridos en el hgado
puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la
secuencia, desde la entrada de cido graso a la salida de lipoprotena. Varios de
estos defectos estn inducidos por el alcohol, una hepatotoxina que altera las
funciones mitocondriales y microsomales. El CCL4, y la malnutricin proteica
actan disminuyendo la sntesis de apoprotenas. La anoxia inhibe la oxidacin de
cidos grasos. La inanicin aumenta la movilizacin de cidos grasos desde los
almacenes perifricos. El significado de las degeneracin grasa depende de la
causa y la intensidad de la acumulacin. Cuando es leve, puede no tener efectos
sobre la funcin celular. El cambio graso ms grave puede empeorar la funcin
celular, tpicamente cuando algunos procesos intracelulares vitales tambin estn
obstaculizados (p. ej., en la intoxicacin por CCI4). En una forma grave de lesin,
la degeneracin grasa puede ser un precursor de la muerte celular. En aos
recientes se han reconocido la esteatohepatitis no alcohlica y la hepatopata
grasa no alcohlica como entidades bastantes comunes que pueden dar lugar a
cirrosis e incluso cncer hepatocelular. Morfologa. La degeneracin grasa se ve
ms a menudo en el hgado y en el corazn. En todos los rganos, el cambio
graso aparece como vacuolas claras dentro de las clulas del parnquina. Las
acumulaciones intracelulares de agua o polisacridos (p.ej., glucgeno) tambin
puede producir vacuolas claras, y es necesario recurrir a tcnicas especiales para
distinguir estos tres tipos de vacuolas claras. La identificacin de lpidos requiere
evitar los disolventes de grasas comnmente utilizados para la inclusin en
parafina para las tinciones rutinarias de hematoxilina y eosina. Para identificar la
grasa es necesario preparar los cortes congelados de tejido a partir de tejidos
frescos o fijados con formol acuoso. Las secciones pueden teirse a continuacin
con Sudn IV u Oil Red-0, y ambos darn un color naranja-rojo los lpidos
contenidos, finalmente, se emplea la reaccin de cido perydico-Schiff (PAS)
para identificar el glucgeno. Cuando no pueden demostrarse ni grasa ni

polisacridos en una vacuola clara, se presume que contiene agua o lquido con un
contenido bajo en protenas. Hgado. En el hgado la degeneracin grasa leve
puede no afectar a la apariencia macroscpica. Con la acumulacin progresiva, el
rgano se agranda y se hace cada vez ms amarillo hasta que, en circunstancias
extremas, el hgado puede llegar a pesar de 3 a 6 Kg y transformarse en un rgano
amarillo, blando y grasiento. La degeneracin grasa empieza con el desarrollo de
inclusiones diminutas, ligadas a la membrana (liposomas), pegadas estrechamente
al articulo endoplsmico. La degenracin grasa se ve primeramente con el
microscopio ptico como pequeas vacuolas en el citoplasma alrededor del
ncleo. Al progresar el proceso, las vacuolas se funden, creando espacios claros
que desplazan al ncleo hasta la periferia de la clula. Ocasionalmente, las clulas
contiguas se rompen, y los glbulos de grasa incluidos se funden produciendo los
denominados quistes de grasa. Corazn. Los lpidos se encuentran en el msculo
cardaco en forma de pequeas gotitas, que ocurren con dos patrones. En uno, la
hipoxia prolongada moderada, tal como la producida por una anemia profunda,
produce depsitos intracelulares de grasa, que crean una apariencia macroscpica
de bandas de miocardio amarillento alternando con bandas de miocardio ms
oscuro, rojo-marrn, no afectado (efecto atigrado). El otro patrn de hipoxia est
producido por una hipoxia ms profunda o por alguna forma de miocarditis (p. ej.,
difteria) y muestra miocitos ms uniformemente afectados.
Colesterol y steres de colesterol. El metabolismo celular del colesterol est
estrechamente regulado, de tal manera que la mayora de las clulas utilizan el
colesterol para la sntesis de membranas celulares sin acumulacin intracelular de
colesterol o de sus steres. Sin embargo, las acumulaciones, manifestadas
histolgicamente como vacuolas intracelulares, se ven en varios procesos
patolgicos: Aterosclerosis. En las placas ateroclerticas, las clulas musculares
lisas y los macrfagos dentro de la capa ntima de la aorta y de las grandes
arterias estn rellenas de vacuolas lipdicas, la mayora de las cuales estn
formadas por colesterol y sus steres. Tales clulas tienen una apariencia
espumosa (clulas espumosas), y su acmulo en la ntima produce los ateromas
amarillos cargados de colesterol, caractersticos de este serio trastorno. Algunas
de estas clulas cargadas de grasa se rompen, liberando lpidos en el espacio
extracelular. Los steres de colesterol extracelular pueden cristalizar en forma de
agujas largas, produciendo hendiduras muy caractersticas en las secciones
tisulares.
Xantomas. La acumulacin intracelular de colesterol dentro de los macrfagos
tambin es caracterstica de los estados hiperlipidmicos adquiridos y hereditarios.
Se encuentran agrupaciones de clulas espumosas en el tejido conectivo
subepitelial de la piel y tendones, produciendo masas tumorales conocidas como
xantomas. Inflamacin y necrosis. Los macrfagos espumosos se encuentran
frecuentemente en sitios de lesin celular e inflamacin, debido a la fagocitosis de
colesterol de las membranas de las clulas lesionadas, incluyendo clulas
parenquimatosas, leucocitos y eritrocitos. En los focos inflamatorios tambin se
encuentran fosfolpidos y figuras de mielina. Cuando son abundantes, los

macrfagos cargados de colesterol proporcionan una coloracin amarillenta en
estos focos inflamatorios.
Colesterolosis. Este trmino se refiere al acmulo focal de macrfago cargados
de colesterol en la lmina propia de la vescula biliar. Se desconoce el mecanismo
de acumulacin. Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En esta enfermedad
lisosmica de almacenamiento est mutada una enzima implicada en el trfico de
colesterol y, por ello, el colesterol se acumula en mltiples rganos.
PROTEINAS. Por lo general, la acumulacin intracelular de protenas se
manifiesta como gotitas eosinoflas redondeadas, vacuolas o agregados en el
citoplasma. Al microscopio electrnico pueden tener una apariencia amorfa, fibrilar
o cristalina. En algunos proceso, tales como ciertas formas de amiloidosis, las
protenas anormales se depositan primariamente en el espacio extracelular. El
exceso de protena dentro de las clulas en cantidades suficientes para producir
acumulacin visible morfolgicamente tiene diversas causas: * Gotitas de
reabsorcin en los tbulos renales proximales que se ven en con las
enfermedades renales asociadas con prdida de protenas en la orina (proteinuria).
En el rin, pequeas cantidades de protenas filtradas a travs de los glomrulos
se reabsorben normalmente por pinocitosis en el tbulo proximal. En trastornos
con un gran escape proteico a travs del filtro glomerular, hay una reabsorcin
aumentada de protenas en vesculas. Estas vesculas se funden con los
lisosomas para producir fagolisosomas, que aparecen como gotitas hialinas
rosadas dentro del citoplasma de la clula de tbulo. El proceso es reversible; si la
proteinuria disminuye, la gotitas de protena se metabolizan y desaparecen. * Un
segundo caso es la sntesis de cantidades excesivas de protena secretora normal,
como ocurre en ciertas clulas plasmticas comprometidas en la sntesis activa de
inmunoglobulinas. El RE se distiende enormemente produciendo grandes
inclusiones homogneas, eosinofilas, denominadas cuerpos de Russell. *
Defectuoso transporte intracelular y secrec in de protenas crticas.
Mutaciones genticas, envejecimiento o factores ambientales desconocidos,
actualmente se reconoce como una caracterstica de un nmero de enfermedades
neurodegenerativas, incluyendo las enfermedades de Alzheimer, Huntington y
Parkinson y posiblemente la diabetes tipo II. La deprivacin de glucosa y oxgeno y
el estrs como el calor tambin dan lugar a un mal plegamiento de las protenas y
desencadenan la respuesta de protena no plegada, culminando en lesin celular y
muerte. * Agregacin de protenas anormales. Las protenas anormales o mal
plegadas pueden depositarse en tejidos e interfieren con las funciones normales.
Los depsitos pueden ser intracelulares, extracelulares o ambos, y existe una
evidencia acumulada de que los agregados pueden producir cambios patolgicos
directa o indirectamente. Ciertas formas de amiloidosis entran en la categora de
estas enfermedades. A esos trastornos se les denomina, a veces, proteinopatas o
enfermedades por agregacin de protenas.
CAMBIO HIALINO El trmino hialino se refiere, habitualmente a una alteracin
dentro de las protenas o en el espacio extracelular que confiere una apariencia
homognea cristalina rosada en los cortes histolgicos de rutina teidos con

hematoxilina y eosina. Se utiliza ampliamente como un trmino histolgico
descriptivo ms que un marcador especfico de lesin celular. Este cambio tintorial
est producido por diversas alteraciones y no representa un patrn especfico de
acumulacin. Las acumulaciones intracelulares de protena descritas antes (gotitas
de reabsorcin, cuerpos de Russell, hialina alcohlica de Mallory) son ejemplos de
depsitos hialinos intracelulares. La hialina extracelular ha sido algo ms difcil de
analizar. El tejido fibroso colgeno en las antiguas cicatrices puede aparecer
hialinizado, pero el mecanismo fisioquimico subyacente en que se basa este
cambio no est claro. En la hipertensin prolongada y en la diabetes mellitas, las
paredes de las arteriolas, especialmente en el rin, se tornan hialinizadas debido
a la protena plasmtica extravasada y al depsito del material de la membrana
basal. GLUCOGENO. El glucgeno es un almacn de energa fcilmente
disponible presente en el citoplasma. El exceso de depsitos intracelulares de
glucgeno se ve en pacientes con anomalas en el metabolismo de la glucosa o
del glucgeno. Cualquiera que sea el grupo clnico, las masas de glucgeno
aparecen como vacuolas claras dentro del citoplasma. El glucgeno se conserva
mejor con fijadores no acuoso para su localizacin, los tejidos se fijan mejor con
alcohol absoluto. La tincin con carmn de Best o el cido perydico de Schiff
(PAS) imparte un color entre rosa y violeta al glucgeno, y la digestin con
diastasa de una seccin paralela antes de la tincin sirve como un control ulterior
al hidrolizar el glucgeno. La diabetes mellitus es el principal ejemplo de un
trastorno del metabolismo de la glucosa. En esta enfermedad, el glucogno se
encuentra en las clulas epiteliales, en las porciones distales de los tubos
contorneados proximales y, a veces en el asa descendente de Henle as como en
los hepatocitos, clula B de los islotes de Langerhans y en las clulas del msculo
cardaco. El glucgeno tambin se acumula dentro de las clulas en un grupo de
trastornos estrechamente relacionados, todos ellos genticos, referidos
colectivamente como enfermedades de almacenamiento de glucgeno o
glucogenosis. En estas enfermedades, los defectos enzimticos de la sntesis o
fragmentacin del glucgeno dan lugar a una acumulacin masiva, con lesin
secundaria y muerte celular.
PIGMENTOS. Los pigmentos son sustancias coloreadas, algunas de las cuales
son constituyentes normales de las clulas (p.ej., melanina), mientras que otra son
anormales y se coleccionan en las clulas solamente en circunstancias especiales.
Los pigmentos pueden ser exgenos, provenientes del exterior del cuerpo, o
endgeno, sintetizados dentro del propio cuerpo.
PIGMENTOS EXGENOS. El ms frecuente de los pigmentos exgenos es el
carbn, o polvo de carbn, que es un contaminante areo ubicuo en la vida
urbana. Cuando se inhala, es captado por los macrfagos dentro de los alvolos y,
despus, transportado por los canales linfticos hasta los ganglios linfticos
regionales en la regin traqueobronquial. Las acumulaciones de este pigmento
ennegrecen los tejidos pulmonares (antracosis) y los ganglios linfticos afectados.
En los mineros de carbn, los agregados de polvo de carbn pueden intuir una
reaccin fibroblstica o incluso enfisema y producir, as, una neuropata grave

conocida como neumoconiosis del trabajador del carbn. El tatuaje es una forma
de pigmentacin exgena localizada en la piel. Los pigmentos inoculados son
fagocitados por los macrfagos drmicos, en los que residen por el resto de la vida
de la persona embellecida (a veces con consecuencia embarazosas para el
portador del tatuaje). Por lo general, los pigmentos no desencadenan una
respuesta inflamatoria.
PIGMENTOS ENDGENOS. La lipofucsina es un pigmento insoluble, conocido
tambin como lipocromo, o pigmento de usar y tirar o pigmento de la vejez. La
lipofuscina est compuesta de polmeros de lpidos y fosfolpidos unidos en
complejos con protenas, sugiriendo que se deriva de la peroxidacin lipdica de
los lpidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. La lipofuscina no es
lesiva para la clula o sus funciones. Su importancia radica en que es un signo
delator de lesin por radicales libres y peroxidacin lipdas. El trmino deriva del
latn (fucus = marrn), por tanto, lpido marrn. En las secciones tisulares aparece
como un pigmento finamente granular amarillo-marrn intracitoplsmico, a menudo
perinuclear. Se ve en las clulas sometidas a cambios regresivos lentos y es
particularmente prominente en el hgado y en el corazn de los pacientes ancianos
o en los pacientes con malnutricin grave o caquexia cancerosa. En el microscopio
electrnico, los grnulos son muy electrondensos, a menudo tienen estructuras
membranosas en su medio y, habitualmente, son de localizacin perinuclear.
LA MELANINA.- deriva del griego (melas = negro), es un pigmento endgeno no
derivado de la hemoglobina, marrn-negro, formado cuando la enzima tirosinasa
cataliza la oxidacin de la tirosina a dihidroxifenilalanina en los melanocitos. Desde
un punto de vista prctico la melanina es el nico pigmento marrn-negro
endgeno. nicamente el otro que puede considerarse en esta categora es el
cido homogentsico, un pigmento negro que ocurre en pacientes con alcaptonuria,
una enfermedad metablica rara. Aqu, el pigmento se deposita en la piel, tejido
conectivo y cartlago, y la pigmentacin se conoce como ocronosis. La
hemosiderina es un pigmento derivado de la hemoglobina, de color amarillo dorado
a marrn, granular o cristalino, en cuya forma el hierro se almacena en las clulas.
El metabolismo del hierro y la sntesis de ferritina y hemosiderina se consideran.
Normalmente, el hierro est transportado por protenas de transporte especficas,
las transferrinas. En las clulas se almacena asociado a una protena, la
apoferritina, para formar micelas de ferritina. La ferritina es un elemento
constituyente de muchos tipos celulares. Cuando hay un exceso local o sistmico
de hierro, la ferritina forma grnulos de hemosiderina, que se ven fcilmente con el
microscopio ptico. As pues, el pigmento hemosidernico representa agregados de
micelas de ferritina. En condiciones normales se pueden ver pequeas cantidades
de hemosiderina en los fagocitos mononucleares de la mdula sea, bazo e
hgado, todos ellos comprometidos activamente en la degradacin de los
hemates. El exceso de hierro hace que la hemosiderina se acumule en las
clulas, bien como un proceso localizado o como un trastorno sistmico. Los
excesos locales de hierro y hemosiderina son el resultado de grandes hemorragias
o de la mirada de hemorragias diminutas que acompaan a la congestin vascular

intensa. El mejor ejemplo de hemosiderosis localizada es el cardenal comn. Tras
la hemorragia local, al principio el rea est de color rojo-azul. Con la lisis de los
eritrocitos, la hemoglobina se transforma finalmente en hemosiderina. Los
macrfagos toman parte en este proceso fagocitando los residuos de los hemates
y, finalmente, las enzimas lisosomales convierten la hemoglobina. Los sucesivos
colores por los que atraviesa el cardenal reflejan estas transformaciones. El color
original rojo-azul de la hemoglobina se transforma en varios tonos de verde azul,
que reflejan la formacin local de biliverdina (bilis verde), despus bilirrubina (bilis
roja) y, a partir de aqu, el componente de hierro de la hemoglobina se deposita en
hemosiderina de color amarillo-dorado. Siempre que haya causas de sobrecarga
sistmica de hierro la hemosiderina se depositar en muchos rganos y tejidos,
una situacin denominada hemosiderosis. Se ve con:
1. Absorcin aumentada de hierro de la dieta;
2) Uso alterado del hierro;
3) Anema hemolticas, y
4) Transfusiones, ya que los hemates transfundidos constituyen una carga
exgena de hierro. convierte por el hierro en ferrocianuro frrico, azl oscuro. En
la mayora de los casos de hemosiderosis sistmica, el pigmento no daa a las
clulas parenquimatosas ni deteriora la funcin del rgano. Sin embargo, la
acumulacin ms extremada del hierro, en una enfermedad denominada
hemocromatosis, se asocia con dao en el hgado, corazn y pncreas, dando
lugar a fibrosis del hgado, insuficiencia cardiaca y diabetes mellitas. La bilirrubina
es el pigmento normal ms importante que se encuentra en la bilis. Deriva de la
hemoglobina pero no contiene hierro. Su formacin normal y excrecin son vitales
para la salud, y la ictericia es un trastorno clnico frecuente producido por el exceso
de este pigmento en clulas y tejidos.
CALCIFICACIN PATOLOGICA.- La calcificacin patolgica es el depsito
anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro,
magnesio y otras sales minerales. Es un proceso frecuente que ocurre en diversas
situaciones patolgicas. Existen dos formas de calcificacin patolgica. Cuando el
depsito ocurre localmente en tejidos que estn muriendo, se denomina
calcificacin distrfica ocurre a pesar de niveles sricos normales de calcio y en
ausencia de trastornos en el metabolismo del calcio. En contraste, el depsito de
sales de calcio en tejidos por otra parte normales se conoce como calcificacin
metastsica, y casi siempre es el resultado del hipercalcemia secundaria a algn
trastorno en el metabolismo del calcio. CALCIFICACION DISTRFICA. La
calcificacin distrfica se encuentra en zonas de necrosis, ya sea de tipo por
coagulacin, caseosa o por licuefaccin, y en focos de necrosis enzimtica de la
grasa. La calcificacin casi siempre es inevitable en los ateromas de la
aterosclerosis avanzada. Tambin se desarrolla en las vlvulas cardiacas
envejecidas o daadas, obstaculizando an ms su funcin. Cualquiera que sea el
sitio de depsito, las sales de calcio aparecen macroscpicamente como finos
grnulos blanco o grumos, a menudo como depsitos granulares al tacto. A veces
un ganglio linftico tuberculoso adquiere una consistencia ptrea. Morfologa.

Histolgicamente, con la tincin habitual de hematoxilina y eosina las sales de
calcio tienen una apariencia basfila granular amorfa, a veces agrupada. Pueden
ser intracelulares, extracelulares, o con ambas localizaciones. Con el transcurso
del tiempo puede formarse hueso heterotpico en los focos de calcificacin. A
veces, las clulas necrticas aisladas pueden constituir el inicio para el depsito de
minerales. La adquisicin progresiva de capas extremas puede crear
configuraciones laminares, denominadas cuerpos de psamoma por su semejanza
con grnulos de arena. Algunos tipos de cncer papilar (p. ej., de tiroides) tienen
propensin a desarrollar cuerpos de psamoma. Cuando las sales de calcio y hierro
se juntan alrededor de largas especulas delgadas de asbestos en el pulmn,
emergen concreciones extraas que crean formas exticas, arrosariadas, en
aspectos de pesa. Patogenia. En la patognesis de la calcificacin distrfica, la
va final comn es la formacin de mineral de fosfato clcico cristalino en forma de
apatita, similar a la hidroxiapatita del hueso. El proceso tiene dos fases principales:
iniciacin (o nucleacin) y propagacin; ambas ocurren intracelular y
extracelularmente. La iniciacin de la calcificacin intracelular ocurre en las
mitocondrias de las clulas muertas o moribundas que acumulan calcio. Entre los
iniciadores de la calcificacin distrfica extracelular se incluyen los fosfolpidos,
que se encuentran en vesculas ligadas a la membrana, con un dimetro de
aproximadamente 200 nm; en el cartlago y en el hueso se conocen como
vesculas matriciales y, en la calcificacin patolgica, derivan de clulas
degeneradas o envejecidas. Se piensa que el calcio se concentra en estas
vesculas por un proceso de calcificacin facilitado por la membrana de varias
etapas: CALCIfICACION METASTSICA. La calcificacin metastsica puede
ocurrir en tejidos normales siempre que haya hiprcalcemia. La hipercalcemia
tambin acenta la calcificacin distrfica. Hay cuatro causas principales de
hipercalcemia:
(1) secrecin aumentada de hormona paratifoidea (PTH) con resorcin sea
subsiguiente, como en el hiperparatiroidismo debido a tumores paratiroideos y la
secrecin ectpica de protena relacionada con la PTH por tumores malignos;
(2) destruccin del tejido seo, que ocurre en los tumores primarios de mdula
sea (p.ej., mieloma mltiple, leucemia) o metstasis esqueltica difusa (p.ej.,
cncer de mama), recambio seo acelerado (p.ej., enfermedad de Paget), o
inmovilizacin;
(3) trastornos relacionados con la vitamina D, incluyendo intoxicacin por vitamina
D, sarcoidosis (en la cual los macrfagos activan un precursor de la vitamina D), e
hipercalcemia idioptica de la infancia (sndrome de Williams), caracterizado por
sensibilidad anormal a la vitamina D y
(4) insuficiencia renal, que produce retencin de fosfato, dando lugar a
hiperparatiroidismo secundario. Las causas menos comunes incluyen intoxicacin
por aluminio, que ocurre en pacientes en dilisis renal crnica, y en el sndrome de
leche-alcalinos, que se debe a una ingestin excesiva de calcio y anticidos
absorbibles como la leche o el carbonato clcico. La calcificacin metastsica
puede ocurrir ampliamente en todo el cuerpo pero afecta, principalmente, a los

tejidos interticiales de la mucosa gstrica, riones, pulmones, arterias sistmicas y
venas pulmonares. Aunque completamente diferentes en su localizacin, todos
estos tejidos pierden cido y, por lo tanto, tienen un compartimento alcalino interno
que los predispone a la calcificacin.
INFLAMACION Acontecimientos histricas Aunque las caractersticas clnicas de
la inflamacin se describieron en un papiro egipcio (fechado aproximadamente en
el ao 3.000 a.Celso, un escritor romano del primer siglo d.C. fue el primero que
gener los cuatro signos cardinales de la inflamacin: rubor, tumor, calor y dolor
(enrojecimiento, edema, calor y dolor). estos signos son tpicamente ms
prominentes en la inflamacin aguda que en la crnica. Un quinto signo clnico, la
prdida de funcin (funtion laesa)), fue aadido ms tarde por Virchow. en 1793, el
cirujano escocs John Hunter hizo notar lo que actamente se considera un factor
obvio: que la inflamacin no es una enfermedad sino una respuesta inespecfica
que tiene un efecto saludable en el husped. Julius Cohnheim (1839-1884) utilizo
el microscopio por primera vez para observar los vasos sanguineos inflamados en
membranas delgadas, transparentes, como el mesenterio y la lengua de la rana.
Notando los cambios inciales en el flujo sanguneo, el edema subsiguiente
producido por el aumento de la permeabilidad vascular y la migracin leucocitaria
caracterstica. Realiz descripciones de inflamacin que apenas pueden amplarse
actualmente En la dcada dec1880 el bilogo ruso Elie Metchnikoff descubri el
proceso de fagocitosis, observando la ingestin de espinas de rosal por los
amebositos de la larva de la estrella de mar y de bacterias por leucocitos de
mamfero, concluy que el propsito de la inflamacin era llevar clulas
fagociticas a la zona lesionada.para engullir las bacterias invasoras. En este
tiempo, Metchnikoff contradijo la teora prevalente de que el propsito de la
inflamacin era llevar factores desde el suero para neutralizar los agentes
infecciosos. Pronto qued claro que tanto las clulas (fagocitos) como los factores
sricos (anticuerpos) eran crticos para la defensa contra los microorganismos, y
en reconocimiento a esto Metchnilcoff y Paul Erlich (que desarroll la teora
humoral de la inmunidad) compartieron el Premio 00Nobel en 1908. A estos dos
nombres debe aadirse el de Sir Thomas Lewis, quien, sobre la base de
experimentos simples estudiando la respuesta inflamatoria en la piel, estableci el
concepto de que las sustancias qumicas, tales como histamina inducida
localmente por la lesin, median los cambios vasculares de la inflamacin. Este
concepto fundamental subraya importantes descubrimientos de los mediadores
qumicos de la inflamacin y el uso de agentes antiinflamatorios en la medicina
clnica. INFLAMACIN AGUDA La inflamacin aguda es una respuesta rpida
ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del husped
leucocitos y protenas plasmticas en el sitio de la lesin.
La inflamacin aguda tiene tres componentes mayores:
(1) Alteraciones en el calibre vascular que dan lugar a un aumento en el flujo
Sanguneo;
(2) cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que las protenas
plasmticas y los leucositos abandonen la circulacin, y

(3) migracin de los leucocitos desde la microcirculacin, su acumulacin en el
foco deja lesin, y su activacin para eliminar el agente ofensor.
Deben definirse ciertos trminos antes de que se describan las caractersticas
especiales de la inflamacin. El escape le lquido, protenas y clulas sanguneas
desde i05 sistemas vasculares al tejido intersticial o a las cavidades corporales se
conoce como exudacin. Un exudado es un liquido extravascular inflamatorio
queTiene una alta concentracin en protenas, restos celulares y una densidad
especfica por encima de 1.020. Implica una alteracin significativa en la
permeabilidad normal de los vasos sanguneos en el rea de la lesin, un
trasudado un lquido con bajo contenido en protenas (la mayora es albmina y
una densidad menor de 1.012. Es, especialmente, un ultra flutrado de plasma
sanguneo como consecuencia del desequilibrio hidrosttico a travs de la pared
del vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular. El edema denota un exceso
de lquido en el intersticio o en las cavidades serosas; puede ser un exudado o un
trasudado. El pus, un exudado purulento, es un exudado inflamatorio rico en
leucocitos (en su mayora neutrfilos), los restos de clulas muertas y, en muchos
casos, microbios.
ESTMULOS DE LA INFLAMACIN AGUDA Las reacciones de inflamacin
aguda estn desencadenadas por diversos estmulos: Infecciones (bacterianas,
vricas. parasitarias) y toxinas microbianas, Traumatismo (romo o penetrante).
Agentes fsicos y qumicos (lesin trmica, por ejemplo, quemaduras o lesiones
por congelacin; irradiacin; algunos agentes qumicos ambientales) Necrosis
tisular (por cualquier causa). Cuerpos extraos (astillas, suciedad, suturas)
Reacciones inmunitarias (tambin denominadas reacciones de hipersensibilidad.
Cada uno de estos estmulos puede inducir reacciones con algunas caractersticas
distintivas, pero todas las reacciones inflamatorias comparten las mismas
caractersticas bsicas. Primeramente, describimos las reacciones caractersticas
de la inflamacin aguda y, despus, los mediadores qumicos responsables de
dichas reacciones. CAMBIOS VASCULARES Dado que los dos mecanismos
importantes de la defensa del husped contra microbios anticuerpos y
leucocitos se transportan normalmente en la corriente sangunea, no es de
sorprender que los fenmenos vasculares desempeen un papel importante en la
inflamacin aguda. Normalmente, las protenas plasmticas y las clulas
circulantes secuestradas dentro de los vasos y se mueven en la direccin del flujo.
En la inflamacin, os vasos sanguneos experimentan una serie de cambios
diseados para maximizar el movimiento de protenas plasmticas Y clulas
circulantes fuera de la circulacin y dentro del sitio de la infeccin. Cambios en el
flujo y calibre vasculares Los cambios en el flujo y calibre vasculares empiezan
pronto tras la lesin y se desarrollan a diversas velocidades dependiendo de su
intensidad. Los cambios ocurren en el orden siguiente: La vasodilatacin es una de
las primeras manifestaciones de la inflamacin aguda; a veces, sigue a una
constriccin transitoria de las arteriolas que dura unos pocos segundos. La vaso
dilatacin implica primeramente a las arteriolas y despus da lugar a la abertura de
nuevos lechos capilares en la zona. As resulta un aumento del flujo sanguneo,

que es la causa de calor y si el tema. La vasodilatacin est inducida por la accin
de varios mediadores, notablemente la histamina vez cido ntrico, sobre el liso
vascular estos mediadores se describen ms adelante en el captulo. La
vasodilatacin se sigue rpidamente de aumento de la permeabilidad de la
microvasculatura, con derrame de lquido rico en protenas en los tejidos
extravasculares.. La prdida de liquido da lugar a la concentracin de hemates en
los vasos sanguneos y al aumento de la viscosidad sangunea, reflejado por la
presencia de vasos pequeos dilatados rellenos de hemates y un flujo sanguneo
ms lento, una situacin denominada estasis. Con los estmulos leves, la stasis
puede no ser aparente hasta que no han transcurrido de 15 a 30 minutos, mientras
que con la lesin grave la estasis puede ocurrir en pocos minutos. Segn se
desarrolla la estasis, los leucocitos, principalmente los neutrflios, se acumulan a
lo largo del endotelio vascular. Despus, los leucocitos se adhieren al endotelo, y
poco despus migran a travs de la pared vascular al tejido intersticial, en un
proceso que se describe ms tarde Aumento de la permeabilidad vascular
(extravasacin vascular) Un signo distintivo de la inflamacin aguda es el aumento
de la permeabilidad vascular que da lugar a un escape de lquido rico en -
protenas (exudado) en el tejido extravascular. La prdida de pro tenas desde el
plasma reduce la presin osmtica intravascular y aumenta la presin osmtica en
el liquido intersticial. Junto con el aumento de presin hidrosttica debido al
aumento del flujo vascular a travs de los vasos dilatados, esto da lugar a un flujo
de salida marcado de liquido y su acumulacin en el tejido intersticial. El
aumento neto de liquido extravascular da lugar a edema. El recambio normal de
lquidos y la permeabilidad microvascular dependen crticamente de un endotelio
intacto. Cmo, entonces, el endotelio se hace permeable en la inflamacin? Se
han propuesto los siguientes mecanismos Formacin de hiatos endoteliales en las
vnulas. ste es el mecanismo ms frecuente de goteo vascular y est producido
por histamina, bradicinina, leucotrienos y la sustancia neuro. peptidica P, y muchas
otras clases de mediadores qumicos. Ocurre rpidamente tras la exposicin al
mediador y, habitualmente, es reversible y de vida corta (15 a 30 minutos); se
conoce as como respuesta transitoria inmediata. Clsicamente, este es el tipo de
extravasacin afecta a las tinajas de 20 a 60,um de dimetro, sin afectar a
capilares ni arteriolas. La razn precisa de esta restriccin a las vnulas es
incierta; puede ser porque exista una mayor densidad de receptores para los
mediadores en el endotelio de las vnulas. Igualmente, muchos de los
acontecimientos leucocitarios ms tardos de la inflamacin adhesin y migracin
tambin ocurren predominantemente en las vnulas de la mayora de los rganos.
La unin de los mediadores, tales como histamina, con sus receptores en las
clulas endoteliales activa las vas de seales intracelulares que dan lugar a la
fosforilacin de protenas contrctiles y citoesquelticas, como la mosina. Estas
protenas se contraen, dando lugar a la contraccin de las clulas endoteliales y a
la separacin de las uniones intercelulares. As pues, los hiatos en el endotelio
venular son, en gran medida, intercelulares o cercanos a las uniones
intercelulares. Las citocinas, como la interleucina-l, el factor de necrosis tumoral

(TNF) y el interfern-y DEN-y) tambin aumentan la permeabilidad vascular
seduciendo una reorganizacin estructural del cito esqueleto, de tal manera que as
clulas endoteliales tiran unas de otras. En contraste con el efecto de la
histamina, la respuesta inducida por citocinas est algo diferida (de 4 a 6
horas) y dura mucho (24 horas o ms). Lesin endocelial directa, que origina una
necrosis y el desprendimiento de la clula endorelial Este efecto se encuentra,
habitualmente, en las lesiones necrotizantes y se debe al dao directo del
ndotelio por el estimulo agresor, por ejemplo en quemaduras graves o-en
infecciones bacterianas lticas. Los neutrtilos que se adhieren al endotelio
tambin pueden lesionar las clulas endoteliales. En la mayora de los casos, la
extravasacin empieza inmediatamente despus de la lesin y se mantiene en
niveles altos durante varias horas, hasta que los vasos daados se trombosan o se
reparan. Esta reaccin se conoce como la respuesta inmediata mantenida Todos
los niveles de microcirculacin estn afectados, incluyendo las vnulas, los
capilares y las arteriolas. A menudo, el desprendimiento de la clula endotelial se
asocia con adhesin plaquetaria Exrravasacin prolongada retardada. Este tipo
curioso pro relativamente frecuente de aumento de permeabilidad, y que empieza
despus de un retraso de 2 a 12 horas, dura varias horas o incluso das, e implica
vnulas as como capilares. Tal extravasacin est causada, por ejemplo, por una
lesin- trmica de leve a moderada, radiacin X o ultravioleta, y ciertas toxinas
bacterianas. La quemadura solar de aparicin tarda es un ejemplo de una
reaccin retardada. El mecanismo de tal extravasacin no est claro. Puede ser el
resultado del efecto directo del agente agresor, dando lugar a dao retardado de la
clula endotelial (quiz por apoptosis), o al efecto de cinacinas que producen la
retraccin endotelial, como se describi entes. 1 Lesin errdotelial mediada por
leucocitos. Los leucocitos se adhieren al endotelio relativamente pronto en la
inflamacin, Como se comenta ms adelante, tales leucocitos pueden actvarse en
el proceso, liberando especies de oxgeno txico r enzimas proteolricas que, a su
vez, causan lesin o desprendimiento endotelial, dando lugar al aumento de la
permeabilidad. En la inflamacin aguda, esta forma de lesin est restringida en
gran medida a las zonas vasculares, tales como vnulas y capilares pulmonares y
glomerulares, donde los leucocitos se adhieren durante perodos prolongados al
endotelio a Aumento de la a travs del citoplasma endotelial.
ACONTECIMIENTOS CELULARES EXTRAVASACIN DE LEUCOCITOS Y
FAGOCITOSIS Una funcin crtica de la inflamacin es leucocitos al sitio de la
lesin y activarlos para que ejecuten sus funciones normales en la defensa del
husped. Los leucocitos ingieren agentes agresores, destruyen bacterias y otros
microbios, y se liberan de tejido necrrico y sustancias ajenas. Un precio que se
paga por la potencia defensiva de los lucocitos es que pueden inducir dao tisular
y prolongar la inflamacin, ya que los productos leucocitanos que destruyen
microbios y tejidos necrticos tambin pueden lesionar los tejidos normales del
husped. La secuencia de acontecimientos ere el viaje de los leucocitos desde la
luz de los vasos al referirse y denominada y puede dividirse en los pasos
adquiridos. En la luz: marginacin, rodadura y adhesin al endotelio.

Normalmente, el endotelio vascular no faja las clulas ni impide su paso a travs.
En la inflamacin, el endotelio tiene que activarse para poder unitleucocitos como
preludio para su salida de los vasos sanguneos. Transmigracin a travs del
endotelio (tambin denominada diapdesis). 3. Migracin a los tejidos
intersticiales mediante un estmulo quimiotctico. En el flujo sanguneo normal de
las vnulas, los eritrocitos estn confinados a una columna axial central
desplazando los leucocitos hacia la pared del vaso. Como la sangre influye
lentamente. al principio de-la inflamacin (estasis), las condiciones hem nmcas
cambian (disminuye el estrs en la pared denudad ms clulas blancas asumen un
posicin perifrica alo larg la superficie endoteliaj. Este proceso de acumula,j de
leuc tos es denominado marginacin, Subsiguientemente los let citos individuales,
y luego filas de ellos, ruedan lentamente largo del endotelio y se adhieren
transitoriamente (ud proc denominado rodadura), parndose finalmente en algn
pu donde se adhieren firmemente (asemejando guijarros sobre cuales corre la
corriente sin alterarlos). Con el tiempo, el endc ho puede estar virtualmente
revestido de leucocitos con una a ciencia denominada pavimentacin Tras la
adhesin firme, leucocitos insertan seudpodos en las uniones entre las
endoteliales, se exprimen por las uniones interendotelialea tornan posicin entre la
clula endotelial y la membrana basalnalmente, atraviesan dicha membrana y
escapan al espacio exes vascular, Los neutrfilos, monocitos, linfocitos, y sfilos
utilizan todos la misma va para migrar desde la sango los tejidos. Examinamos
ahora los mecanismos moleculares cada uno de los pasos. Adhesin y
transmigracin del leucocito La adhesin y la transmigracin del leucocito estn
regular, gran paree, por la unin de las molculas complementan en tarjas de
adhesin en el leucocito y en las superficies del endotelio, y loa mediadores
qumicos atrayentes qumicos y ciertas cirocinas afectan a esos procesos
modulando la expresin en la superficie ola avidez de tale molculas de adhesin,
Los receptores de adhesin implicado pertenecen a cuatro familias moleculares las
selectinas, la familia de las inmunoglobulinas, las interinas y las giucoprotemi de
tipo mucina. Quimiotaxis Despus de la extravasacin, los leucocitos migran en
os tejidos hacia el sitio de la lesin mediante un proceso denominado guimiotaxis,
definido ms simplemente como una locomocin orientada por un gradiente
qumico: Todos los granulocitos, monocitos y en menrmedida, los linfocitos
responden a los estmulos quimiotcticos con tasas variables de velocidad. Las
sustancias exgenas y endgenas pueden actuar como quimioatrayentes. Los
agentes exgenos ms frecuentes son los productos bacterianos. Algunos de
stos son pptidos que poseen un aminocido terminal de N-formal-metionina.
Otros son lpidos. Los quimio atrayentes endgenos, que se detallan ms adelante,
incluyen varios mediadores qumicos: (1) componentes del sistema de
complemento, particularmente el CSa; (2) productos de la va upexigenasa,
principalmente el leucotrieno B4 (LT8 j, y (3) citocinas, particularmente las de la
familia quimiocina. Activacin de leucositos Los microbios, productos de clulas
necrmicas, complejos antgeno-anticuerpo y citocinas, incluyendo los facores
qumiotcticos, inducen varias respuestas ea los leucocitos que son parte de las

funciones de defensa de lo mismos (neutrfilos y monocitos/macrfagos) y estn
comprendidos en la denominacin de activacin del leucocito. La activacin es el
resultado de varias vas de seales que se desencadenan en los leucocitos, dando
lugar a aumentos en el Ca, ciloslico y activacin de enzimas, tales como
proteincinasa C y fosfolipasa A5. Las respuestas funcionales inducidas por la
activacin del leucocito incluyen las siguientes: Produccin de metabolitos del
cido araquidnico de los fosfolipidos, como resultado de la activacin de la
fosfolipasa A2 por el aumento de calcio intracelular y otras seales.
Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales y activacin del esta Pido
oxidativo (comentado ms adelante en la fagocitosis). Secrecin de citocinas, que
amplifican y regulan las reacciones inflamatorias. Los macrfagos activados son la
principal fuente de cieocinas implicadas en la inflamacin, pero los mastociros y
otros leucocitus tambin pueden contribuir.
FAGOCITOSIS La fagocitosis y la liberacin de enzimas por neutrfilos y
macrfagos son responsables de la eliminacin de agentes nocivos constituyen
asi dos de los mayores beneficios derivados de mutacin de leucocitos en el foco
inflamatorio. La fagocitosis implica tres pasos distintos pero interrelacionados.
(1) reconocimiento y unin de las partculas que sern ingeridas por el leucocito;
(2) su interiorizacin, con la susiguiente formacin de una vacuola fagoctica y
3 muerte o degradacin del material ingerido.
MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACIN Habiendo descrito los
acontecimientos en la inflamacin aguda podemos dedicarnos a discutir los-
mediadores qumicos que son responsables de dichos acontecimientos. Se han
identificado muchos mediad05, y todava no se conoce completamente cmo
funcionan de una manera coordinada. Aqu-revisamos los principi05 generales y
los enfocamos sobre algunos de los mediadores ms importantes . Los
mediadores se originan del plasma de las de clulas. Los mediadores derivados
del plasma (p, ej., protenas del complemento, cininas) estn presentes en el
plasma en formas precursoras que deben activarse, habitualmente por una serie
de escisiones proteolticas, para adquirir sus propiedades biolgicas. Los
mediadores derivados de clulas estn normalmente secuestrados que necesitan
segregarse (p. ej., histamina en los grnulos de los mastocitos) o son sintetizados
de nuevo (p. ej., prostaglandinas, citocinas) en respuesta a un estimulo. Las
fuentes celulares ms importantes son las plaquetas, los neutrfilos, los
monocitos/macrfagos y los mastocitos, pero las clulas mesenquimales (endoteio,
msculo liso, fibroblastos) y la mayora de los epitelios tambin pueden inducirse
para elaborar algunos de estos mediadores. La produccin de mediadores activos
est desencadenada por productos microbianos o por proteinas del husped, tales
como las - protenas del complemento, cinina y sistema de coagulacin que,- a su
vez, son activadas por microbios y tejidos daados. La mayora de los mediadores
lleva a cabo su actividad biolgica por la unin inicial con receptores especficos
sobre las celulas diana. Algunos, sin embargo, tienen actividad enzimtica directa
(p. ej., proteasas lisosomales) o median en el dao oxidativo (p:ej. intermediarios
de oxigeno reactivos y de nitrgeno). Mediadores qumicos de la inflamacin.

RESULTADOS DE LA INFLAMACIN AGUDA La exposicin sobre los
mediadores completa la descripcin patrn bsico, relativamente uniforme, de la
reaccin inflamatoria encontrada en la mayor parte de las lesiones. Aunque se han
descrito cambios hemodinmicos, de permeabilidad y en los leucocitos que
pueden ser secuenciales e iniciarse en este orden, todos estos fenmenos pueden
concurrir en una reaccin plenamente desarrollada ante una agresin. Como
podra esperarse, muchas variables pueden modificar este proceso bsico,
incluyendo la naturaleza y la intensidad de la agresin, el sitio y el tejido afectado,
y el grado de respuesta del husped. Sin embargo, en general, la inflamacin
aguda puede tener uno de estas resultados. Resolucin completa. En un mundo
perfecto, todas las reacciones inflamatorias, una vez que han tenido xito en la
neutralizacin y en la eliminacin del estmulo agresor, deberan terminar con la
restauracin del sitio de la inflamacin aguda a la normalidad. Esto denomina la
resolucin de resultado final cuando la agresin est limitada o es de vida corta, o
cuando ha habido poca destruccin tisular las clulas parenquimatosas daadas
pueden regenerarse. La resolucin implica la neutralizacin ola eliminacin
espontnea de los mediadores qumicos, con la subsiguiente a la permeabilidad
vascular normal, cese del infiltrado leucocitario, muerte (en gran medida por
apoptosia) de los neutrfilos y, finalmente, la eliminacin del lquido del edema y
las protenas, leucocitos, agentes extraos y residuos necrticos del sitio de la
inflamacin. Los linfticos los fagocitos desempean un papel en estos
acontecimientos. Curacin por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis). Ocurre tras
la destruccin tisular cuantiosa, cuando la agresin inflamatoria implica tejidos
incapaces de regeneracin, o cuando existe una exudacin abundante de fibrina.
Cuando el exudado fibrnoso en los tejidos o en las cavidades serosas (pleura,
perieoneo) no puede eliminarse adecuadamente, el tejido conectivo crece dentro
del rea del exudado, convirtindolo en una masa de tejido fibroso un proceso
tambin llamado organizacin. En muchas infecciones pigenas hay una
infiltracin intensa por neutrflios y licuefaccin de los tejidos, dando lugar a la
formacin de pus. El tejido destruido se reabsorbe y, finalmente, es reemplazado
por fibrosis Progresin de la respuesta tisular a inflamacin crnica . Puede seguir
a una inflamacin aguda, o la respuesta puede ser crnica casi desde el principio.
La transicin de aguda a crnica ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no
puede resolverse, debido o bien a la persistencia de agente nocivo o a alguna
interferencia con el proceso normal de curacin- Por ejemplo, la infeccin
bacteriana del pulmn puede empezar con un foco de inflamacin aguda
(neumona), pero su falta de resolucin puede dar lugar a una destruccin tisular
extensa y formacin de una cavidad en la cual la inflamacin contina activa
solapadamente, dando lugar, finalmente, a un absceso pulmonar crnico. Otro
ejemplo de inflamacin crnica ante un estimulo persistente es la lcera pptica
del duodeno o del estmago. Las lceras ppticas pueden persistir durante meses
o aos y, como se comenta ms adelante, se manifiesta por reacciones
inflamatorias agudas y crnicas.