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CAPITULO 4

DROGAS ANTICONVULSIVANTES o ANTIEPILPTICAS

M.Valsecia- L.Malgor


La epilepsia es una enfermedad crnica origina-
da en la sustancia gris cerebral que afecta al
0,5 - 2% de la poblacin (afecta cerca de
40.000 personas en EEUU), esta enfermedad
es ms comn en nios y an no existe una
droga ideal para el tratamiento de la misma. Es
un conjunto de trastornos neurolgicos crnicos
que tienen en comn la existencia de episodios
repentinos y transitorios de descargas anorma-
les y sincrnicas de un punto del SNC con o
sin prdida de la conciencia. Estos fenmenos
se conocen con el nombre de crisis o comicios
y pueden ser de origen motor (convulsiones o
mioclonos), sensitivo, aut onmico o psquico
(ilusiones, alucinaciones).

Esta enfermedad se caracteriza por una sbita
despolarizacin paroxstica con movimientos
desviados de Na
+
, Ca
++
, K
+
y Cl
-
; en una pobla-
cin de neuronas inestables.

La incidencia de esta afeccin es mxima en
edades tempranas, se estabiliza en la edad
adulta y vuelve a aumentar en las ltimas dca-
das de la vida.

El rasgo comn en todos los comicios o ata-
ques es la descarga neuronal anormal e hiper-
sincrnica en el cerebro.

Toda crisis tiene 2 elementos, por un lado la
excitacin reticular y su difusin al resto de la
corteza y por otro lado el sistema inhibidor que
acabar por suprimirla.

Como vimos, las crisis se relacionan con des-
cargas anormales y excesivas de un punto del
SNC llamado foco epileptgeno que corres-
ponde a un grupo de neuronas afectadas, las
cuales pueden descargar estmulos elctricos
muy importantes con potenciales generadores
que se transmiten a neuronas vecinas y pueden
desencadenar reflejos inhibitorios probablemen-
te mediados por GABA o adenosina o pueden
entrar en resonancia produciendo una potencia-
cin postetnica expandindose la actividad
elctrica muy rpidamente a todo el SNC .

Crisis o Ataque: Descarga anormal, excesiva
e hipersincrnica rtmica, de un grupo de neu-
ronas de la sustancia gris reticular (crisis gene-
ralizada) o de la corteza (crisis focal).

Convulsin: Toda contraccin involuntaria de
los msculos. Estas contracciones pueden ser
tnicas o clnicas y tener un origen cerebral o
espinal. Su origen puede ser anxico (convul-
siones en los sncopes), txico (convulsiones
por estricnina), psquicos (convulsiones histri-
cas) o epilpticas.

Epilepsia: Afeccin crnica, de diferentes
etiologas, caracterizada por la repeticin de las
crisis, debidas a una descarga excesiva de
neuronas cerebrales . No todos los episodios
sbitos que comprometen la conciencia son de
origen epilptico; una crisis convulsiva nica y
las crisis convulsivas accidentales (como las
convulsiones febriles, las crisis de la eclampsia
puerperal, los espasmos del sollozo, las crisis
histricas o los sncopes) pueden ser confundi-
dos con epilepsia. Tampoco deben considerar-
se como epilepsia la repeticin ms o menos
frecuente de crisis comiciales en el curso de
una enfermedad aguda (no debe hablarse de
epilepsia urmica o enceflica).

Actualmente se habla de sndrome epilptico,
esto permite clasificar al enfermo de acuerdo a
la edad de inicio, caractersticas de las crisis,
trazado electroencefalogrfico crtico e intercr-
tico, existencia o no de trastornos neurolgicos
y psquicos permanentes y la eventual etiolo-
ga. Permitiendo as un tratamiento correcto y
precoz y con futuras posibilidades de supre-
sin de la medicacin a largo plazo.

El progreso en la teraputica de la epilepsia en
los ltimos 10 aos lo constituye el mejor co-
nocimiento de la farmacocintica, la posibilidad
de medir niveles plasmticos y el conocimiento
de las interacciones farmacolgicas con otros
frmacos y an de los antiepilpticos entre s.
El mayor conocimiento de las interacciones
entre drogas ha llevado a realizar en gran nme-
ro de casos monoterapia que muchas veces
sustituye con gran ventaja las biterapias y a
las peligrosas politerapias.

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En la mayora de las epilepsias no existe una
causa clara y la terapia antiepilptica est
dirigida a controlar los sntomas de las crisis,
por ello es muy prctica la clasificacin de los
distintos tipos de crisis, que se han divido en 2
grupos fundamentales: parciales y generaliza-
das.


Clasificacin de las crisis: Las manifesta-
ciones neurolgicas de las crisis epilpticas
son variables y dependen de las reas com-
prometidas en la descarga, pueden ir desde una
breve falta de atencin acompaada o no de
sntomas sensoriales, sensitivos o autnomi-
cos, hasta una prolongada prdida de la con-
ciencia con movimientos tnicos, clnicos o
tnico-clnicos generalizados.

En las crisis parciales hay evidencia clnica o
EEG de inicio local. La descarga anormal ge-
neralmente parte de una porcin de un hemisfe-
rio y puede extenderse a otras partes del cere-
bro durante una crisis. En las crisis generaliza-
das no hay indicio de un comienzo localizado.

1- Crisis parciales (focal, local)

a-Crisis parciales simples o jacksonianas:
no hay alteracin de la conciencia o la orienta-
cin, ni afecta la esfera psquica.
Con sntomas motores (contraccin de un
grupo muscular: dedo, mano y brazo dere-
cho; la lesin es contralateral.
Con signos y sntomas autonmicos: crisis
enurtica, sialorrea intensa
Con sntomas somatosensoriales: pareste-
sias, vrtigo, alucinaciones simples audit ivas
o visuales.
Con sntomas psquicos: sensacin de
haber ya pasado previamente (dej vu), deli-
rios, etc.

b- Crisis parciales complejas o del lbulo
temporal o epilepsia psicomotora: En gene-
ral hay alteracin de la conciencia o desorien-
tacin. Puede haber un aura (olor), dej vu,
ilusin sensorial (micropsia: objetos ms pe-
queos o macropsia: objetos ms grandes).
Pueden presentarse automatismos: caminar sin
objetivos, chasquear los labios. La persona
puede cometer delitos, ejecutar piezas mus ica-
les y cuando la crisis termina tiene amnesia y
pueden pasar horas hasta recuperar plenamen-
te la conciencia. En general estas crisis se
originan en lbulos temporales: principalmente
hipocampo y amgdala u otras partes del sis-
tema lmbico, aunque algunas pueden tener
origen parasagital o tambin frontal orbital.

Inicio parcial simple seguido de una altera-
cin de la conciencia.
Con alteracin de la conciencia desde un
principio


c- Crisis parciales simples o complejas que
evolucionan a generalizadas tnico clni-
cas
Crisis parciales simples que evolucionan a
secundarias generalizadas
Crisis parciales complejas que evolucionan a
secundarias generalizadas.
Crisis parciales simples que evolucionan
parciales complejas y luego generalizadas.


2- Crisis generalizadas
a-Primarias o idiopticas
Crisis de Ausencias tpicas ( petit mal)
Ausencias atpicas
Crisis mioclnicas
Convulsiones clnicas o tnicas
Convulsiones tnicoclnicas (gran mal)
Atnicas o akinticas

b- Epilepsia generalizada secundaria a
lesiones: (tumores, accidentes cerebrovascula-
res, traumatismos)

3- Crisis sin clasificar

4- Status epilepticus: Accesos prolongados o
repetitivos, puede dividirse en parcial (por ejem-
plo jacksoniano) o generalizado (status de au-
sencia o tnico clnico)


MECANISMOS CELULARES IMPLICADOS EN
LA GNESIS DE LAS CONVULSIONES

Teniendo en cuenta la variedad de causas, sn-
tomas y posibilidades de evolucin de las epi-
lepsias, se supone que existen mltiples me-
canismos celulares implicados. Aunque la ma-
yora de las epilepsias son idiopticas y sin
causa orgnica conocida, se han desarrollado
modelos experimentales que tratan de reprodu-
cir aspectos de la epilepsia humana, aunque
ninguno la reproduce exactamente.
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Preparaciones de hipocampo in vitro: El
hipocampo es una estructura del paleocortex
que presenta una gran plasticidad sinptica. Se
estudia la potenciacin postetnica o poten-
ciacin a largo plazo (LTP), es la persistencia
de respuestas independientemente del estmu-
lo, que se asocia a epileptognesis y a proce-
sos de aprendizaje.

Kindling: Breves estimulaciones cerebrales
tcnicas y localizadas en una zona cerebral
que conducen a una epilepsia permanente que
acaba siendo independiente de la estimulacin
(kindling). Su relacin con la epilepsia humana
es incierta, presenta analoga con la evolucin
crnica de ciertos tipos de epilepsia y con las
crisis parciales y su generalizacin.

Aplicacin de sustancias qumicas: El desa-
rrollo de focos epileptgenos se puede realizar
con la aplicacin de sustancias qumicas en la
superficie de la corteza o inyectndolas en el
cerebro.

Estmulo elctrico o qumico: en el ratn se
pueden inducir convulsiones por estmulo elc-
trico o qumico. La estimulacin elctrica de
todo el cerebro (electroshock mximo) en rato-
nes induce una extensin tnica de las patas
traseras del animal. La administracin sistmi-
ca (intraperitoneal) de pentilentetrazol induce la
aparicin de contracciones clnicas generaliza-
das.

Existen cepas de animales predispuestas a
sufrir crisis convulsivas espontneas o en forma
refleja a determinados estmulos.

Los datos experimentales permiten vislumbrar
algunos de los posibles mecanismos involucra-
dos tanto en la iniciacin de la descarga epilp-
tica como en su propagacin por el cerebro:

1- Las puntas EEG que caracterizan a la activi-
dad epilptica se relacionan con la produccin
de descargas neuronales de potenciales de
accin de frecuencia anormalmente alta. Hay
neurona intrnsecamente hiperexcitables (epi-
lpticas) que desencadenan una actividad
excesiva y presentan despolarizaciones desvia-
das llamadas PDS (paroxysmal despolarization
shifts). Estos PDS son despolarizaciones len-
tas anormalmente amplias y prolongadas y
generan rfagas de potenciales de accin de
alta frecuencia, la estimulacin de receptores
de aminocidos excitatorios como el NMDA (N-
Metil - D - Aspartato) produce tambin este
patrn de respuestas.
2- Una consecuencia de las crisis inducidas por
estmulos elctricos, qumicos o lesiones cere-
brales es la produccin de brotes axnicos
(sprouting) en varias reas del SNC. Este fen-
meno tambin se observa en el cerebro humano
epilptico. Los pasos intermedios entre el est -
mulo de NMDA y la aparicin de los brotes fue
relacionado con estimulacin de genes (c-fos,
c-jun), su expresin favorecera la formacin de
factor de crecimiento neural (Nerve Groth
Factor) , que actuando sobre sus propios recep-
tores favorecera la aparicin de los brotes ax-
nicos. Los frmacos anticonvu lsivantes que
bloquean la induccin del c-fos y el kindling
tambin bloquean el sprouting.

3- Se cree que se ponen en marcha varios me-
canismos homeostticos para contrarrestar la
hiperexcitabilidad y que probablemente se rela-
cionen con el RNAm de distintos pptidos que
tras una serie de pasos transcripcionales podr-
an ocasionar un aumento de la transmisin
inhibitoria (gabargica) o una disminucin de la
excitatoria (glutamatrgica). Parecera que exis-
te una disminucin de glutamato en el foco
epileptgeno y un aumento en los alrededores
del foco. En cambio los niveles de GABA esta-
ran inalterados.


Mecanismos de accin

La actividad epilptica es producida, como vi-
mos, por una hipersincrona excesiva neuronal,
que podra ser producida por alteraciones biof-
sicas de la clula o por una transmisin sinp-
tica anormal. Ambos mecanismos estaran
implicados en la gnesis del foco epileptgeno.

El mejor marcador del evento epilptico es la
desviacin de la despolarizacin paroximal
(DPS). Cuando esta se produce, el potencial de
reposo de la neurona se eleva por encima del
umbral del potencial de accin normal. El pri-
mer perodo de la DPS comienza con la apertu-
ra de canales de Na
+
y luego despolarizacin,
unos milisegundos despus se produce la aper-
tura de canales de Ca++, el calcio entra al cito-
sol, se une a protenas fijadoras de CA++ y es
secuestrado en la mitocondria, previniendo una
excesiva concentracin de calcio que sera
citotxica. Se abren canales de K+ que produ-
cen la repolarizacin neces aria para una nueva
despolarizacin. Las drogas antiepilpticas
inhiben esta secuencia de eventos a travs de
diferentes mecanismos de accin:
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Prolongacin del perodo de inactivacin de los
canales de Na+ voltaje - dependientes.

Aumento de la inhibicin gabargica.
Bloqueo de los canales T de calcio.
Disminucin de la accin de neurotransmiso-
res excitatorios
Otros mecanismos no bien conocidos.
Prolongacin del perodo de inactivacin
de los canales de sodio voltaje dependien-
tes:

La carbamazepina, fenitona, cido valproico,
benzodiacepinas, fenobarbital y primidona, po-
seen la capacidad de bloquear los trenes de
potenciales de accin repetitivos de alta fre-
cuencia que se generan en la neurona epilpti-
ca, aunque solo carbamazepina, cido va l-
proico y fenitona lo hacen en dosis farmac o-
lgicas.

Frmacos que aumentan la inhibicin GA-
BArgica:

Agonistas GABArgicos directos:
a) Progabida

Agonistas GABArgicos indirectos :

b) Benzodiacepinas: a travs de receptores Ben-
zodiacepnicos ubicados en el receptor GABA-
A.
c) Barbitricos (fenobarbital, primidona): apertura
de canales de Cl - del receptor GABA-A .
d) Inhibidores de la Captacin de GABA: Tiagabi-
da, cido valproico.
e) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABA-
T): Vigabatrina, cido valproico.

Las benzodiacepinas actan estimulando la
transmisin inhibitoria gabargica en forma
indirecta, poseen receptores llamados Bz1 u
omega 1, Bz2 u omega 2; dentro de la molcula
receptora GABA-A, que al ser activado por un
agonista facilita la transmisin GABArgica,
permitiendo una mayor apertura de canales de
Cl- y mayor afinidad del GABA por su receptor.
Los barbitricos en cambio tienen su sitio acep-
tor directamente en el canal de cloro del recep-
tor GABA-A y lo abren, con un efecto dosis
dependiente, a mayor dosis de fenobarbital
mayor efecto inhibitorio.
La vigabatrina es un anlogo del GABA que
inhibe en forma irreversible a la enzima GABA
transaminasa (GABA-T) evitando la degradacin
del neurotransmisor GABA, debido a que la
inhibicin es irreversible, el efecto se prolonga
hasta que se sintetice nueva enzima. El cido
valproico tambin inhibe la GABA-T entre otros
mecanismos antiepilpticos.

Otra forma de aumentar la neurotransmisin
GABA es la inhibicin de la recaptacin del
neurotransmisor, que es el principal mecani smo
para que termine la accin del GABA, de este
modo aumenta la concentracin de GABA en la
sinapsis. El cido nipectico (tiagabida) tiene
este efecto, este agente se halla en fase II de
experimentacin. El cido valproico tambin
tiene este efecto, aunque es de menor impor-
tancia que la inhibicin de la GABA-T.

Bloqueo de los canales T de calcio:

La etosuximida a dosis teraputicas bloquea
los canales T de calcio 9Transient low voltage
activated), a nivel de las neuronas talmicas.
Esta droga posee gran efectividad en las crisis
de ausencia, lo que ha sugerido que las neuro-
nas talmicas tendran un importante rol en la
generacin de la ritmicidad en las crisis de
ausencia. El cido valproico tambin tiene este
efecto pero es menos marcado que sus efectos
sobre los canales de sodio o sobre la GABA-T.


Disminucin de la accin de neurotransmi-
sores excitatorios:

Los receptores para aminocidos excitatorios
(glutamato, aspartato) se hallan altamente
concentrados en reas del cerebro implicadas
en la epileptognesis. Se estn ensayando
numerosas drogas que disminuyen la accin
excitatoria de estos neurotransmisores y que
por este mecanismo tienen un efecto antiepilp-
tico. Estos agentes disminuyen los efectos del
glutamato por varios mecanismos:

Disminucin de la sntesis de cido glutmico.
Inhibicin de la liberacin del neurotransmisor.
(gltamato=lamotrigina)
Aumento de la recaptacin
Antagonismo competitivo (CGP 37849 y CGP
39551) o no competitivo (MK 801) de los recep-
tores postsinpticos.

Efectos del felbamato (bloquea NMDA) y la
gabapetina (aumenta GABA y disminuye
Na):
El felbamato es un nuevo agente antiepilptico
que se halla en el comercio, es un dicarbamato
que en modelos animales es capaz de inhibir
las crisis producidas por electroshock mximo,
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por pentilentetrazol y por la picrotoxina. No se
conoce su mecanismo de accin.

La gabapentina es un anlogo del GABA que
demostr ser anticonvulsivante en numerosos
modelos experimentales. Su mecanismo de
accin tambin es poco conocido. Se ha en-
contrado en algunos experimentos un aumento
del recambio de GABA en algunas regiones
cerebrales de rata y que la droga se une al sitio
de alta afinidad para el GABA. Algunos investi-
gadores han postulado un efecto sobre el meta-
bolismo de la serotonina cerebral.

CLASIFICACIN DE AGENTES ANTICON-
VULSIVANTES Son agentes de composicin
qumica heterognea.

CARBAMAZEPINA (Tegretol, Carbamat Confor-
mal, Carbagramon )

OXCARBAZEPINA (Trileptal)

BARBITRICOS:
Fenobarbital (Gardenal,Luminal)
Primidona (Mysoline)

FENITONA o difenilhidantona
(Lotoquis simple, Epamn)

ACIDO VALPROICO (Depakene, Valcote, Logical)

SUXINIMIDAS: Etosuximida

BENZODIACEPINAS:
Diazepam (Valium)
Clonazepam (Rivotril)
Clobazam (Karidium, Urbadan)
Nitrazepam (Mogadan)
Lorazepam (Trapax)

VIGABATRIN (Sabril)

GABAPENTINA (Neurontin)

FELBAMATO (Felbatol)

LAMOTRIGIDE (Lamictal)

Nuevos agentes antiepilpticos :
TIAGABINA
ZONISAMIDA
TOPIRAMATO (Topamac)

CARBAMAZEPINA

Es el nico anticonvulsivante qumicamente
relacionado a los antidepresivos tricclicos. La
aprobacin del uso de anticonvul sivantes fue
retrasada en EEUU debido a reportes iniciales
sobre toxicidad y muertes hematolgicas y
hepticas. Aparentemente su toxicidad puede
ser baja.

La carbamazepina inhibe la propagacin del
foco epilptico, disminuye las descargas epilp-
ticas e impide la potenciacin postetni ca del
foco (PPT). La potenciacin postetnica, se
cree que es un mecanismo que refuerza de
manera positiva las descargas focales y facilita
la transmisin de los impulsos a zonas sinpti-
camente alejadas y se considera un mecanis-
mo de propagacin de un estmulo.

Se han sugerido varios mecanismos para expli-
car el efecto antiepilptico, de ellos el ms
probable es el bloqueo de los canales de Na+
voltage-dependientes. La carbamazepina al
igual que la fenitoina produce un bloqueo de los
canales de sodio que dependen de voltaje y un
bloqueo de la frecuencia de apertura del canal,
de manera que hay mayor inhibicin cuando la
clula est despolarizada y cuando se activa
repetidamente.

Aunque no se sabe con seguridad que este sea
el mecanismo, la carbamazepina, se une a los
canales de sodio inactivados e impide la transi-
cin a un estado de cierre desde el cual pueden
abrirse. Los otros mecanismos propuestos no
explican fcilmente su efecto antiepilptico,
aunque son producidos a dosis farmacolgicas.
La carbamazepina es tambin antagonista de
los receptores A1 de adenosina e interacciona
con receptores de benzodiacepinas perifricos.

Adems de su efecto anticonvulsivo, la carba-
mazepina por su accin en la sincronizacin
no sinptica (bloquea las descargas en un me-
dio sin calcio), es una droga til en la neuralgia
del trigmino y del glosofarnageo. por su se-
mejanza con los antidepresivos triciclicos, por
lo que muchas veces se emplea en pacientes
manaco-depresivos.

Es un agente til en las convulsiones tnico-
clnicas generalizadas y en las convulsiones
parciales simples o complejas. Tiene poco efec-
to sobre la ausencia, y efectos variables sobre
convulsiones de otros tipos o combinadas. La
carbamazepina parece ser especialmente til
para las convulsiones parciales complejas en
nios que experimentan sedacin excesiva con
otros agentes, o en pacientes con sntomas
depresivos. La carbamaz epina ha reemplazado
tanto a la fenitona como al fenobarbital como
anticonvulsivante de primera eleccin para una
serie de alteraciones convulsivas peditricas.
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A pesar de la presencia de un metabolito activo
(carbamazepina epxido), hay un rango tera-
putico estrecho cuando se usa la carbamaze-
pina como monoterapia. El rango teraputico es
ms bajo, (4-8mg/l) cuando se la combina con
otras drogas. El monitoreo de la droga es i m-
portante.

La carbamazepina se absorbe bien, tiene una
distribucin de volumen aparente similar a la del
agua corporal, y se une moderadamente a las
protenas plasmticas (60-80%). Se met aboliza
en el hgado a por lo menos un metabolito acti-
vo (epxido) a una velocidad variable. La vida
media plasmtica tienen un amplio rango (8-
60h) y puede ser ms corta y variable en recin
nacidos y nios pequeos. Su clearance meta-
blico puede estar genticamente controlado.
El metabolismo puede ser inducido por otras
drogas as como por la misma carbamazepina.
En algunos pacientes la autoinduccin puede
acortar la vida media lo sufi ciente como para
justificar dos o an tres administraciones dia-
rias. Los cambios en el EEG no se correlacio-
nan con la eficacia, pero el monitoreo de la
droga es til para guiar el ajuste de dosis y
demostr incrementar la eficacia.

El conocimiento de la toxicidad de la carbama-
zepina est evolucionando. Es comn la leuco-
pemia transitoria, pero la depresin de la mdu-
la sea (incluyendo agranulocitosis fatal) es
rara.

Se han reportado muchos efectos adversos,
incluyendo nistagmus, ataxia, diplopa, visin
borrosa, opacidad del cristalino, disturbios gas-
trointestinales, serias reacciones de piel, dao
heptico, funcin cardiovascular alterada, hipo-
natremia por secrecin de ADH i napropiada,
disfuncin de la vejiga, y empeoramiento de las
convulsiones a altas concentraciones. La di s-
funcin cognocitiva es mucho menos comn
que con la fenitona o el fenobarbital, pero pue-
de ocurrir an dentro del rango teraputico,
especialmente si se usa la carbamazepiana en
politerapia.

En ratas sometidas a dosificacin crnica se
han encontrado atrofia testicular y tumores
gentitales. Se ha visto decoloracin de la vejiga
en perros a altas dosis. La importancia de es-
tos hallazgos para los humanos an no est
clara, pero la posibilidad de toxicidad gonadal a
largo plazo es de suma importancia en nios.
Adems del monitoreo de la droga se reco-
mienda el seguimiento peridico de los recuen-
tos sanguneos y plaquetarios, funcin renal y
heptica, y exmenes oftalmolgicos. La apari-
cin de rashes menores de piel, probablemente
resuelvan solas. Tambin se han comunicado
reacciones dermatolgicas serias tales como
sindrome de Stevens-Johnsons, dermatitis exf o-
liativa, eritema multiforme, eritema nudoso y
lupus eritematoso.

Otros problemas con la carbamazepina es su
capacidad para alterar la biodisponibilidad del
valproato, la carencia de una preparacin para
administracin e.v., lo cual limita su utilidad, y
la posibilidad de efectos teratognicos, lo que
ha aumentado la preocupacin con respecto a
su uso en mujeres embarazadas. Existen repor-
tes que comunican la aparicin de espina bfida
cuando se utiliza carbamazepina durante el
embarazo.

An siendo cambiante, el rol de la carbamaze-
pina en el tratamiento de las convulsiones con-
tina siendo promisorio debido a su eficacia en
mltiples tipos de convulsiones, tox icidad limi-
tada y aparente capacidad para mejorar el ni-
mo, funcin motora y conducta. Lo ltimo es
especialmente til para pacientes institucional i-
zados o retardados.

HIDANTOINAS (fenitona o difenihidantona)

La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsi-
vantes sin producir una depresin generalizada
del SNC.

La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no
inhibe el comienzo de las descargas epilpt i-
cas), limita la propagacin de la actividad con-
vulsiva. Esta droga es capaz de bl oquear la
potenciacin postetnica del foco (PPT) del
mismo modo que la carbamacepina.

Se piensa que la accin anticonvulsiva de la
fenitona est mediada principalmente por el
bloqueo de canales de sodio operados por volta-
je. La fenitona produce una inhibicin del canal
de sodio dependiente del voltaje (mejor en cl u-
las despolarizadas) y tambin inhibe mejor los
canales que se abren y cierran contiinuamente
(dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona
es selectiva para neuronas hiperexcitadas y a
concentraciones farmacolgicas no modifica la
excitabilidad celular normal (solo la modifica a
concentraciones tx icas).

Aunque la fenitona se une poco canales de
sodio en estado de reposo (cerrados), tambin
tiene baja afinidad por el estado abierto del
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canal y bloquea principalmente los canales
cuando estn inactivados. No se sabe la mane-
ra exacta por la cual la fenitona bloquea cana-
les de sodio inactivados, probablemente evita
que el canal pase al estado de reposo para que
pueda volver a abrirse.

Otras acciones de la fenitona como bloquear
canales de calcio voltaje y frecuencia depen-
dientes (tipo T) y actuar sobre receptores ga-
bargicos o sobre aminocidos excitatorios no
parecen influir en su efecto anticonvulsivante.

En resumen, fenitona acta en canales de
sodio voltaje sensibles estabilizando las mem-
branas neuronales contra la hiperexcitabilidad,
reduce la potenciacin postetnica y previene
la detonacin de focos corticales a reas adya-
centes.

De las hidantonas solo tres han tenido un uso
apreciable. La fenitona fue la primera que se
introdujo y es la ms prescripta. La fenitona
mediante un mecanismo desconocido suprime
las convulsiones parciales simples, parciales
complejas y las tnico-clnicas secundari amen-
te generalizadas. La fenitona tambin es de
alguna utilidad en estados epilpticos, pero su
eficacia no se ha definido cuando se la compa-
ra a agentes como las benzodiacepinas.

La concentracin ptima se determina en cierto
grado por la severidad y duracin de las convul-
siones. Los pacientes con convulsiones leves o
infrecuentes se pueden tratar mejor a concen-
traciones menores. Algunos estudios han do-
cumentado una frecuencia incrementada de
convulsiones a concentraciones mayores de
fenitona. Dicha correlacin negativa entre con-
centracin y efecto puede ser un artificio de
seleccin del paciente. Los pacientes que no
tienen convulsiones no toman su medicacin y
los pacientes difciles de controlar toman ms
drogas. Sin embargo, en algunos pacientes la
frecuencia de convulsiones aumenta con el
incremento de las concentraciones de anticon-
vulsivantes (niveles de respuesta bifsica o la
llamada convulsin paradjica). Cuando esto
ocurre usualmente se asocia a concentraciones
de fenitona por encima de 35 ug/ml. Esto pue-
de producir una ausencia incrementada o con-
vulsiones tnico-clnicas generalizadas. Es
importante considerar a este fenmeno siempre
que se incremente la frecuencia de convulsio-
nes junto con concentraciones mximas o por
encima del rango teraputico, especialmente
porque esto puede ocurrir sin otros signos de
toxicidad (por ejemplo nistagmus).

Las caractersticas de absorcin de la fenitona
se complican por sus caractersticas qumicas,
las diversas preparaciones disponibles, y su
farmacocintica. Se han documentado proble-
mas con la biodisponibilidad de la fenitona. La
va intramuscular de administracin produce
una absorcin impredecible y por lo tanto debe
ser evitada. Aunque hay muchos productos
genricos que se absorben bien es mejor evitar
cambiar los productos ya que el clearance de-
pendiente de la dosis de la fenitona hace que
los cambios de biodisponibilidad se vuelvan
potencialmente pel igrosos.

Del mismo modo que con fenobarbital, se ne-
cesitan dosis diarias de feniotona mayores y
ms frecuentes para mantener niveles tera-
puticos en algunos pacientes. Probablemente
por las diferencias en la composicin del cuer-
po, absorcin, tamao relativo de los rganos,
distribucin y metabolismo de la droga ms
rpidos.

La fenitona es metabolizada casi completa-
mente (hidroxilada) en el hgado a metabolitos
inactivos. por un proceso que es saturable,
donde los pequeos cambios en la dosis pro-
ducen cambios desordenados en la concentra-
cin sangunea, clearance y en el efecto.

Los pequeos cambios en la dosis o en la can-
tidad absorbida pueden resultar en grandes
cambios tanto en la concentracin eventual
como en el tiempo que toma alcanzar concen-
traciones mximas.

Se han ideado una serie de mtodos para dosi-
ficar a la fenitona.

Esta droga es un clsico ejemplo en el cual
puede ser til el monitoreo de su concentracin.
Hay un escaso rango teraputico, gran variabili-
dad interpacientes en el clearance y algunos
efectos txicos (por ejemplo disfu ncin congoci-
tiva) solo se sospechan clnicamente ante con-
centraciones elevadas. Se deben medir las
concentraciones de la droga luego de iniciar la
terapia y luego de cualquier cambio en la con-
dicin clnica, regimen de dosis, formulacin
usada o administracin conjunta de otras dro-
gas.

El monitoreo de la droga es especialmente
importante en nios, ya que estos parecen
necesitar mayores dosis de mantenimiento que
los adultos, el cumplimiento frecuentemente es
un problema, el tiempo de transito intestinal es
44
variable. Muchos efectos neuropsicolgicos
son difciles de reconocer en nios lo mismo
que otros efectos txicos, incluyendo hipertrofia
gingival, hipertricosis, metabolismo vitamnico
alterado, sangrado neonatal y posibles efectos
teratognicos o inmunogni cos.

Los efectos colaterales txicos ms comunes
son neurolgicos y estn relacionados con las
concentraciones sanguneas. La incidencia real
de toxicidad a diversas concentraciones sangu-
neas es desconocida. Sin embargo, general-
mente, los signos neurolgicos son poco co-
munes por debajo de 15 ug/ml, el nistagmus
aparece por arriba de 30 ug/ml, las convulsio-
nes paradjicas por arriba de 35 ug/ml, y los
cambios mentales por arriba de los 40 ug/ml.

Los efectos neurolgicos menos comunes i n-
cluyen neuropata perifrica, embotamiento,
insomnio, nerviosismo, irritabilidad, contraccin
muscular, diplopa, fatiga, depresin, temblor,
dolor de cabeza, y disturbios psicticos. La
toxicidad parece estar relacionada tanto a las
concentraciones plasmticas o sricas como a
la duracin de la terapia. Es posible que los
niveles excesivos prolongados produzcan lesio-
nes permanentes en el SNC, incluyendo dege-
neracin de las clulas de Purkinje. Esta
posibilidad es de particular i mportancia en un
nio que se encuentra en desarrollo. Sin
embargo, aunque toda la toxicidad al SNC sea
reversible, el efecto de la temporaria alteracin
cognocitiva o psicomotora durante el periodo de
aprendizaje merece especial consideracin.
Debido a que hay tratamientos alternativos, se
debe tener especial precaucin antes de usarse
la fenitona en cualquier nio en el cual los
signos tempranos de toxicidad al SNC sean
difciles de reconocer.

Tambin se describen numerosos sntomas
gastrointestinales no especficos y sntomas
dermatolgicos. Tambin ocurren reacciones de
hipersensibilidad cruzada entre los barbituricos
y las hidantonas estructuralmente similares.

Raramente ocurren alteraciones hematolgicas
incluyendo trombocitopenia, leucopenia o leu-
cocitosis, granulocitopenia, pancitopenia, eosi-
nofilia, monocitosis, y anemias, como alt eracio-
nes linfoproliferativas malignas o premalignas.

Tambin han sido comunicadas otras reaccio-
nes pocos comunes, incluyendo metabolismo
de vitamina D alterado en pacientes que reciben
mltiples drogas y tienen limitada exposicin al
sol (osteomalacia y raquitismo).

Los dos efectos colaterales ms comunes
(hirsutismo e hipertrofia gingival), son cosmti-
cos, pero pueden ser molestos. El monitoreo
de la droga y la buena higiene oral pueden dis-
minuir pero no eliminar las posibilidades de
sufrir estos efectos adversos.

La fenitona parece ser ms segura que los
barbituricos en sobredosis agudas. Causan
delirio cerebelar agudo, pero raramente coma.
La sobredosis oral raramente causa la toxicidad
cardaca vista con una administracin endove-
nosa rpida. Esto se debe, por lo menos en
parte, a que la toxicidad de la fenitona endo-
venosa es secundaria al diluyente usado en la
preparacin parenteral (40% de propilenglicol y
un pH >12 ).

El uso durante el embarazo puede estar aso-
ciado al sangrado neonatal o a teratognesis.
Aunque el riesgo teratognico se incrementa el
doble o el triple en madres epilpticas tratadas
con fenitona es difcil discernir los riesgos de la
enfermedad de los de la droga. Las decisiones
de tratamiento durante el embarazo se basan
en los riesgos relativos de drogas alternativas o
de tratamietno sin drogas y convulsiones versus
el riesgo incrementado de malformaciones (es-
pecialmente labio leporino y lesiones cardacas
congnitas). Tanto la dosis requerida como las
concentraciones efectivas de la droga deben ser
menores en mujeres embarazadas.

Se ha descripto un sndrome de Hidantona
fetal con hipoplasia mediofacial, puente nasal
bajo, hipertelorismo, arco de cupido en labio
superior, hipoplasia de las falanges distales,
retraso del crecimiento intrauterino y deficiencia
mental.

La fenitona es una droga muy efecti va. El uso
de hidantona se limita ms por la toxicidad que
por la carencia de eficacia, y se puede evitar
solo algo de esta toxicidad con monitoreo clni-
co y de laboratorio cuidadosos. La mefenitona
es qumica y farmacolgicamente muy similar a
la fenitona. Su metabolismo parece ser ms
rpido que el de la fenitona pero fue menos
estudiado. Se dice que la mefenitona es tera-
puticamente superior a la fenitona, pero la
toxicidad seria, (especialmente rashes y di s-
crasias sanguneas fatales) limitan su uso. Su
metabolito N-dimetilado es activo y responsable
de algo de su teraputica as como tambin de
sus efectos txicos. La mefenitona es similar a
muchas otras hidantonas que son efectivas
pero que se usan solo raramente debido a su
45
toxicidad. La etotona por otra parte parece ser
menos txica y menos eficaz que la fenitona.

Numerosas drogas incrementan las concen-
traciones o los efectos de la fenitona debido a
alteraciones del metabolismo o de unin a las
protenas. Pueden producir interacciones: iso-
niazida, anticoagulantes cumarnicos, disulfiran,
cloranfenicol, cloridiazepxido, metilfenidato,
clorpromazina, estrgenos, etosuximida, y f e-
nilbutazona. Han sido descriptos niveles de
fenitona disminudos con fenobarbital, primi-
dona, carbamazepina, y cido valproico.


BARBITURICOS: Fenobarbital

El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por
electroshock mximo y por pentilentetrazol.
Eleva el umbral de estmulo y limita la propaga-
cin de la actividad del foco epileptgeno.

Su mecanismo de accin anticonvulsivo se
intenta explicar teniendo en cuenta que aparece
en dosis ms bajas que las sedantes y que no
se desarrolla tolerancia para este efecto. El
fenobarbital facilita la inhibicin GABArgica
actuando sobre el sitio aceptor para barbitricos
en el canal de Cl - del receptor GABA-A. Los
barbitricos aumentan las probabilidades de
apertura del canal de Cl - y el tiempo de perma-
nencia de abierto. Otros efectos sobre canales
de K y calcio (tipo N) podran ser importantes
pero an no se aclar su rol.

El fenobarbital tambin disminuye la excitacin
producida por el glutamato , pero este efecto se
produce por unin a los receptores no-NMDA y
no explicara su efecto anticonvulsivo, porque
los frmacos bloqueantes de los receptores de
NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo
(podra ser quealgunos receptores de amino-
cidos excitatorios no-NMDA y AMPA, estn
implicados en epilepsia). Tambin se deberan
considerar razones farmacocinticas como
sera la posible importancia del pH ms cido
que presenta el cerebro epilptico, porr lo que
frmacos con el pKa ms bajo (como el feno-
barbital) tendran ms formas no ionizadas, que
difundiran mejor al cerebro que otros barbitri-
cos con el pKa ms alto.

Desde la introduccin del fenobarbital, se han
sintetizado miles de compuestos asociados.
Solo unos pocos son anticonvulsionantes tiles
a dosis subanestsicas. El fenobarbital, es un
metabolito tanto del mefobarbital como de la
primidona. Estos barbituricos son efectivos para
las convulsiones tonico-clnicas generalizadas
y para estados epilpticos. Son menos tiles
para convulsiones parciales, mioclnicas, o
akinticas. Sin embargo, a pesar de los aos
de uso existen relativamente pocos estudios
rigurosos o comparativos de eficacia o toxici-
dad.

Los rangos teraputicos se definen pobremente
debido a muchos factores, incluyendo la pre-
sencia de metabolitos activos, ionizacin y
distribucin dependientes de pH, y aparicin de
tolerancia farmacodinmica y metablica. Las
caractersticas de ionizacin de estas drogas,
especialmente el fenobarbital, son tales que los
cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la
distribucin de la droga como la eliminacin.
Otras drogas, o estados de enfermedad pueden
alterar la cintica o los efectos de los barbituri-
cos.

La absorcin es rpida y completa. No se han
identificado problemas significativos en la bio-
disponibilidad. La eliminacin renal tiene relati-
vamente poca importancia, por lo menos para
las droga madre sin cambios, ya que el clea-
rance es principalmente por metabolismo hep-
tico. Sin embargo, cuando el metabolismo es
lento, el clearance renal se vuelve i mportante
(por ejemplo en casos de sobredosis y en re-
cin nacidos).

Puede producir autoinduccin o induccin en-
zimtica para otras drogas. An en nios pe-
queos el fenobarbital se elimina tan lentamen-
te que una sola dosis diaria es normalmente
adecuada, salvo en el caso raro del nio que
presenta respuestas farmacolgicas indesea-
bles (sedacin o hiperactividad).

El fenobarbital es una droga muy til. Es segu-
ra, barata, y efectiva. Su uso en nios est
limitado por la aparicin relativamente comn de
alteraciones en la conducta o funcin cognociti -
va, y excitacin "paradjica" del SNC.

Tambin puede producir depresin. Su larga
vida media permite una sola toma diaria, y
usando dosis de ataque de (10-20mg/kg) se
adquiere rpidamente un estado estable si-
guiendose luego con dosis mucho menores (2-
6mg/kg/da) de mantenimiento. Sin dosis de
ataque en dos semanas se alcanza el estado
estable.

Aunque estructuralmente son ligeramente dife-
rentes, la primidona se puede considerar un
barbiturico. Por medio de un proceso sat urable
46
se metaboliza a fenobarbital. No est claro
cuanta actividad anticonvulsivante t iene la pri-
midona en humanos por encima de sus dos
metabolitos activos (fenil-metil -malona-mida, y
fenobarbital). Las dosis iniciales deben ser pe-
queas con incrementos graduales que depen-
den de la eficacia, toxicidad, y de la apreciacin
de que los metabolitos (especialmente el feno-
barbital) continuarn acumulndose durante
semanas antes de que se adquiera el estado
estable. Las concentraciones de primidona son
difciles de interpretar sin medicin de sus me-
tabolitos activos, especialmente el fenobarbital .

El efecto txico ms comn de los barbituricos
es la excitacin y la conducta hiperactiva. El
efecto adverso del fenobarbital sobre la inteli-
gencia luego de su uso por largo tiempo, aun-
que de pequea magnitud, es importante. La
incidencia de excitacin e hiperactividad es
difcil de establecer, pero ocurren frecuentemen-
te en nios pequeos. Las reacciones de tol e-
rancia e hipersensibilidad (especialmente ras-
hes), y hemorragia tambin pueden aparecer en
infantes nacidos de madres tratadas con feno-
barbital. Los efectos menos comunes o menos
documentados incluyen malestar gastrointest i-
nal, ictericia y anemia megal oblstica (que
responde al tratamieto con cido flico).

Otro efecto colateral importante de los barbituri-
cos es su capacidad inductora del metabolismo
de frmacos, incluyendo a los mismos barbitu-
ricos. Este efecto debe ser considerado cuando
se ajusta la dosis de una droga que se adminis-
tra conjuntamente, especialmente al comenzar
o terminar con el tratamiento con barbituricos
en un paciente ya estabilizado.


ACIDO VALPROICO (valproato)

Fue descubierto como anticonvulsivante, en la
Argentina en el ao 1972.

El cido valproico (cido actico 2-propilvalrico
dipropilo) es un cido carboxlico aliftico satu-
rado simple cuyo mecanismo de accin se
desconoce. Se han hecho muchas sales del
cido. La sal de sodio (val proato de sodio) se
vende actualmente, pero tambin se usan el
cido libre as como las sales de calcio y mag-
nesio. Las preparaciones difieren ligeramente
en su velocidad y cantidad de absorcin y en la
incidencia de molestias gastroi ntestinales, pero
no est claro si difieren o no en forma significa-
tiva en sus efectos clnicos.

Numerosos estudios han documentado la efica-
cia del cido valproico en la mayora de los
tipos de convulsiones. Parece ser especialmen-
te til en las crisis de ausencia, pero tambin
es til para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas, simples parciales y complejas
parciales, mioclnicas menores y acinticas.

Existen algunas evidencias que indican que la
produccin de metabolitos hepatotxicos de-
pende de la dosis o de la concentracin.

La absorcin es rpida pero se retarda por la
comida. La droga se distribuye en el agua cor-
poral, y el 85-95% se une a protenas plasmti-
cas. Se conjuga con el glucuronido en el hgado
y luego se excreta en la orina. Se recupera muy
poca droga sin cambios. Los met abolitos que
han sido descriptos incluyen al dicido (cido 2-
propi glutrico), y un metabolito cetona que
causa una reaccin de cet ona falso positiva en
orina.

Se sabe poco acerca de los efectos de los
estados de enfermedad sobre la cintica o efec-
tos del cido valproico. Pueden ser de impor-
tancia la enfermedad heptica, as como tam-
bin las alteraciones en la glucuronidacin o en
el metabolismo de los cidos grasos de cadena
corta determinadas genticamente o por enfer-
medades. La sobredosis se asocia a vida media
prolongadas.

La vida media vara desde 6 a 15 horas, con
vida media ms corta (y mayor toxicidad) en
pacientes que reciben mltiples drogas.

Se deben individualizar las dosis sobre la base
de la respuesta. Puede tardarse semanas en
ver los efectos completos.

Puede ser necesario administrar mltiples dosis
por da con la comida para disminuir los efectos
colaterales gastrointestinales (nauseas y vmi-
tos).

Se han descripto efectos adversos como seda-
cin, hipersalivacin, prdida del cabello, au-
mento de peso, edema perifrico, pancreatitis,
alteraciones en la funcin plaquetaria, edema
perifrico, somnolencia, hiperamoniemia, au-
mento de transaminasas y hepatitis fulminante.
En animales hay efectos teratognicos relacio-
nados a la dosis as como toxic idad testicular.
Ha sido documentada la teratogenicidad en
humanos (defectos en el tbo neural, espina
bfida).

47
Han sido descriptas numerosas interacciones
entre drogas con el cido valproico. Acortan la
vida media del cido valproico la fenitona, feno-
barbital, primidona y carbamazepina. El cido
valproico tambin incrementa las concentracio-
nes totales de carbamazepina y f enobarbital.
Cuando se la combina con clonazepan, el val-
proato puede inducir estados de ausencia.

A. Valproico: (Depakene, Valcote, Logical)
Presentacin: caps. de 250 y 500 mg, compr.
400 mg, jarabe 50 mg/ml, gotas 200 mg/ml.
Dosis: Comenzar con 15 mg/kg/da, subi r hasta
60 mg/kg/da (dosis de mantenimiento


BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan)

Las benzodiacepinas suprimen la actividad
convulsiva producida por un foco epileptgeno
pero no inhiben la descarga anormal del foco.

Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su
accin facilitadora de la transmisin gabargica
a travs de sus receptores que estn dentro del
receptor GABA-A.

Un aspecto importante de la benzodiacepina
anticonvulsiva ms empleada para el tratamien-
to crnico de la epilepsia el clonazepam, es
que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses
de tratamiento.

El clobazam produce efecto anticonvulsivante
semejante al diazepam, tiene menos efectos
sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe
cual es el mecanismo de accin anticonvulsiva.

El diazepan endovenoso es la droga de eleccin
para los estados epilpticos, pero el lorazepan
puede ser igualmente o ms efectivo.

Ambos tiene una eficacia de corta duracin
para las convulsiones mioclnicas, akinticas,
y de ausencia.

Todas las benzodiazepinas son compuestos
heterocclicos qumicamente similares, muchos
de los cuales pueden ser interconvertidos me-
tablicamente. Todos tienen propiedades far-
macocinti cas similares al diazepan. Muchos
metabolitos son activos. La configuracin qu-
mica de las benzodiazepinas es similar a la de
la fenitona. Todas estas drogas intervi enen con
la cintica de muchos neurotransmisores, es-
pecialmente cido gama-aminobutrico (GABA).
Existen receptores endgenos especficos para
la benzodiazepina, especialmente en el sistema
lmbico, tlamo, e hipotlamo, en asociacin
con receptores GABA y el canal de cloro.

El diazepan es un compuesto liposoluble, que
se absorbe rpida y completamente luego de la
administracin oral o rectal, aunque no intra-
muscular. Se distribuye rpidamente en los
tejidos grasos. Se metaboliza lentamente en el
hgado a un metabolito activo (N-
desmetildiazepan) el cual es hidroxilado (t1/2=
25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan.
Este es glucuroconjugado y luego excretado
por va renal. Algunos metabolitos son somet i-
dos a recircul acin heptica.

La vida media plasmtica se prolonga a edades
extremas y por la presencia de enfermedad
heptica. La dosis oral diaria de diazepan (0,1-
1,0 mg/kg) usualmente se administra en dosis
divididas, aunque puede ser posible la adminis-
tracin una vez por da.

Cuando se usa clonazepan en forma crnica,
se sugiere una dosis inicial baja (0,02 mg/kg)
para minimizar el embotamiento, pero a veces
se requieren dosis crnicas de hasta 0,2
mg/kg. Sin embargo, el regimen de dosis debe
ser individualizado sobre la base de efectos
adversos de la droga ms que concentraciones
de la misma.

El diazepan es la droga de eleccin en los es-
tados epilpticos, donde se deben admini strar
0,2-0,5 mg/kg (no diludo) directamente en la
vena ms grande posible. La administracin
rectal, aunque no la intramuscular, de la prepa-
racin endovenosa tambin es efectiva y podra
ser considerada para uso no hospitalario.

El clonazepan parece ser tan efectivo como el
diazepan para el tratamietno de estados epilp-
ticos a dosis e.v. muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg).

En comparacin a las drogas anticonvulsivantes
ya discutidas, las benzodiazepinas son drogas
muy seguras. Los efectos colaterales ms co-
munes son la sedacin y la hipersalivacin.
Pueden aparecer otros sntomas neurolgicos
y psiquitricos, muchos de los cuales pueden
ser difciles de reconocer en nios, especial-
mente en aquellos con funciones neurolgicas
anormales o con problemas emocionales. Pue-
de haber excitacin paradjica, irritabilidad, o
agresin a cualquier edad pero son ms comu-
nes a edades extremas. Pueden producir tras-
tornos respiratorios, y estn relacionados a
depresin respiratoria e hipersecrecin. En
raras ocasiones puede aparecer hirsutismo,
48
prdida de cabello, rash cutneo, edema perif-
rico y sntomas no especficos gastrointestina-
les, urinarios, musculoesquel ticos, hemtopo-
yticos y hepticos.

Pueden producir dependencia y sndrome de
abstinencia ante la retirada brusca, aunque la
tolerancia farmacolgica es quizs la propiedad
ms limitante.

Su uso para prevenir o para tratar convulsiones
febriles (especialmente por va rectal) sera
interesante en vista a la preocupacin reciente
sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital.

Clobazam
Es un agente benzodiacepnico ansioltico que
fue introducido en 1975 y mucho tiempo des-
pus se reconocieron sus propiedades antiepi-
lpticas. Est disponible como coadyuvante
antiepilptico en ms de 50 pases, incluso
Inglaterra y Canad, excepto EEUU. Tiene es-
tructura qumica diferente al diazepam y clona-
zepam, es menos probable que cause sedacin
y debilidad psicomotora. Sus efectos anticon-
vulsivantes se deben en parte a la potenciacin
de la transmisin gabargica.

Varios ensayos clnicos doble ciego control a-
dos han demostrado que el clobazam puede ser
efectivo en epilepsias refractarias. Los estudios
abiertos han indicado que esta droga es til en
crisis parciales, aunque se vio que la droga es
til en pacientes con crisis de ausencia tpicas
y at picas, en aquellas con convulsiones mio-
clnicas y crisis tnico-clnicas secundaria-
mente generalizadas ; en crisis atnicas y en
aquellas con sndrome de Lenox-Gastaud. El
clobazam ha sido usado como monoterapia en
un ensayo clnico, en el cual 11 de 24 ni os
estuvieron libres de crisis.

El clobazam puede administrarse intermitente-
mente, como profilaxis de la epilepsia catame-
nial, en dosis de 30 mg/d antes de la mens-
truacin y por 5-7 das despus. Una dosis de
30-60 mg/d puede ser efectiva en pacientes
predispuestos a sufrir de clusters convulsivos
en un solo da. Cloabazam, es un agente segu-
ro, barato y efectivo como coadyuvante antiepi-
lptico, con escasos efectos adversos.

El clobazam se absorbe por va oral, se une en
un 80% a protenas plasmticas, se met aboliza
principalmente por desalkilacin e hidroxilacin
a N-desmetil-clobazam, que es un metabolito
activo y luego se transforma en 4-hidroxi-
clobazam. La vida media del clobazam y su
metabolito activo es de 30-46 horas, respecti-
vamente, y es un poco ms prolongada en an-
cianos.

Como con las otras benzodiacepinas, puede
desarrollarse tolerancia antiepilptica, dentro de
los 3 meses. A veces, se soluciona incremen-
tando la dosis, puede prevenirse con la adminis-
tracin intermitente. Los efectos adversos ms
comunes son sedacin y mareos, tambin pue-
de producir cambios de carcter con irritabili-
dad, depresin, agresin y desinhibicin.


SUCCINIMIDAS (etosuximidas, fensuximida,
y metsuximida)

Las suxinimidas son alternativas menos txicas
que las oxazolidindionas para el trat amiento de
las crisis de ausencia. Los estudios controla-
dos indican que la etosuximida es la droga de
eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis
de ausencia. La metsuximida tambin puede
til para las convulsiones complejas parciales
refractarias a otras drogas.

El mecanismo de accin anticonvulsivo de las
succinimidas ha sido recientemente aclarado
(Coulter y col. 1989). La etosuximida se com-
porta como un antagonista selectivo de los
canales de calcio voltaje dependientes de tipo T
(son canales de bajo umbral de activacin y de
inactivacin rpida con despolarizacin mante-
nida), en neuronas talmicas. Al ser un frmaco
til solamente para las crisis de ausencia, po-
dria especularse que las crisis de ausencia
podran ser producidas por los mecanismos
bloqueados por la etosuximida. Sin embargo, el
valproato, que no bloquea estos canales de
calcio, tambin es efectivo para las crisis de
ausencia, lo que demuestra que hay adems
otros mecanismos en la gnesis de esta afec-
cin.

Debido que las crisis de ausencia raramente
ocurren fuera de edad peditrica, se ha descri p-
to el rango teraputico de la etosuximida en
nios, la mayora de los pacientes estn con-
trolados con concentraciones de etilsuximida
de 40-120 ug/ml.

El clearance de la etosuximida ocurre por me-
tabolismo heptico, el cual parece ser ms
rpido en nios (t1/2 = 39 h) que en adultos
(t1/2 = 60 h).

Se conoce poco acerca de la eficacia o toxici-
dad de la droga en estados de enfermedad.
49

Las dosis inicial es deben ser pequeas y el
incremento debe ser gradual y guiado por el
monitoreo de las concentraciones de la droga.

La frecuencia de las convulsiones puede di smi-
nuir dramticamente con bajas concentracio-
nes.

Los efectos colaterales ms comunes son eo-
sinofilia (10%), nauseas, vmitos, ataxia, y
somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias
de la mdula sea, hepticas, renales, disqui-
nesias neurolgicas y alteraciones psiquitri-
cas. Se recomiendan recuentos sanguneos y
tests de funcin renal y heptic a a repeticin.
Los efectos colaterales menos comunes inclu-
yen alteraciones dermatolgicas, neuropsiqui-
tricas y urinarias. Algunos de los efectos en la
conducta son difciles de disti nguir.

OXAZOLIDINDIONAS (trimetadiona y para-
metadiona)

La era de los anticonvulsivantes selectivos co-
menz con la introduccin de la trimetadi ona.
Aunque es qumicamente similar a los barbitu-
ricos y a las hidantonas, las oxazol idindionas
(trimetadiona y parametadiona) solo son efect i-
vas para las crisis de ausencia. Otros tipos de
crisis, incluyendo las crisis de ausencia atpi-
cas (sindrome de Lennox-Gastaut), no respon-
den.

Tanto la trimetadiona como la parametadiona se
absorben bien, se distribuyen libremente en el
agua del cuerpo, y se eliminan principalmente
por dimetilacin heptica a metabolitos activos
(especialmente dimetadiona), los cuales se
eliminan luego por el rin. La toxicidad aumen-
ta en casos de disfuncin renal o heptica. Es
posible administrar una dosis diaria de trimeta-
diona ya que se dimetila lenta (y casi totalmen-
te) a dimetadiona la cual a su vez se elimina
muy lentamente.

Se ven comunmente efectos colaterales espe-
cialmente visuales. Se reportaron cambios
renales glomerulares, proteinuria, y sindrome
nefrtico, especialmente con parametadiona.
Las reacciones menos comunes, pero ms
serias involucran la piel, mdula sea, e hgado.
Se debe considerar con preocupacin cualquier
rash porque pueden ocurrir sindrome tipo lupus,
eritema multiforme, alopeca, prurito o dermati-
tis exfoliativa severa. Se han reportado fatalida-
des secundarias a estas enfermedades derma-
tolgicas as como tambin a hepatitis, nefro-
sis, y discrasias sanguneas.
Aparecen solos o previos a toxicidad ms seria,
sntomas gastrointestinales inespecficos tales
como hipo, nauseas, vmitos, dolor abdominal
o anorexia.

Puede producir cambios de la personalidad,
dolor de cabeza, fatiga, y parestesia as como
tambin sindrome miastnico. A menudo se
recomienda un tratamiento profilctico junto con
la droga para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas porque se sabe que las crisis de
ausencia pueden incrementarse ligeramente, y
que otros tipos de convulsiones (especialmente
las tnico-clnicas generalizadas) pueden co-
menzar o incrementarse cuando se administran
estas drogas.

Aunque estas drogas son teratognicas, esto
raramente es un problema debido a que las
crisis de ausencia son poco comunes en muje-
res en edad reproductiva y porque hay disponi-
bilidad de drogas alternativas.

Estas drogas se usan raramente. El uso futuro
de estas drogas depender de los resultados de
estudios comparativos y de percepciones clni-
cas de la efectividad de otros agentes menos
txicos.


NUEVAS DROGAS ANTIEPILPTICAS
Aunque los estudios iniciales a menudo de-
muestran la eficacia de los nuevos agentes, se
debe recordar que el entusiasmo inicial para
muchas drogas se puede esfumar con el tiempo
(por ejemplo GABA gama vinlico, progabide,
cinromide). Muchas de estas y otras drogas
(flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigi-
ne, org 6370) an estn siendo investigadas o
usadas en algunos pases. Se estn invest i-
gando otras drogas en modelos animales. La
vigabatrina, un inhibidor de la GABA transami-
nasa que recientemente fue introducido en el
Reino Unido ha sido llamada el "primer abordaje
racional exitoso para el tratamiento de la epi-
lepsia crnica".

VIGABATRINA

Es una droga inhibidora irreversible de la enzi-
ma GABA-T (GABA transaminasa). Ha demos-
trado poseer eficacia en el control de las crisis
parciales, simples y complejas logr reducir un
50% de las crisis a ms de un 50% de pacien-
tes con epilepsia parcial simple o compleja
refractaria a otras drogas.
50

Se administra por va, se absorbe en el tracto
GI, el pico plasmtico se observa a las 0,5 - 3
horas. No se liga a protenas plasmticas y su
eliminacin es renal. Su vida media es de 7-13
horas.

Est indicada en las crisis parciales con o sin
generalizacin, refractarias a otras drogas.

Sus principales efectos adversos son centrales:
somnolencia, mareos, cefaleas, excitacin
psicomotriz, agitacin, insomnio y depresin y
aumento de peso. no es inductor ni inhibidor
enzimtico.

Su empleo en monoterapia parece alentador,
sobre todo en el tratamiento de las crisis par-
ciales complejas, que en adultos son las ms
refractarias a tratamiento.

En 9 estudios europeos controlados con pl ace-
bo y en un largo estudio colaborativo multicn-
trico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las
crisis parciales, la frecuencia de las crisis fue
reducida en ms de un 50%, en la mitad de los
pacientes. En Europa est indicada en crisis
parciales en adultos y ha sido efectiva en nios
con espasmos infantiles (sndrome de West) y
en otras formas de epilepsia catastrfica (carac-
terizada por crisi incontrolables y con severo
deterioro neurol gico). La vigabatrina tambin
fue fectiva como monoterapia en pequeos es-
tudios randomizados involucrando pacientes
con diagnstico reciente de epilepsia.

Como la vigabatrina inhibe en forma irreversi-
ble la GABA-T, su vida media 4-8 hs se rela-
ciona poco con la duracin de su accin farma-
colgica. La accin de vigabatrina parece ser
mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de
los pacientes y luego de 3 das de suspendida
la droga se restaura la enzima GABA-T inhibi-
da.

FELBAMATO

Fue aprobado en 1993 como droga coady uvante
o como monoterapia en adultos con crisis par-
ciales simples o secundariamente generaliza-
das asociadas con sndrome de Lenox-
Gastaud.

Es un anlogo de meprobamatos. Su meca-
nismo de accin anticonvulsivante es descono-
cido, pero podra unirse a los sitios de enlace
de glicina en el receptor de N-metil -D-aspartato
(NMDA). En animales antagoniza convulsiones
producidas por electroshock mximo, pentilen-
tetrazol o picrotoxina. En animales no produce
toxicidad ni letalidad. Aparentemente bloquea
receptores de NMDA y aumenta la transmisin
GABA.

El felbamato induce el citocromo P450 y au-
menta el metabolismo de la carbamazepina con
una disminucin de niveles plasmticos de 25-
30%. Inhibe competitivamente el met abolismo
aumentando los niveles de fenitona en un 30-
45% y tambin puede aumentar los niveles de
cido valproico en un 18-30%.

El felbamato ha demostrado poseer eficacia en
el tratamiento del sndrome de Lennox Gastaut,
una encefalopata epilptica que se presenta en
la infancia y en la cual los pacientes tienen
diversos tipos de crisis, como crisis atnicas,
ausencias, mioclnicas, etc. La droga es un
coadyuvante eficaz en el tratamiento de las
crisis parciales refractarias. Como monot erapia
en convulsiones parciales puede reducir 50-60%
de la frecuencia de crisis.

Su biodisponibilidad oral es superior al 90%.
Se une a protenas en un 20-25%, vida media
de 20 horas aproximadamente.

Los efectos adversos ms comunes son gas-
trointestinales como anorexia, nuseas y vmi-
tos. Sobre sistema nervioso central puede pro-
ducir cefalea, mareos, insomnio, fatiga, somno-
lencia.

El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA
para utilizarse en monoterapia o en combina-
cin para el tratamiento de crisis parciales con
o sin generalizacin secundaria en adultos,
tambin para el manejo de Lennox Gastaut en
chicos, debido a la predisposicin a producir
anemia aplstica e insuficiencia heptica agu-
da, los fabricantes junto con la FDA han adver-
tido que esta droga puede ser iniciada o cont i-
nuada en el manejo de tales crisis solo cuando
son refractarias a otras drogas (agosto de
1994). La retirada de la droga debe ser gradual
para evitar la aparicin de crisis de rebote.

El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til
para controlar las diferentes crisis que se pro-
ducen en el sndrome de Lennox Gastaut.
Tambin es efectivo como coadyuvante y en
monoterapia en crisis parciales que son refrac-
tarias a carbamazepina y/o fenitona. Los efec-
tos adversos son generalmente leves y autolimi-
tados. Fue bien tolerado en los diferentes ensa-
yos clnicos, pero despus de tratar a ms de
51
100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adver-
sos serios que previamente no haban sido
descriptos : Anemia aplstica en 32 pacientes,
10 de los cuales murieron (inc idencia 1 en 3500
a 1 en 5000) y serios efectos hepatotxicos en
19 pacientes, 5 de los cuales murieron (inci-
dencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000). La FDA
recomienda que solo se prescriba felbamato a
pacientes con crisis refractarias a otras medi-
caciones. Se deben hacer test hematolgicos y
hepticos cuando se prescribe este agente.

El felbamato interacciona con otros antiepilpti-
cos : el cido valproico reduce el clearance de
felbamato, la carbamacepina, fenitona y feno-
barbital pueden incrementar el clearance de
felbamato.

OXCARBAZEPINA

Es un 10-keto anlogo de la carnbamazepina,
de eficacia antiepilptica similar, pero con i m-
portantes diferencias en la biotransformacin.
Es una prodroga que rpidamente es reducida
en el hgado a dihidro-hidroxicarbamazepina.
En ensayos clnicos donde se ha comparado la
oxcarbamazepina con la carbamazepina po-
seen eficacia similar.

La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su
metabolito monohidroxilado, que se elimina por
glucuronocopnjugacin. A diferencia de la ma-
yora de las drogas antiepilpticas la oxcarba-
zepina no es oxidada y su eliminacin es inde-
pendiente del citocromo P450. La cetorreducta-
sa que lo transforma en su metabolito activo, no
es inducible. Por esta razn no presenta la
mayora de las interacciones farmacolgicas
que se observan a este nivel con los dems
antiepilpticos.

Al igual que la carbamazepina no es efectiva en
las crisis de ausencia o en sacudidas mioclni-
cas. Ensayos clnicos abiertos demostraron,
que posee la misma eficacia en nios que en
adultos.

Un efecto colateral que puede aparecer es la
hiponatremia, por liberacin de hormona antidi-
urtica. Este efecto es usualmente leve o asin-
tomtico. No produce autoinduccin en enzi-
mas metabolizadoras hepticas.


LAMOTRIGINA (Lamictal)

Aunque no se relaciona qumicamente con
otros antiepilpticos, tiene semejanzas con
la fenitona.

Acta en canales de sodio voltaje sensibles,
estabiliza las membranas neuronales e inhibe la
liberacin de neurotrasnmisores excitatorios,
especialmente glutamato, posee actividad anti-
flica.

Reduce las descargas inducidas por estimula-
cin focal de corteza/hipocampo en animales
de experimentacin. Disminuye el nmero y
duracin de respuestas Kindling (estmulo que
regularmente aplicado lleva a la produccin de
convulsiones motoras generalizadas, anlogas
a crisis parciales en el hombre)

Lamotrigina es efectiva como terapia coadyu-
vante en el tratamiento de crisis generalizadas
y crisis parciales refractarias a fenitona, car-
bamazepina, fenobarbital o primidona. Presenta
una completa absorcin a nivel gastroi ntestinal,
se une en un 50% a protenas plasmticas y su
vida media es de 12 a 50 horas. Sus concen-
traciones plasmticas pueden di sminuir cuando
se administra con fenitona o carbamazepina y
pueden aumentar cuando se asocia a cido
valproico, tiene escaso metabolismo heptico
se excreta por va renal en un 71-94% y por va
fecal 2%.

Lamotrigina tambin es efectiva como monote-
rapia. En un estudio (N.Engl.J.Med Vol 334, 24
de junio de 1996) una dosis de 200 a 500 mg de
lamotrigina por da fuew ms efectiva que el
placebo, en pacientes con crisis parciales intra-
tables, tambin hay reportes de utilizacin de
lamotrigina por va i.v. para tratar el status epi-
lepticus.

Lamotrigina es bien tolerada, sus efectos ad-
versos son leves y autolimitados. Es un agente
nuevo y podra ser de utilidad en crisis parcia-
les. Es efectiva como monoterapia, reciente-
mente se analiz un ensayo clnico doble ciego
cruzado que comparaba lamotrigina con carba-
mazepina en pacientes con diagnstico recien-
te de crisis parciales o crisis tnico-clnicas
generalizadas, la eficacia de las dos drogas fue
similar. Fue efectiva en chicos con mltiples
tipos de epilepsia, incluso en sndrome de Le-
nox-Gastaud.

Se absorbe bien por va oral, su vida media es
de aproximadamente 25 horas. Los agentes
con capacidad inductora de enzimas metaboli-
zadoras hepticas (fenobarbital, fenitona, car-
52
bamacepina) pueden reducir hasta un 50% la
vida media de lamotrigina. El cido val[proico,
por el contrario, disminuye el metabolismo de
lamotrigina y puede polongar su vida media por
ms de 60 horas, haciendo necesaria la reduc-
cin de la dosis.

Los efectos adversos reporteados hasta la f e-
cha son rash, astenia, diplopla, cefalea, som-
nolencia, ataxia y en menor frecuencia mareos,
nuseas, nerviosismo. Algunos pacientes pa-
decen cefaleas o nauseas con dosis bajas,
mientras que otros toleran dosis tan altas como
800 mg/da (con concentraciones plasmticas
mayores a 10 ug/ml). El temblor puede ser un
signo de dosis alta. En un 5% de pacientes
adultos puede desarrollarse rash, que desapa-
rece a pesar de la continuacin del tratamiento,
en otros el rash puede ser ms serio, puede ir
acompaado de fiebre, artralgias y eosinofilia.
En menos de 1% puede ocurrir sndrome de S.
Jhonson.

Los pediatras tienen especial inters en la l a-
motri gina por ser efectiva en nios con convul-
siones generalizadas idiopticas, ya que parece
no alterar la parte cognoscitiva.

GABAPENTINA (Neurontin)

Fue aprobada para su utilizacin en 1994 en
EEUU. Es un nuevo agente antiepilptico. Igual
que lamotrigina se expende como tratamiento
coadyuvante para crisis parciales (t nico, clni-
cas) o generalizadas mal controladas con anti-
epilpticos clsicos, su eficacia como coadyu-
vante es similar al cido valproico o a la vigaba-
trina.

La gabapentina es un aminocido estructura-
lemnte relacionado con el GABA. A diferencia
de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista
de receptores GABA. aunque aumenta su con-
centracin en el cerebro. Su mecanismo preci-
so de accin no se conoce bien, se piensa que
se une a receptores propios en el cerebro, in-
hibe corrientes de sodio voltaje dependientes.

En 3 ensayos clnicos doble ciego controlados
se ha demostrado al eficacia de gabapentina
en adultos. En uno de los estudios con dosis
incrementadas de 600, 1200 y 1800 mg/da se
observ que hubo una disminucin de las crisis
dosis dependiente, con una disminucin de un
50% de las mismas en los pacientes que to-
maban altas dosis comparada con un 9% en
los pacientes que recibieron placebo. (N.Engl.
J.M, Vol 334, 1583-89; N
o
24, jun, 1996)

La gabapentina se absorbe por un sistema de
captacin de aminocidos saturables a nivel
intestinal. Las concentraciones plasmticas
alcanzan su punto mximo a las 3 horas de una
dosis oral. Su vida media es de 6 horas, se
debe repetir la dosis 3 veces al da. No se une
a protenas plasmticas y no estimula enzimas
microsomales hepticas. Se elimina en forma
intacta por orina. Se deben reducir las dosis en
insuficiencia renal. Es eficient emente eliminada
por dilisis. Los efectos adversos ms comunes
son somnolencia, vrt igo y ataxia, en menor
frecuencia fatiga, nistagmo, temblor y diplopa.
Se recibieron comunicaciones de depresin,
agresividad, confusin, delirio y alucinaciones.
No se han comunicado casos de erupciones
alergicas ni aumento de peso.
No se hallaron interacciones con otros ant icon-
vulsivantes, debido a la falta de metabolismo
hepatico. Aunque pueden producirse interaccio-
nes farmacodinmicas (efectos aditivos).
En estudios aleatorios controlados con crisis
parciales resistentes al tratamiento con fenito-
na, carbamazepina y valproato, la gabapentina
como terapia suplementaria en dosis de 600 a
1800 mg/da redujo en un 30% la frecuencia de
las crisis, en comparacin de 6-17% del grupo
placebo.
Los anticidos reducen la biodisponibilidad de
la gabapentina en un 20%, la cimetidina reduce
la eliminacin de gabapentina en un 12%, cam-
bio que tiene escasa significacin clnica.

La gabapentina agregada al tratamiento antiepi-
lptico como fenitona reduce un tercio la fre-
cuencia de ataques parciales o generalizados
secundarios, mal controlados con la terapia
normal. Al parecer es tan eficaz como otros
antiepilpticos coadyuvantes o secundarios
como lamotrigina y vigabatrina, aunque podra
producir menos efectos secundarios. Las dosis
se pueden aumentar rpidamente sin necesidad
de medir concentraciones plasmaticas. Es
temprano para determinar si este agente es til
como monoterapia para pacientes con crisis
parciales o generales secundarias.

TIAGABINA

Este agente fue diseado especficamente para
bloquear la captacin del GABA, prolongando
su accin despus de su liberacin. Tiagabina
puede aumentar ciertas formas de inhibicin,
pero los efectos presinpticos sobre receptores
de GABA son variables dependiendo de que
liberacin de neurotransmisor sea inhibida.
53
Los ensayos clnicos estn investigando como
coadyuvante en adultos en epilepsias focales o
parciales intratables. En un ensayo clnico en
fase II se observ que la tiagabina puede reducir
en un 50% las crisis focales y las tnico-
clnicas. Los efectoas colaterales fueron confu-
sin, debiliadd, mareos y trastornos gastroin-
testinales.


ZONISAMIDA

Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su
espectro de actividad parece ser similar a car-
bamazepina y fenitona. Su mecanismo de
accin no se conoce bien, aunque se vio que
puede bloquear canales de sodio y calcio. Va-
rios estudios abiertos en Japn han mostrado
que la droga es efectiva en convulsiones parcia-
les simples o secundariamente general izadas.
En estudios multicntricos realizados en Euro-
pa se observ que la zonisamida redujo en un
50% la frecuencia de crisis en pacientes con
crisis parciales incontrolables. Se est eva-
luando en este momento en EEUU y en Europa
para el tratamiento de crisis parciales.

Este agente se absorbe bien por va oral, su
vida media es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38
hs en pacientes que reciben antiepilpticos
inductores enzimticos. Se observ aparicin
de clculos renales en 1.9 % de los pacientes
en Europa y EEUU, en cambio en japn fue del
0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue
suspendido pero luego resolvieron continuar con
incrementado nfasis en elegir los pacientes sin
condiciones preexistentes que puedan predis-
poner a clculos renales y monitorear los pa-
cientes para evitar la paricin de los mismos.


TOPIRAMATO (Topamac)

El topiramato tiene un espectro de actividad
semejante a la fenitona y carbamacepina pero
tambin parece tener efectos aditivos cuando
se combina con estas drogas. Su mecanismo
de accin no se conoce bien pero puede blo-
quear los canales de sodio atenuando las res-
puestas de kainato en receptores de aminoci-
dos excitatorios y aumenta las acciones de
GABA.

Es un agente que segn los ensayos clnicos
parece ser efectivo en crisis parciales y en
secundarimente generalizadas. La mayora de
los efectos colaterales son leves a moderados y
no requirieron discontinuacin de la droga.
Hasta la fecha aproximadamente 1808 pacien-
tes fueron expuestos a topiramato, principla-
mente pacientes con epilepsia parcial. De estos
pacientes 665 fueron tratados por ms de un
ao, 177 por ms de 3 aos y 67 por ms de 5
aos. El perfil de efectos adversos se bas en 5
ensayos clnicos controlados, doble ciego, con
placebo, en los cuales 360 pacientes reciban
dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/da,
los efectos adversos ms comunes se relaci o-
naban con SNC y en dosis superiores a 600
mg. El 1.5 de los pacientes present nefroliti a-
sis, que no requiri ciruga para su tratamiento,
tambin se asoci a topiramato una prdida de
peso leve.

El riesgo de formacin de clculos renales se
incrementa en 1-2% similar al riesgo de la ace-
tazolamida y es especilmente alto en personas
con predisposicin a nefrolitiasis. Fue aproba-
da en 1995 en Inglaterra como coadyuvante de
tratamiento en crisis parciales refractarias, est
en revisin para su aprobacin en EEUU.


Otras drogas nuevas para la epilepsia:

Existen varias drogas nuevas como la losiga-
mona, remacemida y leviracetam, estn en
estadios tempranos de investigacin clnica.
Dos formulaciones nuevas estn por ser apro-
badas por FDA: Fosfenitona, es una fenitona
hidrosoluble, prodroga de la fenitona que puede
administrarse por va intramuscular e intraveno-
sa y parece ser menos irritante que la fenitona.
Tegretol-oros es una forma de liberacin lenta
de carbamacepina diseada para administra-
cin oral, 2 veces/da.

EFECTOS ADVERSOS POR EL TRATAMIEN-
TO CRNICO CON ANTIEPILPTICOS

Entre los efectos producidos por el uso crnico
de estas drogas, uno de los ms importantes
son las alteraciones cognoscitivas. Estas son
ms frecuentes con el fenobarbital y las benzo-
diacepinas. Su incidencia aumenta en los pa-
cientes tratados con politerapia.

El uso crnico de fenitona puede producir
hiperplasia gingival e hipertricosis. El efecto
quelante de Ca++ de esta droga , as como la
disminucin de las concentraciones de vitamina
D, pueden producir interferencia con el creci-
miento seo normal. El dficit de folatos (por
inhibicin de su absorcin) puede producir
anemia megaloblstica. Tambin puede produ-
54
cir una polineuropata sensitiva e hiperplasia de
los ganglios linfticos.

El uso crnico de cido valproico produce fre-
cuentemente trastornos gastrointestinales, que
han reducido su incidencia desde que aparecie-
ron comprimidos con capa entrica. Las lesio-
nes hepticas se pueden producir por dos me-
canismos:
-Uno es dosis dependiente, reversible y se ma-
nifiesta en general por aumento de transamina-
sas sricas.
-El segundo, ms infrecuente: 1 cada 30.000
pacientes, es la hepatitis fatal. Estara impl ica-
do un metabolito, el cido 2-n-propyl-4-
pentenoico, aunque no estn identificados t o-
dos los factores predisponentes ni se conocen
los mecanismos involucrados. Este efecto es
ms frecuente en nios menores de 2 aos, en
pacientes con alteraciones metablicas previas
o en pacientes con politerapia, esto ltimo po-
dra a deberse que varios antiepilpticos son
inductores enzimticos, aumentando la produc-
cin del metabolito txico.

El cido valproico, pero con menor frecuencia
que los trastornos hepticos puede producir
pancreatiti s medicamentosa y trastornos de la
coagulacin y tambin alopeca que son rever-
sibles con la suspensin de la droga.

El uso crnico de carbamazepina puede produ-
cir trastornos gastrointestinales y aumento de
la presin ocular. Puede producir hiponatremia
(sndrome de secrecin inapropiada de hormona
antidiurtica), tambin se observ esto ltimo
con oxcarbamazepina.

TRATAMIENTO DEL ESTADO EPILPTICO

El estatus epilptico es una crisis convulsiva
que dura ms de 30 minutos o varios episodios
ms breves, cabalgando uno sobre otros, sin
que se recupere la conciencia entre ellos. Es
un trastorno que pone en peligro la vida del
paciente. Su mortalidad vara entre el 3 y 35%
(Working group on status epilepticus, 1993).
La finalidad del tratamiento es la terminacin
rpida de la actividad convulsiva clnica y elc-
trica, cuando ms se retarde el tratamiento,
ms difcil ser controlar la crisis y ms proba-
ble que ocurra lesin permanente.
Es importante llevar a cabo un plan bien defini-
do, con frmacos adecuados y control de la
hipoventilacin e hipotensin, incluso se puede
brindar asistencia respiratoria temporal en caso
de hipoventilacin sumada por frmacos em-
pleados. En general se deben utilizar frmacos
por va i.v., si esto no es posible, una alternat i-
va es la administracin de diazepam o paraal-
dehdo por va rectal.

En general se comienza con una benzodiaz epi-
na, la droga de eleccin es el diazepam (0,2
mg/kg de peso), el diazepam entra rpido al
cerebro y detiene las convulsiones, pero se
redistribuye con excesiva rapidez en tejidos
grasos y su efecto desaparece en 15-60 minu-
tos, pudiendo hacer una recurrencia las convul-
siones. En algunos pases se comenz a prefe-
rir el lorazepam (0,1 mg/kg de peso) que tiene
un efecto ms prolongado; puede administrarse
por va sublingual y posee buena absorcin por
va i.m.. Luego de la benzodiacepina suele
administrarse fenitona, para prevenir las recu-
rrencias. En caso de fallar cualquiera de las
anteriores se administra fenobarbital i.v.(20
mg/kg de peso) o fenitona i.v. (15 a 20 mg/kg
de peso). Debe instaurarse adems un trata-
miento general de apoyo (oxgeno, monitoriza-
cin cardaca, valores inicos plasmticos,
etc.).

Una vez abolidas las convulsiones se debe
realizar un tratamiento de mantenimiento por va
oral.

Con diazepam y/o fenobarbital tambin se pue-
den controlar las urgencias convulsivas relacio-
nadas con intoxicacin farmacolgica y las
convulsiones inducidas por frmacos (por ejem-
plo anstsicos locales) en pacientes que an-
tes no haban tenido convulsiones y no eran
epilpticos.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN EL
EMBARAZO

En la embarazada se deben tener en cuenta los
efectos teratognicos de los frmacos y el pel i-
gro de la hipoxia durante una crisis motora o
incluso estatus epilptico si la crisis no est
bien controlada. En general se trata de dismi-
nuir la dosis del antiepilptico, en forma indivi-
dualizada y controlar siempre cualquier defi-
ciencia de cido flico.

Muchos recin nacidos de madres tratadas
nacen con trastornos de la coagulacin, por
alteraciones de factores K dependientes, se
evita administrando vitamina K a la madre, pre-
via al nacimiento.

En el recin nacido lactante el efecto ms fre-
cuente es somnolencia, en general no se acon-
55
seja la lactancia materna en estas circunstan-
cias.

EFECTOS DE FRMACOS ANTICONVULSI-
VANTES SOBRE EL EMBRIN O FETO:

Existe la posibilidad de producir teratognesis
por drogas antiepilpticas utilizadas durante el
embarazo. El riesgo de la poblacin expuesta a
malformacines se halla incrementado en ma-
dres epilpticas y que adems toman drogas
antiepilpticas en una proporcin de 3:1. El
tratamiento con polidrogas incrementa el riesgo
en una proporcin de 10:1 con respecto a la
poblacin general. Diversos anticonvulsivantes
pueden provocar alteraciones fetales, aunque es
difcil diferenciar el efecto teratgeno de las
drogas, de los efectos teratognicos de las
crisis convulsivas a repeticin y los factores
genticos.

Aproximadamente 1 de cada 200 mujeres es
epilptica y el 95,7 de ellas estn bajo terapia
anticonvulsivante que se contina durante el
embarazo y la lactancia. Las evidencias indican
que las drogas anticonvulsivantes pueden pro-
ducir 2 a 3 veces mayor incidencia de malfor-
maciones en los chicos de madres epilpticas.
Con excepcin del sndrome de alcoholismo
fetal, las malformaciones inducidas por anticon-
vulsivantes, especficamente el s ndrome de
hidantona fetal, representa la ms comnmen-
te reconocida malformacin inducida por terat-
genos. Es sabido que el hijo de madre epilpt i-
ca tiene alto riesgo de padecer una malforma-
cin estructural y retardo del crecimiento intrau-
terino. Tambin es difcil determinar individual-
mente la droga responsable de las malforma-
ciones porque en estos casos generalmente se
usa ms de una droga.

-Oxazolidindionas (Trimetadiona, parameta-
diona): son agentes de tercera eleccin en el
tratamiento de las crisis de ausencia o "petit
mal epilptico". Son las drogas anticon-
vulsivantes que mayores manifestaciones tera-
tognicas producen. El 80% de los nios ex-
puestos a estos agentes durante el perodo
prenatal han presentado muerte intrauterina o
malformaciones caractersticas: facies con
hipoplasia medio-facial, nariz corta y respinga-
da, sinofridia con cejas en V y anomalas de las
cejas, retardo del crecimiento intrauterino y
dficit mental. Tambin se observ que estos
agentes aumentan la incidencia de otras mal-
formaciones como labio leporino, fisura palatina,
malformaciones cardacas y urogenitales, prc-
ticamente son agentes que han cado en des-
uso.

-Hidantonas: La fenitona (difenilhidantona) es
probablemente uno de los ms eficaces y am-
pliamente utilizados anticonvulsivantes. Si con-
sideramos que la fenitona pasa fcilmente a
travs de la placenta a los tejidos fetales y a
travs del epitelio mamario a la leche materna
es justificable decir que esta droga es poten-
cialmente teratognica. En el ao 1975 fue
descripto el "sndrome de hidantona fetal".
Desde las primeras descripciones se observ
una variabilidad interindividual, aproxi-
madamente el 5-10% de los fetos expuestos
presenta afectacin grave. El cuadro es ms
frecuente en determinadas familias, mientras
que en otras los chicos no son afectados, pro-
bablemente por diferencias genticas en la
capacidad metabolizadora de drogas y en la
interaccin droga receptor. Los nios afect ados
presentan una facies caracterstica: hipoplasia
medio-facial, puente nasal bajo, hipert elorismo
y arco del labio superior acentuado (arco de
Cupido), fisura labio-palatina, microcefalia,
hipoplasia de las falanges distales ydisplasia
ungeal, retraso del crecimiento intrauterino y
deficiencia mental.

Estudios en humanos han demostrado que la
exposicin in tero a hidantona puede inducir,
entonces, malformaciones anatmicas. Ade-
ms se ha demostrado claramente que la ad-
ministracin peripartum de fenitona puede pro-
ducir defectos bioqumicos y del comportamien-
to a largo plazo, en dosis con baja capacidad
de inducir malformaciones estructurales. Pu-
diendo aparecer dficit neurolgicos y del com-
portamiento con retraso del desarrollo motor,
disfuncin locomotora persistente y dficit en el
aprendizaje, as como reducida fertilidad, esto
indica que la fenitona puede tener una accin
teratognica sobre el des arrollo cerebral.

Adems de sus acciones anticonvulsivantes, la
fenitona tiene tambin accin inductora de las
enzimas monooxigenasas (citocromo P-450,
por ejemplo) que normalmente metabol izan
cidos grasos, prostaglandinas, esteroides y
xenobiticos, pudiendo causar un defecto per-
manente en la capacidad metabolizadora de
drogas, muchas veces conocido como defecto
"silencioso" en el sistema de monoxigenasas,
el cual bloquea la respuesta a diferentes induc-
tores. Entonces la exposicin a fenitona puede
alterar en forma irreversible un importante me-
canismo homeosttico que normalmente res-
56
ponde diariamente a agentes inductores end-
genos y exgenos.

-Barbitricos: La exposicin perinatal a feno-
barbital o primidona, puede producir disfuncio-
nes neurolgicas que incluyen comportamiento
sexual subnormal, dficit en el aprendizaje y
memoria relacionados con daos del SNC. Se
ha demostrado que la exposicin prenatal al
fenobarbital puede producir di sfunciones repro-
ductivas con un retardo en la aparicin de la
pubertad, ciclos menstruales irregulares y redu-
cida fertilidad. Estos cambios biolgicos se
asocian con alteraciones sricas en los niveles
de hormona luteinizante, estradiol y progestero-
na, as como receptores de estrgeno. En el
sexo masculino puede causar retardo en el
descenso testicular por una disminucin de la
secrecin de testosterona y gonadotrofinas, y
en la vida adulta pueden asociarse a infertilidad.
Estas disfunciones sexuales reproductivas ex-
presadas en el adulto pueden ser el resultado
de interferencia teratognica en diferenciacin
sexual normal del cerebro perinatal.

-cido valproico: Es un antiepilpti co que se
utiliza como droga de primera eleccin para las
crisis de ausencia en nuestro pas y combina-
do con otros agentes en otros tipos de epilep-
sia. Este agente se asocia con la aparicin de
espina bfida.
Ciertos individuos poseen "riesgo gentico",
esto implica que es ms fcil que ocurra una
malformacin espontneamente y que la expo-
sicin a frmacos u otros xenobiticos puede
causar la misma malformacin.

El cido valproico actualmente se asocia con
una constelacin de anormalidades craneofacia-
les y anormalidades de los miembros, constitu-
yendo un "sndrome valproico fetal". Aunque
no relacionado con este sndrome existe un
riesgo de espina bfida, como vimos.

El uso combinado de carbamacepi na, cido
valproico y fenitona o fenobarbital, se asocia
con una mayor incidencia de alteraciones facia-
les y retraso mental.

Sndrome
valproico Anomalias craneofaciales
fetal Pliegue epicanto inferior
Puente nasal plano
Nariz pequea antevertida
Boca cada y plegada
Labio superior grueso
Philtrum poco profundo


-Carbamacepina: Comunicaciones recientes
han demostrado que la carbamacepina al igual
que el cido valproico puede producir espina
bfida.
Tambin se ha descripto un sndrome fetal por
carbamazepina.

Sndrome
Microcefalia
carbama- Pliegue epicanto
zepina Fisura palpebral inclinada
hacia arriba
fetal Nariz corta
Dedos hipoplsicos
Philtrum largo
Retardo en el desarrollo


-Benzodiazepinas: (Diazepam, clonazepam,
lorazepam). Estos agentes psicofarmacolgicos
ansiolticos, miorrelajantes y anticonvulsivantes
pueden producir teratogenicidad del compor-
tamiento. Algunos autores asocian a las ben-
zodiazepinas con una mayor incidencia de labio
leporino o fisura labio-palatina, aunque los est u-
dios no son concluyentes.

Malformaciones y anomalas asociadas a
agentes antiepilpticos

Malformacin y anomala Droga
Hipertelorismo Fenitona
Hipoplasia digital distal
Espina bfiday otros defectos
del tubo neural
Valproato
Carbamazepina
Hipoplasia craneo facial Fenobarbital
Paladar hendido
Labio leporino
Defecto septal ventricular
Fenobarbital
Fenitona
Primidona



TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES
FEBRILES

La convulsin febril se asocia a fiebre pero sin
evidencia de infeccin intracraneana o enferme-
dad neurolgica reconocida.
La mayora de las convulsiones febriles son
tnico-clnicas o tnicas, de corta duracin
(menos de 15 minutos), se dividen en simples y
complejas.

El 80% son de tipo simple y se caracterizan
por:
a- Menos de 15 minutos de duracin.
57
b- Crisis generalizadas tnico-clnicas o tni-
cas.
c- Una sola crisis en el mismo episodio febril.
d- No dejan secuelas

La convulsin febril compleja se caracteriza por:
a- Duracin mayor de 15 minutos
b- Crisis parciales
c- Repite en el mismo episodio febril
d- Puede dejar un dficit neurolgico

La mayora de los nios tienen una sola convul-
sin febril en su vida, pero entre un 30-40 tienen
una segunda y solo un 10% hace 3 o ms cri-
sis. La recurrencia es ms frecuente entre los
nios que presentaron su primera crisis antes
del ao de edad sin que se haya demostrado
que la repeticin de las crisis aumenten la po-
sibilidad de tener epilepsia posterior.

El tratamiento profilctico de las convulsiones
febriles se recomienda en los nios que presen-
tan uno o ms factores de riesgo (antecedentes
familiares de epilepsia, desarrollo neurolgico
anormal, convulsin febril compleja).

Para algunas escuelas, la droga de eleccin es
el fenobarbital en forma diaria (5 mg/kg/da). La
segunda droga que se puede administrar, es el
cido valproico (15-40 mg/kg/da en 3 dosis).
Su uso est limitado por el costo y por la toxi-
cidad heptica.

La carbamacepina y la fenitona no previenen la
recidiva de las convulsiones febriles.

La duracin del tratamiento debe ser un ao
como mnimo ya que el 70% de los que repiten
lo hacen en este ao siguiente o preferiblemen-
te 2 aos con lo que se cubrira el 92%.

Los nios que no tienen factores de riesgo pue-
den desarrollar epilepsia alrededor de un 1%.
Los que tienen un factor de riesgo solo tienen
epilepsia posterior el 2% y los que tienen 2 o
ms factores de riesgo el 10% de probabilida-
des de desarrollar epilepsia posterior


Las convulsiones febriles se producen general-
mente en nios de 3 meses a 5 aos (2-4% de
esta poblacin). Para otras escuelas, la admi-
nistracin debe ser intermitente, es decir cuan-
do el nio tiene fiebre. Un tratamiento aceptado
es administrar diazepam por va rectal, preferen-
temente en solucin, cuando comienza el epi-
sodio convulsivo. El riesgo de recidiva es relati-
vo por lo que el tratamiento profilctico para
prevenir las recidivas se debe hacer individual i-
zado, en general se emplea fenobarbital, val-
proato o diazepam. El fenobarbital es el agente
ms ampliamente prescripto para prevenir las
convulsiones febriles, actualmente se tienen
muy en cuenta sus efectos adversos sobre el
rea cognoscitiva .
Es por ello la tendencia actual de administrar
diazepam solo durante los episodios febriles
como agente seguro y efectivo para prevenir las
recurrencias de convulsiones febriles.

El diazepam oral o rectal administrado solo
cuando hay fiebre, reducira el riesgo de recu-
rrencias. Se debe administrar diazepam oral en
los primeros sntomas de enfermedad febril y se
debe continuar mientras dure la fiebre y se debe
parar despus de 1 o 2 das si no se desarrolla
fiebre. La dosis recomendada es de 0,33 mg/kg
cada 8 horas. (N. Engl. J. Med. 1993, 329:79-
84)


En conclusin:
La terapia con anticonvulsivantes est cam-
biando. Se estn procesando a travs de i nves-
tigacin clnica y preclnica una variedad de
compuestos qumicamente nicos y algunos
relacionados, en la bsqueda de anticon-
vulsivantes menos txicos. Debido a los efec-
tos adversos y las interacciones que producen
los frmacos es preferible la monoterapia .
Cuando se usan en nios conviene evitar frma-
cos que produzcan alteraciones en la capaci-
dad cognoscitiva y retraso del aprendizaje (feni-
tona, fenobarbital, etc).

El tratamiento de la epilepsia es largo (2-4
aos) y no existen criterios stndard sobre la
retirada del tratamiento, que debe ser lenta para
evitar recidivas o fenmenos de rebote.

Existen controversias sobre el tiempo que debe
permanecer libre de crisis un epilptico antes
de la suspensin del tratamiento.

En general se considerada la retirada de la
medicacin, cuando el paciente permanece
asintomtico por ms de 4 aos y con EEG
normal, con ello se obtiene un control total de
un 60-70% de los casos.

Sin embargo, tratamientos ms cortos de 2
aos libres de crisis han demostrado similares
resultados.

El tratamiento corto (2 aos) se recomienda en
nios con factores de buen pronstico: ausen-
58
cia de dao neurolgico, antecedentes negat i-
vos de dao del SNC, desarrollo psicomotor
normal, crisis poco frecuentes, control de las
mismas despus del tratamiento, etc. La con-
vulsiones febriles deben distinguirse de la epi-
lepsia que se caracteriza por la recurrencia de
crisis no febriles.

En el futuro la terapia con anti -
convulsivantes debera ser menos txica,
ms racional y efectiva.






EFECTOS ADVERSOS DE LAS NUEVAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS

DROGA PRINCIPAL EFECTO ADVERSO EFECTO ADVERSO RA-
RO
GABAPENTINA Somnolencia, fatiga, ataxia, mareos, trastornos gas-
trointestinales

LAMOTRIGINA Rash, mareos, tremor, ataxia, diplopa, cefaleas, tras-
tornos gastrointestinales
Sindrome de Stevens-
Johnson
FELBAMATO Irritabilidad, insomnio, anorexia, nuseas, cefaleas Anemia aplstica, insufi-
ciencia heptica
CLOBAZAM Sedacin, mareos, irritabilidad, depresin, desinhibi-
cin

VIGABATRINA Cambios de carcter, depresin, sedacin, fatiga,
aumento de peso, trastornos gastrointestinales
Psicosis
OXCARBAZEPINA Mareos, diplopa, ataxia, cefalea, debilidad, rash,
hiponatremia

ZONISAMIDA Somnolencia, cefalea, mareos, ataxia, clculos rena-
les

TIAGABINA Confusin, mareos, trastornos gastrointestinales,
anorexia, fatiga

TOPIRAMATO Dificultades cognitivas, tremor, mareos, ataxia, cefa-
lea, fatiga, trastornos gastrointestinales, clculos
renales.