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131 RevistadeFitoterapia2007;7(2):131-151
Posibilidades
teraputicas
delbulbodeajo
(Alliumsativum)
Resumen
Elbulbodeajo(AlliumsativumL.,Liliaceae)esem-
pleadodesdeantiguo,ademsdeenalimentacin,
con distintos fines teraputicos, tales como el
tratamiento de la hipertensin, procesos infeccio-
sos,etc.Enlaactualidad,elinterscientficoporel
bulbodeajoseencuentradirigidoavalidarsuac-
tuacinenmbitosdelasaludtanrelevantescomo
la enfermedad cardiovascular y los procesos can-
cerosos.Losnumerososestudiosrealizadoshasta
elmomentohanpuestodemanifiestolaactuacin
de algunos de los preparados disponibles en el
mercado(tabletasdeajopulverizado,aceitedeajo
obtenidomediantedestilacin,extractosacuo-sose
hidroalcohlicos,extractodeajoenvejecido(AGE),
etc.)ydesusprincipalescomponentes,tantoenel
tratamientodelosdistintosfactoresimplicadosen
laenfermedadcardiovascularcomoenalgunosde
lospasosdelprocesocanceroso.Adems,sehan
demostrado los efectos antioxidantes y antimicro-
bianos de dichos preparados y de algunos de los
principalescomponentesdelosmismos.
Palabrasclave
Alliumsativum,ajo,alina,alicina,S-alilcistena,en-
fermedadcardiovascular,cncer,estrsoxidativo.
Abstract
In addition to its use as food, garlic bulbs (Allium
sativum L., Liliaceae) have been used since long
time, for several therapeutic purposes, e.g.: treat-
mentofhypertensionandinfectiousprocesses.At
present, the scientific interest on garlic is mainly
directed to validate its activity on relevant health
issues, as cardiovascular disease (CVD) and can-
cer. The numerous studies so far performed have
shown the activity of some of the market-available
products(garlicpowdertablets,steam-distilledoil,
aqueous and hydroalcoholic extracts, aged garlic
extract(AGE),etc)andoftheirmainconstituentson
thefactorsinvolvedinCVDandcancerprocesses.
Moreover,theantioxidantandantimicrobialeffects
ofthesepreparationsandsomeoftheirmaincon-
stituentshavebeendemonstrated.
Keywords
Alliumsativum,garlic,alliine,allicine,S-allylcisteyne,
cardiovasculardisease,cancer,oxidativestress.
FIGURA1.Bulbodeajo.Ilustracin:JosepVanaclocha.
MConcepcinNavarro
Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia,
UniversidaddeGranada.
CITAPUBLICACIONES2007
Fuente: www.fitoterapia.net
Introduccin
El gnero Allium comprende alrededor de 500 es-
pecies,delascualesA.sativumL.(ajo),juntocon
A. cepa L. (cebolla), es una de las ms utilizadas
(1)
.ElorigendelajosesituaenlasregionesdeAsia
Central,eneldesiertosiberianodeKirghiz,desde
dondepas,graciasalospueblosnmadas,aAra-
bia,Egipto,ChinayalMediterrneo,atravsdelas
diferentesrutascomercialesylascampaasmilita-
resdeconquistaquetuvieronlugaralolargodela
historia
(2)
.Setratadeunaespecieampliamentecul-
tivadaendistintaspartesdelmundoysusbulbos,
adems de ser objeto de un amplio consumo en
alimentacin,eingredientehabitualdelacociname-
diterrnea,sonempleadosdesdelaantigedaden
medicinatradicionalparaeltratamientodediversas
afecciones,siendoclsicosuusocomovermfugo,
antisptico, antimicrobiano, antipirtico y analgsi-
co;ademsselehanatribuidoefectosbeneficiosos
sobrelalongevidad,elvigorylafuerzafsica.
Su uso milenario con intencionalidad teraputica
seencuentrareflejadoenregistrosprocedentesde
distintascivilizaciones;as,aparecedescritoenlas
tablillassumerias,enelpapirodeEbers,enelque
aparecereflejadalagranimportanciaqueatribuan
al ajo, haciendo referencia a sus beneficios sobre
lostrabajadoresdedicadosalastareasmsduras,
comolaconstruccindelaspirmides.Igualmente,
existenevidenciasdequeenlaGreciaclsica,du-
rante los Juegos Olmpicos, se inclua el ajo en la
alimentacin de los atletas con el fin de aumentar
su vigor. En la antigua medicina china, el ajo era
prescrito para favorecer la respiracin y la diges-
tin,ascomoparacombatirladiarrea,ademsde
recomendarse su uso por los ancianos para pre-
venireventostrombticos.EnelCharaka-Samhita,
textomdicohind,serecomendabaelajoparael
tratamientodeafeccionesdelcoraznydelaartri-
tis;otrotextohind,elmanuscritoBower,recogeel
empleodelajoencasodefatiga,parasitosis,tras-
tornosdigestivosylepra.EnEuropa,elinterspor
elajocomomedicamentoapareceenelsigloXVI,
utilizandose prcticamente como una panacea, ya
que estaba recomendado en distintas situaciones,
talescomodoloresdecabeza,partosdificultosos,
parasitosis intestinales y alteraciones digestivas y
renales,entreotras.
Las acciones farmacolgicas de los diversos pro-
ductosobtenidosapartirdebulbodeajo,enespe-
ciallosextractosdeajoenvejecido(AGE),hansido
objeto de numerosos estudios en distintas reas,
talescomolasrelativasasupapelenlaproteccin
cardiovascular, cncer, metabolismo y actividad
antioxidante, entre otras, que se han traducido en
numerosaspublicaciones(FIGURA2).
Composicin
El bulbo de ajo (Allii sativi bulbus), contiene una
elevadaproporcindeagua(65%).Presentacomo
componentesmayoritarioscarbohidratoscaracteri-
zados por la presencia de fructosa, seguidos por
compuestos azufrados, protenas, aminocidos
libres,derivadosfenlicosyfibra,ascomouncon-
tenido apreciable en distintos minerales (fsforo,
potasio,azufre,zinc)ysaponinas,juntoconniveles
moderadosdeselenioyvitaminasAyC,pequeas
cantidades de otros minerales (calcio, magnesio,
sodio,hierro,manganeso)ydistintasvitaminasdel
complejoB.
De entre todos los grupos de compuestos pre-
sentes en el bulbo de ajo, destacan los derivados
azufrados (FIGURA 3), la mayora de ellos solubles
enagua,representadosmayoritariamenteenelajo
frescoporlaalina(sulfxidodeS-alil-cistena),que
constituyeelprincipalsustratoparalaenzimaaliina-
sa(activaapH4-5,8)que,unavezliberadadesu
compartimentointracelularpordaoolisis(corteo
molturacindelbulbodeajo),transformaalaalina
en alicina (dialiltiosulfonato), compuesto inestable,
incoloroypticamenteactivo,responsabledelolor
caractersticodelajo,yprincipalcomponentedelos
extractosacuososydeloshomogeneizadosdeajo.
Laalicina,cuyavidamediaaTambienteesde2,4
das,sedescomponerpidamentedandolugarala
formacin de mono- di- y trisulfuros, as como de
FIGURA2.EvolucindelaspublicacionessobreAlliumsati-
vumL.(DatosobtenidosapartirdePubMed).
otrosderivadosazufradoscomoelajoeno(4,5,9-tri-
tiododeca-1,6,11-trieno-9-xido)
(3)
,formadoapartir
detresmolculasdealicinaydotadosdemayores-
tabilidadquesuprecursor.Otrosderivadosazufra-
dospresentesenloshomogeneizadosdeajosonel
alilmetiltiosulfonato,1-propenil-aliltiosulfonatoyla
-L-glutamil-S-alil-L-cistena. La conservacin a tem-
peratura ambiente de estos homogeneizados da
lugaraunnotableincrementoenlaconcentracin
deadenosina.
Sinembargo,nosepuedeperderdevistaelhecho
dequelacomposicincualitativaycuantitativade
los derivados azufrados se encuentra sujeta a im-
portantesvariaciones(TABLA1)segnelprocesoal
queseansometidoslosbulbosdeajo,locualincide
a su vez en su actividad
(4, 5)
, tal y como ha sido
observadoenlostrabajosrealizadossobrebulbos
deajofrescososometidosadistintostiemposde
coccin,enlosextractosacuososobtenidosapar-
tirdeellos,enelaceiteextradopordestilacinyen
el extracto obtenido mediante el denominado pro-
cesodeenvejecimiento(AGE:agedgarlicextract),
procesoesteltimoqueconsisteenmantenerlos
bulbosdeajocortadosenfinascapasenunasolu-
cinetanlicaal15-20%,atemperaturaambiente,
durante 20 meses
(6)
, tras lo cual se procede a la
filtracinyconcentracindelextractoapresinre-
ducida y baja temperatura. Durante este proceso
deobtencindelAGE,muchosdeloscomponentes
liposolubles,voltileseinestables,comolaalicina,
se transforman en compuestos hidrosolubles ms
estables,deloscualeselmsrepresentativoesla
S-alil-cistena (SAC), acompaado de S-alil-mercap-
tocistena(SAMC)yotros.Lanormalizacindelos
AGEserealizaenrelacinconelcomponentema-
yoritariodelosmismos,laS-alil-cistena(SAC)
(7)
.La
concentracindeSACenelAGEesde1000g/g,
mientrasqueenlosbulbosdeajocrudosuconteni-
doesde20g/g
(8)
.
Lamonografadelextractofluidoobtenidoapartir
delasolucinhidroalcohlicadelAGEseencuentra
incluida en la farmacopea estadounidense (USP25
NF20,2002)
(9)
.
Elbulbodeajoenlaenfermedad
cardiovascular
La proteccin cardiovascular acoge la actuacin
sobremltiplesfactores,talescomolosimplicados
enlaaparicinydesarrollodelaaterosclerosis,la
hipertensinarterialyladiabetes.Laaterosclerosis
constituye una compleja alteracin caracterizada
por una excesiva respuesta inflamatoria y prolife-
rativaaldaodelaparedarterialqueimplicaadi-
versostiposdeclulas,especialmentealasclulas
delmsculolisovascular,monocitos,linfocitosTy
plaquetas,ascomoporalteracionesdelperfillip-
dico.Porotraparte,laoxidacindelLDLcporsus-
tanciasreactivasdeoxgeno(ROS)esconsiderada
comounmecanismoimportanteeneldesarrollode
la aterosclerosis y en la patognesis de la hiper-
tensin.Igualmente,existenabundantesevidencias
que sustentan la implicacin de la agregacin pla-
quetaria en el desarrollo de la aterosclerosis. En
consecuencia, la normalizacin del perfil lipdico y
delosvaloresdelapresinarterial,lainhibicinde
laagregacinplaquetariaylamejoradelestatusan-
tioxidante,constituyenobjetivosprimordiales,junto
con el control de la diabetes, en la prevencin y
H
2
N
S
O
S
S
O Espontnea
Agua caliente
Sn
H
2
N
S
COOH
n = 1-3
S-alil-cistena
DAS
DADS
DATS
Sulfuros de dialilo
COOH
Alina
Alicina
Aliinasa
FIGURA3.Estructuradealgunodelosprincipalescomponentesdelbulbodeajo,ysusderivados.DAS:Sulfurodedialilo;
DADS:Disulfurodedialilo;DATS;Trisulfurodedialilo.
distintasenzimaslipognicas,comoeselcasode
lasintasadecidosgrasos(FAS).Porotraparte,la
adicindeAGEal0,2%almediodecultivo,inhibe
la acumulacin de lpidos en los macrfagos, a la
vez que impide la proliferacin de las clulas del
msculolisovascular
(17)
.
-Agregacinplaquetaria
Losdatosdequesedisponesonindicativosdeque
tantoelbulbodeajocomosusextractosacuosos
soninhibidoresdelaagregacinplaquetariaatra-
vsdemltiplesmecanismos
(18)
.Enestesentido,
se ha demostrado que un extracto acuoso de ajo
present actividad inhibitoria de la agregacinpla-
quetariainducidapordistintosagentes(ADP,adre-
nalina, colgeno y cido araquidnico) de forma
dosis-dependiente
(19)
.
DeacuerdoconlosensayosrealizadosporAllison
etal.
(20)
elAGEactadeformasinrgicasobrela
agregacin de las plaquetas a travs de distintas
vas,talescomolasrelativasacambiosenlafluidez
delasmembranas,inhibicindelafosfolipasaCy
delamovilizacindelCa
2+
,aumentoenlaproduc-
cin de xido ntrico y de AMPc, e inhibicin del
tromboxano A
2
, todo lo cual conducira a la inhibi-
cindelaagregacinplaquetaria.
El ajoeno, uno de los principales componentes de
losextractosalcohlicosdelbulbodeajo,inhibela
activacindelasplaquetas,launindelasmismas
alapareddelosvasosdaadosylaformacinde
trombos.Ensuactividadantiagreganteseencuen-
traimplicadalainhibicindelavadelalipooxige-
nasaylatirosinafosfatasaplaquetarias
(21)
.Elajo-
eno, adems de presentar por si mismo actividad
antiagreganteplaquetaria,escapazdepotenciarla
delaprostaciclina
(22)
.
-Coagulacinyfibrinolisis
Losensayosrealizadossobreuncultivodeclulas
endoteliales procedentes de cordn umbilical, al
que se adicion un extracto acuoso de bulbo de
ajoenelquepreviamentesehabaprocedidoala
inactivacindelaaliinasa,mostraronquedichoex-
tractopromovalaactivacindelplasmingeno
(23)
,
mediante la aceleracin de la activacin mediada
porelt-PA(activadordelplasmingeno).
-Glucosilacinproteica
En los pacientes afectados de diabetes, las pro-
tenas ven incrementada su glucosilacin debido
a que la glucosa reacciona con sus grupos amino
formando una base de Shiff dbil que, como con-
Procesado Componente
Molturacin Alicina
Decoccin Ajoeno
Sulfurosdealilo
Destilado(aceite) DADSyDATS
Extraccinacuosa Alicina
Extraccinalcohlica Ajoeno
Extraccinhidroalcoh-
licadeajoenvejecido
(AGE)
SACySAMC
DADS:Disulfurodedialilo;DATS;Trisulfurodedialilo;
SAC:S-alil-cistena;SAMC:S-alil-mercapto-cistena.
TABLA1.Componentesmayoritariosdedistintosprepara-
dosdelbulbodeajosegntipodeprocesado.
tratamientodelaenfermedadcardiovascular(TABLA
2)
(10)
.
El bulbo de ajo, empleado tradicionalmente en el
tratamiento de afecciones cardiovasculares, ha
sidoobjetodemltiplesestudiospreclnicosinvitro
e in vivo, as como de distintos ensayos clnicos,
destinados tanto a validar su efecto en la preven-
cinytratamientodelaenfermedadcardiovascular,
como a establecer los mecanismos implicados en
suactuacin.
Ensayosinvitro
Sonmuyabundanteslosestudiosinvitroenlosque
sehaconfirmadolaactuacindelbulbodeajoso-
bre distintos factores implicados en la aparicin y
desarrollodelaenfermedadcardiovascular.
-Perfillipdico
Enexperienciasrealizadassobrecultivosprimarios
dehepatocitos,YehyYeh
(11)
pusierondemanifiesto
la actuacin como antihipercolesterolemiante del
bulbo de ajo. En posteriores ensayos realizados
igualmente sobre cultivo primario de hepatocitos,
se demostr que los componentes azufrados del
ajo, tanto liposolubles como hidrosolubles interfe-
ran en la sntesis de los triglicridos y en la del
colesterol
(12)
. Esta actividad antihipercolesterole-
miantepareceserdebida,almenosenparte,ala
inhibicin por distintos derivados azufrados (SAC,
DADS,DATS)deenzimasimplicadasenelmetabo-
lismo del colesterol, como la hidroxi metil glutaril
CoAreductasa(HMGCoAreductasa)
(13-16)
.Adems,
elbulbodeajohamostradocapacidadinhibitoriade
secuencia de posteriores reacciones, da lugar a
la formacin de unos compuestos denominados
productosfinalesdeglucosilacin.Laacumulacin
de estos compuestos en los tejidos del paciente
est directamente relacionada con la aparicin de
muchas de las complicaciones de la diabetes, as
comoconelenvejecimientodelorganismo.Lospro-
ductos finales de la glucosilacin pueden interac-
tuarconreceptorescelularesqueactivanalfactor
nuclearB(NF-B),elcualseencuentraimplicado
en la generacin de molculas proinflamatorias y
en el estrs oxidativo. Como consecuencia, cabe
pensar que los compuestos que unan a su activi-
dadantioxidanteladeantiglucosilacin,ofreceran
una alta proteccin frente al dao celular inducido
porlahiperglucemia.Enestesentido,losestudios
realizadosconAGE
(8)
yconsuprincipalcomponen-
te,laS-alil-cistena(SAC)hanpuestodemanifiesto
que tanto AGE como SAC inhiben la formacin de
los citados productos de glucosilacin final. Este
efecto sobre la glucosilacin puede ser debido a
lacapacidadquelantedelosmetalesdetransicin
por el AGE y la SAC, ya que dichos metales son
imprescindibles en la sntesis de estos productos
finalesdeglucosilacin.
Porotraparte,laSACinhibilasntesisdeunpro-
ductodeglucosilacinformadocomoconsecuencia
delestrsoxidativo.Adems,hasidodemostrado
quelaSACinhibelaactivacindelNF-Benforma
dosis dependiente
(24)
as como la produccin de
citocinas inflamatorias tales como la IL-6 (interleu-
cina-6) por las clulas mononucleares sanguneas
(25)
. Adems, la actuacin del bulbo de ajo sobre
lahipertensinpodraestarmediada,almenosen
parte,porsuefectosobreloscanalesdeK
+
,lacon-
centracinintracelulardeCa
2+
ylainhibicindela
enzimaconvertidoradelaangiotensina(ECA)
(26,27)
.
-Defensasantioxidantes
Muchos de los efectos beneficiosos del bulbo de
ajohansidoatribuidosasucapacidadparamejorar
elestatusoxidativo
(28)
.As,elaceitedebulbodeajo
adicionadoauncultivodeclulasamniticashuma-
nas,disminuylaproduccinderadicaleslibresde
oxgenoinducidaporunagentepro-oxidante
(29)
.
Igualmente,hasidodemostradoqueelAGEtieneun
efectoquelantesobrelosionesCu
2+
yqueprotege
alasLDLdelaoxidacin
(6)
,minimizandoelestrs
oxidativo intracelular as como el dao celular, se-
gn se ha podido constatar en cultivos de clulas
endotelialestratadasconLDLoxidada
(24)
.Porotra
parte, el AGE incrementa la actividad de enzimas
antioxidantescomolasuperxidodismutasa(SOD),
catalasayglutationperoxidasa,lascualesdesem-
peanlafuncindeprotegeralorganismofrenteal
dao que inducen los radicales libres
(30)
. Adems
tantoelAGEcomosucomponentemayoritario,laS-
alil-cistena,suprimenlaformacindelradicallibre
hidroxilo
(31-32)
.
Encuantoalaproteccindeldaoinducidopordis-
tintosagentesoxidantessobreelADN,losensayos
realizadosconclulasHepG2pusierondemanifies-
toelefectoprotectordedistintosderivadossulfura-
dosdelajo(DADS,SAC,etc.)
(33)
.
Enloqueserefierealaactuacindelbulbodeajo
sobre los radicales libres de nitrgeno, como el
radicalperoxinitrito,sehademostradoquelaSAC
(S-alil-cistena)previenelahemlisisinducidapordi-
choradical
(34)
.Laactividadantirradicalariadepre-
parados de ajo no sometidos a calentamiento se
extiendeigualmentealosradicaleslibresdecloro
(cidohipocloroso)
(35)
.
Estudiosinvivo
-Diabetes
Losresultadosobtenidosenlosprimerosestudios
sobrelaposibleactividadantidiabticadelbulbode
ajo y sus derivados, pusieron de manifiesto la ac-
tividadantihiperglucemiantededistintosproductos
obtenidosapartirdebulbodeajo,enparticularde
la alicina, proponindose que su efecto sobre los
nivelesdeglucemiapodranserdebidosalaestimu-
lacindelasecrecindeinsulinaporlosderivados
azufradosdelajo
(36-38)
.Posteriormente,enensayos
realizadossobreratasalasquesehabainducido
una diabetes experimental mediante la administra-
cin de estreptozotocina, se demostr que en el
grupoderatastratadasconextractoalcohlicode
bulbodeajotenalugarunadisminucinsignificativa
delosnivelessricosdeglucosa,conincremento
delosnivelesplasmticosdeinsulina
(39)
.Estaac-
tuacinsobrelaconcentracindeglucosaensan-
greestuvoacompaadodeladisminucindeotros
parmetros que pueden encontrarse afectados en
elestatusdiabtico,talescomosonlosrelativosa
las concentraciones plasmticas tanto de coleste-
rolyTG(triglicridos)comodeureaycreatinina,las
cualesvenincrementadossusnivelesenelproceso
diabticodebidoalaglucosilacindelasprotenas.
Igualmente se observ la disminucin de las con-
centraciones plasmticas de AST y ALT, enzimas
hepticasalteradasdebidoalefectonegativodela
estreptozotocinasobrelaglndulaheptica
(40)
.
-Perfillipdico
La actuacin del bulbo de ajo sobre los niveles
plasmticos de TG ha sido constatado por diver-
sosautores
(39,41-42)
.Encuantoaladisminucinde
nivelesdecolesterol,existenevidenciasdequeel
tratamiento in vivo con extracto de ajo produce la
reduccin, en forma dosis dependiente
(43)
de los
niveles plasmticos de colesterol anormalmente
elevados
(4,44)
,ascomoqueeltratamientoconAGE
disminuyelaprogresindelprocesoaterosclertico
enanimalesdeexperimentacin
(45)
.
Igualmente,hasidopuestodemanifiestoeldescen-
so del colesterol en el tejido artico, as como la
disminucinenlaformacindelasbandasdegrasa
yeneltamaodelaplacaaterosclerticainducida
enlacartida,enunmodeloexperimentalenelque
seemplearonratonesaterosclerticos
(17)
.
Porotraparte,laadicinaladietadebulbosdeajo,
dalugaraladisminucindelaactividaddeenzimas
lipognicasycolesterognicas,comolahidroxime-
tilglutarilCoAreductasa(HMGCoAreductasa)
(46)
.
Encuantoalaposibleinfluenciadelprocesadoenel
mantenimientodelaactividad,segnlosresultados
obtenidosporGorinsteinetal.
(43)
,elajosometido
acoccindurante20minutosposeelamismaacti-
vidadqueelbulbofresco,tantoenloqueserefiere
a la disminucin de los valores de colesterol total
yLDLc,comosobreelestrsoxidativo,sibienun
alargamientoeneltiempodecoccindalugaraun
descensoenlaactividaddelbulbodeajo.
-Trombognesis
De acuerdo con los resultados obtenidos a partir
deunensayoexvivo,tantoDADS(disulfurodedia-
lilo)comoDATS(trisulfurodedialilo)protegenalas
plaquetasfrentealaagregacininducidamediante
adenosina-5-difosfato (ADP). En ensayos in vivo se
constatquelaadministracindeunaceitedeajo
con alta riqueza en DATS, a dosis de 5 y 50 mg
por kg de peso corporal, daba lugar a la prolon-
gacintantodeltiempodesangradocomodelde
trombina, aumentando la actividad de factores an-
ticoagulantes,comolaantitrombinaIIIylaprotena
C,locualfavoreceralarespuestaanticoagulantey,
portanto,podraprevenir,enmayoromenormedi-
da,laformacindetrombos.Sinembargo,hayque
sealarquelaadministracindeladosismasalta
(50mg/kg)ocasionenlosanimalesdeexperimen-
tacinunincrementodelfibringeno,locualcons-
tituyeunfactorderiesgoenlatrombognesis;ysi
bienesteaumentoenfibringenonosetradujoen
unaaceleracindelprocesodecoagulacinsangu-
nea,esrecomendable,enopinindelosautores,el
empleodeladosisinferiordeaceitedeajo,enevi-
tacin de posibles alteraciones hematolgicas
(47)
.
Porotraparte,enunensayorealizadosobrecone-
jos,elpretratamientoconextractoacuosodeajo,
diolugaralainhibicindelasntesisdetromboxano
B
2
alavezqueprotegifrentealatrombocitopenia
inducidamediantecolgeno
(48)
.
Adems,traslaadministracinintragstricade50
mg/dadeaceitedeajoaratasenlasqueseha-
baprovocadounadiabetesexperimentalmediante
estreptozotocina,seobservladisminucindefac-
toresdecoagulacintantointrnsecoscomoextrn-
secos
(49)
.Yenlosestudiosinvivollevadosacabo
porFukaoetal.
(23)
,sehapuestodemanifiestoque
la administracin de un extracto acuoso obtenido
a partir de bulbo de ajo en el que previamente se
habaprocedidoalainactivacindelaaliinasa,su-
prima la coagulacin mediante la regulacin a la
bajadelaformacindetrombina.
Enlaactuacindelosbulbosdeajosobrelaagre-
gacinplaquetaria,sehademostradoque,adems
de los derivados azufrados, como la alicina y los
sulfuros de alilo, interviene la adenosina
(50)
, cuyo
contenidoseveincrementadoenlospreparadosde
ajofrescoconservadosaTambiente.
-Endotelioypresinarterial
Unaspectoimportanteatenerencuentaenelpro-
cesoaterosclerticoeselrelativoalaexpresinde
lasmolculasdeadhesin(ICAM,VCAM),glucopro-
tenasexpresadaspordistintostiposdeclulas,ta-
lescomolasdelendoteliovascular.Laimportancia
de estas molculas de adhesin radica en que se
encuentran implicadas adems de en la aparicin
y desarrollo de enfermedades autoinmunes, en el
proceso inflamatorio vascular
(51)
. Los resultados
obtenidosapartirdedistintosestudios,sonindica-
tivosdequelosbulbosdeajoysuscomponentes
inhibentantolaexpresindelasmolculasdeadhe-
sincomolaadhesincelular
(52,53)
.Enestesentido,
sehademostradoquelaalicinainhibelamigracin
celular mediante reduccin de la expresin de la
molcula de adhesin vascular VCAM-1
(54)
. Igual-
mentesehapuestodemanifiestoqueestemismo
derivadoorganosulfuradodisminuyelainduccinde
la ICAM-1 en forma dosis-dependiente en ensayos
sobreclulasendotelialesvascularesenlosquese
estimullaexpresindeestamolculadeadhesin
mediante radiaciones infrarrojas
(51)
. Adems, se
acuosodeajofrescoprevieneelincrementoenla
presinarterialinducidoporlainhibicincrnicade
NO
(59)
,locualsugierequeelposibleefectoantihi-
pertensordelbulbodeajoseencuentramediado,al
menosenparte,porsuactuacinsobrelasntesis
deeNO(xidontricoendotelial)
(60)
.
-Estatusoxidativo
En un ensayo realizado sobre animales de experi-
mentacintratadosconunagenteinductordedao
oxidativo,seobservqueenelgrupoalqueseha-
baadministradoaceitedebulbodeajo,losvalores
correspondientesalasespeciesreactivasdeoxge-
no(ROS)ascomolosrelativosalaproduccinde
malondialdehidofueronsignificativamenteinferiores
alosdelgrupocontrol.Deigualforma,elnmero
de clulas con dao en el ADN y mitocondrial fue
inferior en el grupo tratado con aceite de ajo
(29)
.
Por otra parte, ha sido demostrado que la admi-
nistracin crnica a animales de experimentacin
deunhomogeneizadodebulbosdeajo,protegiel
corazndeldaooxidativoinducidomedianteisque-
mia-reperfusin
(61)
.
Los dialilos de sulfuro formados a expensas de la
alicina, presentan la caracterstica de disminuir el
estrsoxidativoydepreservareltejidorenalfrente
a agentes nefrotxicos
(62)
. En este sentido, se ha
demostrado recientemente que el DATS (dialil tri-
sulfuro)inhibeeldaorenalyloseventosdedao
oxidativoenratasalasqueseadministrcadmio,
metal nefrotxico que interfiere con los mecanis-
mosdedefensaantioxidante
(63)
.Enloreferenteala
S-alil-cistena,principalcomponentedelAGE,loses-
tudiosrealizadossobreratassondemostrativosde
que este derivado azufrado produce una disminu-
cindeldaohepticoinducidoporeltetracloruro
decarbono,cuyoefectohepatotxicoseencuentra
mediadoporlaformacinderadicaleslibres
(64)
.
Ensayosclnicos
Los abundantes ensayos clnicos realizados hasta
el momento (TABLA 3), han contemplado la actua-
cin de los distintos productos obtenidos a partir
debulbodeajo(aceitedeajo,extractoacuosode
ajo, extracto envejecido de ajo, etc.) as como de
susprincipalescomponentessobrealgunosdelos
principalesfactoresimplicadosenlaaparicinyde-
sarrollodelaenfermedadcardiovascular.
En la revisin realizada por Rahman y Lowe
(10)
se
recogen los ensayos clnicos entre 1993 y 2004.
Esta revisin contempla exclusivamente los ensa-
TABLA2.Enfermedadcardiovascular.Factoressobrelos
queactandistintoscomponentesdelbulbodeajo.
Parmetro Actividad
Perfillipdico
iHMGCoA-reductasa
iFAS(sintasadecidosgrasos)
iOxidacinLDLc
iNivelesplasmticosdecolesterol
(10-12%)
Agregacin
plaquetariay
trombognesis
iFosfolipasaC
hMovilizacindelCa2+intracelular
iTromboxanoA2
hActividadantiplaquetariadelapros-
taciclina
hActividadfactoresanticoagulantes
-antitrombinaIII
-protenaC
Endotelioy
presinarterial
iMolculasadhesincelular(ICAM,
VCAM)
hSntesisxidontrico
iECA(enzimaconvertidoradelaangio-
tensina)
Discretodescensodelapresinarterial
Otros
parmetros
iGlucosilacinproteica
iFactornuclearB
iMolculasproinflamatorias
iEstrsoxidativo
constatlainhibicindelaadhesindelosmonoci-
tosalasclulasendoteliales.(TABLA2).
En cuanto al AGE, se ha demostrado que mejora
la funcin endotelial
(55)
e inhibe el dao sobre las
clulasdelendoteliovascular
(56)
,ademsdefavo-
recerlasntesisdelxidontrico(NO)
(57)
ylarelaja-
cin del endotelio vascular NO-dependiente
(58)
. La
S-alil-cistena,componentemayoritariodelAGE,es
responsableengranmedidadelincrementodelNO
endotelial
(31)
.
Enlorelativoalaactuacininvivodelbulbodeajo
sobre la presin arterial, las experiencias llevadas
acabosobreratashipertensas,hanpuestodema-
nifiestoquelaadministracindiariadeunextracto
yosclnicosquetuvieronalmenosdossemanasde
duracin y en los que se inclua la consideracin
de los siguientes parmetros: efectos sobre los
niveles plasmticos de colesterol; inhibicin de la
agregacinplaquetaria;actuacinsobrelapresin
arterialyotrosefectoscardioprotectores.
En lo relativo a la actuacin sobre los niveles de
colesterol anormalmente elevados, de los 25 en-
sayos clnicos realizados entre 1993 y 2004, en
catorce de ellos no se apreci disminucin signifi-
cativadeesteparmetro,mientrasqueenlosonce
restantesseapreciunareduccinsignificativadel
colesterolplasmtico.Deacuerdoconloapuntado
por los autores, resulta de especial inters el he-
cho de que en cinco de los catorce estudios con
resultadonegativo,losvoluntariosqueparticiparon
eran normolipidmicos, ocho de los pacientes ha-
bansidodiagnosticadosdehiperlipidemialeveyel
restante se realiz sobre adolescentes con hiper-
lipidemia familiar. Sin embargo, los once estudios
enlosqueseobservunefectosignificativoenel
descensodelcolesterol,latotalidaddelospacien-
tesreclutadospresentabanvaloresaltosdecoles-
terol,observndosereduccionesdelosnivelesde
colesterolyLDLcentreun10yun12%
(65,66)
.Los
datosobtenidosapartirdeunensayoclnicociego
simple,controladofrenteaplacebo,realizadocon
posterioridad
(46)
, en el que tomaron parte pacien-
teshipercolesterolmicos,ratificaneldescensodel
12%enlastasasdecolesteroltotal,mientrasque
elLDLcexperimentunadisminucindel17,3%.
Encuantoalosproductosdeajoempleadosenel
casodeestosonceensayosclnicos,encincode
elloseltratamientoserealizconAGEyenelresto
conajopulverizado.Porotraparte,losmeta-anli-
sis realizados hasta el momento concluyen que el
ajopresentaunefectosuperioralplaceboenlare-
duccindelosniveleselevadosdecolesterol
(67,68)
.
En seis de los nueve ensayos clnicos relativos a
la actuacin del bulbo de ajo sobre la presin ar-
terial, la administracin de AGE, de bulbos de ajo
pulverizados,obienmediantesuintroduccinenla
dieta, se observ una disminucin significativa en
losvaloresdelcitadoparmetro.Adems,losdatos
resultantesdelmeta-anlisispublicadoen2001por
Ackemannetal.
(68)
confirmanelefectobeneficioso,
sibiendiscreto,delospreparadosdeajosobrela
presinarterial.
TABLA3.Eficaciadelajoeneltratamientodeafeccionescardiovasculares.Resumendeevidencias.
Tipodetrabajo Patologa Parmetros
Autor,ao
(referencia)
Meta-anlisis Hipertensin Discretodescensovalorespresinarterial Ackemannet
al.,2001
(68)
Revisin Hipercolesterolemia i10%colesteroltotal
i12%LDLc
Rahmanet
Lowe,2006
(10)
Ensayoclnico Hipercolesterolemia i12%colesteroltotal
i17%LDLc
Kojurietal.,
2007
(46)
Ensayoclnico Hipercolesterolemiay/oenfermedad
coronaria
iAgregacinplaquetaria Rahman,2003
(69)
coronaria
iAgregacinplaquetaria Banerjeey
Maulik,2002
(70)
coronaria
iAgregacinplaquetaria SteineryLi,
2001
Ensayoclnico Hipertensinesencial Mejoraelestatusoxidativo DawhanyJain,
2005
(72)
Ensayoclnico Voluntariossanos hFlujosanguneoperifrico Anim-Nyameet
al.,2004
(79)
Ensayoclnico Enfermedadcoronaria hFuncinendotelial Williamsetal.,
2005
(77)
Ensayoclnico Hipercolesterolemia iProgresincalcicacinencoronarias Budoff,2006
(80)
Enrelacinconlaactuacindelbulbodeajosobre
otro factor de gran importancia en la enfermedad
cardiovascular,laagregacinplaquetaria,lossiete
ensayos clnicos de que se dispone muestran que
lospreparadosdeajo,tantoenelcasodevolunta-
riossanoscomoeneldelosafectadosporhiperco-
lesterolemia moderada y/o enfermedad coronaria
produceunadisminucinenlaagregacinplaqueta-
ria
(18,69,70)
.Encuantoalosposiblesfactoresimpli-
cadosenlainhibicindelaagregacinplaquetaria,
almenosparaDADSyDATS,losresultadosobteni-
dosenunensayoclnicosobrepacientesconenfer-
medadcoronaria,sondemostrativosdequeambos
derivados organosulfurados inhiben en humanos
laformacindetromboxano,(talycomosehaba
demostradopreviamenteendistintosensayosinvi-
tro),yportantolaagregacinplaquetaria
(71)
.
Entreotrosfactoresaconsiderarenlainiciaciny
progresin de la enfermedad cardiovascular, des-
taca el relativo al estatus oxidativo del paciente.
En este sentido, se dispone de ocho ensayos cl-
nicos en los que se ha sometido a consideracin
la actuacin del bulbo de ajo sobre el estrs oxi-
dativo. Los resultados obtenidos en seis de ellos,
realizados tanto sobre voluntarios sanos como en
pacientes con hipertensin esencial o con niveles
medios/altosdecolesterolemia,sonindicativosde
laactuacinpositivadelospreparadosdeajosobre
lasdefensasantioxidantes.Departicularinterses
elensayoclnicollevadoacaboporDawhanyJain
(72)
,enelquelospacientesreclutadospadecanhi-
pertensinesencial,enloscualesseobserv,que
tras ocho semanas de tratamiento con aceite de
ajo,seproducaunadisminucinsignificativaenlos
valores de la 8-OHdG (8-hidroxi-2-deoxiguanosina),
marcador del dao oxidativo sobre el ADN, y de
productosprocedentesdelaperoxidacinlipdica.
Adems,seprodujounavariacinalabajadelos
niveles plasmticos de colesterol total, LDLc y tri-
glicridos,juntoconunmoderadodescensodela
presin arterial. Es de destacar el hecho de que
encuatrodelosensayosenqueseconstatlaac-
tuacin positiva del ajo frente al estrs oxidativo,
el preparado empleado fue el AGE
(73-76)
. Por otra
parte,losresultadosobtenidosenunensayoclni-
coenelquetomaronpartevaronesafectadospor
enfermedad coronaria, se observ que la adminis-
tracin de 2,4 g/ da de AGE, produca la mejora
delafuncinendotelial.Dichaactuacinnoestuvo
acompaadadecambiossignificativosenlosmar-
cadoresdeestrsoxidativosistmico,inflamacin
yactivacindelendotelio
(77)
.
Atodoloanteriorseaadeque,segnsehapodi-
doconstatarenunensayoclnico,elbulbodeajo
mejora la elasticidad de los vasos sanguneos
(78)
;
adems, de acuerdo con los resultados obtenidos
por Anim-Nyame et al.
(79)
en un ensayo realizado
sobrevoluntariossanos,laadministracindeajoda
lugar al incremento del flujo sanguneo perifrico.
Porotraparte,enunestudiopilotorealizadosobre
pacienteshipercolesterolmicosytratadoscones-
tatinas,sehapodidodemostrarquelasuplementa-
cinconAGEretrasalaprogresindelacalcifica-
cincoronaria
(80)
.EsteefectodelAGEpuedeestar
relacionadoconlareduccindealgunosdelosfac-
tores de riesgo en la enfermedad cardiovascular,
tales como los niveles de LDL, lipoperoxidacin y
coagulacin,entreotros
(81)
.Encuantoasuposible
efectobeneficiosoenpacientesquehansufridoun
infartodemiocardio,losresultadosobtenidosenun
ensayoaleatorizadofrenteaplacebo,detresaos
deduracin,enelqueparticiparon432pacientes,
muestran que en el grupo que recibi, junto a su
medicacin habitual, un suplemento de aceite de
ajo, se produjo una disminucin significativa en la
tasadenuevosinfartos(44%,p<0,001),ascomo
enlademortalidad(31%,p<001),enrelacincon
el grupo placebo que recibi slo su tratamiento
habitual
(82)
.
Otro factor a tener en cuenta en la gnesis de la
enfermedadcardiovascularesladiabetes.Sinem-
bargo, a pesar de los buenos datos obtenidos en
ensayosrealizadossobreanimalesdeexperimenta-
cin,losprocedentesdeensayosclnicosresultan
contradictorios ya que si bien en algunos de los
ensayos realizados sobre pacientes diabticos se
observaron descensos en los niveles de glucemia
(70,83)
,enotrosnoseapreciaroncambios.Estasdi-
ferenciaspodranserdebidas,almenosenparte,a
losdistintostiposdepreparadosempleadosenlos
ensayossobrehumanos.
Laconsideracingeneraldelosresultadosobteni-
dosenlosdistintosensayosclnicoshablaafavor
de una actuacin positiva del bulbo de ajo sobre
losdistintosfactoresimplicadosenlaenfermedad
cardiovascular.Sinembargo,esnecesariosealar
queenunporcentajenodespreciabledeensayos,
nosepudovalidarlaactuacinbeneficiosadelbul-
bo de ajo sobre los parmetros sometidos a con-
sideracin (niveles de colesterol, presin arterial,
etc.). Esto puede ser debido, al igual que ocurre
con otros productos de origen vegetal, a la varia-
bilidad de los preparados ensayados (ajo entero,
ajo pulverizado, aceite de ajo, extracto acuoso,
extracto de ajo envejecido, etc.) y, por tanto, a la
distinta composicin de los mismos, dependiente
delprocedimientoempleadoensuobtencin.Entre
estospreparadosdestacaelAGE,conprocesode
obtencinnormalizado,ascomoelcontenidoensu
principalcomponente,laS-alil-cistena(SAC).Laho-
mogeneidadencuantoalaobtencinylacomposi-
cindelAGEempleadoendistintosensayospodra
explicar el hecho de que, en trminos generales,
losresultadosobservadosenlosensayospreclni-
coshayantenidosucorrespondenciaconlosdatos
obtenidos en los mas de 40 ensayos clnicos rea-
lizados hasta el momento con el AGE, en los que
se ha podido constatar que este producto ejerce
un efecto protector frente a la aterosclerosis me-
diante la prevencin de la hipertensin, reduccin
de los niveles de colesterol plasmtico, descenso
de la hipertrigliceridemia, e inhibicin tanto de la
agregacinplaquetariacomodelalipoperoxidacin
lipdica
(6,70,84)
.
Elbulbodeajoenelcncer
Entre las actuaciones de los productos derivados
del bulbo de ajo destacan las relativas a sus ac-
ciones antitumorales, ya recogidas en el papiro
deEbers(1550a.C.)
(3)
,talycomohanpuestode
manifiesto distintos estudios epidemiolgicos
(85-88)
llevadosacaboendiversasreasgeogrficasca-
racterizadasporelconsumoalimentariodeajo.La
incorporacinaloscuestionariosdepreguntasrela-
tivasalacantidadyfrecuenciadelaingestadeajo,
pusodemanifiestoqueelmenorriesgodepadecer
cncerdeestmagoestabaenrelacindirectacon
elmayorconsumoyfrecuenciadelmismo.Segnla
revisindelaspublicacionesepidemiolgicassobre
el papel del ajo en la prevencin y progresin de
procesoscancerososllevadacaboporFleischauer
et al.
(89)
, las evidencias derivadas de dichos estu-
diossugierenqueelconsumodeajotieneunefecto
preventivoenelcasodeloscnceresestomacales
ycolorrectales.Diferentesestudiosdecohorteshan
puestoigualmenteenevidencialaposibilidaddeun
efectopreventivodelajoenlaaparicindedistintos
tiposdecncer(mama,laringe,prstata)
(90-95)
.
Cnceryderivadosazufradosliposolublesdelajo
Laalicinaodialil-tiosulfinato,esuncompuestoazu-
frado liposoluble, formado tras la actuacin de la
enzima aliinasa a partir de su precursor inactivo,
laalina(S-alil-L-cisten-sulfxido)
(96)
.Muchosdelos
efectosbeneficiosossobrelasaluddelbulbodeajo
hansidoatribuidosaestederivadoazufradocapaz,
segnsehademostradoennumerososensayosin
vitro,deactuarendistintospasosdelprocesocan-
ceroso
(97,98)
,comoconsecuenciadelocualsecom-
portacomocitosttico,bloqueandolaproliferacin
celular e induciendo la apoptosis o muerte celular
programada.Enestesentido,Prager-Khottorskyet
al.
(99)
demostraronenuncultivodefibroblastosque
la adicin al mismo de cantidades micromolares
dealicinadabalugaralarpidadespolimerizacin
de los microtbulos. Adems, en ensayos in vitro
la alicina bloque la polimerizacin de la tubulina
en forma dosis-dependiente. La adicin al medio
decultivodesustanciasreductorasdelosgrupos
tilicosinhibilaactuacindelaalicina,delocual
sedesprendequesuefectodisruptorsobrelosmi-
crotbulos se encuentra directamente relacionada
consucapacidaddeuninconlosgrupostilicos
delatubulina.
Otrosderivadosazufradosdeldeajo,DADSyDATS,
componentesmayoritariosdelproductodenomina-
do aceite de ajo (destilado de ajo), se encuentran
tambin relacionados con su actividad quimiopro-
tectora, en la cual participa su actuacin sobre el
metabolismodeloscarcingenos,debidoasuefec-
tosobredistintasisoformasdelcitocromoP
450
,im-
plicadocomoessabidoenlafuncindedetoxifica-
cin;as,danlugaraunincrementoenlaisoforma
2B1yundescensoenla2E1;porotraparte,seha
demostradoqueestosderivadosazufradosactan
sobre enzimas detoxificantes, en particular sobre
algunasdelasimplicadasenlafaseII,talescomo
la glutation S-transferasa, UDP-glucuronil-transfera-
saylaquinonaxidoreductasaNADPH-dependien-
te
(100-102)
. La actuacin de DADS y DATS sobre el
proceso de detoxificacin en la fase II es debida,
almenosenparte,asucapacidaddeinduccinde
losenzimasqueintervienenenestafase,mediante
unaregulacinalalzadelaexpresindelosgenes
responsablesdelaformacindelaenzimaglutation
S-transferasa(GSTP).Esteincrementoenlaexpre-
sindelaGSTPporelDADSyelDATSseencuentra
relacionado tanto con la va de la c-jun NH
2
-cinasa
(JNK) como con la de cinasa extracelular (ERK),
como consecuencia de lo cual se vera incremen-
tadalauninentrelaprotenaactivadoranuclear1
(AP-1)yeldenominadoelementofavorecedorGPE
I,pasoimprescindibleparaelincrementodelaex-
presindelaGSTP
(103)
.Estosresultadossugieren
unposibleefectoprotectordelosalquilsulfurosy
delDADSenlaprimerafasedelacarcinognesis,
mediantelamodulacindeenzimasimplicadosen
elmetabolismodeloscarcingenos
(104,105)
.
Laactuacinsobreelprocesocarcinognicodelos
derivados azufrados presentes en el ajo, implica
igualmente,talycomohasidopuestodemanifies-
toenensayosinvitro,lainhibicindeunpasoinicial
enlacarcinognesisporxenobiticos,comoesel
de la formacin de aductos del ADN con distintas
sustancias (derivados del antraceno, benzopireno,
compuestosnitrosos,etc.)
(106-108)
.
Porotraparte,losefectosdelosderivadosorgano-
sulfuradosdelbulbodeajosobrelaproliferacince-
lularyelcrecimientotumoralhansidodemostrados
en numerosos estudios realizados sobre distintas
lneascelularesdecarcinomashumanos(colnicas,
pulmonares, de melanomas, prostticas, etc.)
(1)
.
Enestesentido,hasidopuestademanifiestotanto
paraDADScomoparaDATSsuinterferenciaenel
ciclocelular
(109,110)
:ambosderivadosazufradospro-
ducenladetencindelciclocelularenlafaseG2/M
en lneas clulas tumorales humanas hepticas y
pulmonares.Deigualforma,eninvestigacioneslle-
vadasacabosobrelneascelularesprostticasse
pusodemanifiestoquelaadicindeDATSalmedio
decultivoprovocaladetencindelciclocelular.Los
ensayosrealizadossobreunalneadeclulascan-
cerosasnasofarngeashumanasmuestranlaposibi-
lidaddeactuacindeDADSsobreotrasfasesdel
ciclocelular,comoeselcasodelafaseS,efecto
debidoenparteaunincrementoenlafosforilacin
deproteincinasamitgenaactivada(MAPK)
(111)
.La
capacidaddeDADSparainhibirlaproliferacincelu-
larhasidorelacionadaigualmenteconlainhibicin
delap34cdc2cinasa,lacualmodulalaprogresin
delasclulasdesdelafaseG2hastalafaseMdel
ciclocelular
(112)
.
Laactuacinantiproliferativadelosderivadosazu-
frados del bulbo de ajo se encuentra relacionada
consuefectoinductordelaapoptosis,talycomo
sededucedelaobservacindeloscambiosmor-
folgicoscelularesy/olafragmentacindelADN.
Adems,sehapodidoestablecerlarelacinentre
la fragmentacin del ADN tras adicin de DADS
al medio de cultivo y el incremento de calcio libre
intracelular, como consecuencia de lo cual se po-
dra producir una activacin de las endonucleasas
calcio-dependientesqueconduciraalaapoptosis;
ahora bien, este no sera el nico mecanismo im-
plicado en la muerte celular programada, ya que
sehaobservadoencultivosdeclulascancerosas
de pulmn no microcticas, a los que se adicion
DADS,queelaumentodeclulasenestadoapop-
tticoseencontrabaprecedidoporlainduccinde
p53, mientras que cuando se adicionaba DAS se
producaunaumentoenlaexpresindeBax(prote-
naproapopttica)ydisminucinenladeBcl-2(pro-
tenaantiapopttica)
(113)
.LaactuacinsobreBcl-2
fuerefrendadaenensayosrealizadossobrecultivos
declulashumanasdeneuroblastomamaligno,ya
quelosresultadosobtenidosfueronindicativosde
queambosderivadosazufradospuedenregularala
bajadeterminadosfactoresantiapoptticos,como
lacitadaBcl-2,alavezqueactivanlacascadadela
caspasa(FIGURA4).
En la actuacin de ambos derivados azufrados
sobre el proceso apopttico de las clulas cance-
rosas intervienen, adems de los mecanismos ya
indicados,laacetilacindelashistonas,hechoque
sepuedeconsiderarcomodecisivoenlaactivacin
transcripcional y que induce de forma selectiva la
expresin de genes especficos para la detencin
delciclocelularyposteriorapoptosis.Enestesen-
tido,Arunkumaretal.
(114)
,enensayossobreclulas
cancerosasprostticashumanas,handemostrado
que el DADS induce la hiperacetilacin de las his-
tonas y la consiguiente apoptosis de forma dosis-
dependiente.
Encuantoalajoeno,losresultadosobtenidosapar-
tirdedistintosensayosinvitroeinvivo,muestran
que este derivado azufrado acta sobre las clu-
las cancerosas como antiproliferativo, mediante
bloqueodelafaseG2/Mdelciclocelular
(115,116)
e
inductor de la apoptosis. Su efecto apopttico es
debidoalainhibicindelaBcl-2,ascomoalaac-
tivacindelacaspasa3.Porotraparte,enunen-
sayo realizado sobre clulas de leucemia mieloide
humana,sehapuestodemanifiestoqueelajoeno
actasinrgicamenteconquimioterpicoscomola
citarabina y la fludarabina, incrementando la tasa
de clulas apoptticas
(117,118)
, con una importante
disminucindelaBcl-2yactivacindelavadelas
caspasas.
Cnceryderivadosazufradoshidrosolublesdelajo
Los principales derivados azufrados hidrosolubles
delbulbodeajo,laS-alilcisteina(SAC)ylaS-alilmer-
captocisteina (SAMC), as como el AGE en el que
soncomponentesmayoritarios,hansidoobjetode
diversas investigaciones cuyo objeto era el poner
demanifiestosuactividadquimiopreventivaenlos
procesoscancerosos.Aligualqueenelcasodelos
alilsulfuros(DADSyDAS),lasmayoresevidencias
de la posible aplicacin en procesos cancerosos
del AGE, SAC y SAMC provienen de los estudios
invitrorealizadossobredistintaslneasdeclulas
cancerosashumanas;losresultadosobtenidoshas-
taelmomentomuestranquetantoelAGEcomosus
principalescomponentessonaltamenteefectivosin
vitroenladetencindelciclocelularyenlainduc-
cindelaapoptosis
(119)
.LaS-alil-mercaptocistena,
al igual que el DADS, inhibe el crecimiento de c-
lulas cancerosas colnicas mediante interferencia
conlaunindelosmicrotbulos,locualdisparalas
vasdesealizacindelacaspasa-3ydelacinasa
c-Jun(JNK1)que desembocanenlaapoptosis
(120,
121)
. En ensayos in vitro, se ha podido demostrar
que SAC y SAMC inhiben la capacidad invasiva de
distintas lneas celulares cancerosas, restaurando
la expresin de la E-cadherina, cuya regulacin a
la baja es uno de los principales mecanismos im-
plicados en los procesos metastsicos
(122)
. Los
resultadosprocedentesdeestudiosinvivorealiza-
dossobreratonesBALB/calosqueseimplantaron
clulascancerosasprostticashumanas,muestran
quelaadministracindeSAC(1g/kg)produceuna
disminucin significativa, en relacin con el grupo
control,delaproliferacindelasclulastumorales
juntoconunincrementodelaapoptosis,altiempo
queseobservalarecuperacindelaE-cadherina;
esta actuacin sobre la E-cadherina se encuentra
acompaadadeunaumentoenlaexpresindela
caspasa-3ydisminucindelareactividaddeBcl-2,
efectosambosquepermitenjustificarlaactuacin
deSACenlaapoptosis.Alasdosisempleadas,la
administracindeSACnoprodujoalteracionesenla
funcinhepticanienlahistologadelosrganos
vitales, no vindose afectado el peso corporal de
los animales tratados con este derivado azufrado
delajo.Estosdatossonconsistentesconlosobte-
nidosenotrosestudiosinvivoenlosque,adems
deponersedemanifiestoelefectoquimiopreventi-
vodelosprincipalescomponentesdeAGE,nose
observaron para los mismos signos aparentes de
toxicidad
(123, 124)
. Por otra parte, mediante las ex-
perienciasinvivorealizadasconSAMC,presenteal
igual que SAC en los extractos de ajo envejecido,
se ha puesto de manifiesto que la administracin
oraldeSAMCaratonesenlosquesehabadesa-
rrollado experimentalmente un carcinoma prostti-
co andrgeno-independiente, da lugar a una signi-
ficativa disminucin del crecimiento tumoral (71%,
p<0,001),alavezqueseobservaunimportante
descenso en los procesos metastsicos (85,5%,
p= 0,001). Esta disminucin de las metstasis se
encuentra acompaada de un descenso del 91%
de clulas tumorales circulantes
(125)
. Adems, se
ha demostrado en estudios in vivo que tanto SAC
comoSAMCinhibenlaformacindetumoresindu-
cidapordiversosagentescarcinognicosenforma
dosisdependiente,alavezqueestimulanlaactivi-
daddelaglutationS-transferasa(GSTP)hepticay
colnica, enzima implicada en la detoxificacin de
distintos carcingenos
(126-128)
. Este incremento de
laactividaddelaGSTPesconsecuenciadelaumen-
todelasntesisdenovodelaenzima.
AligualquehasidodemostradoparaDASyDADS,
laSACinhibeunodelosmecanismosimplicadosen
lainiciacindelacarcinognesis,consistenteenla
formacindeaductosentrelassustanciascarcino-
gnicasyelADN
(108)
.
Otromecanismoimplicadoenlaenlaprevencinde
losprocesoscancerososascomoenlaprogresin
delosmismos,eselrelativoalaestimulacindel
sistemainmune.Deacuerdoconlosresultadosob-
tenidosporKyo etal.
(130)
,laactividadantitumoral
delAGEpodraserdebida,almenosenparte,asu
actuacinestimulantesobreelsistemainmune,ya
queinduceelincrementodeactividaddelasclulas
NK.Adems,tantoelAGEcomosufraccinprotei-
caincrementanlaformacindelinfocitosTylaac-
tividadfagocitariadelosmacrfagosperitoneales,
ascomolaliberacindeinterleucina-2(IL-2),factor
denecrosistumoral(TNF-),einterferon.
Por otra parte, los efectos quimiopreventivos del
ajofrentealcncerdeesfagoydeestmagohan
sido relacionados con sus propiedades antibacte-
rianasdebidoaquelainhibicindelcrecimientode
bacteriasenlacavidadgstricapodradarlugara
unadisminucindelaconversindelosnitratosen
nitritos,conelconsiguientedescensoenlaforma-
cin de agentes carcinognicos derivados de los
nitritos
(131)
.
Atodoslosmecanismoscitados,hayqueaadirel
relativoalaactuacindedistintoscompuestosazu-
fradosdelajosobrelosradicaleslibresdeoxgeno
y nitrgeno, responsables, al menos en parte, del
inicioyprogresindedistintosprocesos.
Ensayosclnicos
Los ensayos clnicos relativos a los efectos be-
neficiosos sobre los procesos cancerosos de los
distintos productos y/ o compuestos obtenidos a
partirdebulbodeajo,sonescasos.Losresultados
obtenidosporIshikawaetal.
(132)
traslarealizacin
deunensayoclnicoaleatorizado,dobleciego,fren-
te a placebo en el que tomaron parte 50 pacien-
tes, afectados por distintos cnceres inoperables,
muestranquelaadministracindeAGE,sibienno
mejoralacalidaddevidadelosparticipantesenel
ensayo,previeneladisminucindelasclulasNKy
desuactividad,locualsugeriraunamejoraenel
estadoinmunolgicodelospacientes.Igualmente,
estaactuacinpositivasobreelestadoinmunolgi-
co,hasidoobservadaenunensayorealizadocon
pacientesafectadosporcncerdevejiga
(133)
.
En un ensayo clnico piloto, aleatorizado, doble
ciego, en el que tomaron parte 51 pacientes con
adenomascolo-rectales
(134)
,seconstatalcabode
doce meses que en el subgrupo tratado solo con
AGE(2,4ml/da),habadisminuidodeformasigni-
ficativa(p=0,04)tantoelnmerocomoeltamao
delosadenomas,enrelacinconelsubgrupoque
tansolohabarecibido0,16mg/dadeAGE.Sibien
estos resultados son prometedores en lo que se
refierealaprevencindelaprogresindelosade-
nomascolo-rectales,esimprescindibledisponerde
datosprocedentesdeensayosclnicosconunma-
yor nmero de participantes. Igualmente son pro-
metedores los resultados obtenidos en un ensayo
clnico en el que participaron pacientes afectados
porcarcinomabasocelulardelapiel,yaquelaapli-
cacintpicadeunpreparadodeajoenodiolugar
aunarespuestaclnicasignificativa
(135)
.
Actividadantimicrobiana
El ajo ha sido empleado desde antiguo en el tra-
tamientodeprocesosinfecciososprovocadospor
distintos agentes patgenos (bacterias, hongos y
virus).Tantolaalicinacomodistintosextractosde
ajosemuestranactivosinvitrofrenteaunamplio
espectro de grmenes, entre ellas distintas espe-
cies de Escherichia, Salmonella, Staphylococcus,
Proteus,Clostridium,LeptotrichiayMycobacterium
(136-138)
.Esdedestacarelhechodequeunextracto
acuosoricoenalicinafueactivofrenteaunacepa
FIGURA4.PrincipalesmecanismosimplicadosenlaactuacindedistintoscompuestosdeA.sativumsobrelosprocesos
tumorales.TNF-:factordenecrosistumoral;IL-2:interleucina-2.
deStaphylococcusaureusresistentealameticilina
(139)
.Elintersdeestaobservacinradicaenelin-
crementohospitalariodecepasdeS.aureusresis-
tentesalcitadoantibitico,empleadosobretodoen
eltratamientodeinfeccionestpicas.
Por otra parte, un extracto acuoso de ajo inhibi
el crecimiento de los cultivos de uno de los prin-
cipales grmenes causantes de la neumona, el
Streptococcus pneumoniae, mientras que Klebsie-
llapneumoniaefuemenossensible
(140)
.Enensayos
realizadoscondistintosproductosdebulbodeajo
(aceitedeajo,diversosextractosyalgunosdesus
componentesazufrados),sehapuestodemanifies-
tolaactividadinvitrodelosmismosfrentealHeli-
cobacterpylori
(141,142)
,sibien,porelmomento,en
laspruebasllevadasacabosobrehumanosnose
haobservadocorrelacinentrelapresenciadeH.
pyloriyelconsumodeajo
(143)
.
Entreloscomponentesdelbulbodeajoimplicados
ensuactividadbiocidadestacalaalicina
(96)
.Eneste
sentidoRuddocketal.
(144)
demostraronqueelefec-
tofrenteaNeisseriagonorrhoeae,Staphylococcus
aureus y Enterococcus faecalis de los extractos
acuosos obtenidos a partir de 19 preparados co-
mercialesdebulbodeajo,eradependientedelcon-
tenidoenalicinadelosmismos.Laactuacindela
alicina frente a las bacterias parece ser debida a
sucapacidadparareaccionarrpidamenteconlos
grupos tilicos de enzimas como las cisteina pro-
teasasyalcoholdehidrogenasas,esencialesparala
nutricinyelmetabolismodelasbacterias
(145)
.
En lo que se refiere a la actuacin sobre distintos
hongos y levaduras, los primeros trabajos en los
quesedescribelaactividadantifngicadelajose
remontan a 1951
(146)
. Posteriormente se observ
quelosextractosacuososdeajoafectabaninvitro
elcrecimientodediversasespeciesdehongos
(147,
148)
. As mismo se demostr la actividad de distin-
tos preparados de los bulbo de ajo, en particular
laalicina,frenteadistintasespeciesdelevadurasy
hongosdermatofitos;estaactuacincomoantifn-
gicoshasidoatribuidaalainhibicindelasntesis
denovodelosfosfolpidosdemembranacomola
fosfatidilcolina
(149)
.Msrecientemente,hasidode-
mostrada la actividad antifngica del bulbo de ajo
ysusderivadosfrenteadistintosdermatofitos(Mi-
crosporumcanis,M.audounii,Trichophytonspp,y
Epidermophytonfloccosum),conunaeficaciacom-
parablealadelosfrmacosantifngicosestndar
(150)
.
Sinembargo,laactividadantimicrobianadelbulbo
deajonoseencuentrarestringidaalaalicina.As,
enunrecientetrabajo
(151)
sehapuestodemanifies-
tolaactividadantifngicadelAGEfrenteaunamplio
espectrodehongospatgenos,entreellosdistintas
especies del gnero Candida, como C.albicans, y
Malassezia furfur, si bien se observa una cierta
contradiccin con los resultados procedentes de
otro ensayo in vitro, en el que si bien se observ
queelAGEesactivofrenteadistintasespeciesde
Staphylococcus yStreptococcus, Escherichiacoli,
Salmonellatyphi,ShigellasppyProteusspp,nose
apreciactividadfrenteaCandidaalbicans
(152)
.Por
otra parte, la actuacin sobre este hongo de otro
derivadoazufrado,elDADS(dialildisulfuro),parece
serdebidaaquereduceelcontenidointracelularde
glutation, con la consiguiente elevacin de la con-
centracindeespeciesreactivasdeoxgenoenel
interiordeC.albicans
(153)
.
Enloqueserefiereasuactuacinenmicosissobre
humanos,existentrabajosrealizadosconajoeno,en
losquesedemuestralaeficaciadeestecompuesto
azufradoeneltratamientodeinfeccionesmicticas
superficiales,comolosdistintostiposdetia(tinea
pedis, tinea corporis y tinea cruris), causada por
hongosdermatofitos.Elefectoantifngicodelajoe-
nopareceserdebidoaunconjuntodeactuaciones
tales como la inhibicin de la sntesis de fosfatidil
colina,alteracindelafluidezdelamembrana,in-
hibicin de la glutation reductasa, con incremento
de los radicales libres y reaccin del ajoeno con
los grupos tilicos de la cistena de las protenas
de membrana. Segn Ledezma y Apitz-Castro
(2)
,
el ajoeno puede ser considerado como un agente
teraputicoeneltratamientotpicodeinfecciones
FIGURA1.Bulbodeajo.Foto:B.Vanaclocha.
fngicas en la piel mediante un rgimen de corta
duracin,conaltaeficaciaybajatasaderecurren-
cia.Estemismocompuestosehamostradoactivo
in vitro frente al citomegalovirus humano
(154)
. Por
otra parte, se ha demostrado en estudios realiza-
dossobrevoluntariossanos,quelaadministracin
de2g/dadeajofrescodalugaraunimportante
incrementoenlaproduccindeinterferon ,locual
puedeserbeneficiosoenelcasodeprocesosvira-
lesoenfermedadesproliferativas
(155)
.
La consideracin conjunta de los resultados obte-
nidos en los numerosos ensayos realizados con
distintospreparadosdeajoy/osuscomponentes,
validan su empleo tradicional en el tratamiento de
diversasafeccionesinfecciosas,resultandodepar-
ticularinterslosproductosconunmayorconteni-
doenalicinaoajoeno.
Otrasacciones
Adems de las investigaciones relativas a su ac-
tuacin sobre la enfermedad cardiovascular, su
posible papel como quimiopreventivo en procesos
cancerososysuactuacinantimicrobiana,elbulbo
deajoestsiendoobjetodeestudiosencaminados
a poner de manifiesto su posible inters en otros
mbitosdelasalud.
La drepanocitosis es una forma de anemia hemo-
ltica, en la que se produce la deformacin de los
glbulosrojos,decarcterhereditario,caracteriza-
da por una alta morbi-mortalidad, y en la que se
ha observado un incremento de la susceptibilidad
alestrsoxidativodeloshematesafectados.Los
resultadosobtenidosenunensayoclnico,enelque
participaronpacientesafectadosporestagraveen-
fermedadyalosqueseadministr5mLAGE/da
durante cuatro semanas, sugieren que el extracto
envejecidodeajopuedeteneruninterspotencial
comoantioxidanteenladrepanocitosis
(156)
,aloque
seaadelaactuacindelAGEcomoestabilizador
delamembranaeneritrocitossanos
(157)
.
Otroefectoobservadoenensayosinvivo,eselre-
lativoasuposibleactuacinsobreelpesocorporal,
yaquetraslaadministracinaanimalesdeexperi-
mentacin de aceite del bulbo de ajo se observ
unadisminucinenlaingestayenelpesocorporal
(158)
. Adems, la administracin a ratas de los sul-
furos allicos (DADS, DATS) del ajo dio lugar a un
efectotermognico
(159)
.
Porotraparte,enmodelosanimalesdeaceleracin
del envejecimiento, se observ que la administra-
cin de AGE daba lugar a la mejora en distintos
parmetros(mejoradelamemoriaydeldficiten
laatencin,disminucindelpesodelcerebroyde
los cambios atrficos en la zona frontal cerebral),
adems de producir un incremento en los niveles
hipotalmicosdenoradrenalinaydelosvaloresde
colinacetiltransferasa
(160,161)
.Enotroensayorea-
lizado sobre ratones transgnicos con Alzheimer
(162)
, se observ, en relacin con los no tratados
con AGE, una reduccin en la formacin del pp-
tido -amiloide, junto con una discreta mejora en
la capacidad de aprendizaje, memoria espacial y
cambios conductuales. El conjunto de estos resul-
tadossugierenunposibleefectobeneficiososobre
los eventos relacionados con la progresin de las
placasdel-amiloide,caractersticadelaenferme-
daddeAlzheimer.
Otroaspectoaconsiderar,eselrelativoalaposible
actuacindelajo,enparticulardesuaceite,sobre
el proceso osteoportico. En este sentido, las ex-
periencias realizadas por Mukherjee et al.
(163-165)
,
hanpuestodemanifiestoquelaadministracinde
aceite de ajo a ratas ovariectomizadas disminuye
lastasasdealgunosdelosmarcadoresdeprdida
dedensidadsea,comolahidroxiprolinaylafosfa-
tasaalcalinatartrato-resistente(TRAP),ascomode
fosfatasacidatartrato-resistente(TRACP),enzima
liberadaporlososteoclastos,hechoqueesindicati-
vodeunamenoractividaddelosmismos.Adems,
enlasratastratadasconaceitedeajoseobserv
unincrementoenlatasadetransferenciaintestinal
decalcio.
Farmacocintica
Tan solo se dispone de datos procedentes de es-
tudios sobre animales de experimentacin, segn
loscualeslaalina,principalcomponentedelbulbo
deajontegro,alcanzalamximaconcentracinen
sangrealos10minutosdesuadministracin,mien-
trasqueenelcasodelaalicinaelpicomximose
observaentrelos30-60minutos.Laprincipalvade
eliminacineslarenal.
LaS-alil-cistena(SAC),administradaporvaorala
distintosanimalesdeexperimentacin(ratones,ra-
tas y perros), es rpidamente absorbida, con una
alta biodisponibilidad. Al igual que los derivados
liposolubles, se elimina fundamentalmente por va
renalenformadederivadosacetilados
(82)
.
Seguridad
Toxicidadyefectossecundarios
Entrminosgenerales,elconsumodeajoescon-
siderado como seguro. Sin embargo, el consumo
excesivodederivadosdelbulbodeajo,sobretodo
de los que contienen como componentes princi-
pales compuestos azufrados liposolubles (alicina,
DADS,DATS),puedeocasionarefectosindeseables
talescomodiarrea,irritacindelasmucosas,sen-
sacin de ardor y molestias digestivas
(7,166)
. Por
otraparte,unconsumocrnicoadosisaltaspuede
dar lugar a cambios hematolgicos, entre los que
se encuentran el descenso tanto en el nmero de
eritrocitoscomoenlosvaloresdelhematocritoyen
la concentracin de hemoglobina
(167)
, debido pro-
bablemente a un proceso hemoltico. En cuanto a
posiblesproblemasrelacionadosconsuactuacin
sobrelaagregacinplaquetaria,apesardelamplio
usodelbulbodeajoysuspreparados,tanslose
han descrito tres casos en los cuales se observ
unaalargamientodeltiempodesangrado
(82)
.
En cuanto a otros posibles efectos indeseables
derivados del alto consumo de bulbos de ajo, hay
quesealarelhechodequeenensayosrealizados
sobre animales de experimentacin se ha puesto
de manifiesto que la administracin de dosis equi-
valentes a 0,5 g de bulbo de ajo/kg de peso cor-
poral/dadalugaraalteracioneshepticastras28
dasdetratamiento.Adosisinferiores(0,1gy0,25
g/kg/da) no se observaron modificaciones en la
glndulaheptica
(168)
.Aconcentracioneselevadas
(1-4ml/L)laadministracindeDATSesaltamente
citotxica
(11)
.
EncuantoalAGE,cuyosprincipalescomponentes
sonhidrosolubles,nosehanobservadoefectosse-
cundarios severos tras su administracin a dosis
teraputicas,locualunidoalampliohistorialenel
usodelbulbodeajo,confirmalaseguridaddelas
preparacionesdeajoy,enparticular,delAGE,bien
toleradoinclusoendosisaltas
(169)
.Losresultados
obtenidosenensayospreclnicosavalanlaescasa
toxicidaddelaSAC,almenosenanimalesdeexpe-
rimentacin
(124)
.
Nosehaevidenciadocapacidadmutagnicatrasla
aplicacindeltestdeAmes
(82)
,noexistiendodatos
sobreteratogenicidad.
Interacciones
En ensayos de distinta duracin (4-19 das) se ha
procedidoalestudiodelaposibleincidenciadela
administracindederivadosdeajoenpacientesque
estaban siendo tratados con antirretrovirales. Los
resultadosobtenidossonindicativosdeunadismi-
nucindelosnivelesplasmticosdelosantirretro-
virales,debidoprobablementealaactuacindelos
compuestos azufrados sobre distintos isoenzimas
delcitocromoP
450
,yaquelaadministracincrnica
en humanos de preparados de ajo da lugar a una
activacindeestesistemaenzimtico
(170,171)
.
En lo relativo a la posible potenciacin de otros
anticoagulantes,comolawarfarina,losresultados
procedentesdeunensayoclnicodobleciego,alea-
torizado, controlado con placebo, realizado con
pacientes tratados con warfarina y sometidos a
monitorizacin,mostraronquelaadministracinde
AGE(5ml/da)durante12semanasnodiolugara
ningneventohemorrgico,locualhablaraafavor
delaseguridaddelAGEenpacientestratadoscon
warfarinaymonitorizados;sinembargosonnecesa-
riosmsestudios,conunmayornmerodecasos
yduranteuntiempomsprolongado,conelfinde
confirmarlaseguridaddelAGEenpacientestrata-
dosconanticoagulantesorales
(172)
.
Indicacionesteraputicas
De acuerdo con ESCOP
(82)
, el bulbo de ajo y sus
preparados se encuentran indicados en la preven-
cindelaaterosclerosisyeneltratamientodehi-
perlipidemias.
Se recomienda el equivalente a 6-10 mg de alina
(aproximadamente3-5mgdealicina)alda.Estas
cantidadessonlascontenidashabitualmenteenun
dientedeajoen0,5-1gdepolvodeajodesecado.
En cuanto a los preparados elaborados con polvo
de ajo desecado, las dosis aconsejadas son de
300mgdedichopolvo[normalizadobienenalina
(1,3%),bienenalicina(0,6%)],2-3vecesalda.
Enelcasodelextractodeajoenvejecido,ladosi-
ficacin recomendada es de 7,2 g/da, dosis em-
pleadaenlamayoradeensayosclnicosrealizados
conestepreparado
(173)
.
Direccindecontacto
MConcepcinNavarro
DepartamentodeFarmacologa
FacultaddeFarmacia,UniversidaddeGranada
CampusUniversitariodeCartuja
18071Granada
cnavarro@ugr.es
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131 RevistadeFitoterapia2007;7(2):131-151

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