Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

Captulo 1. Introduccin a la toxicologa.

La toxicologa estudia las interacciones dainas entre sustancias qumicas y sistemas biolgicos. En la vida diaria, los seres humanos, los animales y los vegetales, estn expuestos a una variedad, cada vez mayor, de agentes qumicos, que van desde sustancias inorgnicas (metales), hasta molculas orgnicas complejas. El estudio de los efectos bioqumicos, fisiolgicos y patolgicos de tales agentes constituyen el campo de estudio de los toxiclogos.

remedio, con esta afirmacin estableci una de las premisas actuales de la toxicologa, la relacin dosis-respuesta.[1, 2] Otro de los personajes fue M.J. B. Orfila (1787-1853), oriundo de Menorca (isla de Espaa en el archipilago de Beleares). Estudi matemticas y qumica en Valencia. Sus primeros estudios los inici con el arsnico y publico el Tratado sobre los venenos minerales, vegetales y animales. Toxicologa general considerada a la luz de los conocimientos de patologa y medicina legal. (Paris 1814). En esta obra resalta la importancia del anlisis qumico en los estudios de toxicologa. Por ese tiempo, Claude

1.1 Aspectos histricos.

Mucha de la historia de la toxicologa ha quedado asentada en manuscritos de medicina, as como en aquellas narraciones que tratan sobre envenenamientos, suicidios, asesinatos, y ejecuciones.

Bernard (1813-1878). Fisilogo francs, public Introduccin al estudio de la medicina experimental. En esta obra, propone el conocimiento de mecanismos de toxicidad para entender el funcionamiento de un sistema biolgico. El identific el sitio de accin del curare en la terminacin nerviosa de la unin neuromuscular.[1] Desde entonces, la toxicologa se inicia con un desarrollo ms cientfico e incluye el estudio del mecanismo de accin de las sustancias txicas. Esquemticamente podemos dividir el desarrollo histrico de la toxicologa en tres etapas cuyas caractersticas se presentan a continuacin.
[3]

Tanto en el papiro egipcio Ebers, que data aproximadamente de 1500 aos a.C., como en los trabajos publicados entre los aos 400 a 250 aos a.C. por Hipcrates, Aristteles y Teofrastus, se incluyeron menciones de algunos venenos conocidos por aquellas pocas. El griego Nicander elabor dos trabajos, uno de ellos trata sobre venenos animales (Therica) y el otro sobre antdotos para txicos de plantas y animales (Alexipharmica). El primer intento de clasificar a las plantas de acuerdo a sus efectos teraputicos y txicos fue realizada por el griego Dioscorides, empleado por el emperador romano Nern, en el ao 50 dC. Sin embargo, se reconoce que los primeros avances histricos de la toxicologa se dieron en las pocas de Galeno (131-200 aos d.C.) y Paracelso (1493-1541 aos d. C.) Fue este ltimo, quien postul que todas las sustancias pueden ser venenos, su dosificacin hace la diferencia para que se comporte como un veneno o un

Tabla 1.1 Etapas histricas de la toxicologa.

Etapa I Tradicional (-1900) II. Moderna (1900-1945) Investigacin aplicada Venenos a seres humanos sus orgenes, sus efectos y sus antdotos Aspectos forense, industriales, blicos, errores clnicos. Investigacin bsica Mecanismos de accin fisiolgicos: curare, atropina. Mecanismos de accin bioqumicos (inhibicin enzimtica). crnica en Mecanismos de accin contaminantes qumicos fisicomutgenos, qumicos. teratgenos,

III. Intoxicacin Contempornea (1946- ) poblaciones, ambientales, carcingenos, enervantes.

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

En nuestro pas, la Comisin Federal para la Proteccin contra Riesgos

1.2 Divisiones de la Toxicologa.

Con el propsito de lograr un mejor entendimiento de las actividades y campos de desarrollo de la toxicologa, esta se ha dividido en categoras y reas de especialidad que se resumen en la siguiente tabla.[4] Tabla 1.2. divisiones de la toxicologa Categoras reas especializadas Descriptiva Forense Mecanstica Clnica Regulatoria Ambiental

Sanitarios (COFEPRIS) es la encargada de realizar el trabajo regulatorio. Esta comisin es un rgano desconcentrado de la Secretara de Salud con autonoma tcnica, administrativa y operativa, que tiene como misin proteger a la poblacin contra riesgos sanitarios, para lo cual integra el ejercicio de la regulacin, control y fomento sanitario bajo un solo mando, dando unidad y homogeneidad a las polticas que se definan. (www.cofepris.gob.mx). Algunos lineamientos que sigue estn establecidos por la Norma Oficial Mexicana (NOM). Ante esta entidad se realizan los siguientes trmites relacionados con el quehacer farmacutico:

Categoras
Descriptiva. Abarca el desarrollo de pruebas toxicolgicas en animales para producir mayor informacin en la evaluacin del riesgo que se pueda extrapolar en seres humanos o al impacto ecolgico. Mecanstica. Se ocupa de la elucidacin de los mecanismos bioqumicos por los cuales las sustancias ejercen sus efectos txicos. Regulatoria. Tiene la responsabilidad de decidir sobre las bases de datos proporcionados por las categoras Descriptiva y Mecanstica, si un frmaco posee bajo riesgo para ser comercializado o usarlo legalmente. [2, 4] Tambin est involucrada en el establecimiento de estndares para cuantificar la presencia de contaminantes. Algunas de las organizaciones que se desenvuelven en este mbito son: FDA (Food & Drug Administration), EPA (Environmental Protection Agency)[5], OSHA (Occupational Safety and Health Administration). [6, 7]

a)

registro de medicamentos alopticos

b) registro de productos herbolarios c) registro de plaguicidas y nutrientes vegetales

d) Farmacovigilancia (NOM-220-SSA1-2002)

Otra entidad gubernamental que tiene que ver con las actividades profesionales del farmacutico es la Secretara del Medio Ambiente y Recursos naturales (SEMARNAT; www.semarnat.gob.mx/ ). Las

actividades reguladas por esta dependencia son:

a)

residuos peligrosos: SEMARNAT: 053, NOM-054

NOM-052, NOM-

b) licencia ambiental nica para empresas

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

reas Especializadas.
Forense. Involucra la aplicacin de las tcnicas de qumica analtica para responder cuestiones medicolegales sobre los efectos dainos de los compuestos qumicos. Clnico. Se relaciona con los efectos de sustancias qumicas en los envenenamientos y el tratamiento de personas intoxicadas. Ambiental. Estudia el destino ambiental de sustancias qumicas y sus impactos en los ecosistemas y poblaciones humanas.

General

de

Salud,

art.

221,

fraccin

II;

www.diputados.gob.mx/LeyesBiblio/ref/lgs.htm, )

Toxn. Sustancia que manifiesta efectos dainos que pongan en peligro la vida de los individuos.

Las definiciones anteriores no deben tomarse en trminos absolutos, ya que la no actividad, actividad benfica o actividad txica de una sustancia depende de varios factores, entre los que se encuentra la dosis administrada,

1.3. Definicin de xenobitico, sustancia endgena, frmaco y toxn. [3, 8, 9].

Es necesario en esta parte definir cuatro trminos de uso frecuente en el campo de la toxicologa, con el propsito de interpretarlos adecuadamente a lo largo de los siguientes captulos.

como se indicar ms adelante.[1, 7].

1.4 Clasificacin de los agentes txicos.

Existen varias formas de clasificar a los agentes txicos, segn la lnea de investigacin y las necesidades de los especialistas relacionados con la toxicologa.[9]

Xenobitico: Toda sustancia extraa al ser viviente, incluye sustancias benignas o dainas, excluye vitaminas y hormonas.

Tabla 1.3 Criterios de clasificacin de agentes txicos

Por el rgano diana Higado Rin Cerebro Por sus efectos Carcingeno Teratgeno Por su uso Pesticida Aditivo de alimentos Disolvente Por su mecanismo de accin Unin a biomolculas Alteracin en la homeostasis del calcio Por su origen Animal Vegetal Mineral Por su dosis letal media Muy txico Prcticamente no txico

Sustancia endgena: Es aquella que no es extraa al organismo y a determinadas concentraciones, es necesaria para que el organismo funcione satisfactoriamente.

Frmaco: toda sustancia natural o sinttica, que tenga alguna actividad farmacolgica, y que se identifique por sus propiedades fsicas, qumicas o acciones biolgicas y que renan condiciones para ser empleadas como medicamentos o ingredientes del mismo. (Ley Los tres criterios frecuentemente utilizados son aquellos que consideran a la dosis letal media de las sustancias[1], al mecanismo de accin[4], y al rgano diana (blanco) sobre el cual actan los xenobiticos.[4] Para el

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

criterio de la dosis letal media se utiliza un rango de valores que constituyen los rubros de clasificacin. [1, 8].

Ruta administracin oral subcutnea intramuscular intraperitoneal intravenosa

de

pentobarbital (DL50 mg/Kg) 280 130 124 130 80

Tabla 1.4 Clasificacin de los xenobiticos segn la dosis letal media Trmino Prcticamente no txico Ligeramente txico Moderadamente txico Muy txico Extremadamente txico Super txico DL50 (humanos) >15 g/Kg de peso corporal 5-15g/Kg de peso corporal 0.5-5 g/Kg de peso corporal 50-500 mg/Kg de peso corporal 5-50 mg/Kg de peso corporal <5 mg/Kg de peso corporal

isoniacida (DL50, mg/Kg) 142 160 140 132 153

procana (DL50, mg/Kg) 500 800 630 230 45

Datos de toxicidad en ratones. La va intravenosa se reporta para establecer la toxicidad sin que intervenga el proceso de absorcin.

De los datos mostrados se desprende que el pentobarbital se absorbe con mayor eficacia por la va intramuscular, luego por la subcutnea o la intra-peritoneal, y por ltimo, la oral, en esta ruta, es donde se presenta el menor riesgo de intoxicacin por esta sustancia. Para la procana la ruta

Ejemplos de estos valores para varios compuestos se presentan en la tabla siguiente.

donde que presenta el mayor riesgo de toxicidad es la intra-peritoneal. Puede anotarse que en la isoniacida, el proceso de absorcin no decide el grado de toxicidad, ya que los valores de las diferentes rutas de

Tabla 1.5 Ejemplos de DL50 de algunos compuestos. [1, 3] Xenobitico Etanol NaCl FeSO4 Morfina (sulfato) Fenobarbital sdico Estricnina Nicotina Dioxina Toxina del C. botulinium DL50 (mg/Kg de peso) 10000.00 4000.00 1500.00 900.00 150.00 2.00 1.00 0.001 0.00001

administracin, incluyendo la intravenosa, son parecidas.

Por lo que se refiere a la clasificacin segn los mecanismos de accin txica, se incluyen[2]

*Unin a biomolculas *Interferencia con las interacciones normales ligando-receptor *Interferencia con las funciones de membranas *homeostasis en la homeostasis del calcio

Para conocer la influencia de la absorcin en la toxicidad de un xenobiotico, se comparan sus valores de DL50 obtenidos por varias rutas de administracin.

Los diferentes aspectos y procesos que comprenden estos mecanismos sern descritos en el captulo correspondiente a la toxodinmica.

Tabla 1.6. Influencia de la ruta de administracin en la toxicidad.

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

La tercera clasificacin de los compuestos txicos toma en cuenta un rgano o tejido sobre el que puedan presentar efectos txicos, algunos de los trminos utilizados son nefrotoxicidad (sobre el rion), hepatoxicidad (sobre el hgado).[10] Esta forma se ilustra con el siguiente esquema.

1.5. Etapas de la accin txica.

Se han propuesto tres etapas por las que una sustancia tiene que pasar para que manifieste su accin biolgica. [3]

Aunque la secuencia de este esquema la siguen de manera general la mayora de los xenobiticos, en ocasiones, sta se puede alterar dependiendo de la ruta de ingreso de las sustancias al organismo.
ETAPA DE RIESGO, FRECUENCIA, DOSIS

Xenobitico disponible para ingresar al organismo

ETAPA TOXOCINTICA

ABSORCIN, DISTRIBUCIN, METABOLISMO, EXCRESIN.

Xenobitico disponible para ejecrcer su accin

ETAPA TOXOCINMICA (FARMACODINMICA)

El paraquat es liberado por la sangre y bioactivado por las clulas tipo II (neumocitos) resultando en fibrsis pulmonar.

INTERACCIN DEL AGENTE TXICO CON SU RECEPTOR

Ampliacin de la respuesta biolgica.

EFECTOS TXICOS SIGNOS CLNICOS.

Esquema1.1 Clasificacin de sustancias txicas segn su rgano diana (blanco) A. Sustancias que ejercen efectos txicos sobre el rion; B. Sustancias que actuan nocivamente sobre los pulmones.

Esquema 1.2 Las etapas de la accin txica.

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

1.5.1. Etapa de exposicin.

En esta etapa se presenta primeramente el porcentaje de sustancias a las que una persona, diariamente pueda quedar expuesta en el medio urbano, Esto se ha estudiado para comprender algunos de los aspectos de la exposicin que veremos enseguida.

Es pertinente sealar que algunas veces las circunstancias en que se pueda presentar una intoxicacin pueden puntualizar la importancia de algunas de estas rutas de exposicin, por ejemplo, en el campo industrial, las rutas de exposicin ms importante son la pulmonar y la drmica, por otro lado, en la mayora de los envenenamientos accidentales, la ruta de ingreso mayoritaria de los txicos es la gastrointestinal.

Tabla 1.6 Sustancias implicadas con ms frecuencia en la exposicin humana. Sustancia % Sustancia % Limpiadores 9.4 plaguicidas 3.1 Analgsicos 9.1 Intoxicacin alimentaria 3.1 Cosmticos 7.7 Sedantes/hipnticos 3.0 Extractos vegetales 7.2 Antimicrobianos 2.9 Jarabes para la tos 5.1 Productos qumicos diversos 2.9 Hidrocarburos 3.8 Alcoholes 2.6 Tpicos 3.6 vitaminas 2.6
Los % son basados en el nmero total de sustancias ingeridas conocidas (1,22,855) y no el nmero total de seres humanos expuestos. (Litovita et al. Am. J. Emerg. Med. 1988; 6:479-515)

b.

Duracin y frecuencia de exposicin.

i)

Duracin de la exposicin.

La duracin a que un individuo se exponga a una sustancia determinada, se ha dividido en varias etapas para el estudio de la misma y la diferencia de los efectos que se producen.

Tabla 1.7 Duracin de la exposicin Aguda Subaguda Subcrnica Crnica <24 hr < 1 mes 1-3 meses > 3 meses

1.5.2 Caractersticas de exposicin.

Suelen dividirse en dos apartados generales que son:[4, 9] a. b. a. Ruta y sitio de exposicin Duracin y frecuencia de la exposicin.

Para muchos xenobiticos, los efectos seguidos de una simple exposicin son completamente diferentes a aquellos producidos por exposiciones repetidas.[4]

Ruta y sitio de la exposicin.

Las rutas y sitios de exposicin se refieren a las diferentes vas fisiolgicas o sitios anatmicos por donde los xenobiticos pueden ingresar al organismo. Las ms importantes para la toxicologa son. Tabla 1.8 Ejemplos de efectos en la exposicin aguda y crnica Xenobitico benceno iv) paraenteral CCl4 Exposicin aguda Exposicin crnica Depresin del sistema nervioso Leucemia central (SNC) Depresin del sistema nervioso Dao heptico y renal central

i) gastrointestinal

ii) pulmonar

iii) drmica

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

ii) Frecuencia de exposicin:

Manejo del riesgo: proceso a travs del cual se toman acciones para controlar los peligros identificados en la evaluacin del riesgo.[11]

* Dosis nica: se trata de realizar una sola administracin de un cierto xenobitico. * Dosis fraccionada: el ingreso de una cantidad determinada de una sustancia se distribuye en varias administraciones a diferentes intervalos de tiempo; con esto se puede reducir el efecto txico.

Comunicacin del riesgo: Proceso para generar informacin comprensible para la comunidad sobre la evaluacin del riesgo y el manejo del riesgo. [11].

1.5.3.1 Caracterizacin del riesgo:

Para poder caracterizar el riesgo adecuadamente se requiere en una etapa

1.5.3. Evaluacin del Riesgo de exposicin a xenobiticos.

11]

[1,

inicial de la identificacin del peligro. En muchos casos la informacin acerca de la toxicidad de un xenobitico es limitada, por lo que es necesario emplear mtodos para evaluar la toxicidad de los xenobiticos, los principales son: Estudios estructura actividad, estudios in vitro y a corto plazo, bioensayos en animales y el empleo de datos epidemiolgicos.

En muchas situaciones el factor crtico no es la toxicidad intrnseca de la sustancia, sino el riesgo o peligro asociado a su uso. La evaluacin del riesgo es la caracterizacin cientfica y sistemtica del potencial efecto adverso a la salud resultado de la exposicin a agentes o situaciones peligrosas. La evaluacin del riesgo provee un marco de referencia valioso para establecer prioridades en las agencias regulatorias, de salud y ambientales. A continuacin se presentan algunas definiciones importantes:

Las consideraciones cuantitativas en la caracterizacin del riesgo incluyen la evaluacin de la dosis respuesta, evaluacin de la exposicin, variacin en susceptibilidad y caracterizacin de la incertidumbre.

Peligro. El trmino se emplea en Estados Unidos y Canad para referirse a las propiedades txicas intrnsecas de una sustancia.[11] Riesgo. Es la probabilidad de que una sustancia produzca un dao bajo condiciones especficas. Seguridad. Es un trmino recproco del de riesgo; es la probabilidad de que el dao no ocurra bajo condiciones especficas. Caracterizacin del riesgo: se requiere de una combinacin de anlisis cualitativo y cuantitativo [11]

a) Evaluacin Dosis respuesta La base fundamental de las relaciones cuantitativas entre la exposicin a un agente y la incidencia de una respuesta adversa es la evaluacin de la relaciones dosis-respuesta, esta es la relacin entre la dosis y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto crtico que debe ser evaluado cuantitativamente. Habitualmente se consideran efectos crticos aquellos efectos adversos significativos que ocurren a niveles de exposicin bajos [12]. El establecimiento de las relaciones dosis-efecto y dosis respuesta es esencial en toxicologa y suele utilizarse como criterio para

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

aceptar una relacin causal entre un agente y una enfermedad. Las curvas dosis-respuesta reflejan las variaciones entre individuos de una misma poblacin. La pendiente de la curva vara segn el xenobitico y los diferentes efectos. En el caso de algunas sustancias que tienen efectos especficos (carcingenos, iniciadores, mutgenos) la curva de dosisrespuesta podra ser lineal desde la dosis cero dentro de un determinado intervalo de dosis, esto significa que no hay un umbral y que hasta las dosis ms pequeas representan un riesgo. Por encima de ese intervalo de dosis, el riesgo puede incrementarse a una tasa superior a la lineal. Para la evaluacin dosis-respuesta se han propuestos por tanto dos tipos de puntos finales, los que se estima tienen un umbral y aquellos otros en los que puede haber cierto riesgo a cualquier nivel de exposicin, es decir, sin umbral. Los primeros se emplean para la evaluacin de puntos finales de agentes no cancergenos y los segundos para cancergenos, genotxicos o mutgenos de clulas germinales. A continuacin nos centraremos en los mtodos que se emplean para xenobiticos no cancergenos.

permitan la valoracin el riesgo como dosis de referencia (RfDs) o valores de ingesta diaria aceptable (ADIs) para pesticidas o aditivos de alimentos. Estos valores tpicamente se calculan dividiendo NOAEL entre factores de incertidumbre (UF) y factores modificantes (MF), estos factores permiten considerar la variabilidad interespecie (animal a humano) y la variabilidad intraespecie (humano-humano) con valores por convencin equivalente a 10 cada uno. Los factores de incertidumbre permiten considerar experimentos inadecuados.

RfD = NOAEL / (UF * MF) ADI = NOAEL / (UF * MF)

Debido a las limitaciones de NOAEL se ha propuesto un mtodo alternativo denominado dosis de referencia (benchmark dose BMD), el cual fue propuesto por Crump (1984)[13, 14] y extendido por Kimmel y Gaylor (1988)[14]. En este mtodo, la curva dosis respuesta se modela y se calcula el lmite de confiabilidad de una dosis a un nivel especifico de respuesta

Los mtodos para caracterizar los umbrales de las relaciones dosis-respuesta incluyen la identificacin de NOAEL (Lowest observed adverse effect level por sus siglas en ingles), o LOAEL (Lowest observed adverse effect level). El NOAEL se identifica como la dosis ms alta que se evalu sin efectos estadsticamente significativos.

(respuesta de referencia o benchmark response - BMR), este valor usualmente se especifica como 1, 5 o 10% al 95% de confianza. La BMDx se usa como valor alternativo al NOAEL. Este mtodo se utiliza para estudiar puntos finales no carcingenos.

b) Evaluacin de la exposicin: La caracterizacin de las relaciones dosis respuesta, incluyen tambin la identificacin de niveles de efectos como la LD50 (dosis que produce el 50% de letalidad), LC50 (Concentracin que produce el 50 % de letalidad), ED10 (Dosis que produce el 10% de respuesta) as como NOAEL. Este ltimo tradicionalmente ha servido como base para realizar clculos que El principal objetivo es determinar la fuente, tipo, magnitud y duracin del contacto con el agente de inters. Debido a que no se presentan efectos txicos en ausencia de exposicin, esta es un rea crucial en la determinacin del riesgo. El enfoque principal es emplear la informacin de la exposicin en evaluar cuantitativamente el riesgo, tomando en cuenta que

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

estos clculos representan solo un estimado plausible de la exposicin de los individuos con un 90% de confiabilidad. No solo es importante el tipo y cantidad de la exposicin total sino tambin determinar especficamente que cantidad de xenobitico pude estar alcanzando los tejidos.

clasifican por lo general en tres tipos: biomarcadores de la exposicin, biomarcadores del efecto y biomarcadores de la susceptibilidad [15]

a) biomarcadores de la exposicin: Puede ser un compuesto exgeno, un metabolito, un producto interactivo

c) Variacin en Susceptibilidad Los factores que influencian la susceptibilidad a las exposiciones ambientales incluyen caractersticas genticas, sexo y edad, enfermedades preexistentes, comportamiento y hbitos (fumar), exposiciones coexistentes, medicacin, vitaminas y medidas de seguridad.

entre el compuesto o metabolito y un componente endgeno, o cualquier otro hecho relacionado con la exposicin. Lo ms habitual es que los biomarcadores de exposiciones a compuestos estables, como los metales, comprendan mediciones de las concentraciones del metal en muestras apropiadas.

1.6 Conceptos de Biomarcadores, Biomonitores y Bioindicadores de toxicidad de xenobiticos.

Los biomarcadores son sumamente tiles en la investigacin toxicolgica, y muchos de ellos pueden tener aplicacin en la vigilancia biolgica. En el mbito de la salud en el trabajo, los biomarcadores suelen utilizarse como indicadores del estado de salud o del riesgo de enfermedad. Un biomarcador es cualquier respuesta biolgica a un xenobitico a nivel individual o molecular que demuestre o manifieste una desviacin de las condiciones normales (homeostasis) y que sea cuantificable. Debe cubrir las siguientes caractersticas: a) Relacin de causalidad

b) biomarcadores del efecto[15] Los marcadores del efecto pueden ser componentes endgenos o medidas de la capacidad funcional, o cualquier otro indicador del estado o equilibrio del cuerpo o de un sistema orgnico afectado. Suelen utilizarse como indicadores preclnicos de anomalas. Los biomarcadores del efecto pueden ser especficos o no especficos. No hay una distincin clara entre biomarcadores de la exposicin y del efecto. Son los biomarcadores de efecto los de mayor relevancia en el contexto de los estudios de toxicidad en animales. ltimamente, los biomarcadores de efecto se llegan a considerar como puntos finales en la identificacin de peligro para aditivos en alimentos o ingredientes segn las guas internacionales armonizadas.[16]

b) Magnitud dosis-dependiente c) Existencia de un mtodo de evaluacin y forma precisa de expresar la toxicidad. c) Biomarcadores de la susceptibilidad[15] Un marcador de la susceptibilidad, sea heredada o inducida, es un indicador de que el individuo es especialmente sensible al efecto de un xenobitico o a Los biomarcadores se utilizan tanto en estudios in vitro como in vivo los cuales pueden incluir a seres humanos. Los marcadores biolgicos se los efectos de un grupo de xenobiticos. La hiper-susceptibilidad puede

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

deberse a un rasgo heredado, a la constitucin del individuo o a factores ambientales. Tabla 1.9 Ejemplos de Biomarcadores de exposicin, efecto y susceptibilidad para Benzopireno. Xenobiotico Biomarcador de exposicin Hidrocarburo aromtico policclico (benzopireno) -Aducto con ADN -Aducto con Hb -Intercambio de cromtidas hermanas Aducto: producto de adicin; ADN: cido desoxiribonuclico; Hb: hemoglobina; NAT: N-acetiltransferasa; CYP: citocromo P 450; Gen hprt: codifica a la hipoxantina fosforibosiltransferasa 1 (implicada en el metabolismo de purinas). Los biomarcadores pueden emplearse con varios fines; a nivel individual, un biomarcador puede utilizarse para apoyar o rechazar el diagnstico de un determinado tipo de intoxicacin o de otro efecto. Biomarcador de efecto -Mutacin hprt -Activacin del oncogn fes -Microncleo Biomarcador de susceptibilidad -NAT-2 -CYP 1A1 -CYP2A2

Bioindicadores miden los efectos de la contaminacin en seres vivos, por lo tanto ofrecen informacin sobre los riesgos para otros organismos, ecosistemas y el hombre.[17] Los biomonitores son organismos, partes de organismos o una comunidad de ellos que permiten cuantificar la calidad atmosfrica mediante comparacin de rangos o en relacin a un nivel considerado de background. Su comportamiento muestra una relacin lineal en trminos dosis- respuesta ya sea con la concentracin de un contaminante, con la combinacin de ellos y/o con el tiempo de exposicin.[17] A pesar de que las definiciones son muy similares, el primero se refiere a un trmino cualitativo, mientras que el segundo es cuantitativo.

Bibliografa.
[1]. [2]. [3]. [4]. Timbrell, J.A., Introduction to Toxicology. 1989, Great Britain: Taylor and Francis. Hodgson, E. y Levi, P.A., Textbook of Modern Toxicology. 1987, USA: Elsevier. Arlens, E.J., Lehman, P.A., y Simonis, A.M., Introduccion a la Toxicologa General. 1981, Mxico: Diana. Klaassen, C.D., Amdur, M.O., y Doull, J., Cassarett and Doull's Toxicology. The basic Science of poisons. 3a Edicin ed. 1986, New York, NY: Macmillan Publishing Co. Keith, L., Compilation of EPA's Sampling and Analysis Methods, Mueller W., S.D.L., Editor, Lewis Publishers Inc.: USA. Sax, N.I., Lewis, R.J., y Van Nostrand, R., Dangerous Properties of Industrial Materials. 7a ed. Vol. Vol I, II, III. 1986, New York, NY. Sax, N.I., Lewis, R.J., y Van Nostrand, R., Rapid Guide to Hazardous Chemical in the Workplace. 1986, New York, N.Y. Manahan, S., Toxicological Chemistry. 1989, USA: Lewis Publishers. Williams, P.L. y Berson, L.J., Industrial Toxicology. 1985, New York: Van Nostrand Relhold. Wingard, L.B., Brody, T.M., Learner, J., y Schwartz, A., Human Pharmacology Molecular to Clinical. 1991, USA: Wolfe Publishing Limited. Mosby Year Book.

Desde el punto de vista ambiental se emplean bioindicadores o biomonitores en vez de biomarcadores, para evaluar los efectos txicos de un xenobitico sobre la integridad de los ecosistemas: Los bioindicadores son organismos o comunidades de ellos que pueden responder a la contaminacin ambiental mediante alteraciones en su fisiologa o a travs de su capacidad para acumular contaminantes.

[5]. [6]. [7]. [8]. [9]. [10].

10

Introduccin a la toxicologa

Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

[11].

[12]. [13]. [14]. [15].

[16].

[17].

Elaine M. Faustman y Omenn, G.S., Risk Assessment, in Casarett and Doull's Toxicology. The Basic Science of Poisons, Klaassen, C.D., Editor. 2001, McGraw-Hill: Kansas City. Barnes, D.G. y Dourson, M., Reference dose (RfD): description and use in health risk assessments. Regul Toxicol Pharmacol, 1988. 8(4): p. 471-86. Crump, K.S., A new method for determining allowable daily intakes. Fundam Appl Toxicol, 1984. 4(5): p. 854-71. Kimmel, C.A. y Gaylor, D.W., Issues in qualitative and quantitative risk analysis for developmental toxicology. Risk Anal, 1988. 8(1): p. 15-20. Silbergeld, E.K., Toxicologa, in Enciclopedia de Salud y Seguridad en el Trabajo. Stellman, J.M., Editor. 1998, Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales. Subdireccin General de Publicaciones: Madrid. Barlow, S.M., Greig, J.B., Bridges, J.W., Carere, A., Carpy, A.J., Galli, C.L., Kleiner, J., Knudsen, I., Koeter, H.B., Levy, L.S., Madsen, C., Mayer, S., Narbonne, J.F., Pfannkuch, F., Prodanchuk, M.G., Smith, M.R., y Steinberg, P., Hazard identification by methods of animal-based toxicology. Food Chem Toxicol, 2002. 40(2-3): p. 145-91. Anze, R., Franken, M., Zaballa, M., Pinto, M.R., Zeballos, G., Cuadros, M.d.l.., Canseco, ., De la Rocha, A., Estellano, V.H., y Del Granado, S., Bioindicadores en la deteccin de la contaminacin atmosfrica en Bolivia. Revista Virtual REDESMA, 2007. 1(1): p. 54-74.

11