Legislacin/Normas de Calidad

Gestin de desviaciones en un entorno ICH Q9/Q10

R. CANADELL HErEDIA., E. GArcA VIDAL, S. HErrErO SAs, J. LLAjA VILLENA, L. NOgUErA SALvANs, A. PIAs LLAgOsTErA, D. PUAL PEcEs, E. TArDO PrEZ Y A. TBAr PrEZ
(Grupo de trabajo Gestin de los riesgos de calidad ICH Q9 de la Comisin de Garanta de Calidad de la Seccin Catalana de AEFI)

Este artculo recoge uno de los casos prcticos incluidos en la monografa Gestin de los riesgos de calidad ICH Q9desarrollada por el grupo de trabajo de la Comisin de Garanta de Calidad de AEFI, formado por profesionales y consultores de la industria farmacutica, sobre los contenidos de la Gua ICH Q9: Quality Risk Management.

En la monografa de AEFI Gestin de los riesgos de calidad ICH Q9 adems de recoger los principios generales de Gestin de Riesgos desarrollados en esta Guideline, se ha realizado una aproximacin eminentemente prctica para la industria farmacutica. Por ello se presentan ejemplos de aplicacin de las diferentes herramientas de anlisis de riesgos incluyendo su definicin, aplicacin, objetivos, operativa y ventajas e inconvenientes en cada uso. Este artculo forma parte de uno de los ejemplos de aplicacin de las herramientas de anlisis de riesgos FMEA (Failure Mode and Effects Analysis).

Problemtica de la Gestin de Desviaciones

De manera genrica una desviacin es la no correspondencia con un estndar establecido. En la Parte II de las GMPs se establece que cualquier desviacin de los requerimientos y procedimientos aprobados debe ser documentada y explicada. El concepto de desviacin es tan amplio que la gestin de desviaciones pre-

senta algunos problemas de aplicacin en la industria farmacutica como: Tendencia a la sobrecarga de desviaciones debido a que todo se reporta. Esto puede desencadenar una pobre investigacin de la causa raz y un pobre anlisis de efectividad del CAPA implementado. Un tratamiento exhaustivo para todas las desviaciones puede agotar los recursos disponibles y provocar que un problema realmente importante no sea tratado convenientemente. Desde el punto de vista de negocio es interesante dirigir los recursos en funcin de la importancia de los incidentes/desviaciones. La evaluacin individualizada de la criticidad de las desviaciones tambin consume recursos importantes. Si previamente no estn definidos los puntos crticos del proceso y los atributos de calidad crticos del producto, cada nueva desviacin que se genera es una nueva investigacin. Dificultad de realizar una evaluacin cuantitativa de la efectividad de las acciones correctivas/preventivas efectuadas, as como de su comunicacin al resto de la organizacin.
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Risk Management en la Gestin de Desviaciones
La ICH Q9 propone aplicar el proceso de gestin de riesgos tanto a los procesos productivos como a los procesos del sistema de gestin de la calidad. La gestin de desviaciones es uno de estos ltimos y se puede ver optimizado aplicando las herramientas de gestin de riesgos en dos aspectos fundamentales: Priorizacin: La herramienta se utiliza para conseguir clasificar los eventos no deseados en funcin de unos criterios preestablecidos. El objetivo es adaptar el tratamiento de la desviacin en funcin del riesgo que suponga para la calidad del producto. Esta es una fase previa de criba que permite simplificar el tratamiento posterior de aquellos eventos irrelevantes. Toma de decisiones: La herramienta se utiliza para estudiar el impacto de la desviacin en la calidad del producto y para justificar las acciones preventivas y correctivas que se deriven. Este en realidad es el anlisis de riesgos del proceso en el cual se ha producido la desviacin. De este modo los mental y cientfico y, a la vez, ofrece confianza en defender una toma de decisin frente a los organismos reguladores. A continuacin se proponen dos ejemplos de aplicacin de herramientas de gestin de riesgos para la clasificacin y el tratamiento de las desviaciones: Diagrama de flujo para decidir sobre la criticidad de las desviaciones. FMEA que introduce la probabilidad de no deteccin de un problema. De las mltiples herramientas descritas en la ICH Q9, el Anlisis Modal de Fallos y Efectos FMEA, es una herramienta reglada y usada en un sector afn como es la industria de los productos sanitarios (Medical Devices). En los ejemplos se da por supuesto que el proceso, en el que se ha producido la desviacin, tiene asociado su anlisis de riesgos correspondiente con lo cual se conocen: El histrico de fallos (desviaciones) con los criterios de valoracin de la gravedad asociados. Los datos de probabilidad de ocurrencia de los fallos (desviaciones) ms frecuentes.

La aplicacin del Risk Management en la gestin de desviaciones provee una estructura consistente para la toma de decisiones basada en un registro documental y cientfico

eventos no se valoran de manera aislada sino que su gravedad y probabilidad ya estn parametrizados en el histrico. Las nuevas entradas actualizan la matriz de riesgos del proceso facilitando el Risk review. La aplicacin del Risk Management en la gestin de desviaciones provee una estructura consistente para la toma de decisiones basado en un registro docu-

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Los puntos crticos y/o etapas crticas del proceso. La definicin de los atributos de calidad crticos del producto. En ambos ejemplos se trabaja con la misma metodologa: Fase de anlisis (que se diferencia por la herramienta usada en cada caso). Fase de clasificacin. Fase de tratamiento.

Gestin de Desviaciones mediante diagrama de flujo

Para la clasificar y definir el tratamiento de eventos (potenciales desviaciones) se puede establecer una sistemtica como la que se define a continuacin: 1. Fase de Anlisis: La finalidad de esta fase es encuadrar el evento acontecido
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en una de las categoras establecidas previamente. Se trabaja a travs de un rbol de decisin basado en una serie de preguntas dicotmicas (de tipo s o no), cuyas respuestas llevan, de forma directa, a la definicin de la categora del evento: P1: Las acciones correctivas a realizar se encuentran descritas en un procedimiento? P2: La desviacin afecta a atributos de calidad crticos? P3: La desviacin afecta a etapas o parmetros crticos del proceso? P4: La desviacin afecta a la calibracin de instrumentos que miden atributos de calidad o parmetros crticos del proceso? 2. Fase de Clasificacin: Una vez desarrollada la estrategia, se obtiene la

clasificacin del evento en una de las siguientes categoras: - Incidencia. - Desviacin No Crtica. - Desviacin Crtica. 3. Fase de Tratamiento: En base a la categora con la que se defina al evento, se realizarn las siguientes acciones: 3.1. Incidencia. Si el evento es clasificado como Incidencia se proceder a su cierre, ya que se encuentran descritas las acciones a realizar para su resolucin. 3.2. Desviacin No Crtica. Se consulta la base de datos de las desviaciones de proceso y se comprueba el nmero de veces que sta se ha producido. Si no supera el nmero estipulado como repeticin mxima admisible, se mantendr la categora de Desviacin No Critica para el evento. A continuacin se aplican las medidas correctoras oportunas y se procede a cerrar la desviacin como un hecho puntual. Posteriormente se introduce este evento en la base de datos de desviaciones del proceso para que actualice y alimente al FMEA general del proceso. 3.3. Desviacin crtica. Adquiere tal categora, aquel evento donde: 3.3.1. Las respuestas del rbol de decisin conducen la definicin de Desviacin Crtica. 3.3.2. Aquella primeramente clasificada como No crtica, pero que sobrepasa el nmero de repeticiones mximas admisibles. Ante una desviacin crtica se tiene que realizar un proceso de valoracin completo de su impacto en la calidad del producto, con la herramienta que tengamos establecida para el anlisis de riesgos general del proceso. Cabe destacar que para determinar de la causa raz de cualquier tipo de desviacin se pueden emplear otras herramientas como por ejemplo, el Fault Tree Analysis (FTA). Una vez conocida la causa, se establecen las medidas correctoras y preventivas oportunas y se recalculan los niveles de riesgo. Finalmente se redacta el informe final y se procede al cierre del evento. Esta informacin servir para actualizar y re-alimentar el anlisis de riesgos general del proceso cuando proceda Risk review. En diagrama de flujo de la Figura 1 se esquematiza la gestin de un evento descrita anteriormente.

EJEMPLO 1:
Descripcin del evento: Contaminacin de una superficie de trabajo en la sala de dosificacin de inyectables. Se superan los lmites de accin.
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Notas a destacar: -Sala dosificacin clase B (ISO 7). -Se dosifica un producto que se somete a esterilizacin terminal con un ciclo overkill (sin incidencias). -Se controla la biocarga del producto lote a lote. -Monitorizacin de la sala semanal. -Otras superficies de trabajo en la misma sala estn dentro de los lmites de control. -Microorganismo identificado Staphilococus aereus. -Es la primera ocasin en que se detecta. Una vez se dispone de la descripcin completa del evento se procede a su anlisis: 1. Fase de anlisis y clasificacin P1: Las acciones correctivas a realizar se encuentran descritas en un procedimiento? No, no estn procedimentadas las acciones. P2: La desviacin afecta a tributos de calidad crticos? No se considera la contaminacin de una superficie un atributo crtico del producto. P3: La desviacin afecta a etapas o parmetros crticos del proceso? No se considera que afecte a una etapa crtica ya que el proceso finaliza con una esterilizacin terminal. P4: La desviacin afecta a la calibracin de instrumentos que miden atributos de calidad o parmetros crticos del proceso? No afecta a la calibracin. A travs de las preguntas formuladas en el anterior rbol de decisin junto con la premisa que es la primera vez que se detecta dicha contaminacin, el evento se clasifica como desviacin no crtica. 2. Fase de tratamiento Al tratase de una desviacin no crtica en la que no se supera el nmero estipulado como repeticin mxima admisible (n), nicamente se aplicara una medida correctora como por ejemplo sera realizar una limpieza extraordinaria de la zona. Adems la desviacin se debe incluir dentro de la base de datos de desviaciones para su recuento.

Tabla 1
SEVERIDAD 5= La desviacin afecta a un atributo o parmetro crtico para la calidad 3= La desviacin afecta a un atributo o parmetro no crtico para calidad 1= La desviacin no afecta a la calidad del producto pero se debe documentar

PROBABILIDAD DE NO DETECCIN

5= No hay controles implementados 3= Solo control final cuando el producto ya est elaborado 1= Control en proceso

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Gestin de Desviaciones mediante FMEA

En este ejemplo se propone el uso de una herramienta de anlisis de riesgos basada en FMEA para la clasificacin y tratamiento de las desviaciones. 1. Fase de Anlisis y Clasificacin Se valoran la severidad de las consecuencias del evento y la probabilidad de
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no deteccin para determinar el nivel de riesgo. En funcin del nivel de riesgo se clasifican los eventos en desviacin crtica, no crtica o incidencia y se toman las acciones correspondientes. El anlisis se realiza tomando como referencia las escalas de valoracin (Tabla 1). Con los criterios mostrados en la Tabla 1 se construye la matriz de riesgo de la Figura 2. Los eventos valorados con la matriz obtienen una puntuacin de nivel de riesgo que se agrupan en tres categoras: Nivel de riesgo >9 (zona en rojo): Desviacin crtica: se debe investigar a fondo, causa raz y valoracin de impacto. Nivel de riesgo >3 (zona en naranja): desviacin no crtica: investigacin proporcional al riesgo. Nivel de riesgo 3 (zona en verde): incidencia: registro y cierre. 2. Fase de Tratamiento En funcin de la puntuacin del ni-

Es posible conseguir un tratamiento efectivo de las desviaciones disminuyendo los recursos y rentabilizando la informacin obtenida

vel de riesgo obtenido se toman las acciones descritas anteriormente. Esta fase sera idntica a la descrita en el ejemplo anterior. Todo el proceso se esquematiza en el siguiente diagrama de flujo (Figura 3).

EJEMPLO 2:
Descripcin del evento : Deteccin, durante el control en proceso, de comprimidos exfoliados.
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adecuados y as prevenir el fenmeno de exfoliacin de los comprimidos. La desviacin, su valoracin y las medidas de mitigacin del riesgo se introducen en la matriz de riesgos del proceso para la revisin de la efectividad risk review a los intervalos establecidos.

Conclusiones
En este artculo se ha presentado la aplicacin de dos herramientas de anlisis de riesgos diferentes para la gestin de desviaciones en el mbito de la produccin farmacutica. La utilizacin de un diagrama de de-

Definiciones
Accin Correctiva: Accin para eliminar la causa de una no conformidad detectada u otra situacin no deseada. Accin Preventiva: Accin para eliminar la causa de una no conformidad potencial u otra situacin no deseada. Anlisis de Riesgos (Risk Analysis): Utilizacin sistemtica de informacin disponible para estimar los riesgos. Causa : Deficiencia origen de una no conformidad (Modo de Fallo en FMEA). Detectabilidad: Capacidad para descubrir o detectar la presencia de un peligro. Diagrama de flujo: Representacin grfica de la secuencia de acciones u operaciones llevadas a cabo en un proceso. Gestin del Riesgo para la Calidad (Quality Risk Management): Proceso sistemtico para la valoracin, control, comunicacin y revisin de los riesgos para la calidad de un producto durante toda su vida til. Modo de Fallo: La manera en que una parte o proceso puede fallar frente a sus especificaciones (generalmente asociado a un defecto o a una no conformidad). Probabilidad: Posibilidad de que se produzca un dao. Severidad (Severity): Es la medida de la posible consecuencia de un peligro. Tambin se usa para este concepto el nombre de Gravedad (G). Valoracin del riesgo (Risk Assessment): Proceso sistemtico de organizar la informacin para apoyar la decisin sobre el riesgo a ser tratado dentro de un proceso de gestin de riesgos. Este proceso consiste en la identificacin de peligros y el anlisis y evaluacin de los riesgos asociados a la exposicin de estos peligros.

Notas a destacar: -Un operario detecta el evento durante el control en proceso del envasado (se desemblistan 5 blisters cada 30 minutos). -Se trata de un evento muy difcil detectar tanto a travs de una telecmara como por la balanza dinmica. 1. Fase de Anlisis y Clasificacin Segn la descripcin del evento anterior se obtiene la siguiente puntuacin: -Severidad: 5 (ya que puede implicar una disminucin de la dosis de principio activo). -Probabilidad de no deteccin: 3 (ya que no se detecta ni por la balanza ni por la telecmara). -Resultado: Se obtiene una puntua76
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cin de 15, por lo que se clasifica como desviacin crtica. 2. Fase de Tratamiento Una vez determinado que se trata de una desviacin crtica se realiza un anlisis de la causa raz. En este ejemplo se determina, tras la revisin del Batch Record y del anlisis de riesgos de proceso, que se debe a una fuerza de compresin excesiva reflejado en unos valores individuales de dureza altos cercanos al lmite de tolerancia superior. Como medida para reducir el riesgo se propone estudiar la influencia de la fuerza de compresin y los valores obtenidos en los controles en proceso de dureza para determinar unos lmites de control

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cisin para clasificar las desviaciones en funcin de su impacto para la calidad del producto y basado en definiciones de la ICH Q7A o parte II de las GMPs es una de ellas. La segunda opcin es la aplicacin de una herramienta basada en FMEA que tiene en cuenta la probabilidad de no deteccin del fallo para determinar el grado de riesgo asociado a la desviacin. En cualquiera de los dos casos se consigue priorizar las desviaciones y ajustar su tratamiento en funcin del riesgo que supongan para la calidad. Si finalmente la informacin generada se integra con el anlisis de riesgos general del proceso se consigue mantener actualizado el conocimiento del mismo respecto a: Los puntos crticos: redefinicin de los lmites de control. Los atributos de calidad crticos de producto y su relacin con parmetros de proceso. Los datos de capacidad del proceso. La efectividad de las acciones del sistema CAPA. De este modo se consigue un tratamiento efectivo de las desviaciones, disminuyendo los recursos necesarios por eliminacin de las incidencias irrelevantes y rentabilizando la informacin que se obtiene de las desviaciones crticas en un mayor conocimiento del proceso.

Bibliografa
- ICH Q9 Quality Risk Management. Step 5, November 2005. - Parte II GMP Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials - ICH Q10 ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems Step 3 Note for Guidance (EMEA/CHMP/ICH/214732/2007) May 2007 - Reflection paper on a proposed solution for dealing with minor deviations from the detail described in the Marketing Authorisation for Human and Veterinary Medicinal products (including biological products) Doc. Ref. EMEA/INS/GMP/71188/2006. March 2006 - Monografa de AEFI Gestin de los riesgos de calidad ICH Q9.

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