ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD

Serie de Reportes Tcnicos 929

REUNION DE EXPERTOS DE LA OMS SOBRE ESPECIFICACIONES PARA PREPARACIONES FARMACUTICAS

REPORTE N 39

Anexo 3
BUENAS PRCTICAS DE MANUFACTURA DE LA OMS: AGUA PARA USO FARMACUTICO

Organizacin Mundial de la Salud Ginebra - 2005

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Organizacin Mundial de la Salud Reporte tcnico de la OMS. Serie N 929, 2005

Anexo 3
Buenas Prcticas de Manufactura de la OMS: Agua para uso farmacutico.
1. Introduccin Alcance del documento Antecedentes del agua, requerimientos y usos. Guas aplicables. Requerimientos generales para sistemas farmacuticos de agua. Especificaciones de calidad de agua. 3.1. General. 3.2. Agua potable. 3.3. Agua purificada. 3.4. Agua altamente purificada. 3.5. Agua para inyectables. 3.6. Otras calidades de agua. Aplicaciones del agua especifica para procesos y formas farmacuticas. Mtodos de purificacin de agua. 5.1. Consideraciones generales. 5.2. Produccin de agua potable. 5.3. Produccin de agua purificada. 5.4. Produccin de agua altamente purificada. 5.5. Produccin de agua para inyectables. Sistemas de purificacin, almacenamiento y distribucin de agua. 6.1. General. 6.2. Materiales que entran en contacto con los sistemas de agua para uso farmacutico. 6.3. Sistemas de sanitizacin y control de biocarga. 6.4. Requerimientos del tanque de almacenamiento. 6.5. Requerimientos de las tuberas para distribucin de agua. Consideraciones operacionales. 7.1. Start-up y commissioning de los sistemas de agua. 7.2. Calificacin. 7.3. Sistema de monitoreo continuo. 7.4. Mantenimiento de los sistemas de agua. 7.5. Revisin del sistema. Inspeccin de los sistemas de agua.

2. 3.

4. 5.

6.

7.

8.

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1.

Introduccin.

1.1. Alcance del documento

Las recomendaciones que contiene este documento tienen por objeto proveer informacin sobre las especificaciones disponibles para el agua de uso farmacutico (WPU, por sus siglas en ingls), recomendaciones sobre la calidad de agua para usos y aplicaciones especficas, como en la fabricacin de principios activos y formas (GMP,

farmacuticas, y sobre las Buenas Prcticas de Manufactura

por sus siglas en ingls) respecto al diseo, instalacin y operacin de los sistemas de agua en el rea farmacutica. Aunque el enfoque de este documento es sobre agua para aplicaciones farmacuticas, las recomendaciones pueden ser importantes para otros usos industriales especficos donde las especificaciones se puedan aplicar. Las recomendaciones de la GMP para WPU contenidas en este documento son adicionales a los Normas de Buenas Prcticas de Manufactura para Productos Farmacuticos (GMP) publicado por la OMS (comit de expertos sobre especificaciones de preparaciones farmacuticas; Informe 37, 2003 (Serie de reportes tcnicos de la OMS N 908) Anexo 4). Este documento menciona las especificaciones disponibles, tales como farmacopeas y guas industriales para el uso, produccin, almacenamiento y distribucin de agua a granel. Por lo que, a fin de evitar confusin, no se intentara duplicar dicho informacin. Nota: Este documento no incluye al agua para administracin a pacientes (frmula natural) o el agua en pequeas cantidades de uso en farmacias como componente de preparaciones magistrales individuales. Donde existan puntos de diferencia sutil frente a las especificaciones de farmacopea, se espera que el fabricante decida por la opcin que mejor corresponda con las leyes de su Agencia Regulatoria de Drogas nacional.

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1.2. Antecedentes del agua, requerimientos y usos.

El agua es la sustancia ms ampliamente usada, como materia prima o material de partida en la produccin, procesamiento y formulacin de productos farmacuticos. Tiene propiedades qumicas nicas gracias a su polaridad y sus enlaces de hidrogeno. Esto significa que es capaz de disolver, absorber, adsorber o suspender a diferentes componentes. Esto incluye contaminantes que pueden presentar peligro ya sea en si mismos o por su reaccin con sustancias previstas, resultando en peligrosos para la salud. Se requieren diferentes calidades de agua, segn sea la va de administracin de los productos farmacuticos. Una gran fuente de recomendaciones sobre los diferentes tipos de agua es la Agencia Evaluadora de Medicamentos Europea (EMEA) en sus lineamientos sobre calidad de agua de uso farmacutico (CPMP/QWP/158/01). El control de calidad del agua a lo largo de los procesos de produccin, almacenamiento y distribucin, incluye la calidad microbiolgica y qumica principalmente. A diferencia de otros productos o ingredientes, el agua es trada usualmente de un sistema disponible, y no esta sujeto a pruebas para liberacin del lote antes de su uso. Aseguramiento de la Calidad define cual es la expectativa disponible, lo cual es importante. Adicionalmente, ciertas pruebas microbiolgicas requieren periodos de incubacin y por eso los resultados probablemente retrasan el uso del agua. El control de calidad microbiolgica para WPU es una gran prioridad. Ciertos tipos de microorganismos pueden proliferar en los componentes para el tratamiento del agua y en los sistemas de almacenamiento y distribucin. Es muy importante minimizar la contaminacin microbiolgica mediante limpiezas de rutina y tomando medidas adecuadas para prevenir la proliferacin microbiana.

1.3. Guas aplicables.

Adems de las recomendaciones dadas en este documento, la bibliografa enumera algunas publicaciones relevantes que pueden servir

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5 como material de soporte durante el planeamiento, instalacin y uso de sistemas para la obtencin de agua (WPU).

2.

Requerimientos generales para sistemas de agua en el rea farmacutica.

Los sistemas de produccin, almacenamiento y distribucin de agua, en el rea farmacutica deben ser diseados, instalados, puestos en arranque (commissioned), validados y mantenidos para asegurar la produccin confiable de una calidad de agua apropiada. No deben ser operados por encima de la capacidad para la que fueron diseados. El agua debe ser producida, almacenada y distribuida de tal manera que se prevenga la contaminacin inaceptable ya sea qumica, fsica o microbiolgica (Ejemplo: con polvo y suciedad). El uso de lo sistemas luego de la instalacin, arranque (commissioning), validacin y cualquier trabajo de mantenimiento o modificacin no planeada debe ser aprobado por El departamento de Aseguramiento de Calidad (QA). Si ya existe aprobacin para tareas programadas de

mantenimiento preventivo, no necesitaran ser aprobadas despus de su implementacin. Debe monitorearse con frecuencia la calidad qumica, microbiolgica y cuando corresponda la contaminacin por endotoxinas de las fuentes de agua y agua tratadas. Se debe monitorear tambin el desempeo de los sistemas de purificacin, almacenamiento y distribucin del agua. Se mantendr registro de los resultados del monitoreo y cualquier accin tomada por tiempo adecuado suficiente. Dnde la sanitizacin qumica de los sistemas de agua sea parte del programa de control de biocontaminacin, es necesario seguir un procedimiento validado para asegurar que el agente sanitizante sea removido con efectividad.

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3.

Especificaciones de calidad del agua.

3.1. General.
Los requerimientos generales siguientes conciernen al agua procesada, almacenada y distribuida a granel. No abarcan especificaciones de agua formulada para la administracin a pacientes. Las farmacopeas incluyen especificaciones para ambos tipos de agua, a granel y como forma farmacutica. En las farmacopeas nacionales e internacionales se describen los requerimientos farmacopeicos para WPU, as como los lmites de diversos contaminantes. Las compaas que deseen proveer a mltiples mercados deben establecer especificaciones acordes a los

requerimientos estrictos de cada uno de las farmacopeas relevantes.

3.2. Agua potable.

El agua potable debe ser suministrada bajo un presin positiva continua y con un sistema de tuberas libre de defectos que puedan conducir a la contaminacin del producto. El agua potable no es modificada a excepcin del tratamiento limitado que se le da al agua proveniente de una fuente o reservorio natural. Ejemplos de fuentes naturales son los manantiales, pozos, ros, lagos, y el mar. La condicin de su origen dictaminar el tratamiento requerido para hacerla segura para el consumo humano (potable). El tratamiento tpico incluye ablandamiento, remocin de iones especficos, reduccin de partculas y tratamiento antimicrobiano. El agua potable que deriva del sistema pblico, comnmente procede de la combinacin de ms de una de las fuentes naturales listadas antes. Es tambin comn, para las organizaciones de suministro pblico de agua, llevar a cabo pruebas y garantizar que el agua potable que se distribuye es de calidad confiable. El agua de calidad potable es tratada en la OMS, guas para agua potable, en los estndares provenientes de la Organizacin

Internacional de Estandarizacin (ISO) y otras agencias nacionales e

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7 internacionales. El agua potable debe cumplir con las regulaciones pertinentes, establecidas por las autoridades competentes.

3.3. Agua purificada.

El agua purificada (PW, por sus siglos en ingls), ser preparada a partir de una fuente de agua potable con calidad mnima de suministro, debe cumplir las especificaciones de la farmacopea en cuanto a pureza

qumica y microbiolgica y debe protegrsela de posible proliferacin microbiana y recontaminacin.

3.4. Agua altamente purificada.

El agua altamente purificada (HPW, por sus siglas en ingls) debe prepararse a partir de agua potable al menos con calidad de suministro. HPW es una especificacin nica para agua, se encuentra solamente en la farmacopea europea. Este grado de agua debe tener el mismo estndar de calidad que el agua para inyeccin (WFI, por sus siglas en ingls) incluyendo el lmite de endotoxinas; sin embargo entre los mtodos para su tratamiento no se considera la destilacin como confiable. El agua altamente purificada (HPW) puede obtenerse por combinacin de mtodos tales como Osmosis reversa, ultra filtracin y desionizacin.

3.5. Agua para inyectables.

El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua potable al menos con calidad de suministro. El agua para inyectables (WFI) no es agua estril y no es una forma farmacutica. Es un producto intermedio. Es la ms alta calidad de agua para uso farmacutico dado por la farmacopea. Ciertas farmacopeas ponen limitaciones sobre las tcnicas de purificacin permitidas como parte de la especificacin de agua para inyectables. La Farmacopea Internacional y la Farmacopea Europea, por ejemplo, slo permiten la destilacin como ltimo paso de purificacin.

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3.6. Otras calidades de agua.

Cuando un proceso especfico requiera un grado especial de agua que no esta clasificado por alguna farmacopea, debe ser especificado y satisfacer al menos los requerimientos del agua para uso farmacutico (WPU, por sus siglas en ingls) para la forma farmacutica o estadio del proceso.

4.

Aplicacin del agua especifica para procesos y formas farmacuticas.

La agencia reguladora de productos define los requerimientos de uso de los grados especficos de WPU para diferentes formas farmacuticas o diferentes estadios durante el lavado, sntesis, fabricacin o formulacin. El grado de agua usado debe tomar en cuenta el uso natural y previsto del producto intermedio o terminado y la fase del proceso de manufactura en el que el agua ser utilizada. Se debe usar HPW en la preparacin de productos cuando sea necesario agua de gran calidad (ejemplo: Muy bajo en microorganismos y endotoxinas); esto siempre y cuando la fase del proceso o requerimiento del producto definido en alguna monografa de la farmacopea no lo limite a WFI. El WFI debe usarse en preparaciones de uso inyectable como disolvente o diluyente de sustancias o preparaciones de administracin parenteral, previo al uso; y como agua estril para la preparacin de inyectables. Tambin se puede emplear como enjuague final despus de la limpieza de los equipos y componentes que tienen contacto con los productos inyectables; as tambin como enjuague final del proceso de lavado para aquellos procesos en los que posteriormente no se aplicar

despirogenizacin qumica ni trmica. Cuando el vapor vaya a tener contacto con el producto inyectable, ya sea en su contenedor final, o con el equipo de preparacin del producto, ste, una vez condensado, debe cumplir con las especificaciones para agua de inyectables (WFI).
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5.

Mtodos de purificacin de agua.

5.1. Consideraciones generales.

Las especificaciones del agua para uso farmacutico (WPU) que se encuentran compendiadas (ejemplo: en Farmacopeas) son generales y no normativos, como es permisible con los mtodos de purificacin de agua a diferencia del WFI (vase 3.5.). El mtodo de purificacin de agua, o secuencia de pasos de purificacin debe ser apropiado para las aplicaciones requeridas. Debe considerarse lo siguiente en la seleccin del mtodo de tratamiento de agua. La especificacin de calidad del agua. El rendimiento o eficiencia del sistema de purificacin de agua. La calidad del suministro de agua y su variacin en el tiempo (cambios estacionales). La fiabilidad y robustez del equipo de tratamiento de agua en operacin. La disponibilidad del equipo de tratamiento de agua en el mercado. La posibilidad de sostener y mantener adecuadamente el equipo de purificacin de agua. Los costos de operacin.

Las especificaciones para el equipo de purificacin de agua, sistemas de almacenamiento y distribucin duden tener en cuenta lo siguiente: El riesgo de contaminacin por filtraciones de materiales de contacto. El impacto adverso del contacto con materiales absorbentes Diseo sanitario o higinico, donde sea requerido. Resistencia a la corrosin. Libre de fugas. Configuracin que evite la proliferacin de microorganismos. Tolerancia a los agentes de limpieza y sanitizacin (trmica y qumica).
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10 La capacidad del sistema y requerimientos de salida. La provisin de todos los instrumentos necesarios, pruebas y puntos de muestreo que permitan el monitoreo de todos los parmetros crticos de calidad y del sistema completo.

El diseo, configuracin y distribucin del equipo purificador de agua, y el sistema de almacenamiento y distribucin, tambin deben tomar en cuenta las consideraciones fsicas siguientes: El espacio disponible para la instalacin. La carga estructural del edificio. La provisin de acceso adecuado para el mantenimiento. La aptitud para el manejo seguro de los qumicos para regeneracin y sanitizacin.

5.2. Produccin de agua potable.

El agua potable se deriva de fuentes de materia prima como ros o reservorios. No hay mtodos normativos para el tratamiento de la materia prima para producir agua potable a partir de una fuente especfica. Los procesos tpicos empleados por una planta: para uso o por la agencia proveedora de agua, incluye: Filtracin. Ablandamiento. Desinfeccin o sanitizacin (ejemplo: por inyeccin de hipoclorito de sodio (cloro)). Remocin de hierro (ferroso). Precipitacin. Reduccin de materiales especficos orgnicos e inorgnicos.

La calidad del agua potable debe ser monitoreada rutinariamente. Se deben considerar pruebas adicionales, si es que hay algn cambio en la fuente de origen del agua, en las tcnicas de tratamiento o configuracin del sistema. Si la calidad del agua potable cambia drsticamente, se

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11 debe revisar el uso directo de este como agua para uso farmacutico, as como los pasos de tratamiento desde el suministro inicial del agua hasta la distribucin final; el resultado de esta revisin debe documentarse. Cuando el agua potable proviene de un sistema propio (in-house) de tratamiento del agua en estado natural (raw water), se debe documentar la configuracin del sistema para las fases de tratamiento a usar. No se deben hacer cambios en el sistema o su operacin hasta que la revisin se haya completado y el departamento de aseguramiento de calidad apruebe los cambios. Generalmente, el sistema de agua potable se considera como un

sistema de impacto indirecto, y no es necesario realizar su calificacin. El agua potable que se obtiene a granel y se transporta hasta el usuario por medio de cisterna presenta problemas especiales y riegos no asociados al agua potable que se entrega por tuberas. La evaluacin al proveedor, el certificado de autorizacin de actividades, incluyendo la confirmacin de la aceptabilidad del vehculo de transporte debe evaluarse de manera similar a la que se usa para cualquier otra materia prima. Los equipos y sistemas usados para producir agua potable deben poder ser drenados y sanitizados. Los tanques de almacenamiento se deben cerrar con conductos protegidos apropiadamente, que permitan la inspeccin visual y el drenaje y sanitizacin. Las tuberas de distribucin deben ser factibles de drenaje, purga y sanitizacin. Se debe tener especial cuidado con el control de contaminacin microbiolgica de los filtros de arena, los lechos de carbn y ablandadores de agua. Una vez que el microorganismo haya infectado al sistema, la contaminacin rpidamente forma biocapas y se esparce a los largo del sistema. Se deben considerar tcnicas para control de la contaminacin como lavado en retroceso (back-flashing), sanitizacin qumica o trmica y regeneraciones frecuentes. Adicionalmente todos los componentes del tratamiento de agua se deben mantener en un flujo continuo de agua para inhibir el crecimiento bacteriano.

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5.3. Produccin de Agua Purificada

No hay mtodos prescritos para la produccin de agua purificada en las farmacopeas. Cualquier tcnica de purificacin de calidad apropiada o secuencia de tcnicas se puede usar para preparar PW. Usualmente se usan los procesos de intercambio inico, ultrafiltracin y/o osmosis

reversa. Tambin se puede usar destilacin.

Debe considerarse lo siguiente para la configuracin de un sistema de purificacin de agua. La calidad del suministro y su variabilidad estacional; Las especificaciones de calidad de agua requerida; La secuencia de fases de de purificacin que se requiere; El consumo de energa; El alcance del pre-tratamiento requerido para salvaguardar la fase de purificacin final; Desempeo, optimizacin, incluyendo rendimiento y eficiencia de cada fase del proceso de tratamiento. Puntos de muestreo apropiadamente localizados, diseados de tal manera que eviten la contaminacin potencial; y En cada fase del proceso se debe proveer instrumentacin apropiada para medir parmetros como flujo, presin, temperatura,

conductividad, pH, y carbono orgnico total.

Los sistemas de agua purificada a temperatura ambiente, son especialmente susceptibles de contaminacin microbiana,

particularmente cuando est esttico durante los perodos de baja demanda de agua o cundo no hay demanda. Es esencial considerar los mecanismos de control microbiolgico y sanitizacin. Se deben considerar las siguientes tcnicas: Mantenimiento de un flujo contino a travs del equipo purificador de agua, en todo momento. Control de temperatura en el sistema, ya sea por ductos intercambiadores de calor o por placas de enfriamiento para reducir

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13 el riesgo de crecimiento microbiano (valor recomendado: menor a 25C) Suministro de desinfeccin ultravioleta. Seleccin de componentes para tratamiento de agua que puedan ser sanitizados trmicamente; y/o Aplicacin de sanitizacin qumica (incluyendo agentes como ozono)

5.4. Produccin de Agua Altamente Purificada

No hay mtodos prescritos de para la produccin de de HPW en ninguna farmacopea principal, incluyendo la farmacopea europea. Cualquier tcnica de purificacin calificada apropiada o secuencia de tcnica puede ser usada para preparar HPW. Usualmente se utilizan los procesos de intercambio inico, ultrafiltracin y/o osmosis inversa Las recomendaciones dadas en la seccin 5.3 para PW son aplicables a HPW.

5.5. Produccin de Agua Para Inyectables

Las farmacopeas prescriben o limitan la fase final del tratamiento de purificacin para la produccin de esta calidad de agua (WFI). La tcnica preferida es la destilacin, considerada una de las tcnicas ms robusta basada en el cambio de fases, y en algunos casos, con altas temperaturas de operacin para el equipo del proceso. Al disear un sistema de purificacin de agua se debe considerar lo siguiente: La calidad del suministro de agua. Las especificaciones requeridas del agua. El tamao ptimo del generador para permitir el ciclo de encendido y apagado. Las funciones de purga y vertido. Venteo de enfriamiento para evitar el ingreso de contaminantes.

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6.

SISTEMAS DE PURIFICACIN, ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION DE AGUA.

Esta seccin se aplica a los sistemas de agua de uso farmacutico para agua purificada (PW), agua altamente purificada (HPW) y agua para inyectables (WFI). La planta de almacenamiento y distribucin de agua deben trabajar conjuntamente con la planta de purificacin para asegurar la entrega consistente de esta en los puntos de uso, y asegurar una ptima operacin del equipo purificador de agua.

6.1. General.
El almacenamiento y distribucin se debe considerar como parte clave de todo el sistema, y debe ser diseado para ser completamente integrado totalmente con los componentes del sistema de purificacin de agua. Una vez que el agua haya sido purificada usando un mtodo apropiado, puede ser usado directamente o, ms frecuentemente, ser llevado al tanque de almacenamiento para su posterior distribucin a los puntos de uso. El siguiente texto describe los requerimientos para los sistemas de almacenamiento y distribucin. Los sistemas de almacenamiento y distribucin deben ser configurados a fin de prevenir la recontaminacin del agua despus de su tratamiento y estar sujeto a monitoreo en lnea y fuera de lnea para asegurar que se mantienen las especificaciones apropiadas para el agua.

6.2. Materiales que entran en contacto con los sistemas de agua para uso farmacutico.
Esta seccin aplica a la generacin de equipos para PW, HPW y WFI, y los sistemas asociados de almacenamiento y distribucin. El material que entra en contacto con el agua de uso farmacutico (WPU), incluyendo, tuberas, vlvulas, griferas, sellos, diafragmas e instrumentos, deben ser seleccionados para satisfacer los siguientes objetivos:
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15 Compatibilidad. Todos los materiales debe ser compatibles con la temperatura y qumicos usados en y por el sistema. Prevencin de filtraciones. Todos los materiales que entran en contacto con el WPU deben ser no filtrantes en el rango de la temperatura de trabajo. Resistencia a la corrosin. PW, HPW y WFI son altamente corrosivos. Para prevenir fallas y la contaminacin del agua en el sistema, se debe seleccionar los materiales apropiados; el mtodo de ensamble debe ser cuidadosamente controlado y todos los accesorios y componentes deben ser compatibles con las tuberas usadas. Las especificaciones sanitarias apropiadas para los materiales plsticos y acero inoxidable son aceptables para los sistemas de agua. Cundo se usa acero inoxidable, ste debe ser como mnimo de grado 316L. El sistema debe ser pasivado despus de la instalacin inicial o despus de las modificaciones. Cundo se realice una pasivacin acelerada, el sistema primero debe limpiarse rigurosamente, y el proceso de pasivacin debe llevarse a cabo de acuerdo a procedimientos claramente definidos y documentados. Acabado Interno Liso. Una vez que el agua ha sido purificada, es susceptible de contaminacin microbiolgica y el sistema esta sujeto a la formacin de biofilms cuando se emplea el sistema de almacenamiento y distribucin en fro. Las superficies lisas internas ayudan a prevenir las rugosidades y grietas dentro del sistema de WPU. Frecuentemente las grietas son los sitios donde puede comenzar la corrosin El acabado interno debe tener en promedio una superficie no mayor de 0.8 micrometros de rugosidad, que significa rugosidad aritmtica (Ra). Cuando se utiliza acero inoxidable, pueden emplearse tcnicas mecnicas y elctricas de pulido. El pulido elctrico mejora la resistencia del acero inoxidable a la superficie de corrosin. Ensamblaje. Los materiales seleccionados deben ser capaces de ser fcilmente unidos por soldadura y de manera controlada. El control del proceso debe incluir como mnimo la calificacin del
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16 operador, la documentacin del ensamble en si, los trabajos de prueba de las piezas, registro de todas las soldaduras y la inspeccin visual de las proporciones definidas de la soldadura. Diseo de las bridas o uniones. Donde las bridas o uniones se usen, estas deben tener un diseo higinico o sanitario. Se deben llevar a cabo revisiones apropiadas para asegurar el sellado correcto y que estn correctamente ensamblados y ajustados. Documentacin. Todos los componentes del sistema deben estar completamente documentados y respaldados por certificados de los materiales en original o copia certificada. Materiales. Entre los materiales mas convenientes que se deben considerar como elementos sanitarios del sistema se incluye:

acero inoxidable 316L (bajo contenido de carbono), polipropileno, polivinilideno difluoruro (PVDF), y perfluoroalcoxi (PFA). Se puede usar otros materiales como polivinilcloruro no plastificado (uPVC) para los equipos de tratamiento diseados para agua pura tales como intercambiadores de iones y ablandadores.

6.3. Sistemas de sanitizacin y control de biocarga.

El equipo de tratamiento de agua y sistema de almacenamiento y distribucin usados para PW, HPW, y WFI debe poseer caractersticas tales que controlen la proliferacin de microorganismos durante su uso normal, as mismo tcnicas para sanitizar o esterilizar el sistema despus de la intervencin para mantenimiento o modificacin. Las tcnicas a emplear se deben considerar durante el diseo del sistema y probar su desempeo durante las actividades de arranque

(commissioning) y calificacin.

6.4.

Requerimientos del tanque de almacenamiento.

El tanque de almacenamiento de agua usado en el sistema cumple un nmero de propsitos importantes. El diseo y tamao del tanque debe tener en consideracin lo siguiente:

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17 6.4.1. Capacidad La capacidad del tanque de almacenamiento se debe determinar basndose en los requerimientos siguientes: Si es necesario poseer una capacidad intermedia entre la tasa de generacin estacionario del equipo de tratamiento y la demanda potencialmente variable de los puntos de uso. El equipo de tratamiento de agua debe ser capaz de operar continuamente por periodos significativos para evitar las

ineficiencias y el estrs del equipo que ocurre cuando los ciclos de encendido y apagado del equipo son muy frecuentes. La capacidad debe ser suficiente para proveer capacidad de reserva temporal para casos de fallas en el equipo de tratamiento de agua o incapacidad de producir agua debido al ciclo de sanitizacin o regeneracin. Para determinar el tamao de tal capacidad de reserva, se debe considerar que otorgue agua suficiente para completar el proceso de un lote, una sesin de trabajo u otro periodo lgico de necesidad.

6.4.2. Consideraciones para el control de la contaminacin. Para el eficiente control de la contaminacin se debe considerar lo siguiente: El espacio frontal (de aire) del tanque de almacenamiento es un rea de riesgo donde las gotas de agua pueden estar en contacto con el aire a temperaturas favorables para la proliferacin de microorganismos. El circuito de distribucin de agua debe ser configurado para asegurar que este espacio frontal sea mojado efectivamente por un flujo de agua. Debe considerase el uso de un aerosol de bola (spray ball) o dispositivos de distribucin para humedecer las superficies. Las boquillas dentro del tanque de almacenamiento deben configurarse de tal manera que eviten zonas donde se pueda albergar contaminacin microbiolgica.

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18 Los filtros de venteo son empotrados a los tanques de almacenamiento a fin de permitir la fluctuacin del nivel de lquido interno. Los filtros deben retener a las bacterias, ser hidrofbicos y configurados idealmente para realizar las pruebas de integridad in-situ. Las pruebas fuera de la lnea no estn permitidas. Se debe considerar el uso de filtros de venteo climatizados para prevenir la condensacin dentro de la base del filtro, lo que podra obstruirlo y en consecuencia permitir el crecimiento bacteriano que puede contaminar el tanque de almacenamiento. Cuando los tanques de almacenamiento posean vlvulas liberadoras de presin y otros vlvulas de seguridad para protegerlos de una sobre presin, estos dispositivos deben tener un diseo sanitario. Las vlvulas de seguridad deben poseer indicadores de ruptura para prevenir prdidas accidentales del sistema.

6.5.

Requerimientos de las tuberas para distribucin de agua.

La distribucin de PW, HPW y WFI debe ser completada usando un circuito de tuberas de distribucin continua. Se debe controlar la proliferacin de contaminantes dentro del circuito de distribucin. Generalmente no se usa filtracin en el circuito de distribucin ni en la salida de los puntos de uso. Tales filtros probablemente ocultaran la contaminacin del sistema.

6.5.1. Control de Temperatura e intercambiadores de calor. Cuando se empleen dentro del sistema intercambiadores de calor para calentar o enfriar el WPU, se deben tomar precauciones para prevenir que el calentamiento o el enfriamiento contamine el agua. Los tipos de intercambiador de calor ms seguros son los de tubo en placa doble o de doble placa y se debe considerar la configuracin de su armazn. Cundo no se usen estos, se puede considerar una propuesta alternativa a travs de la cual el servicio se mantenga y monitoree a menor presin que la del WPU.

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19 Donde se use intercambiadores de calor, estos deben colocarse en circuitos o sub-circuitos de circulacin continua dentro del sistema para evitar las paradas inaceptables. Cuando se reduce la temperatura con propsitos de procesamiento. La reduccin debe ocurrir slo por el tiempo mnimo necesario. Durante la calificacin del sistema se deben comprobar satisfactoriamente los ciclos de enfriamiento y su duracin.

6.5.2. Bombas de Circulacin. Las bombas de circulacin deben tener un diseo sanitario con sellos apropiados que prevengan la contaminacin del sistema. Dnde se emplee bombas de apoyo estas deben ser configuradas o manejadas de tal manera que eviten las zonas muertas dentro del sistema.

6.5.3. Tcnicas para el control de la contaminacin Las siguientes tcnicas de control pueden ser usadas solas o ms comnmente en combinacin: El mantenimiento de un flujo turbulento de circulacin continua dentro del sistema de agua reduce la propensin a la formacin de las bio-capas. El mantenimiento de la velocidad del diseo para un sistema especfico debe probarse durante la calificacin del sistema y se debe monitorear el mantenimiento de su desempeo satisfactorio. Durante la operacin del sistema de distribucin, es improbable que las fluctuaciones a corto plazo en el flujo de velocidad causen problemas de contaminacin, siempre que no ocurra un cese de flujo, flujo reverso o prdida de presin. El diseo del sistema debe asegurar la longitud mas corta posible para las tuberas. Para sistemas a temperatura ambiente, las tuberas deben estar aisladas de los tubos calientes contiguos. En la instalacin de las tuberas se debe evitar las patas muertas (deadlegs) mayores de 1.5 veces el dimetro de las

ramificaciones.

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20 Los indicadores de presin se deben separar del sistema de membranas. Se deben usar vlvulas de diafragma de modelo sanitario. Las tuberas deben estar en cada de tal manera que permitan el drenaje. El crecimiento de microorganismos se puede inhibir con: - Fuentes de radiacin ultravioleta dentro de las tuberas - Mantenimiento del sistema a altas temperaturas (temperatura recomendada entre 70 y 80 C). - Sanitizacin peridica del sistema usando agua caliente (temperatura recomendada mayor de 70 C) - Esterilizando o sanitizando el sistema peridicamente usando agua sper caliente o vapor limpio. - Sanitizacin qumica de rutina usando ozono o otros agentes qumicos apropiados. Cuando se use la sanitizacin qumica es esencial comprobar la completa remocin del agente qumico antes de utilizar el agua.

7.

Consideraciones operacionales.

7.1. Start-up y commissioning de los sistemas de agua.

Para una validacin exitosa de los sistemas de agua, un precursor esencial es un arranque (commissioning) planeado, bien definido, exitoso y bien documentado. El arranque debe incluir el ajuste de trabajo, el armado del sistema, la regulacin y registro de desempeo de todos los parmetros del sistema. Si se pretende usar o referir los datos del arranque dentro del trabajo de validacin, entonces la calidad de este trabajo y los datos asociados deben ser proporcionales con los requerimientos del plan de validacin.

7.2. Calificacin.
Los sistemas de WPU, PW, HPW y WFI son considerados de impacto directo, son sistemas de calidad crtica que deben ser calificados. La
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21 calificacin debe cumplir con la revisin de diseo o calificacin de diseo (DQ, por sus siglas en ingls), calificacin de instalacin (IQ), calificacin operacional (OQ) y calificacin de desempeo (PQ) de una validacin convencional. Esta gua no define los requerimientos estndar para las fases convencionales de DQ, IQ y OQ de una validacin, pero se concentra en el enfoque particular de PQ que deben usar los sistemas de agua para uso farmacutico (WPU) para demostrar su desempeo sistemtico y confiable. Se debe emplear un enfoque de tres fases con el objetivo de demostrar la confiabilidad y robustez del sistema en servicio durante un periodo de tiempo prolongado.

Fase 1. Un perodo de prueba de 2 a 4 semanas se debe emplear para el monitoreo intensivo del sistema. Durante este perodo, el sistema debe operar continuamente sin fallas o desviaciones en su desempeo. Debe incluirse lo siguiente para la realizacin de as pruebas: Realizar las pruebas qumicas o microbiolgicas de acuerdo con un plan definido. Muestrear el ingreso de suministro de agua diariamente para verificar su calidad. Muestrear despus de cada fase del proceso de purificacin, diariamente. Muestrear en cada punto de uso y otros puntos de muestreo definidos, diariamente. Desarrollar rangos apropiados de operacin. Desarrollar y finalizar procedimientos de operacin,

mantenimiento, limpieza y sanitizacin. Demostrar la produccin y entrega del agua procesada en la cantidad y calidad requerida. Usar y perfeccionar los procedimientos de operacin estndar (SOPs, por sus siglas en ingls) de operacin, mantenimiento, sanitizacin e identificacin de problemas. Verificar alertas provisionales y niveles de accin.

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22 Desarrollar y perfeccionar los procedimientos para las fallas de prueba.

Fase 2. Se debe emplear un perodo adicional de 2 a 4 semanas para llevar a cabo un monitoreo aun ms intensivo mientras se emplea todos los perfeccionamientos realizados a los SOPs despus de la satisfaccin completa de la fase 1. El esquema de muestreo debe ser generalmente el mismo que el de la fase 1. Durante esta fase se puede usar el agua para propsitos de fabricacin. El enfoque debe tambin: Demostrar que la operacin concuerda dentro de los rangos establecidos; y Demostrar que la produccin y la entrega de agua concuerdan con la cantidad y calidad requerida cuando el sistema es operado de acuerdo a los SOPs.

Fase 3. Generalmente la fase tres se realiza por un ao despus del trmino satisfactorio de la fase 2. El agua se puede usar para propsitos de fabricacin durante esta fase y tiene los siguientes objetivos: Demostrar un desempeo confiable y duradero. Asegurar la evaluacin de las variaciones estacinales. Los lugares de muestreo, frecuencias de muestreo y pruebas deben reducirse a un patrn de rutina normal basado en procedimientos establecidos dados en las fase 1 y 2.

7.3. Sistema de monitoreo continuo.

Despus de completar la fase 3 del programa de calificacin para el sistema de WPU, se debe emprender una revisin del sistema. Luego de esta revisin, basados en los resultados de la fase tres, se debe establecer un plan de monitoreo de rutina. El monitoreo puede incluir una combinacin de instrumentos en lnea, para el monitoreo de parmetros como presin, temperatura,

conductividad y carbono orgnico total; y los ensayos realizados en muestras fuera de la lnea para los atributos fsicos, qumicos y

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23 microbiolgicos. Las muestras fuera de lnea se deben tomar de los puntos de uso y puntos especficos de muestreo. Las muestras en los puntos de usos se deben obtener de la misma forma en que se hace para su utilizacin normal. Se deben llevar a cabo ensayos para asegurar que se satisface con las exigencias de la farmacopea seleccionada, estas pruebas deben incluir, segn sea apropiado: determinacin de la conductividad, potencial de hidrgeno (pH), metales pesados, nitratos, carbono orgnico total, recuento bacteriano total, presencia de patgenos especficos y endotoxinas. Los datos obtenidos del monitoreo se deben someter a anlisis de tendencias.

7.4. Mantenimiento de los sistemas de agua.

Los sistemas de agua para uso farmacutico deben mantenerse segn un programa de mantenimiento documentado y controlado que tome en cuenta lo siguiente: Frecuencia definida para los elementos del sistema. El programa de calibracin. Procedimientos (SOPs) para tareas especficas. Control de repuestos aprobados. Establecer instrucciones y planes de mantenimiento claros. Revisin y aprobacin de los sistemas para uso una vez terminado el trabajo. Registro y revisin de problemas y fallas durante el

mantenimiento.

7.5. Revisin del sistema.

Los sistemas de agua para uso farmacutico (PW, HPW, y WFI) deben ser revisados en intervalos regulares apropiados. El equipo de revisin debe comprometer a representantes de ingeniera,

aseguramiento de calidad, operaciones y mantenimiento. La revisin debe considerar asuntos como:

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24 Cambios hechos desde la ltima revisin. Desempeo del sistema. Confiabilidad. Tendencias de calidad. Fallas, ocurrencias Investigaciones. Resultados de monitoreo fuera de especificacin. Cambios en la instalacin. Documentacin actualizada de la instalacin. Diario de registros.

Estado del listado actual de procedimientos (SOPs).

8.

Inspeccin de los sistemas de agua.

De tanto en tanto los sistemas de agua para uso farmacutico (PW, HPW y WFI) son materia probable de inspeccin regulatoria. Los usuarios deben considerar conducir auditoras de rutina y auto inspeccin del sistema de agua establecido. Esta gua de buenas prcticas de manufactura puede usarse como base para la inspeccin. La siguiente lista identifica los puntos y secuencia lgica para una inspeccin o auditoria de sistemas de agua (WPU): Plan de muestreo y monitoreo con un bosquejo de todos los puntos de muestreo. El establecimiento de alertas en el monitoreo y planes de accin. Resultados del monitoreo y evaluacin de tendencias. Inspeccin de la ltima revisin anual del sistema. Revisin de cualquier cambio hecho en el sistema desde la ltima auditora y supervisin de que el control de cambio ha sido implementado. Revisin del registro de desviaciones y sus investigaciones respectivas.
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25 Inspeccin general del sistema para verificar su estado y condicin. Revisin del mantenimiento, fallas y registros de reparacin. Verificacin de la calibracin y estandarizacin de los

Instrumentos crticos.

Para un sistema establecido, demostrablemente bajo control, estos alcances resultaran suficientes.

Para sistemas nuevos o sistemas que desconfianza, se debe analizar lo siguiente: Calificacin de desempeo. Calificacin de operacin. Calificacin de instalacin.

muestren inestabilidad o

VTP: AG

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