FARMACOS Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Dra. GLADYS MARTIN N. Ctedra de Farmacologa

Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Parkinson (sindrome acinetico-rigido) + 55 a Enfermedad de Hutington (S
dominante discinetico) autosomica

Enfermedad de Alzheimer (nucleos Meynert a corteza) mayores 65:10% Esclerosis lateral amiotrfica (N motoras asta anterior, corteza
bulbares )

Mecanismos responsables de la muerte neuronal

Vulnerabilidad selectiva Gentica protei: neurn estrs, ppa y apolip E, SOD Influencias ambientales (traumaticas, infecciosa,
toxinas:rotenona,mptp->mpp)

Metabolismo energetico y envejecimiento Vasculares Isquemia Estrs oxidativo y Excitotoxicicidad y apoptosis

Exitotoxicidad y estrs oxidativo

Excitotoxicidad asociado a activacin de receptores NMDA Estrs oxidativo (hipoxia): mecanismo protector esta comprometido AA excitatorios --------- muerte neuronal Excitotoxicidad resulta de sobrecarga de Ca++IC - proteasas, radicales libres, peroxidacin lpidos, formacin: NO Condiciones patolgicas (isquemia cerebral)?? ---- aumenta liberacin de glutamato.

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EXCITOTOXICIDAD
CAMBIOS I.N. INCLUYEN:

Aumento del Na+, sobrecarga de Ca++, excesiva produccin de NO, de proteasas Trastornos del metabolismo energticoradicales libres, daos Lpidos de membrana Ca++ ic liberacin de glutamato (R. NMDA )

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APOPTOSIS Y NECROSIS

Necrosis: Inflamacin, vacuolas y destruccin; sobrecarga de Ca++ y dao de membrana.

Apoptosis: Cambios ncleo, lento, muerte celular programada durante desarrollo, durante la vida (regulacin inmune y remodelacin de tej) y en desrdenes neurodegenerativos

Excitotoxicidad y estrs oxidativo----> Apoptosis

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Terminal Dopaminergic

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Dopaminergic terminal.
Dopamine (DA) is synthesized in neuronal terminals from tyrosine by the sequential actions of tyrosine hydroxylase (TH), producing the intermediary L-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), and aromatic L-amino acid decarboxylase (AAD). In the terminal, DA is transported into storage vesicles by a vesicular membrane transporter (T). Release, triggered by depolarization and entry of Ca2+, allows dopamine to act on a variety of postsynaptic GPCRs for DA. The D1 and D2 receptors are important in brain regions involved in PD. The differential actions of DA on postsynaptic targets bearing different types of DA receptors have important implications for the function of neural circuits. The actions of DA are terminated by reuptake into the nerve terminal (where DA may be re-stored or metabolized) or uptake into the postsynaptic cell (where DA is metabolized). Metabolism occurs by the sequential actions of the enzymes catechol-Omethyltransferase (COMT), monoamine oxidase (MAO), and aldehyde dehydrogenase (AD). 3MT, 3-methoxytyramine; DOPAC, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; HVA, 3-methoxy-4hydroxy-phenylacetic acid (see Figure 20-4). In humans, HVA is the principal metabolite of DA. (From Cooper et al., 1996, 14 with permission.)

EStres oxidativo y vulnerabiidad selectiva en el metabolismo de Da

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PARKINSON: ALGUNAS CARACTERISTICAS

1817-------- parlisis agitante Despus de los 55 aos-------- 90% de casos No responden a terapia --------- 25% PARKINSON IDEOPATICO------ 75% Factores ambientales: infecciones, isquemia, txicos, MPTP, frmacos antipsicticos Clnica: BRADICINECIA, RIGIDEZ, TREMOR, FACIES INEXPRESIVA, ALTERACIN POSTURAL, DEMENCIA, SIALORREA GEM

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EVIDENCIAS DE ENFERMEDAD DE PARKINSON

Clnica: BRADICINESIA , RIGIDEZ, TREMOR de reposo, trastornos del equilbrio postural, facies inexpresiva, demencia (30 %) Se requiere de perdida de 70-80% de Neuronas DA PATOLOGA: perdida N Da (SNpc)- DEPIGMENTACIN cuerpos de LEWY (inclusiones IC) NO HAY CUERPOS DE LEWIS, EXPRESIN CLNICA VARIABLE

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ENFERMEDAD DE PARKINSON
Parkinsonismo: Trastros neurodegenerativos Accidentes CV Ambientales Intoxicacion Farmacos: antipsicoticos antiemeticos Enfermedad de Parkison: requiere ausencia del 80% de Da en estriado

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ETIOLOGIA de la ENFERMEDAD DE PARKINSON

Predisposicin gentica Factores ambientales Factores desencadenantes:(estrs, infeccin, trauma, drogas, toxinas) Alteraciones neuronales: relacin con la edad, isquemia y prdida de mecanismos antioxidantes Prdida neuronal ( DA 80%): DA: locus Nger (SNpc)-cuerpos de Lewy estriado Hiperactividad colinrgica--------- i.neuronas--estriado Encefalinas, 5HT, glutamato---- Parkinson

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Corteza cerebral

DIENCEFALO Tlamo Hipotlamo

Cerebro medio TALLO CEREBRAL: Protuberancia Bulbo raqudeo

Cerebelo

Mdula espinal

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VIAS DOPAMINERGIAS

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Vas Dopaminrgicas y sus funciones

1. Procesos de movimiento y ejecucin de tareas. Va Nigro-estriatal esencial para la modulacin de movimientos ivoluntarios coordinados (D1 y D2). Enfermedad de Parkinson --------- degeneracin de la va (movimientos involuntarios, temblor, rigidez). 2. Atencin, ideacin y evaluacin correcta de la realidad. Sistemas mesolimbico y mesocortical-------- Esquizofrenia Tratamiento------- antagonistas DA 3. Fenmenos de autoestimulacin Mecanismos de gratificacin en las adicciones. Motivacin. 4. Control de la secrecin de hormonas hipofisiarias Sistema tuberoinfundibular ... Secrecin de prolactina y hormona del crecimiento 5. Control del vomito 22

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RECEPTORES DOPAMINERGICOS

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RECEPTORES DOPAMINERGICOS

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VIAS DOPAMINERGIAS

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Figure 20-6. Schematic wiring diagram of the basal ganglia.

The striatum is the principal input structure of the basal ganglia and receives excitatory glutamatergic input from many areas of cerebral cortex. The striatum contains projection neurons expressing predominantly D1 or D2 dopamine receptors, as well as interneurons that use acetylcholine (ACh) as a neurotransmitter. Outflow from the striatum proceeds along two routes. The direct pathway, from the striatum to the substantia nigra pars reticulata (SNpr) and globus pallidus interna (GPi), uses the inhibitory transmitter GABA. The indirect pathway, from the striatum through the globus pallidus externa (GPe) and the subthalamic nucleus (STN) to the SNpr and GPi consists of two inhibitory GABAergic links and one excitatory glutamatergic projection (Glu). The substantia nigra pars compacta (SNpc) provides dopaminergic innervation to the striatal neurons, giving rise to both the direct and indirect pathways, and regulates the relative activity of these two paths. The SNpr and GPi are the output structures of the basal ganglia and provide feedback to the cerebral cortex through the ventroanterior and ventrolateral nuclei of the thalamus (VA/VL).

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MECANISMO DE ACCIN Y OBJETIVOS DE LOS FRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL PARKINSON 1.Aumentar la actividad DOPAMINRGICA (SNpr) NIGROESTRIATAL D1 via directa a SNpr/GPi 2 Disminuir actividad COLINRGICA en estriado 3. Disminuir via indirecta (D2), via glutamato a SNpr y GPi 5. Disminuir inhibicion a Talamo (va y vl) via Gaba 6. De esta forma aumentaria actividad de via glutamatergica aferente a Corteza motora (desde Talamo) 7.Todos estos cambios conducen a modular la actividad motora que sale de CORTEZA y va a la neurona motora en medula mejoranando la motri alterada en EP 32

Por que no dar Dopamina?

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FRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD PARKINSON

1.Agonistas y precursores dopaminergicos:

LEVODOPA (+ inhibidor DD) APORFINAS, ERGOLINAS Nueva generacin de A: Pramipexol y Ropinirol 2.Agonistas indirectos (estimulan liberacin DA) AMANTIDINA PIRIBEDIL

3.Bloquean metabolismo de DA

IMAO: Deprenil, selegilina Rasagilina ICOMT: Entacapone, tolcapone 4.Anticolinrgicas Benztropina Trihexifenidilo

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ALGUNOS FRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD PARKINSON

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FRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA 1 L-DOPA---- DOPAMINA- HVA-- COMT dopadescarboxilasa (DD)* -MAO- - - DOPAC
(Piridoxina)

R- D1, D2---------postsinaptico en cuerpo estriado ------presinaptico en sustancia nigra pc. Solo 1% de la L-DOPA pasa barrera hemato enceflica. Mayor parte de L-DOPA (95%) pasa a Dopamina en periferia Inhibidores de DD: carbidopa, benserazida Es la mas efectiva: 2-6 meses maximo efecto Sobre Bradicinesia y rigidez Fenmeno wearing off liberacin prolongada: sinemet (LP) PD tarda L-DOPA on-off

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FRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA 2 Efectos colaterales

a) al comienzo: anorexia, nauseas,vomitos domperidona b), taquicardia, hipotensin b) movimientos involuntarios, discinesias y distonias c) trastornos psiquitricos d) efectos simptico mimticos perifricos e) fluctuaciones en la respuesta, a partir del 3er ao (on/off y wearing off) f) Sind. Neuroleptico maligno: (susp. Abrupta)
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FRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA 3

Contraindicaciones en: psicosis, trastornos afectivos, insuficiencia coronaria, arritmias, ulceras, melanomas

Interacciones: IMAO inespecficos, butirofenonas, fenotiacinas, metoclopramida

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FRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA VENTAJAS DE SU USO CON INHIBIDORES DE LA DESCARBOXILASA

1. Dosis de L-DOPA

disminuye 75%

2. Aumenta la cantidad y proporcin de LDOPA que entra a SNC 3. Disminuyen nauseas y vmitos 4. cardiovasculares 5. Aumenta el # de pacientes que mejora Benserasida o carbidopa carbiD/levodopa 25/100 sinemet (LP); benserazida /Madopar 4/1 o 10/1
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FRMACOS EN EL PARKINSON Ventajas de los Agonistas dopaminergicos 1. depende en menor de capacidad funcional de neuronas de la va nigro estriatal 2. Potencialmente son mas selectivas en su accin 3. Duracin de la accin mas prolongada
Util en manejo de fluctua. Relacionado a dosis

4. Podran modificar el curso de la enfermedad?...al disminuir la liberacin de Da y el estrs oxidativo

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FRMACOS EN EL PARKINSON: AGONISTAS DOPAMINERGICOS

Bromocriptina: 1. Agon. D2, , P. agon D1 /V.O..

(PARLODEL) Menor tendencia a discinesias, menor fluctuacin on-off
Farmacocintica: 30% abs.vo, T1/2=3h E. colaterales: hipertension, nauseas, vmitos, hipotensin ortostatica, colapso cardiovascular (1eradosis), alucinacin, intolerancia alcohol; trastornos psiquitricos, discinesias, arritmias

Indicaciones: refractarios, en on-off

Contraindicaciones: psicosis, lcera pptica, IM, enf vascular perifrica 48

FRMACOS EN EL PARKINSON: AGONISTAS DOPAMINRGICOS

Lisurida: Agon. D2, y 5HT , antag D1

Administracin parenteral Alucingeno

Pergolide Agon. D1 y D2, V.O.

(Permax) Activa en pacientes insensibles a bromocriptina Apomorfina terapia de rescate en Off

Contraindicado ondansetron, si con benzamida (tigan)
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FRMACOS EN ELPARKINSON: AGONISTAS DOPAMINRGICOS NUEVA GENERACIN

Selectivos en D2 / accion: 8-24 h. Buena absorcin VO. T1/2 mayor que L-DOPA, concentraciones teraputicas rpidamente y resp terap. Efectivos en on-off Mayor tolerabilidad, menores efectosgastrointestinales Producen nauseas y fatiga

Pramipexol, Ropinirol
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FRMACOS EN ELPARKINSON: AGONISTAS DOPAMINRGICOS NUEVA GENERACIN

Pramipexol, Ropinirol
alcanza niveles teraputicos mas rpidamente concentraciones teraputicas rpidamente y respuesta terapeutica. T1/2 mayores -

Fluctuaciones teraputicas son menos frecuentes Menores efectos colaterales, gi, cv. Desordenes del sueo, nauseas y fatiga Trastornos del sueo y somnolencia profunda
NUEVOS: Cabergolina, Rotigotina
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FRMACOS EN EL PARKINSON: AGONISTAS DOPAMINRGICOS ACCION INDIRECTA

Libera D de terminales, algo anti-muscarnico til en combinacin con L-DOPA Mas efectivos que anticolinrgicos Efectivos por corto tiempo Efectos colaterales: hiper-excitabilidad, mareos, confusin, somnolencia, insomnio, alucinaciones Amantidina Algn efecto bloqueante de R. NMDA?

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FRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES DEL METABOLISMO.

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FRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA. IMAO 1. IMAO-B: A) Selegilina (eldepril)

Sinergismo con L-DOPA, buenos resultados a largo plazo. Menor dosis de L-DOPA No hay interaccin con tiramina. Potencial protector neuronal al evitar produccin de perxidos y radicales libres Previene el Parkinson por MPTP, al bloquear su transformacin a MPP(metil phenyl pyridium)
interaccion: meperidina, ADT, Inh R 5HT

HVA

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FRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA

no dar mas de 10 mg (se hace inespecifico) Indicaciones: Estadios precoces de la enf Paliar fenomenos de perdida de respuesta con L-Dopa Metabolitos: anfetamina y metanfetamina qu producen ansiedad, insomnio. Rasagilina no produce estos metabolitos

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FRMACOS EN EL PARKINSON INHIBIDORES DEL METABOLISMO . ICOMT

I COMT: Aumentan T1/2 de L- DOPA (L)

L-DOPA--X 3O metil DOPA
COMT

Selectiva, irreversible

Entacapone (no SNC) , Tolcapone (snc)

Aumenta % que pasa SNC Disminuye sntomas de wearing-off

Efectos colaterales:

nauseas, hipotensin ortosttica, confusin, alucinaciones. Hepatotoxicidad: tolcapone Se administra con Levodopa/carbidopa
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FRMACOS EN EL PARKINSON: ANTICOLINERGICOS

La base para su uso : la deficiencia de Da nigro-estriatal produce actividad colinrgica en estriado. (Circuito
tremorogenico RETICULO-TALAMO-CORTICAL)

BENZTROPINA ( Inh. recaptacion DA) trihexifenidilo, (artane) DIFENHIDRAMINA (benadril) R Muscarinicos Mejoran temblor, sialorrea, menos rigidez
Efectos colaterales atropino-similares Indicaciones: 1)sintomatologa menor 2) no toleran LDOPA 3) no responden a L-DOPA 4) Combinacin con Contraindicaciones obstruccin g. i. glaucoma, hiperplasia prostatica,
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CONTROVERSIAS Y NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DEL PARKINSON: 1 Momento de comienzo de la terapia 2 Discinesias 2 Fluctuaciones en la respuesta: on-off y wearing off 3 Desensibilizacin de R en tto crnicos: F de vacaciones 4 Preocupacin de que l-dopa- estrs oxidativo 5 IMAO B Selegilina 6 ICOMT 7 Tendencia al uso de nuevos agonistas: menos on-off y discinesias 8 antagonistas de glutamato 9 antioxidantes, Factores de crecimiento neuronal 10 Tratamiento quirrgico
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ENFERMEDAD DE HUTINGTON

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ENFERMEDAD DE HUTINGTON

Prdida de neuronas gabargicas en corteza y estriado -globus pal externe Disminuye actividad de via indirecta a Gpe y SNpr. Disminucin de la actividad gabaergica y colinergica Hereditaria: autosomico dominante (proteina
Huntingtin)

Agonistas NMDA lo inducen

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ENFERMEDAD DE HUTINGTON

Tratamiento:
1) Bloqueantes D2 (depletores Datetrabenazina)
2) Agonistas gabargicos 3) sintomtico (antidepresivos, antipsicoticos) 4) NMDA ANTAGon. (riluzol, memantina)

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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Dficit cognitivo y de memoria, demencia sin antecedentes Atrofia de cerebro, prdida de neuronas (colinrgicas) en cerebro anterior corticales y subcorticales, y en hipocampo R. Nicotinicos
(Nucleo Meynert)

Relacionado con pptido -amiloide (42 AA) agregan

y precipitan extracelular placas de amiloide pptido -amiloide su fosforilacin alteracin de neurofibrillas

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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER TRATAMIENTO: 1) precursores de ACH --lecitina 2) I-ACHE: F, Mejoria cognitiva Tacrina* hepatotoxico donepezil, Rivastigmina, galantamina 3) otros: antinflamatorios, 4) Ant NMDA (riluzol, memantina)
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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

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Esclerosis lateral amiotrofica

Lesiones en neurona motora asta anterior y neuronas corticales eferentes. Debilidad progresiva, atrofia muscular, espastisidad, disfagia, compromiso respiratorio. Relacionado con radicales libres, autoinmunidad?, receptores glutamato, SOD (muta) TRATAMIENTO:

Riluzol, Memantina Baclofen

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ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS GENERALES Compuestos reductores: ascorbato, glutation, SOD y cofactores, tocoferol. Inhibidores de proteasas Antagonistas del Ca++ Antagonistas de R. Glutamatergicos (NMDA) Antinflamatorios Factores de crecimiento neuronal

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The shared characteristic of all neurodegenerative disorders is the selective and progressive loss of neurons in specific brain structures. At the present time there are effective symptomatic therapies for several of the disorders, but few treatments that can substantially slow the underlying degenerative processes. PD is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta, producing abnormalities in the control of movement. The symptomatic therapy of PD is often very successful, producing effective control of many of the signs and symptoms. The single most effective therapy is levodopa, but long-term use of this agent is associated with undesirable side effects, wearing off, and dyskinesias. There also is uncertainty about the impact of levodopa on progression of the disease. An alternative 77

agonists such as pramipexole or ropinirole.

There are also useful adjunctive therapies for PD, including inhibitors of the that prolong the action of levodopa, as well as drugs acting at acetylcholine other sites.

AD is associated with accumulation of abnormal aggregates of the protein b as neuronal degeneration with neurofibrillary tangles, and leads to progress memory and cognition. Many different brain regions are affected, but there severe degeneration of cholinergic neurons in the basal forebrain. Most cur based on augmenting cholinergic transmission through inhibition of acetyl This approach is modestly effective, producing partial improvement in mem symptoms that may improve the quality of life of affected patients significan

HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present ther treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsycho may be useful to control specific symptoms.
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HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein huntingtin. The defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present there is no effective treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsychotic medications may be useful to control specific symptoms. ALS (or Lou Gehrig's disease) is a progressive degenerative disease of spinal motor neurons leading to weakness and eventually paralysis. It is the most rapidly progressive of the common neurodegenerative disorders and often is fatal within 2 to 3 years of onset. The only therapy established to alter the course of ALS is the drug riluzole, which acts through inhibition of glutamate release as well as other mechanisms. The effect of this treatment is modest, prolonging survival by about 3 months. An important goal of much current research in the pharmacology of neurodegenerative disorders is identification of drugs that can slow the underlying degenerative process. A number of candidate mechanisms have been identified that are shared among these disease, and there are clinical trials currently in progress seeking evidence of efficacy.

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FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD 1.
RELAJANTES MUSCULARES DE ACCION CENTRAL Modifican el arco reflejo tensor Modulan excitacin e inhibicin A) Diacepan y Baclofen: inhibicin presinaptica de la moto neurona a travs del GABA B) Clorfenesina, carisoprodol, carbamato, clorzoxasona, mefenesina Son depresores inespecficos de arcos reflejos poli sinpticos (excitatorios e inhibitorios)
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FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD II
Diazepan
Facilita la accin del GABA en la medula espinal Indicaciones: espasmos por seccin medular, traumticos y otras etiologas. BACLOFEN Agonista GABA-B: hiperpolarizacion----->inhib presin-neurotransmisores excitatorios (glutama, sust.P) dolor. Tolerancia a efecto teraputico. VO, T1/2=4h
Indicaciones: esclerosis mltiple, distonia focal, traumatismos
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FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD III (mecanismo periferico) DANTROLENO

Bloquea aclopamiento de excitacin-contraccion Inhib. Contraccion al disminuir Ca liberado de reticulo sarcoplasmico Accion preferencial sobre fibras rapidas Produce debilidad muscular Administracion : vo e iv Indicaciones: paraplejicos, hemiplejicos, clonus, paralisis cerebral, casos de esclerosis multiple Hipertermia maligna Toxicidad: hepatitis fatal (0,1%), hepatitis sintomatica (0,5%)
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e les sea de Utilidad

Buena Suerte

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MECANISMO DE ACCIN Y OBJETIVOS DE LOS FRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL PARKINSON

Aumentar la actividad DOPAMINRGICA NIGROESTRIATAL 2 Disminuir actividad COLINRGICA en estriado 3. producir aumento I GABAERGICO a SNpr 4. Disminucion E GLuTamatergica a SNpr 5. Disminucio de I Gaba que va a talamo 6. aumento estimulos excitatorios a corteza 7. Todos estos cambios conducen a una aumento de la actividad motora que sale de CORTEZA y va a la neurona motora en medula mejoanando la motri alterada en EP GEM
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Por que no dar Dopamina?

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FRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

1.Agonistas y precursores dopaminergicos: LEVODOPA (+ inhibidor DD) APORFINAS, ERGOLINAS Nueva generacin de A: Pramipexol y Ropinirol 2.Agonistas indirectos (estimulan liberacin DA) AMANTIDINA PIRIBEDIL 3.Bloquean metabolismo de DA IMAO: Deprenil, selegilina ICOMT: Entacapone, tolcapone 4.Anticolinrgicas Trihexifenidilo GEM

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FRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

1.Agonistas y precursores dopaminergicos: LEVODOPA (+ inhibidor DD) APORFINAS, ERGOLINAS Nueva generacin de A: Pramipexol y Ropinirol 2.Agonistas indirectos (estimulan liberacin DA) AMANTIDINA PIRIBEDIL 3.Bloquean metabolismo de DA IMAO: Deprenil, selegilina ICOMT: Entacapone, tolcapone 4.Anticolinrgicas Trihexifenidilo GEM
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Neurona presinptica

Seal neural

Captacin de dopamina Liberacin de dopamina

Seal neural

Dopamina unindose a su receptor

Neurona postsinptica

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MECANISMO DE ACCIN Y OBJETIVOS DE LOS FRMACOS EN EL TRATAMIENTO DEL PARKINSON

1. Aumentar la actividad DOPAMINRGICA NIGROESTRIATAL 2 Disminuir actividad COLINRGICA en estriado 3. Lo que produce aumento GABAERGICO 4. Todos estos cambios conducen a una disminucin de la hiperactividad motora que sale de CORTEZA y va a la neurona motora en medula controlando la hipertonicidad descrita en la EP
GEM
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FRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

1.Agonistas y precursores dopaminergicos: LEVODOPA (+ inhibidor DD) APORFINAS, ERGOLINAS Nueva generacin de A: Pramipexol y Ropinirol 2.Agonistas indirectos (estimulan liberacin DA) AMANTIDINA PIRIBEDIL 3.Bloquean metabolismo de DA IMAO: Deprenil, selegilina ICOMT: Entacapone, tolcapone 4.Anticolinrgicas trihexifenidilo GEM
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FRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA 1 L-DOPA---- DOPAMINA- HVA-- COMT dopadescarboxilasa (DD)* -MAO- - - DOPAC
(Piridoxina)

R- D1, D2---------postsinaptico en cuerpo estriado ------presinaptico en sustancia nigra pc. Solo 1% de la L-DOPA pasa barrera hemato enceflica. Mayor parte de L-DOPA (95%) pasa a Dopamina en periferia Inhibidores de DD: carbidopa, benserazida Es la mas efectiva: 2-6 meses maximo efecto Sobre Bradicinesia y rigidez Fenmeno wearing off liberacin prolongada PD tarda L-DOPA on-off

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FRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA 2 Efectos colaterales a) al comienzo: anorexia, nauseas,vomitos domperidona b), taquicardia, hipotensin b) movimientos involuntarios, discinesias y distonias c) trastornos psiquitricos d) efectos simptico mimticos perifricos e) fluctuaciones en la respuesta, a partir del 3er ao (on/off y wearing off) f) Sind. Neuroleptico maligno: (susp. Abrupta)

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FRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA 3

Contraindicaciones en: psicosis, trastornos afectivos, insuficiencia coronaria, arritmias, ulceras, melanomas

Interacciones: IMAO inespecficos, butirofenonas, fenotiacinas, metoclopramida

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FRMACOS EN EL PARKINSON: L-DOPA VENTAJAS DE SU USO CON INHIBIDORES DE LA DESCARBOXILASA

1. Dosis de L-DOPA disminuye 75%

2. Aumenta la cantidad y proporcin de LDOPA que entra a SNC 3. Disminuyen nauseas y vmitos 4. cardiovasculares 5. Aumenta el # de pacientes que mejora Benserasida o carbidopa carbiD/levodopa 25/100 sinemet (LP); benserazida /Madopar 4/1 o 10/1
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FRMACOS EN EL PARKINSON Ventajas de los Agonistas dopaminergicos 1. No depende de capacidad funcional de neuronas de la va nigro estriatal 2. Potencialmente son mas selectivas en su accin 3. Duracin de la accin mas prolongada
Util en manejo de fluctua. Relacionado a dosis

4. Podran modificar el curso de la enfermedad?...al disminuir la liberacin de Da y el estrs oxidativo

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FRMACOS EN EL PARKINSON: AGONISTAS DOPAMINERGICOS Bromocriptina: 1. Agon. D2, , P. agon D1 /V.O..

(PARLODEL) Menor tendencia a discinesias, menor fluctuacin on-off Farmacocintica: 30% abs.vo, T1/2=3h E. colaterales: hipertension, nauseas, vmitos, hipotensin ortostatica, colapso cardiovascular (1eradosis), alucinacin, intolerancia alcohol; trastornos psiquitricos, discinesias, arritmias Indicaciones: refractarios, en on-off Contraindicaciones: psicosis, lcera pptica, IM, enf vascular perifrica
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FRMACOS EN EL PARKINSON: AGONISTAS DOPAMINRGICOS

Lisurida: Agon. D2, y 5HT , antag D1

Administracin parenteral Alucingeno

Pergolide Agon. D1 y D2, V.O.

(Permax) Activa en pacientes insensibles a bromocriptina Apomorfina terapia de rescate en Off

Contraindicado ondansetron, si con benzamida (tigan)
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FRMACOS EN ELPARKINSON: AGONISTAS DOPAMINRGICOS NUEVA GENERACIN

Selectivos en D2 / accion: 8-24 h. Buena absorcin VO. T1/2 mayor que L-DOPA, concentraciones teraputicas rpidamente y resp terap. Efectivos en on-off Mayor tolerabilidad, menores efectosgastrointestinales Producen nauseas y fatiga Trastornos del sueo y somnolencia profunda

Pramipexol, Ropinirol
se puede comenzar y alcanzar niveles teraputicos mas rpidamente Fluctuaciones teraputicas son menos frecuentes Menores efectos colaterales, gi, cv. Desordenes del sueo, nauseas y fatiga

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FRMACOS EN EL PARKINSON: AGONISTAS DOPAMINRGICOS ACCION INDIRECTA

Libera D de terminales, algo anti-muscarnico til en combinacin con L-DOPA Mas efectivos que anticolinrgicos Efectivos por corto tiempo Efectos colaterales: hiper-excitabilidad, mareos, confusin, somnolencia, insomnio, alucinaciones Amantidina Algn efecto bloqueante de R. NMDA?

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FRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA.

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FRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA. IMAO 1. IMAO-B: A) Selegilina (eldepril)

Sinergismo con L-DOPA, buenos resultados a largo plazo. Menor dosis de L-DOPA No hay interaccin con tiramina. Potencial protector neuronal al evitar produccin de perxidos y radicales libres Previene el Parkinson por MPTP, al bloquear su transformacin a MPP(metil phenyl pyridium)
interaccion: meperidina, ADT, Inh R 5HT

HVA

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FRMACOS EN EL PARKINSON: INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA

no dar mas de 10 mg (se hace inespecifico) Indicaciones: Estadios precoces de la enf Paliar fenomenos de perdida de respuesta con L-Dopa Metabolitos: anfetamina y metanfetamina qu producen ansiedad, insomnio. RAsAgilina no produce estos metabolitos

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FRMACOS EN EL PARKINSON INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA DOPAMINA. ICOMT

I COMT: Aumentan T1/2 de L- DOPA (L)

Entacapone y Tolcapone (snc) Aumenta su % que pasa SNC Disminuye sntomas de wearing-off Efectos colaterales: nauseas, hipotensin ortosttica, confusin, alucinaciones. Hepatotoxicidad: tolcapone Se administra con Levodopa/carbidopa

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FRMACOS EN EL PARKINSON: ANTICOLINERGICOS

BENZATROPINA; PROCICLIDINA, trihexifenidilo

La base para su uso : la deficiencia de Da nigro-estriatal actividad colinrgica en estriado Mejora temblor y sialorrea Efectos colaterales atropino-similares Indicaciones: 1)sintomatologa menor 2) no toleran LDOPA 3) no responden a L-DOPA 4) Combinacin con Contraindicaciones glaucoma, hiperplasia prostatica, obstruccin g. i.
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CONTROVERSIAS Y NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO DEL

1 Momento de comienzo de la terapia 2 Discinesias 2 Fluctuaciones en la respuesta: on-off y wearing off 3 Desensibilizacin de R en tto crnicos: F de vacaciones 4 Preocupacin de que l-dopa- estrs oxidativo 5 IMAO B Selegilina 6 ICOMT 7 Tendencia al uso de nuevos agonistas: menos on-off y discinesias 8 antagonistas de glutamato 9 antioxidantes, Factores de crecimiento 116 neuronal 10 Tratamiento quirrgico

PARKINSON:

ENFERMEDAD DE HUTINGTON

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ENFERMEDAD DE HUTINGTON

Prdida de neuronas gabargicas en corteza y estriado -globus pal externe Disminucin de la actividad gabaergica y colinergica Hereditaria: autosomico dominante Agonistas NMDA lo inducen

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ENFERMEDAD DE HUTINGTON

Tratamiento:
1) Bloqueantes D2 (depletores Daterabenazina)
2) Agonistas gabargicos 3) sintomtico (antidepresivos, antipsicoticos) 4) NMDA ANTAGon.

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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Dficit cognitivo y de memoria, demencia sin antecedentes Atrofia de cerebro, prdida de neuronas (colinrgicas) en cerebro anterior corticales y subcorticales, y en hipocampo R. Nicotinicos Relacionado con pptido -amiloide (42 AA) agregan y precipitan extracelular placas de amiloide pptido -amiloide su fosforilacin alteracin de neurofibrillas TRATAMIENTO: 1) precursores de ACH 2) IACHE: F, Tacrina*, donepezil,rivastigmina, galantamina 3) otros: antinflamatorios, Ant NMDA (riluzol, 120 memantina)

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER TRATAMIENTO: 1) precursores de ACH --lecitina 2) I-ACHE: F, Mejoria cognitiva Tacrina* hepatopoxi0 donepezil, ivastigmina, galantamina 3) otros: antinflamatorios, 4) Ant NMDA (riluzol, memantina)
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Esclerosis lateral amiotrofica

Riluzol

Baclofen

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ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS

Compuestos reductores: ascorbato, glutation, SOD y cofactores, tocoferol.

Inhibidores de proteasas Antagonistas del Ca++ Antagonistas de R. Glutamatergicos (NMDA, Mglu) Antinflamatorios Factores de crecimiento neuronal GEM

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The shared characteristic of all neurodegenerative disorders is the selective and progressive loss of neurons in specific brain structures. At the present time there are effective symptomatic therapies for several of the disorders, but few treatments that can substantially slow the underlying degenerative processes. PD is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta, producing abnormalities in the control of movement. The symptomatic therapy of PD is often very successful, producing effective control of many of the signs and symptoms. The single most effective therapy is levodopa, but long-term use of this agent is associated with undesirable side effects, wearing off, and dyskinesias. There also is uncertainty about the impact of levodopa on progression of the disease. An alternative 126 to treatment with levodopa is the use of dopamine

agonists such as pramipexole or ropinirole.

There are also useful adjunctive therapies for PD, including inhibitors of the that prolong the action of levodopa, as well as drugs acting at acetylcholine other sites.

AD is associated with accumulation of abnormal aggregates of the protein b as neuronal degeneration with neurofibrillary tangles, and leads to progress memory and cognition. Many different brain regions are affected, but there severe degeneration of cholinergic neurons in the basal forebrain. Most cur based on augmenting cholinergic transmission through inhibition of acetyl This approach is modestly effective, producing partial improvement in mem symptoms that may improve the quality of life of affected patients significan

HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present ther treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsycho may be useful to control specific symptoms.
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HD is an autosomal dominant disorder caused by a mutation in the protein huntingtin. The

defect leads to progressive motor and cognitive symptoms. At present there is no effective treatment for the primary disorder, although antidepressant and antipsychotic medications may be useful to control specific symptoms.

ALS (or Lou Gehrig's disease) is a progressive degenerative disease of spinal motor neurons
leading to weakness and eventually paralysis. It is the most rapidly progressive of the common neurodegenerative disorders and often is fatal within 2 to 3 years of onset. The only therapy established to alter the course of ALS is the drug riluzole, which acts through inhibition of glutamate release as well as other mechanisms. The effect of this treatment is modest, prolonging survival by about 3 months. An important goal of much current research in the pharmacology of neurodegenerative disorders is identification of drugs that can slow the underlying degenerative process. A number of candidate mechanisms have been identified that are shared among these disease, and there are clinical trials currently in progress seeking evidence of efficacy.

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FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD 1.
RELAJANTES MUSCULARES DE ACCION CENTRAL Modifican el arco reflejo tensor Modulan excitacin e inhibicin A) Diacepan y Baclofen: inhibicin presinaptica de la moto neurona a a travs del GABA

B) Clorfenesina, carisoprodol, carbamato, clorzoxasona, mefenesina Son depresores inespecficos de arcos reflejos poli sinpticos (excitatorios e inhibitorios)129

FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD II
Diazepan
Facilita la accin del GABA en la medula espinal Indicaciones: espasmos por seccin medular, traumticos y otras etiologas. BACLOFEN Agonista GABA-B: hiperpolarizacion----->inhib pres- neurotransmisores excitatorios (glutama, sust.P) dolor. Tolerancia a efecto teraputico. VO, T1/2=4h Indicaciones: esclerosi mltiple, distonia focal, traumatismos No disminuye fuerza muscular
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FAMACOTERAPIA DE LA ESPASTICIDAD III (mecanismo periferico) DANTROLENO

Bloquea aclopamiento de excitacin-contraccion Inhib. Contraccion al disminuir Ca liberado de reticulo sarcoplasmico Accion preferencial sobre fibras rapidas Produce debilidad muscular Administracion : vo e iv Indicaciones: paraplejicos, hemiplejicos, clonus, paralisis cerebral, casos de esclerosis multiple Hipertermia maligna Toxicidad: hepatitis fatal (0,1%), hepatitis sintomatica (0,5%)
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