GLNDULA TIROIDES La Glndula Tiroides, es un rgano impar, medio simtrico, situado en la cara anterior del cuello, en la unin de su tercio

inferior con los dos tercios superiores,, se apoya en la parte anterior del conducto laringotraqueal. , La tiroides tiene una color gris rosada, consistencia intermedia, mide 7 cm de ancho por 3 de alto y 18 mm de grueso, variando segn los individuos, edad y el sexo. Su peso en el adulto, es de 25 a 30 gramos. Es mantenido en su posicin por la cpsula del tiroides que es una extensin de la aponeurosis cervical, posee tres ligamentos; uno medio, que se extiende de la laringe a la parte media del tiroides, y otros laterales, que van del los lbulos laterales de la traquea y al cartlago cricoides, tambin es sostenida por los vasos tiroideos conjuntamente con sus vainas conjuntivas, que de la capsula tiroidea van a la vaina de los vasos del cuello. Su forma es semejante a un H, cuya concavidad, dirigida hacia atrs, abraza estrechamente los conductos digestivos y respiratorios, . Podemos distinguir una parte media y estrecha el istmo y dos lbulos laterales ms voluminosos. ISTMO: Tiene 1 cm de alto por 5mm de grueso, sus extremidades laterales se continan con los lbulos. Su cara anterior se relaciona con los msculos infrahioideos, la aponeurosis y la piel. Su cara posterior, cncava, abraza el cricoides y los primeros anillos de la trquea. Su borde inferior, cncavo hacia abajo corresponde al segundo anillo traqueal. Su borde superior, cncavo hacia arriba corresponde al primer anillo de la traquea . Deste borde nace una prolongacin en forma de cono, la pirmide de Lalouette, la cual se dirige hacia arriba, costeando uno de los lados del plano medio (mayormente el izquierdo) y se extiende hasta el borde superior del cartlago tiroides; es muy variable en sus dimensiones y en su forma bifurcada en V o en Y invertida; falta en una cuarta parte de los casos; representa morfolgicamente la parte inferior del conducto tirogloso, que, en el embrin, une la base de la lengua al vestigio tiroideo medio. LBULOS LATERALES. Cada uno de ellos toma la forma de una pirmide triangular de base inferior, y presenta, por conseiguinte, base, vrtice, tres caras y tre bordes. - Base. Convexa, corresponde al sexto anillo de la traquea. Est situada a 2 centmetros por encima del esternn. - Vrtice. Redondeado y romo corresponde al borde posterior del cartlago tiroides. - Caras. Se dividen en interna, externa y posterior. La cara interna, cncava, abraza las partes laterales de la trquea, de la laringe, de la faringe y del esfago. La cara externa, convexa, esta cubierta por tres planos musculares (esternotiroideo, esternocleidohioideo y omohioideo y esternocleidomastoideo), por la aponeurosis cervical superficial, el cutneo y la piel. La cara posterior, est en relacin con el paquete vasculonervioso del cuello y especialmente con la cartida primitiva.

- Bordes. Son: anterior, posteroexterno y posterointerno. El borde anterior se dirige oblicuamente del vrtice del lbulo hacia el istmo de la tiroides; va acompaado de la artria cricotiroidea y del nervio larngeo externo. El borde posteroexterno est en relacin con la yugular interna. El borde posterointerno se insina entre la cartida primitiva y el conducto laringotraqueal, siendo de notar que est en relacin con la arteria tiroidea inferior y con el nervio recurrente.

ANATOMA
La tiroides es una glndula endocrina, situada justo debajo de la manzana de Adn junto al cartlago tiroides y sobre la trquea. Pesa entre 15 y 30 gramos en el adulto, y est formada por dos lbulos en forma de mariposa a ambos lados de la trquea, ambos lbulos unidos por el istmo. La glndula tiroides regula el metabolismo del cuerpo, es productora de protenas y regula la sensibilidad del cuerpo a otras hormonas.

El lbulo derecho y un lbulo izquierdo conectados por el istmo. Yace sobre la trquea que rodea hasta alcanzar posteriormente al esfago y est cubierta por la musculatura pretiroidea, el msculo platisma (antiguamente llamado msculo cutneo) del cuello, el tejido subcutneo y la piel. Durante el proceso de la deglucin, la glndula tiroides se mueve, perdiendo su relacin con las vertebras.

La glndula tiroides se compone de un elevado nmero de folculos cerrados, repletos de una sustancia secretora denominada coloide y revestida por clulas epiteliales cbicas que secretan a la luz de los folculos. EL componente principal del coloide es la tiroglobulina, cuya molcula contiene hormonas tiroideas. VASOS Y NERVIOS Las arterias proceden: 1. de las dos arterias tiroideas superiores, ramas de la cartida externa, cada una de ellas proporcionan tres ramas al cuerpo tiroides: interna, externa y posterior. 2. de las dos arterias tiroideas inferiores, ramas de la subclavia, cada una de ellas proporciona tres ramas tiroideas: inferior, posterior y profunda. 3. a veces de una tiroidea media o tiroidea de Neubauer, que nace de la aorta o del tronco braquioceflico. Las ramificaciones de esas diferentes arterias caminan primero, irregularmente flexuosas, hacia la superficie exterior de la glndula, y despus penetran en su espesor, dividindose sucesivamente en ramos cada vez ms delgados. Las venas: Forman alrededor de la glndula un rico plexo: el plexo tiroideo. Las venas que parten de ste se dividen en tres grupos: 1. venas tiroideas superiores, que corresponden a las arterias del mismo nombre y van a abrirse en la yugular interna, ya sea directamente, ya desaguando previamente en un tronco que les es comn con la facial y la lingual: el tronco tirolinguofacial; 2. venas tiroideas inferiores, que nacen del borde inferior de la tiroides y van a las yugulares internas y al tronco braquioceflico izquierdo; 3. venas tiroideas medias, situadas entre las superiores y las inferiores, las cuales van a desaguar en la yugular interna. Es de notar que todas las venas tiroideas son avalvulares.

Los linfticos: Forman alrededor de la glndula un plexo peritiroideo. Los troncos que parten de l se dividen en: 1. linfticos decendentes, que van a terminar en ganglios situados delante de la trquea y encima del timo; 2. linfticos ascendentes, que terminan en la parte (los medios) en uno o dos ganglios prelarngeos, y en parte (los laterales) en los ganglios laterales del cuello. Los nervios: Proceden: 1. del simptico cervical (ganglio cervical medio y segundo nervio cardiaco) 2. de los dos nervios larngeos superior recurrente. Funcion de la tiroides: La funcin del tiroides es segregar hormonas que controlan el metabolismo y, por tanto, controlar las distintas funciones fisiolgicas. La glndula tiroidea funciona junto con el hipotlamo y la hipfisis, a los que suele denominarse como el "eje hipotalmico-hipofisiariotiroideo." Adems de la funcin estimuladora que conduce a la segregacin de hormonas tiroideas, este eje tambin es susceptible de una respuesta inhibitoria por las hormonas tiroideas circulantes. Hormonas tiroideas: LAS HORMONAS TIROIDEAS AUMENTAN LA TRANSCRIPCIN DE UNA GRAN CANTIDAD DE GENES. El efecto general de las hormonas tiroideas consiste en la activacin de la trascripcin gnica, dando como resultado neto el aumento generalizado de la actividad funcional de todo el organismo. Antes de actuar sobre los genes gran parte de la tiroxina liberada pierde un yoduro y se forma la triyodotironina. Y como dentro de las clulas existe una

gran afinidad por estas ltimas es que alrededor del 90% de estas hormonas se unes con los receptores celulares. Las hormonas tiroideas ingresan a la clula en busca de sus respectivos receptores que se encuentran unidos a la cadena de ADN celular, unas ves unidas estas hormonas activan la trascripcin, formando as una cantidad elevada de ARN mensajero de distintos tipos, terminando en la produccin de grandes cantidades de protenas. LAS HORMONAS TIROIDEAS AUMENTAN LA ACTIVIDAD METABOLICA CLULAR Las hormonas tiroideas aumentan las actividades metablicas de todos los tejidos del organismo. Aumentando el metabolismo basal en un 60% y el 100% por encima de su valor normal. As mismo aumenta la cantidad de mitocondrias y su actividad en las clulas del organismo al serle administrado tiroxina o triyodotironina. Una de las enzimas que aumentan en respuesta a la hormona tiroidea es la NA+- K+ - ATP asa; esta a su vez, potencia el transporte de los iones sodio y potasio a travs de la membrana celular de determinados tejidos. Asimismo hace que las membranas de casi todas las clulas pierdan iones sodio, con lo que se activa el bombeo de sodio y se incrementa an ms la produccin de calor. EFECTO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS SOBRE EL CRECIMIENTO Las hormonas tiroideas ejercen efectos generales y especficos sobre el crecimiento, sobre todo en nios en edad de desarrollo.

En los nios hipotiroideos, la velocidad de crecimiento es mucho ms lenta, mientras que los hipertiroideos a menudo experimentan un crecimiento esqueltico excesivo, por lo que son bastante altos de lo que les correspondera a su edad. Un efecto importante de la hormona tiroidea consiste en el estmulo del crecimiento del cerebro durante la vida fetal y en los primeros aos de vida natal.

EFECTOS

DE

LAS

HORMONAS

TIROIDEAS

SOBRE

MECANISMOS

CORPORALES ESPECFICOS Estimulacin del metabolismo de los hidratos de carbono. Estimula casi todas las fases metablicas de los carbohidratos, entre ellos la rpida captacin de glucosa por las clulas, el aumento de la gluclisis, el aumento de la gluconeogenia, una mayor absorcin en el tubo digestivo e incluso una mayor secrecin de insulina. Estimulacin del metabolismo de los lpidos. Las hormonas tiroideas potencian en casi todos los aspectos el metabolismo de los lpidos, disminuyendo los depsitos de grasa del organismo en mayor medida que en casi todos los dems tejidos, estimulando la beta oxidacin celular. Efecto sobre los lpidos plasmticos y hepticos

El incremento de las hormonas tiroideas induce un descenso de la concentracin plasmtica de colesterol, fosfolpidos y triglicridos, aunque eleva los cidos grasos libres. Por el contrario si se produce una disminucin hormonal, eleva en gran medida la concentracin plasmtica de colesterol, fosfolpidos y triglicridos y casi siempre origina el depsito excesivo de lpidos en el hgado. La mayor secrecin induce un nmero elevado de receptores de lipoprotenas de baja densidad en las clulas heptica, lo que desencadena una rpida eliminacin del plasma por el hgado y la secrecin subsiguiente de colesterol en estas lipoprotenas por clulas hepticas.

Mayor necesidad de vitaminas. Dado que las hormonas tiroideas incrementan la cantidad de numerosas enzimas corporales y que las vitaminas suponen una parte esencial de algunas enzimas o coenzimas, la hormona tiroidea aumenta las necesidades de vitaminas. Aumento del metabolismo basal. Las hormonas tiroideas aumentan el metabolismo de casi todas las clulas del organismo, por lo que las cantidades excesivas tiende a elevar el metabolismo basal hasta un 60% a un 100% por encima de las cifras normales. Disminucin del peso corporal.

Casi siempre produce adelgazamiento, mientras su disminucin produce una ganancia ponderal. No siempre se producen estos efectos ya que las hormonas tambin estimulan el apetito, lo que compensa el cambio metablico.

AFECTO

DE

LAS

HORMONAS

TIROIDEAS

SOBRE

EL

APARATO

CARDIOVASCULAR.

Aumento del flujo sanguneo y del gasto cardaco. El aumento del metabolismo en los tejidos acelera la utilizacin de oxgeno e induce la liberacin de cantidades excesivas de productos metablicos finales a partir de los tejidos. Estos efectos dilatan los vasos de casi todos los tejidos orgnicos, elevando as el flujo sanguneo. La elevacin es ms acusada en la piel, debido a
la

mayor necesidad de eliminar el calor

del organismo. Como consecuencia del mayor flujo sanguneo, aumenta tambin el gasto cardaco, cine en ocasiones se eleva al 60% o ms por encima de sus valores normales cuando existe una cantidad excesiva de hormona tiroidea; en cambio, disminuye hasta la mitad del
hipotiroidismo grave. calor normal en el

Aumento de la frecuencia cardaca . Bajo la influencia de a hormona tiroidea, la frecuencia cardaca se eleva mucho ms de lo que cabra esperar por el incremento del _asco cardaco. Por consiguiente parece que la hormona tiroidea ejerce un efecto directo sobre la excitabilidad del corazn, que a su vez aumenta la frecuencia cardaca. Este
efecto tiene gran importancia, ya que la frecuencia cardaca es uno de los signos fsicos en los que se basa el mdico para determinar si un paciente produce una cantidad excesiva o insuficiente de hormona tiroidea.

Aumento de la fuerza cardaca. La mayor actividad enzimtica inducida por la produccin elevada de hormona tiroidea aumenta la fuerza del corazn cuando se secreta -.n ligero exceso de hormona tiroidea. Este efecto es anlogo al incremento de la fuerza cardaca que tiene lugar n presencia de febrcula y durante el ejercicio. No obstante, cuando la concentracin de hormona tiroidea asciende de forma notable, la potencia del msculo cardaco se deprime, debido a un catabolismo proteico excesivo y prolongado. De hecho, algunos pacientes con hipertiroidismo grave fallecen por una descompensacin cardaca secundaria a un infarto de miocardio y a la sobrecarga cardaca provocada por el mayor gasto cardaco.

Presin arterial normal.

La presin arterial media suele permanecer dentro de los valores normales tras la administra-in de hormona tiroidea. No obstante, debido al aumento del flujo sanguneo del tejido entre los latidos cardacos, la presin diferencial tiende a elevarse en el hipertiroidismo se observa un ascenso de la presin sistlica de 10-15 mm Hg y una reduccin similar de la presin diastlica.

Aumento de la respiracin. El incremento del metabol ismo eleva la utilizacin de oxgeno y la formacin de
dixido de carbono; estos efectos activan todos los mecanismos que aumentan la frecuencia y la profundidad de la respiracin.

Aumento de la motilidad digestiva Favorece la secrecin de los jugos digestivos y la motilidad del aparato digestivo. El hipertiroidismo se asocia a menudo a diarreas, mientras que la ausencia de hormona tiroidea puede producir estreimiento.

Excitacin del sistema nervioso central. Acelera la funcin cerebral, pero a menudo tambin la disocia; por el contrario, la ausencia de hormona tiroidea disminuye esta funcin.

Efecto sobre la funcin muscular Un ligero incremento de la hormona tiroidea desencadena una reaccin muscular enrgica, pero cuando la cantidad hormonal resulta excesiva, los msculos se debilitan a causa del catabolismo excesivo de protenas.

Efecto sobre el sueo. La hormona tiroidea ejerce un efecto agotador sobre la musculatura y sobre el sistema nervioso central, por lo que las personas con hipertiroidismo suelen sentirse siempre cansadas, aunque les resulta difcil conciliar el sueo debido a sus efectos excitables sobre la sinapsis.

Efecto sobre otras glndulas endocrinas. El aumento de la concentracin hormonal eleva la secrecin de casi todas las dems glndulas endocrinas, aunque tambin la necesidad tisular de hormonas. Por ejemplo, cuando se incrementa la secrecin de tiroxina, lo hace tambin el metabolismo de la glucosa de todo el organismo, lo que se asocia a una mayor necesidad de secrecin de insulina por el pncreas.
En conclusin, la funcin

de las hormonas tiroideas

Son: Regulacin del crecimiento y desarrollo (especialmente importantes en el desarrollo del S. Nervioso).

 Efecto calorgeno: aumentan el metabolismo basal de todo el organismo. Regulan la temperatura corporal (el frio estimula su secrecin). Efectos metablicos: aumentan el metabolismo de lpidos e hidratos de carbono. Aumentan la glucemia. Efectos cardiovasculares: aumentan la velocidad y la fuerza de contraccin cardacas. Aumenta el volumen minuto. Sensibilizan al corazn al efecto de las catecolaminas. Inhibicin de la secrecin de TSH.

La glndula tiroidea funciona junto con el hipotlamo y la hipfisis, a los que suele denominarse como el "eje hipotalmico-hipofisiario-tiroideo." Adems de la funcin estimuladora que conduce a la segregacin de hormonas tiroideas, este eje tambin es susceptible de una respuesta inhibitoria por las hormonas tiroideas circulantes. Sntesis y secrecin La funcin de la glndula tiroides consiste en la elaboracin y posterior paso a la sangre de las hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Para la biosntesis de estas hormonas es esencial la captacin del yoduro de la sangre

circulante que constituye la fase inicial del proceso. Una vez elaboradas, las hormonas son almacenadas en el coloides, en la molcula de tiroglobulina y de ah son vertidas a la sangre segn las necesidades del organismo. El mecanismo de biosntesis puede ser esquematizado del siguiente modo: a) captacin del yodo plasmtico mediante la bomba yoduro de la clula tiroidea; b) organificacin del yodo por medio de las peroxidasas;
Figura N 1. Visin en conjunto de

de

c) yodacin de los componentes de la los controlestiroslicos de la sacrecin de hormonapor tiroidea. tiroglobulina, previamente formada la clula tiroidea, para la elaboracin de la monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT); d) Acoplamiento de las yodotirosinas para formar T3 y T4 por medio de la accin de las peroxidasas, y e) Captacin de gotitas de coloide por parte de las clulas del tiroides por pinocitosis o endocitosis y tras la ruptura proteoltica de los enlaces tiroglobulina-hormonas tiroides, liberacin de stas ltimas a la sangre. El mecanismo de transporte es inhibido por dos clase de molculas. El primer grupo esta formado por perclorato perrenionato y pertecnectato, todos son aniones con similar volumen al yodo, los cuales compiten con el yoduro por su transportador y son concentrado por la tiroides; el segundo grupo como en tiocianato es un inhibidor competitivo del transporte del yoduro pero no es concentrado en la tiroides.

Figura N 2. Estructura de las Hormonas tiroideas.

Transporte en sangre y distribucin tisular Las hormonas tiroideas circulan en sangre unidas a protenas transportadoras, como la albmina, TBG (thyroxine binding globulin) y transtiretina (TTR, tambin conocida como pre-albmina, o TBPA). La T4 se une a TBG en un 70%, a la albmina en un 20% y a TTR en un 30%. La afinidad por la albmina es muy baja, pero las altas concentraciones de esta protena hacen que la cantidad de T4 unida a ella no sea despreciable. La T3 se une principalmente a TBG (80%), y el resto a albmina y TTR. Estas tres protenas se producen en el hgado y las oscilaciones en su sntesis y degradacin, as como, alteraciones en su estructura, producen cambios en las concentraciones de hormona tiroidea en plasma. La produccin de TBG, por ejemplo, est bajo el control de los estrgenos, por lo que hay aumentos de TBG y de las concentraciones de T4 y T3 en mujeres que reciben anticonceptivos orales y en el embarazo. La TTR se origina en el hgado y en los plexos coroideos y se ha implicado en el mecanismo de entrada de T4 en el sistema nervioso central. La hormona unida a protenas est en equilibrio reversible con una pequea fraccin no unida o "libre". Tradicionalmente, se considera que la hormona libre es la fraccin que est en equilibrio con la hormona intracelular, y es un ndice ms representativo de la hormona tisular. Cambios en las concentraciones de protenas transportadoras producen cambios en las concentraciones de T4 y T3 total, pero la concentracin de hormona libre permanece constante. La llamada "hiptesis de la hormona libre" mantiene que esta fraccin es la relevante para la accin hormonal, por lo que su medida tiene ms valor que la concentracin de hormona total, en estados fisiopatolgicos. En cuanto al papel de las protenas transportadoras, adems de constituir un pool de reserva o depsito de hormona, se piensa que aseguraran una distribucin uniforme de molculas hidrofbicas, T4 y T3, por todo el sistema circulatorio y entre las clulas de un determinado rgano. Metabolismo de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas pueden ser metabolizadas por distintas vas: desyodacin, sulfatacin, conjugacin con cido glucurnico, descarboxilacin y desaminacin.

Aproximadamente el 80% de la T4 se metaboliza por desyodacin, y cerca del 20% se excreta por las heces en forma de conjugado con el cido glucurnico. Las reacciones de desaminacin y descarboxilacin, que constituyen menos del 5% de las transformaciones metablicas originan tetrayodotiroactico (TETRAC) a partir de T4 y triyodotiroactico (TRIAC) a partir de T3. Las reacciones de sulfatacin son reversibles, y los derivados de sulfato de T4 y T3 pueden dar lugar a la molcula original tras la accin de sulfatasas. Se ha postulado que los derivados sulfatos pueden suponer un estado de depsito de las hormonas tiroideas, especialmente durante el desarrollo fetal. La desyodacin es la transformacin metablica ms importante de las hormonas tiroideas. Est catalizada por enzimas denominadas desyodasas, de las que se conoce tres tipos, D 1, D2 y D3. La D 1 y D2 catalizan la prdida de yodo en 5' de la T4 dando lugar al producto activo T3. La D3, en cambio, origina productos inactivos, pues cataliza la desyodacin en posicin 5 dando lugar a T3r (T3 reversa) con T4 como sustrato, o 3,5-diyodotironina (T2), si el sustrato es T3. Estas enzimas actan a su vez sobre los metabolitos generados en una serie de desyodaciones secuenciales hasta la prdida de todos los tomos de yodo. Estas protenas tienen la peculiaridad de que son selenoprotenas, es decir, que su secuencia contiene el aa selenocistenas (SeCis), que est presente en el sitio activo de la enzima, regin donde las tres formas de desyodasas presentan gran homologa. La sntesis de hormonas tiroideas se realiza en varias etapas; en primer lugar, el yodo tras ser captado por las clulas tiroideas, debe experimentar un proceso de oxidacin previo a su unin con los residuos de tirosina presentes en la tiroglobulina para formar las yodotirosinas, las cuales de acoplan posteriormente dando lugar a la triiodotironina o tiroxina, que son las hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas, una vez sintetizadas, son almacenadas en el coloide folicular hasta que es necesaria su secrecin; cuando esto ocurre son liberadas a la circulacin sistmica tras su separacin de la tiroglobulina.

La tirotropina (hormona producida por la hipfisis) estimula la sntesis de las hormonas tiroideas y acta en todas sus etapas. Existen diversas sustancias que inhiben la sntesis tiroidea; entre ellas varios aniones que actan inhibiendo competitivamente la captacin de iodo por el tiroides; el propranolol que bloquea a conversin de tiroxina a triiodotironina; las tiocarbamidas, como el carbimazol y el metimazol, que actan sobre la oxidacin del yodo. Adems, la administracin de yodo a grandes dosis inhibe todos los pasos de la sntesis y la liberacin de las hormonas. En condiciones fisiolgicas el tiroides secreta principalmente tiroxina, en menor cuanta triiodotironina y en cantidades mnimas triiodotironina inversa. As, mientras que la tiroxina se produce exclusivamente en el tiroides, la mayor parte de la triiodotironina y la triiodotironina inversa que se encuentra en plasma proceden, respectivamente, de las monodesiodacion de la tiroxina en las posiciones 5 y 5, que se producen en los tejidos perifricos, especialmente en el hgado. Las hormonas tiroideas se encentran en el torrente circulatorio unidas, en su mayor parte y de forma reversible, a protenas plasmticas, la tiroxina en mayor proporcin que la triiodotironina. La principal protena transportadora de hormonas tiroideas es la globulina enlazante de tiroxina, que tiene gran afinidad por la tiroxina. Esta unin de las hormonas tiroideas a protenas plasmticas puede afectarse por diversas sustancias, ya sean hormonales o frmacos; estos frmacos actan compitiendo con la tiroxina en la unin a las protenas plasmticas. La principal va metablica de las hormonas tiroideas es la desiodacion, que un primer paso convierte la tiroxina en triiodotironina o triiodotironina inversa, las cuales, siguiendo el procesote desiodacion, sern convertidas en diioso, monomodo y tironina no yodada. Por otra parte, las hormonas tiroideas pueden tambin metabolizarse principalmente en el hgado,

siendo luego excretadas por la bilis a las heces. Tambin pueden excretarse por la orina, pero en menor proporcin. Las hormonas tiroideas tambin pueden excretarse sin modificarse en heces y orina.

Mecanismo de accin de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas cumplen funciones muy importantes durante el desarrollo, interviniendo en la maduracin de muchos tejidos, como el SNC, el hueso o el intestino. Adems, en el individuo adulto contribuye al mantenimiento de la funcin de casi todos los tejidos, pero especialmente hgado, sistema nervioso y corazn. No est muy claro el mecanismo por el cual las hormonas tiroideas pasan al interior de las clulas. Tradicionalmente se ha considerado que se trata de un mecanismo de difusin pasiva, debido a la naturaleza hidrofbica de T4 y T3. Sin embargo, se ha descripto mecanismos de transporte facilitado en algunas lneas celulares de cultivo, como neuroblastomas, fibroblastos, clulas musculares y hepatocitos. Recientemente, se ha descripto una fraccin del RNAm que es capaz de estimular la captacin de T3 cuando se inyecta en huevos de Xenopus. Esta observacin sugiere la presencia de un RNAm en esa fraccin que codificara una protena de transporte. Mecanismo de accin a nivel nuclear En el interior de la clula, T3 se encuentra unida de forma reversible y con baja afinidad a un gran nmero de protenas; laT3 unida a protenas est en equilibrio con una fraccin en estado libre que es 2-3 veces mayor que la del plasma. Pero es en el ncleo donde la T 3 se concentra en forma eficiente, siendo la concentracin de T3 libre nuclear 50-250 veces mayor que en el citosol. Los ncleos de las clulas sensibles a T3 poseen protenas que tienen gran afinidad por T3 y que actan como receptores. La naturaleza de estas protenas se conoce bien en la actualidad desde que en 1987 se identificaron como productos del homlogo celular del oncogen V-erbA (responsable de la eritroblastosis aviar). Los receptores de T3 (TR) son factores de transcripcin que reconocen secuencias especficas reguladoras en los genes diana, llamadas elementos de respuesta a T3 (TRE). La actividad transcripcional de estas protenas se modula por

la unin del ligando. En ausencia del ligando, poseen una fuerte actividad represora de la actividad gnica. La unin de la hormona tiene dos efectos: anular la represin y, dependiendo de la dosis de hormona y del gen diana, aumentar la transcripcin de ste. Estas protenas tienen gran semejanza con los receptores nucleares para otras hormonas como los esteroides y el cido retinoico, por lo que se incluyen dentro de una misma familia. Los receptores nucleares son protenas que tienen una estructura modular, es decir, que diferentes partes de la misma poseen funciones bien diferenciadas. Se distinguen las siguientes regiones funcionales: La regin aminoterminal (dominio A/B) posee una funcin activadora independiente del ligando, lo que le confiere una cierta autonoma, esta regin se denomina tambin AF-1 (activation function-1); La regin de unin al DNA (dominio C) contiene una estructura denominada dedos de zinc, consiste en una cadena polipeptdica que contiene cuatro cistenas unidas a un tomo de zinc y contiene la informacin necesaria para el reconocimiento de las secuencias especficas en el DNA; los receptores nucleares poseen dos dedos de zinc; Una regin denominada bisagra (dominio D), que une la regin de unin al DNA con la de unin al ligando, esta regin tiene actividad represora; La regin de unin al ligando (dominio E/F) y la regin carboxiloterminal (F) de funcin activadora de la transcripcin dependiente de ligando AF-2 (activation function-2). Se conocen dos formas de receptor denominados y , codificados por distintos genes: el gen en el cromosoma 17, y el gen en el cromosoma 3. Estos genes dan lugar, a su vez, a distintas isoformas por proceso de splicing alternativo, que se conocen con los nombres de TR1, TR2, TR1 y TR2. La diferencia entre el TR1 y el TR2 se encuentra en el extremo carboxiloterminal de la protena, especficamente en los dominios E/F. Como consecuencia de esto, la TR2 no posee la capacidad de unirse a la hormona, por lo que no se la puede considerar un autntico receptor. Esta protena posee intacta las regiones A-D de la TR1, por lo que se unira a las mismas secuencias que ste, con la diferencia de que su actividad no es regulable por T 3. Por esta razn se la ha considerado un inhibidor de la accin mediada por la TR. La diferencia entre TR1 y TR2

se encuentra en el extremo aminoterminal regin A/B, siendo idnticas las regiones de unin al DNA y al ligando. El anlisis de la expresin de los RNAm de cada isoforma revela que en el msculo cardaco y esqueltico y en grasa parda predomina el TR1, mientras que el TR1 es la isoforma ms abundante en hgado, rin y cerebro. TR2 es especialmente abundante en la hipfisis, aunque tambin se ha detectado su RNA en hipotlamo durante el desarrollo.

Figura N 3: Estructura del receptor de las hormonas tiroideas.

La actividad transcripcional de los receptores procede de interacciones complejas con el DNA, de la unin del ligando y de la interaccin del receptor con otras protenas. Estas actividades estn localizadas en distintos dominios funcionales de la molcula del receptor, como hemos indicado anteriormente. La regin de unin al DNA reconoce secuencias especficas, denominado TRE, situadas generalmente en la regin promotora de los genes regulados, aunque se ha descripto TRE en los intrones. Las secuencias de reconocimientos son variaciones de la secuencia concenso AGGTCA, que tambin es reconocida por los receptores de estradiol, de cido retinoico, y de otros factores transcripcionales. La unin al DNA se localiza en la regin C, de dedos de zinc, distinguindose dos subregiones, una que es capaz de reconocer la secuencia de nucletidos (caja P) y otra que reconoce el espacio entre los hemisitios. Los receptores de T3 activados por la hormona pueden interaccionar con otros sistemas de sealizacin como la JUN cinasa sin necesidad de unin al DNA mediante interaccin protena-protena. Los receptores de T3, al igual que otros miembros de la familia, ejercen su accin sobre la maquinaria transcripcional mediante la interaccin con un grupo de protenas correguladoras. Estas protenas no se unen al DNA, sino que establecen interacciones protena-protena con los receptores de T3, por un lado y con los componentes de la maquinaria transcripcional por otro.

Las protenas correguladoras se han clasificado en dos tipos, correpresoras y coactivadoras, segn medien los efectos de los receptores sobre activacin o sobre represin gnica. La capacidad de interaccin con correpresores radica fundamentalmente en la regin bisagra de la molcula de receptor, mientras que la unin con coactivadores se localiza principalmente, aunque no exclusivamente, en la regin F en el extremo carboxiloterminal. La actividad represora de los receptores en ausencia de ligandos se debe a la interaccin con protenas correpresoras, estas protenas son enzimas con actividad desacetilasa y producen desacetilacin de las histonas. Las histonas desacetiladas hacen que la cromatina adopte una conformacin compacta que dificulten la transcripcin del gen. La unin de la hormona al receptor induce un cambio estructural que impide la unin del correpresor, liberndose ste. Al mismo tiempo se exponen residuos de la regin F implicados en la unin de otro grupo de protenas denominadas coactivadoras, las protenas coactivadoras poseen actividad acetilasa, por lo que su reclutamiento por los receptores activados origina la acetilacin de las histonas y facilita la transcripcin gnica. Mecanismo de accin a otros niveles: A nivel mitocondrial: estimulacin de la adenino nucletido translocasa (ANT) que transporta el ADP citoslico a la mitocondria. Este a su vez funciona como modulador alostrico positivo de las enzimas del ciclo de Krebs y se favorece as la sntesis de ATP y el aumento del consumo de oxgeno, efecto que se complementa adems con la induccin de la sntesis de citocromos y protenas de la fosforilacin oxidativa por la induccin gnica (por la estimulacin de la actividad mitocondrial se produce aumento del tamao y cantidad de crestas mitocondriales). A nivel citoslico: se conocen receptores citoslicos cuya funcin es poco clara pero, que tericamente seran formas de estacionar la hormona para situaciones de necesidad.

Otro de los efectos de esta hormona es la activacin de la Na/K ATPasa que implica la activacin de mecanismos de transporte de membrana, favoreciendo el ingreso de aa, glucosa y nucletidos a la clula y en el caso de las clulas musculares y nerviosas modifica la actividad de de los canales de calcio la dependiente voltaje, favoreciendo

despolarizacin. Tambin esta hormona acta sobre el metabolismo favoreciendo mediadoras de la como los neurotransmisores, de enzimas y activacin

acetilcolinesterasa

modifica la expresin de los receptores como por ejemplo up regulation de receptores b- adrenrgicos por desenmascaramiento.

Acciones biolgicas de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas son pleiotrpicas. Uno de los principales efectos observados primeramente de esta hormona, ha sido la estimulacin de la calorignesis evidenciado en la mayora de los tejidos, excepto en encfalo, bazo y testculo. Dentro de las protenas cuya expresin es inducida por este mecanismo se encuentra la hormona del crecimiento (GH) en la hipfisis, que sinergiza la accin de las hormonas tiroideas. Si bien prcticamente todas las clulas tienen receptores nucleares, los receptores del sistema nervioso tienen muy baja Km, muy alta afinidad y rpida saturabilidad, lo que hace que este tejido sea muy sensible a la accin hormonal, sobre todo en las etapas del desarrollo. Una de las protenas reguladas por T3 es el factor de crecimiento neural (NGF), mediador del desarrollo psicomotor, as como tambin otras protenas y glucsidos del axn que participan en la mielinizacin. Un efecto de inters sobre el corazn es la induccin de la piruvato deshidrogenasa, o sea aumenta su sntesis,

que sumado a las acciones sobre las mitocondrias y la bomba Na/K favorecen el inotropismo, el aumento de la frecuencia cardaca, del consumo de oxgeno y del volumen minuto. En el msculo esqueltico tambin se ve favorecida la accin contrctil y la biosntesis de miosina y de enzimas lisosmicas. Si bien el hgado es uno de los tejidos encargados del catabolismo de la hormona, la T3 en el hepatocito induce la sntesis de transaminasas, de protenas plasmticas y de la enzima mlica. Todas estas acciones nos dan un efecto sobre el metabolismo. En cuanto al metabolismo proteico est estimulada la sntesis proteica con diferente especificidad por tejido, as como la incorporacin de aa a ala clula. Respecto al metabolismo de hidratos de carbono respondera en forma indirecta, ya que la hormona T 3 potencia los efectos - adrenrgicos, pero tambin est facilitada la captacin de glucosa a nivel del intestino, del msculo y del tejido adiposo y potencia el efecto de la insulina en este respecto. A su vez las hormonas tiroideas aceleran el catabolismo de la insulina. Sobre los lpidos acta estimulando la liplisis en el tejido adiposo en forma directa por su efecto sobre las enzimas y en forma indirecta por potenciar los estmulos adrenrgicos, de esta manera se favorece la - oxidacin por disponibilidad en el msculo y en el hgado. La hormona tiroidea facilita la excrecin de colesterol, su conversin a cidos biliares y acelera el recambio de la LDL posiblemente a travs de la estimulacin de la sntesis de receptores de LDL y la degradacin de LDL. Las hormonas tiroideas en general deprimen la concentracin de colesterol plasmtico. Las hormonas tiroideas aumentan la demanda de coenzimas y de las vitaminas de las cuales derivan. La sntesis de algunas enzimas a partir de las vitaminas requieren de hormonas tiroideas. Por ejemplo la sntesis de flavina mononucletido y de la flavina adenina dinucletido a partir de la reiboflavina, requiere el efecto estimulador de las hormonas tiroideas sobre la enzima flavoquinasa. Tambin influyen sobre el metabolismo de las vitaminas liposolubles. Son necesarias para la sntesis de la vitamina A a partir del caroteno y para la conversin de la vitamina A en retineno, pigmento necesario para la adaptacin a la oscuridad. En el feto el eje hipofisotiroideo fetal funciona como unidad que prcticamente es independiente de la madre.

Durante la vida fetal el desarrollo somtico es en gran medida independiente de las hormonas tiroideas, pero es indudable que condicionan la fase ulterior de la maduracin esqueltica, influyendo sobre la maduracin prenatal tarda del pulmn y se requieren para el desarrollo normal del encfalo y de la funcin intelectual antes del nacimiento o poco despus, lo cual hace que el diagnstico de hipotiroidismo neonatal sea de extrema urgencia. Sin embargo el hipotiroidismo neonatal es muy difcil de detectar por el examen fsico, por este motivo la enfermedad debe buscarse midiendo la concentracin srica de T4 o TSH.

REGULACIN DE LA SECECIN DE HORMONAS TIROIDEAS

Con el fin de mantener una actividad metablica normal en el organismo, es preciso que en todo momento se secrete una cantidad adecuada de hormona tiroidea; para lograrlo existen mecanismos especficos de retroalimentacin que operan a travs del hipotlamo y de la adenohipfisis y que controlan la secrecin tiroidea.

La TSH adenohipofisiaria incrementa la secrecin tiroidea La TSH tambin llamada tirotropina, incrementa la secrecin de tiroxina y de triyodotironina por la glndula tiroides. Eleva la protelisis de la tiroglobulina. Incrementa la actividad de la bomba de yoduro. Intensifica la yodacin de la tirosina para formar hormonas tiroideas. Aumenta el tamao y la actividad secretora de las clulas tiroideas.

Incrementa el nmero de clulas tiroideas y transforma las clulas cbicas en cilndricas.

El Monofosfato de Adenosina cclico acta como mediador del efecto estimulador de la TSH. Todos los efectos de la TSH sobre las clulas tiroideas obedecen a la activacin del sistema de segundo mensajero del monofosfato de adenosina cclico (AMPc) de la clula; dando como resultado el aumento inmediato de la secrecin de hormonas tiroideas y un crecimiento prolongado del propio tejido de la glndula.

LA

SECRECIN

DE

ADENOHIPOFISIS

DE

TSH

SE

ENCUENTRA

REGULADA POR LA TIROLIBERINA PROCEDENTE DEL HIPOTALAMO. La secrecin de TSH por la adenohipfisis est controlada por una hormona hipotalmica, la tiroliberina u hormona liberadora de tirotropina (TRH), secretada por las terminaciones nerviosas de la eminencia media del hipotlamo. La TRH acta directamente sobre las clulas adenohipfisis,

incrementando la produccin de TSH.

EFECTO DEL FRO Y DE OTROS ESTMULOS NERVIOSOS SOBRE LA SECRECIN DE TRH Y TSH. Uno de los estmulos ms conocidos de la secrecin de TRH por el hipotlamo y, por consiguiente, de la secrecin de TRH por la adenohipfisis es la exposicin de un animal al fro, ya que aumenta hasta en 100% la produccin

de hormonas tiroideas, aumentando de esta manera el metabolismo basal hasta un 50% por encima de su valor normal. Algunas reacciones emocionales tambin afectan a la produccin de TRH y TSH, por lo que repercuten de forma indirecta en la secrecin de las hormonas tiroidea. La excitacin y la ansiedad inducen a una cada aguda de secrecin de TSH.

HIPERTIROIDISMO:

El hipertiroidismo o tirotoxicosis es una patologa causada por la hipersecrecin de hormonas tiroideas [tiroxina (T4) libre o de triyodotironina (T3) libre] o ambas dando lugar a unos niveles plasmticos anormalmente elevados en un perodo de tiempo corto (aguda) o largo (crnica). El hipotiroidismo tambin se llama mixedema (edema mucinoso), ya que se produce un acmulo generalizado de mucopolisacridos en los tejidos subcutneos, que provoca un edema especial que no deja fvea. CAUSAS: Esta patologa puede ser ocasionada por muchas enfermedades y afecciones, entre las cuales estn: - Tumores no cancerosos de la glndula tiroidea o de la hipfisis. - Tumores de los testculos o de los ovarios. - Inflamacin (irritacin e hinchazn) de la tiroides (Tiroiditis) por una infeccin viral (virus) u otras causas.

- Ingestin de cantidades excesivas de la hormona tiroidea. - Ingestin excesiva de yodo. - Enfermedad de Graves-Basedow.

MANIFESTACIONES CLINICAS Las principales caractersticas clnicas son: Gastrointestinales: Prdida de peso, hiperfagia (aumento desmesurado del apetito), dolor y/o calambres intestinales, mayor nmero de deposiciones diarias o diarrea, nauseas, vmitos. Piel y cabello: Piel caliente o enrojecida, diaforesis (excesiva sudoracin), intolerancia al calor, prdida del cabello, pelo fino y quebradizo, aumento de la pigmentacin, prurito (escozor) generalizado. Neuromusculares: Fatiga, debilidad muscular, temblor fino en manos. Cardiovasculares: Taquicardia, palpitaciones, hipertensin sistlica, disnea (dificultad para respirar) de esfuerzo. Psicolgicos: Ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, insomnio y despertar precoz, problemas de concentracin, disminucin del umbral del estrs. Sexuales/reproductivos: Oligo o amenorrea (disminucin de la cantidad de sangrado o falta total de la menstruacin), disminucin de la lbido. Oculares: Exoftalmos (Ojos saltones), retraccin del prpado superior, edema periorbitario, diplopa, enrojecimiento de la conjuntiva. Tiroides: Se puede presentar bocio (tiroides visiblemente agrandada).

En los pacientes mayores, estos sntomas clsicos podran no presentarse y darse slo fatiga y prdida de peso que conduce al hipertiroidismo aptico. En los nios se produce un retardo de maduracin sea por lo que tienden a ser de talla baja.

TRATAMIENTO. El tratamiento del hipertiroidismo es crucial para la prevencin de complicaciones derivadas, como pueden ser enfermedades cardacas o incluso dar lugar a una situacin de altsima gravedad llamada tirotoxicosis (crisis hipertiroidea). Los posibles tratamientos de los que se dispone para esta patologa son tres: frmacos, yodo radiactivo y ciruga.

ETIOLOGA DEL HIPERTIROIDISMO

ENFERMEDAD DE GRAVES RESUMEN La enfermedad de Graves se caracteriza por hipertiroidismo, oftalmopata, bocio difuso y,rara vez, dermopata, es un desorden auto-inmune en la cul la presencia de un anticuerpo estimulador se une al receptor de TSH y activa la funcin glandular. La enfermedad se acompaa de un nmero de sntomas directamente relacionados con el exceso de hormonas tiroideas. Aunque el diagnstico puede ser relativamente fcil en el paciente con signos y sntomas floridos, el clnico debe ser conciente de la presentacin heterognea de la entidad, particularmente en el anciano en

pacientes con enfermedad subclnica. Debido a la morbilidad a que conlleva incluso en las formas leves de la enfermedad, eltratamiento encaminado a alcanzar el estado de eutiroidismo es mandatorio.

ETIOLOGA Y PATOGNESIS La enfermedad de Graves es uno de los desrdenes endocrinos ms frecuentes en la prctica clnica diaria, y aunque la etiologa es desconocida, es ampliamente aceptado el concepto de que es una enfermedad autoinmune. Las personas con la enfermedad desarrollan la presencia de auto anticuerpos dirigidos contra el receptor de la hormona estimulante del tiroides, adems existe una arrolladora evidencia que demuestra que la hipersecrecin de hormonas tiroideas es mediada a travs de la unin del auto anticuerpo al receptor de TSH en zonas de la membrana tiroidea. Los autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de TSH tambin pueden inhibir la actividad de la adenilato ciclasa la produccin de AMP cclico mediado por TSH, manifestndose entonces como un auto anticuerpo de tipo inhibitorio (figura 1).

Figura 1. Autoanticuerpos presentes en la enfermedad tiroidea auto inmune. La figura de la izquierda demuestra la presencia de anticuerpo estimulador del receptor de TSH, la expresin del mismo permite la activacin de la glndula, traducindose clnicamente como hipertiroidismo. La figura de la derecha demuestra la presencia de anticuerpo inhibidor del receptor de TSH, la expresin del mismo permite la inactivacin de la glndula, traducindose clnicamente como hipotiroidismo

En ms del 95% de los pacientes con enfermedad de Graves predominan los autoanticuerpos estimulatorios, sin embargo, tambin se han documentado autoanticuerpos inhibitorios, sin que se haya podido establecer con certeza cual es la razn de ser de stos ltimos en pacientes con enfermedad florida, de hecho, algunos pacientes coexisten con ambos autoanticuerpos y el efecto biolgico puede estar influenciado por la concentracin srica de los mismos (8,9). Aunque es lgico pensar que los pacientes con mayor severidad de la enfermedad deben tener mayor concentracin de auto anticuerpos estimulatorios, no siempre es cierto en todos los casos. Actualmente se considera que todo paciente con enfermedad de Graves expresa autoanticuerpos estimulatorios contra el receptor de TSH, aquella minora de pacientes en los que no es posible cuantificar niveles detectables de estos autoanticuerpos en sangre se consideran que los producen de forma intermitente son producidos a un nivel bajo tal que los ensayos actuales son incapaces de detectarlos o tal vez son expresados a un nivel alto, pero nicamente a nivel tiroideo con bajas concentraciones sricas. No se conoce exactamente el mecanismo por medio del cul el auto anticuerpo se une al receptor de TSH y lo activa; algunos estudios con secuencias de receptor de TSH y receptores de TSH mutados han revelado que el autoanticuerpo se une a eptopes en el dominio extracelular del receptor de TSH, estos eptopes integran segmentos no continuos que superponen el sitio de unin para la TSH (10). Se ha propuesto desde el punto de vista inmunolgico cierto imbalance en la relacin de las clulas T lo cual interviene en la regulacin de la produccin de auto-anticuerpos contra el receptor de TSH, pero este imbalance descrito no se ha podido reproducir en otros modelos, incluso, originando resultados contradictorios. Debido a la ausencia de disponibilidad de receptor de TSH purificado, la especificidad de las clulas T no puede ser determinada, por lo tanto se dificulta notablemente la valoracin de los cambios en la relacin total de las clulas T (11). Los pacientes con enfermedad de Graves pueden expresar otra serie de anticuerpos dirigidos hacia otra serie de antgenos. El ms importante y ms frecuente es el dirigido contra el receptor de TSH (TSHr). Otros antgenos presentes de manera frecuente en la enfermedad incluye la Peroxidasa Tiroidea (TPO) y la Tiroglobulina, y recientemente se involucra al transportador intratiroideo de yodo; mientras que el autoanticuerpo contra el receptor de TSH tiene una importancia demostrada en la patogenia de la enfermedad, los anticuerpos anti-TPO y anti-tiroglobulina tienen un papel poco relevante al igual que la importancia de los anticuerpos dirigidos contra el transportador intratiroideo de yodo (12)

El TSHr pertenece a una gran familia de receptores acoplados de protena G que se unen a nucletidos de guanina y es estructuralmente muy similar a otros receptores hormonales como el receptor de la hormona folculo estimulante (FSH) y el receptor de Gonadotropina corinica-hormona Luteinizante; a pesar de lo similar en su estructura con stos otros receptores, parece ser que nicamente el TSHr es capaz de servir como un autoantgeno efectivo. Las razones por las cuales la enfermedad de Graves se presenta en ciertas personas, y por qu en ciertos grupos familiares no se detecta, son desconocidas. Los estudios realizados en gemelos monozigotos demuestran que la tasa de concordancia de la enfermedad oscila entre un 30-50%, y en gemelos dizigotos la tasa de concordancia es cercana al 5%, lo que indica que el antecedente gentico y el medio ambiente juegan un papel preponderante el la aparicin de la entidad. El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) localizado en la regin cromosmica 6p21 es llamado el sistema de antgeno leucocitario humano (ALH). El sistema CMH-ALH tiene un papel crucial en la respuesta inmune incluyendo los aspectos de autoinmunidad. En la enfermedad de Graves se ha encontrado asociaciones con polimorfismos de genes dentro del sistema CMH-ALH, las asociaciones ms prevalentes se originan en la clase II y mas especficamente en la regin DR3, se ha considerado que la expresin aberrante de la clase II es necesaria para la induccin de la enfermedad, aunque sta es una hiptesis atractiva, no hay datos concluyentes al respecto. La expresin del gen citotxico asociado al linfocito T (CTLA4) confiere un aumento en el riesgo relativo de desarrollar enfermedad de Graves de alrededor de 2.0 (13,14,15,16). A pesar del entendimiento actual que se tiene en la actualidad respecto a la presencia del TSHr y de su importancia en la enfermedad, existen puntos de gran controversia, uno de esos puntos es la expresin del receptor en sitios extratiroideos como en la regin orbitaria. La expresin del TSHr en sta regin se ha considerado como el blanco principal en la patogenia de la orbitopata por Graves, actualmente se sugiere que la expresin orbitaria del TSHr est presente en fibroblastos y adipocitos de la rbita, sta expresin del receptor junto a una respuesta mediada por citoquinas (interleuquina 4 y 10) factor de necrosis tumoral alfa e interferon gamma permite a lo largo del tiempo mayor predisposicin a fenmenos inflamatorios, infiltracin linfoctica y acumulacin de glicosaminoglicanos, propios tanto de la orbitopata como de la dermopata (17,18).

Se han propuesto ciertos factores que podran estar implicados en el desarrollo de la enfermedad de Graves; como se ha mencionado previamente, la enfermedad puede desarrollarse a cualquier edad, siendo mucho ms frecuente en ciertos grupos etreos, y en mujeres ms que en hombres, por lo que, se plantear que existen factores capaces de originar mayor predisposicin a sta entidad. Los factores de riesgo predisponentes para desarrollar enfermedad de Graves se describen en la Tabla 1. Tabla 1. Factores predisponentes para enfermedad de Graves. Susceptibilidad gentica. Infecciones. Estrs. Tabaquismo (especialmente asociada con oftalmopata). Sexo femenino. Periodo post parto. Uso de compuestos de yodo (incluyendo amiodarona). Litio. Terapia con interferon alfa. Terapia antiretroviral. Tratamiento para esclerosis mltiple: (anticuerpos monoclonales tipo campath 1-H) Factores genticos La expresin del HLA-B8, HLA-DR3 haplotipo DQA1*0501, se asocia con una mayor predisposicin a la enfermedad al igual que la expresin del CTLA-4, en contraste, la expresin del HLA DR B1*07 se ha asociado como un factor protector para la aparicin de la enfermedad, por lo tanto, los productos del complejo mayor de histocompatibilidad pueden afectar de forma diferente la respuesta autoinmune subsecuente en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune (19). Factores ambientales e infecciosos Factores como edad y gnero, explican de forma parcial el desarrollo de la enfermedad. Como se aprecia en otras enfermedades auto-inmunes, algunos factores ambientales se asocian en la presentacin de la enfermedad de Graves. Si los factores medio ambientales tales como la presencia de alguna bacteria est envuelta en la aparicin de la enfermedad, la pregunta lgica es saber cmo tal agente puede desencadenar una respuesta especfica de auto-antgeno; un nmero importante de mecanismos puede aducirse. Dentro de esos mecanismos se describe la induccin de una respuesta inflamatoria que conlleva a la produccin de citoquinas

proinflamatorias que pueden causar una sobre expresin aberrante del CMH clase II, lo que origina como consecuencia la presentacin de auto-pptidos por medio de las molculas del CMH y causa activacin de clulas T antgeno-especficas. La produccin de citoquinas y el imbalance en las mismas causadas por la infeccin puede llevar a la iniciacin de una respuesta autoinmune. Dentro de los micro organismos que se han propuesto y que tienen algn papel en la etiologa de la enfermedad se destacan la Yersinia enterocoltica, Yersinia pseudotuberculosis, Mycoplasma arthriditis, el mecanismo fundamental por medio del cul stos grmenes pueden desencadenar una respuesta de autoinmunidad en la enfermedad no se conoce, sin embargo el modelo propuesto de mimetismo molecular es probable, ste modelo se ha insinuado en otros ejemplos de autoinmunidad como en la espondilitis anquilosante y otras artritis reactivas (20,21,22). Otros factores desencadenantes mediados por estrs podran, ocasionalmente, a travs de vas neuroendocrinas iniciar la enfermedad, en algunos casos asociarse a recadas en pacientes que han alcanzado estado de eutiroidismo posterior a tratamiento con tionamidas. Estos factores son: tabaquismo, aunque ste tiene un sitio importante como desencadenante como evento que perpeta la orbitopata de Graves, estado post-parto, Eventos laborales como prdida del trabajo, divorcio, muerte de seres queridos, exposicin a ciertos frmacos como Litio, tratamiento anti-retroviral y tratamiento inmuno-modulador en pacientes con Esclerosis mltiple. Estos factores se han descrito como eventos desencadenantes, a pesar de que su sola presencia no necesariamente se traduce en presencia de enfermedad(23). En resumen, la enfermedad de Graves es una enfermedad auto-inmune, causada por la expresin de un autoanticuerpo dirigido contra el receptor de TSH, el cual tiene un carcter estimulador. La activacin de ste receptor se presenta tanto dentro como fuera de la tiroides, los factores genticos y del medio ambiente podran estar involucrados como desencadenantes de la enfermedad.

CAUSAS. La enfermedad de Graves es iniciada por algn proceso en el sistema inmune del cuerpo, el cual normalmente nos protege contra invasores externos como las bacterias y los virus. El sistema inmune destruyeinvasores extraos con sustancias llamadas anticuerpos producidos por las clulas sanguneas

llamadas linfocitos. Muchas personas heredan un sistema inmune que puede producir problemas. Sus linfocitos producen anticuerpos contra sus propios tejidos, los cuales pueden estimularlos o causarles dao. En la enfermedad de Graves los anticuerpos se fijan a la superficie de las clulas tiroideas estimulndolas para que produzcan exceso de hormonas tiroideas. Esto trae como resultado una tiroides hiperactiva.

BOCIO TOXICO MULTINODULAR Es un agrandamiento de la glndula tiroides y no es cncer. CAUSAS. El bocio nodular txico se origina a partir de un bocio simple viejo y se presenta con mayor frecuencia en personas de edad avanzada. Los sntomas son los mismos del hipertiroidismo, pero no se presentan los globos oculares prominentes o saltones que se observan en la enfermedad de Graves. Los factores de riesgo son: ser mujer y tener ms de 60 aos de edad. Este trastorno nunca se observa en nios. MANIFESTACIONES CLINICAS. El principal sntoma es la inflamacin de la glndula tiroides, en un tamao que puede ir desde un solo ndulo pequeo hasta una tumoracin grande en el cuello.

La oftalmopata con hallazgos clnicos leves ocurre concurrentemente con el hipertiroidismo en un 30-45% de las veces, aunque la oftalmopata clnicamente florida solo se presenta en un 5-10% de todos los pacientes con enfermedad de Graves; En un 10% de los pacientes con oftalmopata, las pruebas tiroideas son normales, aunque el hipertirodismo termina desarrollndose en los 18 meses posteriores a la aparicin de los hallazgos oculares (29). En raras ocasiones, la oftalmopata puede asociarse a enfermedad de Hashimoto. La enfermedad ocular puede empeorar por el hipertiroidismo no controlado, por el hipotiroidismo que sigue despus del tratamiento con yodo radio activo despus de tratamiento quirrgico. Con el fin de controlar la enfermedad, el adecuado manejo del hipotiroidismo permite que en algunos pacientes no se exacerben los sntomas y signos oculares, y adems, en aquellos sin la enfermedad ocular el buen control del hipotiroidismo permite prevenir en algn grado stos hallazgos, por lo que, el alcanzar el estado de eutiroidismo, se traduce en estabilizacin y mejora de los signos y sntomas oculares de la enfermedad (30,31). La orbitopata en la enfermedad de Graves se caracteriza por una fase inicial de sntomas que denotan gran intensidad de la enfermedad, seguida de remisiones de duracin variable, posteriormente se presenta una fase esttica en donde los cambios oculares se estabilizan. El clnico que est a cargo de pacientes con enfermedad de Graves y cambios oculares, puede realizar una valoracin clnica rpida, que le permita tener una idea en general de la presencia de la misma y del

enfoque de tratamiento que el paciente pueda beneficiarse. Los signos ms constantes en la clnica son la retraccin palpebral y el edema peri orbitario, la actividad de la enfermedad ocular es de ayuda para el seguimiento de stos pacientes y puede ser determinada por la asignacin de 1 punto para la presencia de cada uno de los siguientes hallazgos: dolor retrobulbar espontneo, dolor al movimiento ocular, eritema palpebral, enrojecimiento conjuntival, quemosis, edema de la carncula y edema palpebral; el rango de esta clasificacin de la enfermedad va de 0 a 7, y entre mayor puntaje, mayor actividad de la enfermedad; otras clasificaciones e ndices de actividad de la enfermedad ocular se han propuesto, sin embargo, la falta de validez y confiabilidad de dichos ndices no ha permitido su aceptacin general en la prctica clnica (32). La dermopata se presenta hasta en el 2% de los pacientes con enfermedad de Graves. Cuando sta se diagnostica, generalmente est asociada a oftalmopata severa y se ha planteado que el trauma directo puede iniciar o exacerbar ste desorden. Desde el punto de vista clnico la dermopata se presenta como una induracin que no deja fvea, hiperpigmentada, localizada principalmente en el rea pre tibial (mixedema pretibial) y en el dorso del pi, usualmente en la forma de ndulos y placas pero ocasionalmente son confluentes, de bordes lisos. Rara vez las lesiones se localizan en la cara, codos o dorsos de las manos. En algunos pacientes se describe la acropaquia tiroidea y la onicolsis, stas se presentan cuando el paciente ha vivido muchos aos con la enfermedad y se correlacionan con ttulos altos de auto anticuerpos contra TSHr.

SIGNOS Y EXAMENES. El examen fsico revela ndulos simples o mltiples en la tiroides y es posible que se presente frecuencia cardaca rpida.

La gamma grafa tiroidea muestra captacin de yodo radioactivo elevado en los ndulos La TSH srica (hormona estimulante de la tiroides) est disminuida Los niveles de la hormona tiroidea T3 y T4 srica son elevados

TRATAMIENTO. Los medicamentos antitiroideos (propiltiouracilo, metimazol), el yodo radiactivo o la ciruga son los tratamientos utilizados para el bocio nodular txico. Los beta-bloqueadores, como el propranolol, pueden controlar algunos de los sntomas del hipertiroidismo hasta que los niveles de la hormona tiroidea en el cuerpo estn bajo control. HIPOTIROIDISMO Tiroiditis Autoinmunes: La tiroiditis de Hashimoto, la tiroiditis posparto y la tiroiditis espordica no dolorosa tienen una base autoinmune, con altos niveles de anticuerpos antitiroideos, desencadenada segn algunas teoras, por un virus con una protena de estructura similar a las tiroideas o, en mujeres, por la acumulacin de clulas fetales en el tiroides materno durante el embarazo. Factores ambientales, como el tabaquismo, se asocian con mayor incidencia y se ha sugerido que los dficit de yodo en la dieta pueden tener un efecto protector. Todas las tiroiditis autoinmunes atraviesan una fase de tirotoxicosis poco sintomtica, generalmente con TSH suprimida y elevacin de T3 y T4 (T4 caractersticamente ms elevada que T3, reflejando la proporcin de hormona acumulada en el tiroides, mientras que en el Basedow o el bocio nodular autnomo es al revs) Al agotarse la reserva de hormonas de la glndula se llega a una fase hipotiroidea, con elevacin de la TSH y normalizacin de la T4 inicialmente (hipotiroidismo subclnico), para descender posteriormente a cifras compatibles con hipotiroidismo clnico. Los descensos de T3 se producen ms lentamente, y es su disminucin por debajo de los valores normales la que va a determinar la aparicin de los sntomas clsicos de hipotiroidismo.

Tiroiditis de Hashimoto: La tiroiditis de Hashimoto es una enfermedad de caracter autoimune (por autoanticuerpos anti-tiroideos), causando una inflamacin de la glndula tiroides. Es una causa frecuente de hipotiroidismo subclnico primario, por tiroiditis con bocio. La presentacin clnica es igual a cualquier estado hipotiroideo y, por ende, el tratamiento es de sustitucin de hormonas tiroideas. Es ms comn en mujeres que en hombres (en proporcin 14:1), que se presenta o pesquisa por lo general en el segundo decenio (entre los 20 y los 30 aos). Esta la causa ms frecuente de hipotiroidismo en las zonas donde no existe dficit dietario de yodo y los sntomas de hipotiroidismo suelen ser el motivo de su diagnstico. Es frecuente su asociacin con otras enfermedades autoinmunes. Es caracterstica la presencia de un pequeo bocio, firme, irregular y no doloroso al tacto con sensacin de plenitud en la garganta. Los anticuerpos anti-TPO (anticuerpos antiperoxidasa) son positivos en el 90% de pacientes y los antitiroglobulina en un 20 a 50%. La VSG es normal o casi normal. La ecografa muestra una glndula hipoecognica sin ndulos. Una vez el hipotiroidismo est establecido debe tratarse con hormona tiroidea a dosis sustitutiva: 50 microgramos diarios inicialmente (25 si edad avanzada, enfermedades cardiovasculares o consuntivas o niveles previos muy bajos de T4 libre) aumentando 25 mcrgr/ da cada 15 a 30 das segn los mismos criterios, hasta 75-100 micrgr/da, ajustndose posteriormente segn controles que deben dilatarse al menos 2-3 meses desde el inicio del tratamiento ya que las respuestas son lentas. Los pacientes con hipotiroidismo subclnico con niveles altos de anticuerpos anti-TPO debe ser tratados tambin por

su frecuente evolucin a hipotiroidismo clnico y mayor riesgo arteriosclertico por elevacin lipdica. Si el bocio es grande debe administrase hormona tiroidea en dosis suficiente para frenar la TSH, lo que puede hacer disminuir en 6 meses hasta un 30% el tamao de la glndula. Si se observa un ndulo tiroideo debe ser estudiado mediante PAAF a fin de descartar carcinoma tiroideo o linfoma (raro, pero con un riesgo relativo de 67 en este tipo de tiroiditis. Diagnstico El Diagnstico puede hacerse por presentacin clnica, aunque por lo general son asintomticos. El diagnstico tambin puede hacerse puramente de laboratorio despus de una sospecha, donde se exige niveles de TSH alta, T3 y T4 normales o bajas, adems se encuentran elevados los niveles de anticuerpos anti- tiroideos (tambin llamados antimicrosomales o anti-peroxidasa o Anti-TPO) que son los responsables de la autodestruccin de la tiroides; sos se elevan en un 98% de los casos de hashimoto y por los general sta elevacin precede a los desbalances de TSH, T3 y T4. Por lo tanto es importante sospechar Hashimoto en; Paciente mujer con hipotiroidismo subclnico primario, con niveles de anti-TPO elevados. bajo sospecha clnica o hallazgo de laboratorio en exmen de rutina. Cuadro clnico Sntomas Dentro de los sntomas ms comunes destacan: - Astenia, adinamia. - Sequedad de la Piel - Sensacin de fro - Cada del pelo. - Dificultad para concentrarse - Mala memoria Constipacin - Aumento de peso - Disnea. - Voz Ronca - Hipermenorrea. - Parestesias. Calambres - Artralgias (dolor en articulaciones) - Hipoacusia. - Uas dbiles y de crecimiento lento - Baja de la libido (deseo sexual) Signos En los signos clnicos ms comunes se destacan: - Fatiga - Piel seca y spera - Extremidades fras - Cara, manos y pies hinchados (mixedema) - Alopecia difusa (prdida de pelo) - Bradicardia (baja en la frecuancia cardiaca) - Reflejos osteotendneos mantenidos - Sndrome de tnel carpiano

- Derrame de cavidades serosas - Macroglosia (lengua grande) - Palides amarillenta de la piel (diferenciar con ictericia debido a que en este caso es por aumento de carotenos y no se tien las mucosas orales ni las escleras) - Prdida de cejas especialmente en la porcin o tercio distal - Hipertensin arterial sistlica - Aumento de niveles de prolactina (por aumento de TRH y TSH) Es importante destacar que en general los pacientes con enfermedad de Hashimoto cursan con hipotiroidismo subclnico (asintomticos) por lo tanto la lista anterior resumen sntomas difcilmente encontrables en enfermedad de Hashimoto clsica.

Hipotiroidismo Congnito
El hipotiroidismo congnito es probablemente la primera causa de retardo mental posible de prevenir. Tiene una incidencia de 1:3.000 a 1:4.000 recin nacidos vivos; la mayora de los casos son espordicos. Dado lo inespecfico de la sintomatologa en el perodo neonatal, se diagnostica solo el 5% de los afectados, que habitualmente corresponde a hipotiroidismos intrauterinos prolongados, ya sea por atireosis o defectos completos de la biosntesis de las hormonas tirodeas. En la mayora de los nios hipotirodeos la deteccin clnica es tarda, habitualmente despus de 2 a 3 meses de vida, lo que aumenta el riesgo de dao neurolgico. El diagnstico precoz slo se logra a travs de la pesquisa sistemtica neonatal. Los sntomas y signos que deben hacer sospechar el diagnstico se enumeran en la Tabla 2. Las causas del hipotiroidismo congnito se presentan en la Tabla 3. Hipotiroidismo primario. El 95% de los hipotiroidismos congnitos son primarios (falla del tiroides) y de ellos el 80-90% corresponden a disgenesias tirodeas, ya sea agenesia, hipoplasia, o ms frecuentemente, ectopa de la glndula, con ubicacin desde la base de la lengua hasta el mediastino anterior. Todas estas formas de hipotiroidismo son espordicas. El 10-15% restante corresponde a dishormonognesis, producida por algn error en el proceso de sntesis de las hormonas tirodeas; tienen una incidencia de 1 en 30.000 recin nacidos y se heredan en forma autosmica recesiva. El diagnstico de hipotiroidismo primario se confirma por alza de TSH asociada a T4 normal o baja, segn el grado de compensacin. Hipotiroidismo secundario y terciario. Representan el 5% de los hipotiroidismos congnitos; su incidencia es de 1:50.000 a 1:150.000 recin nacidos. Corresponden a dficit aislados de TRH o TSH, o asociado a otras deficiencias

hipofisiarias (GH, ACTH, FSH, LH); estos ltimos casos, adems de los sntomas propios del hipotiroidismo, presentan hipoglicemia, micropene o testes no descendidos, ictericia prolongada, habitualmente colestsica, defectos de lnea media, etc. Se presentan en forma espordica o familiar. Estos pacientes no son detectados en los programas de pesquisa de hipotiroidismo neonatal que usan TSH, puesto que esta trofina esta baja o inapropiadamente normal frente a T4 total y libre bajas. Es importante determinar T4 libre, para diferenciarlo del dficit de TBG, casos en que T4 total est baja, pero la T4 libre es normal. En los hipotiroidismos secundarios o terciarios siempre se debe descartar el dficit de ACTH antes de tratar con T4. Hipotiroidismo transitorio. Puede ser primario o secundario. Las formas primarias tienen una incidencia aproximada de 1:4.200 recin nacidos vivos. Habitualmente la TSH neonatal est sobre 40 mUI/ml y el T4 normal-bajo; el diagnstico definitivo se hace con el seguimiento, en el curso del cual el dficit desaparece. Aunque generalmente se desconoce la causa, se ha encontrado asociacin tanto con dficit como con exceso de yodo, uso de drogas antitirodeas o enfermedad tirodea autoinmune materna. TABLA 3. ETIOLOGIA DEL HIPOTIROIDISMO CONGENITO I. Hipotiroidismo permanente I.a.- Primario Disgenesia tirodea: Agenesia Ectopia Hipoplasia Defecto en la captacin de yodo Defecto en la organificacin Defecto de la yodinasa Defecto de la sntesis de tiroglobulina Defecto del receptor de TSH Exposicin materna a I 131

Dishormonognesis:

Iatrogenia

I.b.- Secundarios o Terciarios Deficiencias mltiples de hormonas hipotalmicas Idioptica

Familiar Asociada a defectos de la lnea media Deficiencia aislada de TRH Deficiencia aislada de TSH II. Hipotiroidismo transitorio Carencia de yodo Exposicin materna o neonatal a yodo Terapia materna con drogas antitirodeas Enfermedad tirodea autoinmune materna. Nefrosis congnita Hipertirotropinemia idioptica Hipotiroidismo primario idioptico

Sntomas

La mayora de los bebs afectados presentan pocos o ningn sntoma, debido a que nicamente tienen una leve deficiencia de la hormona tiroidea. Sin embargo, los bebs muy afectados por el hipotiroidismo a menudo suelen tener una apariencia caracterstica cuyos sntomas pueden ser:

Cara de apariencia hinchada Mirada triste Lengua larga que sobresale de la boca

Esta apariencia generalmente se desarrolla a medida que progresa la enfermedad. El nio tambin puede presentar:

Cabello seco y frgil Baja implantacin del cabello Ictericia Mala alimentacin Episodios de asfixia Falta de tono muscular (beb hipotnico) Estreimiento Somnolencia Lentitud Estatura baja

Mixedema: Patologa y patogenia: El mixedema afecta a los pacientes cuya funcin tiroidea es prcticamente nula, esta enfermedad se caracteriza por razones que aun no se conocen por la presencia de cantidades muy elevadas de cido hialurnico y de sulfato de condroitina, que se unen a protenas y forman un exceso de gel tisular en los espacios intersticiales, con en consiguiente aumento de la cantidad total de lquido intersticial. Al tratarse de un gel, el lquido es prcticamente inmvil y da lugar a un edema sin fvea. Clnica: Engrosamiento cutneo Piel rugosa Signo de Godet (fvea) negativo. Lo diferencia del edema. Cambio en la apariencia facial Nariz gruesa Labios hinchados Hinchazn alrededor de los ojos Infiltraciones gelatinosas en el tejido subcutneo Habla lenta Torpeza mental Letargo Problemas mentales Piel seca Piel amarilla Tejidos subcutneos edematizados Ganancia de peso Constipacin Adelgazamiento capilar Pelo quebradizo Parches calvos Dolores musculares Sordera Disminucin de la audicin Sndrome del tnel carpiano

FARMACOS ANTITIROIDEOS
1.- INHIBIDORES DE LA CAPTACIN DE IODUROS

Iones como tiocianato, perclorato y nitrato pueden inhibir de forma competitiva el transporte de yoduro a la celular y por tanto inhibe el mecanismo de captacin de el yoduro. 2.- INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE TIROXINA (Tioureilenos) Bloquean la accin de la peroxidasa, impidiendo la yodinizacin de la tiroglobulina. Compiten por el iodo activo e inactivan la peroxidasa. Tambien actan de acoplamiento entre residuos de yodotirosilo impidiendo la formacin de yodotironilos Propiltiouracilo MECANISMO DE ACCION va eliminacin Unin proteinas TIANAMIDAS Inhibidores irreversibles peroxidasa Interfieren incorporacin de I en residuos de tirosina de la TGB interfieren acoplamiento (organificacin) tirosinas iodotironinas - Inhibicion de peroxidasa Tiroidea - Inhibe conversin T4T3 perifrica heptica/renal 70-80% Metimazol o Carbimazol tiamazol Inhibicin Inhibicion peroxidasa peroxidasa tiroidea tiroidea heptica/renal ----heptica/renal -----

3.- YODUROS La administracin de ioduros a dosis elevadas disminuye la actividad funcional del tiroides: Fenmeno de Wolff-Chaikoff. Bloquea liberacin hormonas y tambin la propia captacin y organificacin de yodo, probablemente inhiban la protelisis 4.- OTROS Glucocorticoides: betametaso-nahidrocortisona inhiben la conversin perifrica de T4 a T3, y en pacientes con Graves inhiben la secrecin hormonal. Se usan en casos severos aunque su eficacia real es dudosa. Son tiles en el Hipertiroidismo producido por Amiodarona.

Betabloqueantes. El bloqueo beta-adrenrgico revierte rpidamente muchos sntomas de hipertiroidismo (taquicardia, temblor, ansiedad, debilidad muscular) y mejoran la sensacin de bienestar del paciente. Todos los beta-bloqueantes son efectivos para este propsito, pero no influyen en la disfuncin tiroidea. Son una terapia paliativa que se retira progresivamente al ir haciendo efecto el tratamiento antitiroideo. Debe tenerse precaucin en cuadros de insuficiencia cardaca congestiva, sean debidos o no al hipertiroidismo.