FARMACOLOGIA GERIATRICA CAPTULO 5:

FARMACOCINETICA E INTERACCIONES ENTRE DROGAS EN GERIATRIA

Malgor-Valsecia INTRODUCCION La geriatra es una rama de la medicina que se encarga del estudio de los problemas biomdicos que se desarrollan e n relacin con la vejez. En tal sentido los estudios demogrficos demuestran en los ltimos 3040 aos un notable y progresivo incremento de la poblacin anciana. Como consecuencia los fenmenos mdicos que ocurren en esta poca de la vida son cada vez ms frecuentes por lo que el mdico general, sin haber recibido un entrenamiento especfico en esta rea debe sin embargo resolver los particularsimos problemas clnicoteraputicos que ocurren en la vejez. FARMACOEPIDEMIOLOGIA GERIATRICA La definicin de vejez o ancianidad depende de factores relativos. En general, se acepta la edad de 65 aos como lmite para el comienzo de la ancianidad o vejez. Sin embargo en los ltimos aos este concepto ha sufrido algunos embates de quienes creen que la ancianidad en la dcada ltima del siglo debera comenzar a los 75 aos. En cualquier caso la poblacin anciana aumenta progresivamente. En los Estados Unidos esta poblacin (mas de 65 aos) representa el 12%, es decir aproximadamente 35 millones de personas. Esta poblacin sin embargo consume el 35% de las prescripciones de medicamentos. Se estima que en el ao 2000 el porcentaje de ancianos ser en este pas del 17%. En la Argentina la poblacin anciana es aproximadamente el 8% de acuerdo al ltimo censo de 1989. Tambin el consumo de frmacos es muy alto y debe representar un porcentaje similar o an mayor. De acuerdo con estadsticas en pases desarrollados el 93% de los ancianos ha recibido por lo menos un tratamiento farmacolgico en el ltimo ao. Las mujeres consumen ms drogas que los hombres y los frmacos de mayor uso son los siguientes: Drogas cardiovasculares: 55% Drogas que actan en el SNC: 14% Analgsicos y antiinflamatorios:10% Vitaminas, laxantes, antibitIcos, suplementos alimentarios y otros: 21% Esas mismas estadsticas establecen que el promedio de drogas usadas por pacientes ancianos es de 2,9 (USA). En Inglaterra y en los pases escandinavos el promedio de droga por paciente es de 5. La conducta prescriptiva en pacientes ancianos es en general mucho mayor que en la poblacin joven, fenmeno que es an ms evidente en pacientes internados. Por otra parte la teraputica mltiple o polifarmacia es ms frecuente en los ancianos que en la poblacin general. Los psicofrmacos son utilizados con mayor frecuencia en la vejez habiendose observado un incremento especial con el uso de ansiolticos e hipnticos. El uso indiscriminado de psicofrmacos se observa an en hogares geritricos. Los progresos en farmacologa geritrica en los ltimos aos han sido notables por lo que existen numerosos tratamientos para enfermedades crnicas que afectan a personas de edad avanzada. Adems la teraputica sintomtica es muy comn, lo que explica el empleo de mltiples medicamentos. Con respecto a los efectos adversos de las droga en los ancianos se observ un aumento importante. En EEUU, Irlanda e Israel el 15 a 25% de los pacientes internados padecen efectos adversos a las drogas. Este promedio es 2-3 veces mayor que lo que se observa en pacientes menores de 30 aos. En la misma estadstica, de 863 pacientes internados 19% padeci por lo menos un episodio de reaccin adversa durante su hospitalizacin. En general, puede afirmarse que los fenmenos de sobredosis y reaccio-

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nes adversas se relacionan con los cambios farmacocinticos que ocurren en la vejez. Es tambin frecuente que el paciente anciano no cumpla o cumpla mal las indicaciones de una prescripcin. Este es un factor al que debe prestarse especial atencin. En un estudio estadstico se demostr que el 40% de los ancianos no cumplen correctamente con las indicaciones de la prescripcin y a veces ello ocasiona graves consecuencias. Por ejemplo un anciano tratado crnicamente con un analgsico, antiinflamatorio no esteroide (AINE) dej de tomar ranitidina debido a que haba experimentado una clara mejora de su gastritis, a los 15 das fue internado en una sala de terapia intensiva a consecuencia de una grave hemorragia d igestiva y hematemesis.

donde se absorben. La aclorhidria tambin puede dificultar la absorcin por razones similares.

2.Drogas que modifican la motilidad ga strointestinal como los opiceos, los anticolinrgicos o los antidepresivos tricclicos, dificultan la absorcin en una forma ms importante en ancianos que en los jvenes. 3. La absorcin de calcio, hierro, tiamina, vitamina B12 disminuyen con la edad, coincidiendo con la disminucin de la actividad de los procesos de transporte activo. 4. Biodisponibilidad: las drogas como lidocana, propranolol o labetalol que poseen un alto ndice de metabolizacin en el primer paso por el hgado exhiben una mayor biodisponibilidad en ancianos que en jvenes, debido a la relativa insuficiencia heptica. En general, sin embargo, no existen grandes o muy importantes diferencias en la absorcin entre jvenes y ancianos. Se incrementa sin embargo la variablididad interindividual en la absorcin de los medicamentos.

FARMACOCINETICA EN LA EDAD AVANZADA Los principales parmetros farmacocinticos se modifican con el envejecimiento alterndose la respuesta a las drogas prescriptas. Como un concepto general puede afirmarse que los problemas farmacoteraputicos origi nados ocurren en general porque las dosis utilizadas resultan muy altas para los ancianos (dosaje excesivo). Por ende y como un regla general las dosis usuales de los frmacos deben ser reduc idas para evitar sobredosis y efectos adve rsos. Los ancianos poseen un tamao corporal menor que la poblacin general, y los rganos fundamentales para la biotransformacin y eliminacin de los frmacos se encuentran en una relativa insufi ciencia. -ABSORCION. La absorcin gastrointestinal de las drogas puede modificarse con la edad, de acuerdo con los siguientes fenmenos: 1.La secrecin basal, la acidez y la mxima secrecin de jugo gstrico disminuyen con la edad. Con frecuencia existe hipotrofia o atrofia de la mucosa gstrica. Como consecuencia el pH del contenido gstrico aumenta y ello dificulta la absorcin de drogas cidos dbiles y la solubilidad de otras. Un pH ms alcalino acelera el tiempo de vaciamiento gstrico dificultando la absorcin de los cidos dbiles e incrementando la absorcin de bases dbiles ya que llegan ms rpidamente al intestino delgado

-DISTRIBUCION. La composicin orgnica es un factor muy importante en la distribucin de las drogas. 1. La cantidad total de agua corporal disminuye en los ancianos: 61% del peso corporal en jvenes, 53% en ancianos. 2. La masa corporal magra tambin disminuye 19% del peso corporal en jvenes y 12% en ancianos. 3. La grasa o lpidos corporales por el contrario se incrementa: 26-33% en mujeres, 18-20% en hombres del peso corporal en jvenes; 38-45% mujeres, 36-38% en hombres ancianos. Se presume que las drogas hidroflicas que se distribuyen en la masa ac uosa o en la masa magra corporal principalmente, exhibirn mayor concentracin en ancianos, que en jvenes. El volumen de distribucin de una droga hidrosoluble es menor en el anciano con una mayor concentracin plasmtica. Esto se observa por ejemplo con el

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alcohol, digoxina, cimetidina por lo que las dosis por Kg de peso deben reducirse. De la misma manera, drogas altamente lipoflicas como el tiopental tienen un mayor volumen de distribucin en personas ancianas por la mayor cantidad de grasa corporal. 4.Los transportadores plasmticos sufren tambin algunos cambios en personas de edad avanzada. Por ejemplo laalbmina que acta como transportador de drogas cidos dbiles, disminuye su concentracin en los ancianos: 4,7 g/100 ml en jvenes y 3.8 g/100ml en ancianos. La glicoprotena cida _1 , por el contrario tiende a aumentar en ancianos. As, las drogas cidos dbiles se unen a albmina y como est disminuida en el plasma aumenta la fraccin libre que es la farmacolgicamente activa con la posibilidad de mayores efectos. Lo contrario ocurrira con bases dbiles (lidocana por ejemplo) que disminuira la fraccin libre. Por ejemplo: la concentracin de droga libre naproxeno en ancianos es el doble que en jvenes (cido dbil), lo mismo pasa con otros cidos dbiles pero en menor proporcin con un 50% de incremento de droga libre: acetazolamida, cido valproico, diflunizal, salicilatos, warfarina, difenilhidantona y fenilbutazona. Algunas drogas como la fenitona por ejemplo requieren el dosaje p lasmtico para una mayor seguridad en la dosificacin. 5. Cambios en la perfusin hstica: con el envejecimiento se observa tambin una disminucin del gasto cardaco y de la r esistencia perifrica, lo que puede traer una disminucin en los flujos sanguneos regionales, ello puede ocasionar importantes repercuciones en la absorcin, distribucin y los efectos farmacolgicos de las drogas. Debe tenerse en cuenta la especial situacin de los flujos sanguneos de los riones, hgado, cerebro, pulmones, corazn, etc.

medicamentos como por ejemplo ansiolticos o hipnticos. La mayora de las benzodiacepinas (BZ) deben ser primero oxidadas (metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos, fase II). Los metabolitos oxidados pueden ser activos y ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre). Los metabolitos glucuronoconjugados son inactivos y se excretan con facilidad. Los ancianos tienen disminudos: la masa heptica, el flujo heptico y las oxidaciones. Esto hace que la fase I se demore y se acumulen droga activa y metabolitos activos, produciendo un efecto de sobredosis y posible incremento de los efectos adversos. La glucuronacin, sulfatacin y acetilacin no estaran tan afectadas en ancianos (fase II). En pacientes con cirrosis, enfermedad heptica avanzada o en ancianos no se afecta significativamente la actividad enzimtica conjugativa. En estos casos especiales se puede administrar oxazepam, temazepam o lorazepam, los cuales son metabolizados exclusivamente por conjugacin, teniendo especial cuidado con el lorazepam, sobre todo en ancianos por la alta incidencia de amnesia y confusin mental que produce. Podemos decir que las BZ de accin intermedia y prolongada son ms susceptibles de acumulacin y son las que necesitan mayores ajustes de las dosis y/o intervalos entre las mismas en hepticos y ancianos. Segn estudios recientes, las dosis de benzodiacepinas se deberan reducir a la mitad en ancianos (Martindale, 1993), tratando de evitar la va intravenosa por la posibilidad de producir apneas. Los efectos metablicos pueden atribuirse a uno o ms de los siguientes factores: -Disminucin de la permeabilidad de la membrana celular del hepatocito al pasaje de molculas. -Alteraciones en la concentracin de enzimas o hemoprotenas celulares. -Disminucin de la concentracin del citocromo P450 y del sistema de NADPH. -Disminucin de la citocromo P450 reductasa.

-METABOLISMO En general puede afirmarse que el metabolismo heptico disminuye con la edad, los cambios ocurren sobre todo en fase I del metabolismo, es decir que se hallan disminudas principalmente las oxidaciones, y ms o menos preservadas las glucuronoconjugaciones. Esto puede plantear problemas en ancianos con la utilizacin de diferentes

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Tambin se ha observado una menor tasa metablica con las siguientes drogas: Imipramina y antidepresivos tricclicos, barbitricos, meperidina, fenilbutazona, propranolol, quinidina, teofilina y tolbutamida. Como mencionramos, la disminucin del metabolismo puede ser la consecuencia de la disminucin del flujo sanguneo heptico en el anciano e hipotrofia de la masa heptica. La cimetidina, es un agente antiulceroso capz de producir disminucin del flujo sanguneo heptico e inhibicin de las oxidasas de funcin mixta. Lo mismo puede ocurrir con otras dorgas inhibidoras enzimticas como eritromicina, cloramfenicol, etc, que administradas conjuntamente con frmacos que se metabolizan por oxidacin (teofilina, fenitona, benzodiazepinas, propranolol, etc) pueden desencadenar una interaccin peligrosa por acumulacin del frmaco.

las drogas se incrementa y en algunos casos marc adamente. FARMACO VIDA MEDIA PLASMATICA (horas) 25aos(promedio) 70aos(promedio Lidocana Ampicilina Cefamandole Carbenicilina Cefradina Penicilina G Aminopirina Practolol Propranolol Gentamicina Imipramina Tioridazina Doxiciclina Amitriptilina Clortali dona Fenilbutazona Fenobarbital Digoxina Litio Diazepam Espironolactona 1.2 1.2 1.1 1.0 0.5 0.5 3.3 6.5 2.3 2.3 18 8 12 8 53 72 73 50 18 18 28 2.6 1.7 1.0 1.4 1.2 1.0 8.2 8.6 3.0 5.1 24 16 17 13 369 100 100 70 32 80

-EXCRECION . La excrecin renal declina tambin con la edad. El clearance de creatinina puede r educirse hasta en un 50% a los 80 aos (comparado con jvenes de 25-30 aos). Por supuesto existe una gran variacin interindividual. Entre los 20-40 aos el clearance de creatinina es de 140 ml/min. De 40-55 aos es de 127 ml/min. De 65 a 75 es de 110 mil/min y de 75 a 85 es de 95 ml/min. La excrecin de las drogas se afecta en forma similar, la filtracin glomerular y las funciones excretoras tubulares se afectan por igual. Esto puede resultar en un claro incremento de la vida media de las drogas, tendencia a acumulacin y produccin de efectos txicos. Fcilmente de observar con digoxina por ejemplo, que se elimina por rin. Particularmente las siguientes drogas disminuyen su eliminacin renal en ancianos: Aminoglucsidos, ampicilina, cefalosporinas, doxiciclina, sulfonamidas, tetraciclinas. Tiazidas, furosemida y triamtirene. Atenolol, digoxina. Fenobarbital, amantadina, cloropropamida. -VIDA MEDIA PLASMATICA EN EL A NCIANO. En general por los factores farmacocinticos mencionados, la vida media plasmtica de

ESTADO NUTRICIONAL Y EFECTOS DE LOS FARMACOS. Con frecuencia el estado nutricional de los ancianos no es ptimo. Los mismos puede padecer deshidratacin, un dficit proteico, o hipoproteine mia , puede afectar la sntesis proteica, la sntesis de enzimas y por ende la metabolizacin, el transporte plasmtico y la excrecin. El hbito de fumar, la nicotina, incrementa la induccin de enzimas microsomales hepticas. Se induce as el metabolismo de algunas drogas como la teofilina.

EFECTOS ESPECIFICOS DE FARMACOS EN EL ANCIANO: 1.ANALGESICOS. Los opiceos como morfina, meperidina, pentazocina exhiben una vida media ms prolongada y una menor metabolizacin en los ancianos, por los parmetros farmacocinticos al terados que antes mencionara-

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mos. Por eso los ancianos, en general son ms sensibles que los jvenes, sobre todo en los referente a la depresin res piratoria. Los AINEs son potencialmente ms peligrosos en los ancianos. Las drogas tipo aspirina causan con ms frecuenc ia irritacin de la mucosa gastrointestinal, gastritis y hemorragia digestiva, que a veces puede ser mortal. Los AINEs tambin pueden causar otros trastornos como hiperkalemia e insuficiencia renal a veces irreversible. Por eso los ancianos con enfermedades crnicas que requieren estos agentes como o steoartritis por ejemplo, deben ser frecuentemente controlados en su funcin renal, ya que los AINE tienden a acumularse y provocar dichos efectos. Los agentes AINEs como indometacina, piroxicam, ibuprofeno (pero no el sulindac) disminuyen el efecto diurtico de la furosemida (diurtico de alta eficacia) y antagonizan o declinan el efecto antihipertensivo de bloqueadores beta adrenrgicos, tiazidas, inhibidores de convertasa de angiotensina y otras drogas por inhibir la sntesis de prostaglandinas renales. La elevacin de la presin puede ser leve o severa en paciente hipertensos cuando se administran conjuntamente los AINEs con estos antihipertensivos.

mia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuricemia. Los antiarrtmicos sobre todo quinidina, lidocana, procainamida, NAPA, exhiben una vida media ms prolongada en ancianos por lo que se incrementa el riesgo de toxicidad. Los bloqueantes de los canales de calcio , verapamilo o diltiazen, tambin producen mayores efectos en los ancianos. Los bloqueantes fueron investigados extensivamente, estos agentes pueden ser peligrosos en enfermedad pulmonar obstructiva crnica, en arteriopatas perifricas, insuficiencia cardaca, sndromes depresivos, etc. 3.PSICOFARMACOS. Los neurolpticos producen ms efec tos adversos en ancianos. Por supuesto son tiles en indicaciones precisas, pero deben ser estrictamente monitoreados. Los efectos antimuscarnicos de las fenotiazinas pueden provocar inconvenientes mayores en ancianos que en jvenes.De la misma manera la hipotensin ortostticade la clorpromazina y derivados es tambin ms evidente que en jvenes. Los efectos sedativos de los neurolptico pueden ser mayores en los ancianos. En tal caso utilizar haloperidol que tiene poca accin s edativa. A veces los efectos sedativos son convenientes (usar tioridazida en este caso). Los efectos extrapiramidales son intensos con las butirofenonas, siendo ms evidentes en ancianos. Por supuesto no estn indicados en ancianos con enfermedad de Parkinson y a veces pueden desencadenar esta enfermedad en con sintomatologa subclnica. En general, la vida media de las fenotiazinas aumenta. La tioridazina duplica su vida media plasmtica en ancianos. El transporte plasmtico se modifica, ya que la fraccin libre se incrementa. El litio, debe ser monitoreado estrechamente por las variaciones ms evidentes del clearance renal. Debe cuidarse la interaccin con diurticos o con las dietas hiposdicas. Los antidepresivos tricclicos producen mayores efectos adversos en los ancianos. Es preferible elegir los que menores accio-

2.ANTICOAGULANTES . Los cumarnicos (warfarina) pueden ser ms peligrosos en ancianos que en jvenes, aunque an es controversial y por ende no aceptado por todos. Algunos estudios demuestran un efecto mayor de la warfarina en su accin inhibidora de la sntesis de vitamina K y factores de coagulacin k dependientes. Por eso es factible la aparicin de hemorragias como complicacin por lo que debe controlarse con gran cuidado el tiempo de protrombina. 3.DROGAS CARDIOVASCULARES. La administracin de digoxina debe ser cuidadosa ya que la excrecin renal de la que depende su vida media puede estar disminuida. El volumen de distribucin d epende de la masa magra que est disminuida en ancianos. Por eso las dosis deben ser controladas, sobre todo las iniciales. Los diurticos pueden producir mayores efectos adversos en los ancianos: hipokale-

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nes antimuscarnicas posean como desipramina o nortriptilina. Los IMAO tambin potencian sus efectos adversos. La enfermedad de Alzheimer (prdida progresiva de la memoria y el juicio crtico) tiene como supuesta base bioqumica una disminucin de la colinacetilasa en el SNC y disminucin de la acetilcolina de las neuronas. Las neuronas colinrgicas tienden a desaparecer o destruirse. Tambin se observaron disminuciones en las concentraciones de noradrenalina, dopamina, 5hidroxitriptamina y somatostatina. Estos enfermos se agravan significativamente con antimuscarnic os centrales. En 1990 la FDA autoriz el uso limitado de tetrahidroam inocridina (THA) un inhibidor de colinesterasa de larga duracin, sus resultados no son an alentadores. Tambin el deprenil (IMAO-B) a demostrado ciertos efectos tiles. Los llamados va sodilatadores cerebrales no poseen ningn efecto til en esta e nfermedad. Como ya mencionramos los ansiolticos producen en ancianos mayores signos de sobredosis, confusin mental, amnesia, sedacin excesiva y dependencia. En resumen, puede afirmarse que los p acientes con edad avanzada poseen cambios fisiolgicos en su estructura biolgica que influencian la absorcin, distribucin, transporte plasmtico, metabolismo y e xcrecin de los frmacos. Por lo tanto el paciente debe ser considerado en forma integral de acuerdo con el dficit biolgico que pueda padecer a fin de que la teraputica farmac o-

lgica sea realmente racional y beneficiosa para el mismo. BIBLIOGRAFIA .Ritschel, W.A. Pharmacokinetics in the aged. En: Pharmacologic aspects of aging. Pagliaro L.A., Pagliaro A.M. (Eds. Mosby, 1983) . Abrahams W.B. Cardiovascular drugs in the ederly. Chest 98:980, 1990. .Montgomery P.R., Berger L.G., Mitenco P.A. y Sitar D.S. Salicylate metabolism: Effects of age and sex in adults. Clin. Pharmacol. Therap. 39: 571, 1986. . Katzung B. Special aspects of geriatric pharmacology en: Basic and clinical pharmacology. Katzung B., 5 edicin, 1992. . Vestal R. E., Montamats S.C., Nielson C.P. Drugs in special pacients groups: The ederly. En: Clinical pharmacology. Basic principles in therapeutics. Melmon K.L.; Morrelli F.H.; Hoffman B.B. y Nieremberg D.W. (Eds). Mc Graw-Hill, Inc. 1992. . Vestal R. E., Cusack, B.J. Pharmacology and aging. En: Handbook of the biology of aging, 3th ed. Schneider E.L. y Rowe J.W. (Eds). Academic press, San Diego, 1990. . Pearson M.W. y Roberts C.J. Drug induction of hepatic enzymes in the ederly. Age ageing. 13:313, 1984. . Clinical pharmacology. American college of physicians. 563:647, 1986.

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