Alcaloides

ALCALOIDES
DEFINICIONES
• El termino alcaloides fue introducido por Meisner al
inicio del siglo XIX para designar sustancias
naturales que presentan reacción alcalina.

• Según Pelletier (1883), un “alcaloide es un

compuesto orgánico cíclico que contiene nitrógeno
(compuesto heterocíclico) en un estado de
oxidación negativo con una distribución limitada
entre los organismos vivos”.
 ALCALOIDES
DEFINICIONES

• Se incluyen las aminas y sus óxidos, amidas, sales

de amonio cuaternario, pero no los nitratos ni las
amidas cíclicas y poliaminas.

• La definición no incluye el criterio de actividad ya

que se presupone que cualquier compuesto
administrado en dosis suficientes tendrá algún tipo
de efecto sobre un organismo vivo.
 ¿Qué es un alcaloide?
• Productos naturales nitrogenados.
• Muchos son heterocíclicos.
• Se encuentra fundamentalmente en plantas.
• Muchos tienen actividad farmacológica.
• Muchos son, o fueron, utilzados por poblaciones
indígenas con propósitos religiosos o medicinales.
• Muchos son básicos (“alcalino”, debido a un par de
electrones desapareados en el N).
• Aquellos compuestos nitrogenados que se pueden
encontrar en todos los organismos (ej. Aminoácidos,
ácidos nucleicos, etc.) no con considerados alcaloides.
• Los alcaloides con “metabolitos secundarios” . No están
involucrados en el metabolismo primario.
 Distinción entre metabolitos primarios y
secundarios

• La definición estricta para los metabolitos secundarios,

es que no forman parte de la estructura molecular
básica de la célula. Se encuentran presentes sólo en
órganos o tejidos particulares, o en etapas definidas del
desarrollo

• La definición más moderna para metabolitos

secundarios es la que los considera como compuestos
orgánicos que no tienen ningún rol en la asimilación, en
el crecimiento y desarrollo del organismo
 Definición de un alcaloide.
• Los alcaloides son:
– Compuestos nitrogenados no-péptidos, no-
nucleósidos.
– Se encuentran en plantas, insectos, bacterias,
hongos, etc.
– Derivan biosintéticamente de aminoácidos.
– Forman un grupo de compuestos muy numeroso
(~20 000 conocidos).
– Representan el grupo de productos naturales más
estudiado.
– Son la base del 25% de las drogas presentes en el
mercado.
– Son clasificados de acuerdo al aminoácido a partir del
cual son biosintetizados.
 Definición operativa

• Los alcaloides son compuestos orgánicos nitrogenados,

mayoritariamente de origen vegetal en los que el

nitrógeno generalmente esta formando parte de un ciclo.

Poseen propiedades más o menos básicas, actividad

biológica definida e importante, y presentan una serie de

propiedades físicas y químicas en común.

Excepciones
Morfina. Un alcaloide típico

Fue el primer alcaloide

descubierto (1804,
Serturner)
Función de los alcaloides para el organismo
que los generan

• Defensa contra herbívoros, insectos y vertebrados.

• Gran afinidad por receptores de neurotransmisores.
• Efecto repelente o deterrente (son amargos y
eventualmente tóxicos por ingestión).

• Actividad defensiva por acción antimicrobiana contra

bacterias y hongos.

• Defensa alelopática (interacción entre plantas).

 Reino Micromycetes: Claviceps purpurea (ergot)
Fungi ergotamina, ergotoxina y ergometrina.
Macromycetos: Gen. Psilocibes, Amanita etc.

Gimnospermas: Ephedra sp. (efedrina), Licopodio y Taxus

Fam. Amarillidáceas
Monocotiledoneas
Vegetales Fam. Liliáceas
Superiores
Angiospermas

Fam. Solanáceas
Fam. Papaveráceas
Dicotiledoneas Fam. Rubiáceas
Fam Apocináceas
Otras
 Distribución y localización

• Ocurrencia
– Excepcionales en bacterias.

– Excepcionales en animales (piel de sapos).

– Poco frecuentes en hongos (Ergot, alucinógenos).

– Comunes en el reino vegetal. Fundamentalmente en

Angiospermas (Amarilidadeae, Liliaceae, Lauraceae, Rutaceae,
Solanaceae).

• Por lo general se encuentra un tipo de alcaloide por

familia. Ej. Alcaloides de las Solanaceas.
Distribución y localización

• Se pueden encontrar diferentes tipos de alcaloides

según el género.

Género Alcaloide

• Datura Tropánicos (hiosciamina).

• Nicotiana Piridínicos (nicotina).

• Solanum Esteroidales (solanina).

• Lycopersicum Esteroidales (tomatina).

Distribución y localización

• Un mismo alcaloide en diferentes familias.

– Cafeína
• Coffea arabiga (Rubiaceae)
• Camelia sinensis (Theaceae)
• Ilex paraguariensis (Aquifoliaceae)

• Localización de los alcaloides en los vegetales

– Como sales solubles o combinados con taninos.

– En los tejidos externos de tallos, raíces, hojas, flores.

– Pueden ser biosintetizados en un órgano del vegetal y transportado

hasta su sitio de almacenamiento.

– Algunos poseen actividad como antimetabolitos y deben ser

almacenados en vacuolas celulares.
 Propiedades fisicoquímicas
• Estado de agregación.
– Líquidos, no contienen oxígeno (nicotina).

– Sólidos cristalinos incoloros o coloreados (berberina).

• Puntos de fusión definidos.

• Ópticamente activos.
• Solubilidad.
– Muy solubles en mezclas hidroalcohólicas y acuosas ácidas.

– Muy poco solubles en disolventes no polares.

– Insolubles en agua neutra.

Propiedades fisicoquímicas

• La basicidad de los alcaloides depende de la

disponibilidad del par de electrones del N, su
funcionalidad (aminas primarias, secundarias, terciarias)
y del resto de la molécula:

– Aminas pKa = 9 – 10
– Piridina pKa = 5.6 (ricina)
– Amidas sin carácter ácido-base (colchicina)

• Las propiedades fisicoquímicas de los alcaloides

determinan la estrategia de extracción, aislamiento y
purificación a aplicar.
 Caracterización de los alcaloides

• Reacciones de identificación (pueden ser características

del N o de otros grupos funcionales de la molécula).

Reactivos generales.
– El N forma complejos con Bi, Hg, I2

• Reactivo de Mayer, K/HgCl2

• Reactivo de Dragendorff, ioduro de potasio y bismuto

• Reactivos específicos.
– FeCl3, p-dimetilamino benzaldehido.
Elucidación Estructural. Técnicas modernas

• Técnicas modernas análíticas.

– Difracción de rayos X: identificación absoluta.

– Espectroscopía NMR: 1H, 13C, 15N, etc.

• Elucidación estructural mucho más rápida y

eficiente.

• Elucidación de estructuras más complejas.

• Estudio de relaciones estructura-actividad.
Aislamiento de los alcaloides
 Purificación de los alcaloides

• Purificación por métodos estándar.

• Uso de gradientes de pH (los alcaloides son
mayoritariamente básicos).

• Alcaloides volátiles: destilación

• Cristalización
– Fraccionamiento o por pares ácido/base

• Cromatografía: HPLC, GC, TLC, CC

 Clasificación de los alcaloides

• Los alcaloides se pueden clasificar de diferentes

formas:
– De acuerdo a su actividad biológica.

– De acuerdo a su estructura química (núcleos que

contienen nitrógeno).

– De acuerdo a la ruta biosintética que los origina

(forma en que son producidos en la planta).
 CLASIFICACIÓN DE LOS ALCALOIDES

Con estructura feniletilamina

Nitrógeno no
heterocíclico
Con anillo de tropolona

Alcaloides tropánicos
Alcaloides con núcleode pirrol y pirrolidina
Derivados de ornitina y Alcaloides con núcleo de pirrolizidina
lisina
Alcaloides Alcaloides con núcleo de piridina y piperidina
Alcaloides del nor lupinano

Derivados de fenilalanina y Alcaloides con núcleo de isoquinoleina

tirosina Alcaloides con núcleo de aporfina
Nitrógeno
Alcaloides con núcleo de indol
heterocíclico
Derivados de triptofano
Alcaloides con núcleo de quinoleina

Alcaloides con núcleo de imidazol

Alcaloides con núcleo diterpénicos
Alcaloides diversos Alcaloides esteroídicos
Bases xánticas
Sistemas heterocíclicos

piridina
Sistemas heterocíclicos
Ejemplos de clasificación por TIPO DE ANILLO
Aminoácidos esenciales como precursores
biosintéticos
 Transformaciones biosintéticas

• Principales reacciones catalizadas por enzimas.

• Descarboxilaciones

• Transaminaciones

• Metilaciones

• Oxidaciones/Reducciones

• Formación de enlaces Carbono-Carbono

• Otras reacciones catalizadas por enzimas.

Tipos de alcaloides
Protoalcaloides
Seudoalcaloides
Xantinas
Otros seudoalcaloides
 Alcaloides esteroidales

• En algunos casos, diferentes rutas metabólicas

se combinan para producir productos naturales
como es el caso de los esteroides y alcaloides

• Por lo tanto, diferentes partes de una molécula

pueden originarse desde diferentes orígenes
 Alcaloides verdaderos

• Alcaloides de la piridina y piperidina.

• Alcaloides de la lisina (quinolizidínicos).
• Alcaloides de la ornitina (tropano, prolidínicos,
pirrolizidínicos).

• Alcaloides de la tirosina (bencil isoquinolínicos).

• Alcaloides del triptofano (indólicos, quinolínicos).
Alcaloides de la piridina y piperidina
 Nicotina

• Aislada en 1828 de las raíces de la planta de tabaco

(Nicotiana tabaccum).

• Presente en muchas especies vegetales.

• Bloqueante ganglionar.
• Induce vasoconstricción y aumento de presión arterial.
• Estimula el SNC.
• Utilizada como insecticida.
ALCALOIDES

PIRROLIZIDÍNICOS Y
QUINOLIZIDÍNICOS
Formación de pirrolizidinas
Senecionina
Alcaloides pirrolizidínicos y quinolizidínicos
Alcaloides de la ornitina. Alcaloides pirrolidínicos
(alcaloides de las Solanéceas)
Alcaloides Tropánicos
Plantas que contienen alcaloides del tropano (atropina,
escopolamina, cocaína y estructuras relacionadas).

Atropa belladona Belladona

Hyoscyamus niger Beleño
Datura stramonium Estramonio
Mandragora officinarum Raíz de mandragora
Brugmansia sanguinea Datura
Duboisias myoporoides Duboisias
Erythroxylom coca Cocaina

Todas las plantas son conocidas desde la antigüedad,

desde antes del apogeo de las civilizaciones griega y
romana
 Propiedades farmacológicas de la atropina
• Inhibidor parasimpático (parasimpaticolítico o
anticolinérgico)
• Antídoto para estimulantes colinérgicos (gases
nerviosos)
 Sintomas de envenenamiento
• Pupilas dilatadas (efecto midriático)
• Visión disminuida
• Secado de la nariz, boca y piel (inhibe las secreciones de la saliva y
mucosas)
• Sed extrema
• Propiedades analgésicas
• Alucinaciones
• Sensación de distancia
• Sonido agudo como en vuelo
• Dosis tóxica muy cercana a la dosis efectiva (margen terapéutico estrecho)
 Componente de la fiebre del heno/drogas alérgicas
¿Por qué el tropanol no es quiral?
(-)-Hiosciamina
Biosíntesis
Ruta biosintética para el tropanol
Biosíntesis del ácido (-)-tropico
Alcaloides de la ornitina. Alcaloides Tropánicos
Alcaloides de la fenilalanina y tirosina (alcaloides
bencilisoquinolínicos)
Alcaloides del opio
 Papaver somniferum Opio
 Cuando se cortan las cápsulas verdes de la adormidera, exudan un
líquidos viscoso.
 Expuesto al aire, el exudado se seca y endurece, formando una
masa dura y pegajosa conocida como “opio”
 Más de 40 alcaloides se encuentran presentes en el opio; el más
abundante es la morfina (el más activo).

 Morfina 10-20%
 Noscapina 4-8%
 Codeína 0.2-0.8%
 Papaverina 0.5-1.5%
 Tebaina 0.2-1.0%
 Laudanosina < 0.1%
 Morfina. Farmacología

 Analgésico y sedante potente

 Modifica la percepción del dolor más que eliminarlos
 10-15 mg producen efecto en 15 min
 Produce sueño y analgesia (analgésico narcótico)
 Efectos secundarios no deseados
 Adicción fisiológica
 Constipación
 Depresión respiratoria
 Una sobredosificación puede causar la muerte por paro respiratorio y shock
anafiláctico

 Dosis letal
 10 mg en niños
 0.5-2 g en adultos
 Los adictos pueden tolerar hasta 7 g por día
 Heroína

 La morfina se acetila fácilmente en diacetilmorfina con

ácido acético.
 Se introdujo inicialmente por los fabricantes como la
nueva droga “heroíca”, con todas las propiedades de la
morfina excepto la tendencia a la adicción.
 La heroína es más potente que la morfina, produce un
efecto más prolongado y mayor adicción.
 Codeína

• Puede ser producida por metilación de la morfina.

• Es un antitusígeno muy potente, bloquea el reflejo
de la tos.

morfina
Alcaloides de la fenilalanina y tirosina
(alcaloides bencilisoquinolínicos)
 Encefalinas
El nombre deriva de estructuras
peptídicas detectadas en el cerebro
que se denominan endorfinas. Se
unen a receptores del cerebro que
disminuyen el dolor

Las encefalinas se degradan rápidamente

en el organismo por lo que no se utilizan
como fármacos.
Opioides analgésicos sintéticos
Opioides analgésicos sintéticos
Alcaloides de la fenialanina y tirosina (alcaloides
bencilisoquinolínicos)
Alcaloides de la fenialanina y tirosina (alcaloides
bencilisoquinolínicos)
Alcaloides del triptofano
(alcaloides indólicos)
 Alcaloides indólicos

 El grupo de alcaloides más numeroso (se conocen más

de 1 500 estructuras).

 Los alcaloides indólicos derivan biosintéticamente del

triptofano, el cual proviene de la ruta del ácido shikimico.

 Las estructuras de muchos alcaloides indólicos

provienen de rutas biosintéticas de diferente origen y
utilizan terpenos como precursores de parte de sus
moléculas.
Rutas del shikimato
Psilocibina
 Alcaloides terpen indólicos

 Muchos alcaloides tienen triptofano y un terpeno

(geraniol) como prescursores biosintéticos.
 El geraniol puede dar lugar a una variedad de
fragmentos terpénicos ya que se rearregla rápidamente
por un mecanismo que forma dos intermediarios
llamados loganina y secologanina.
 Alcaloides del triptofano
Alcaloides del ergot

Ergot medicinal = micelio desecado (esclerocio) del

hongo Claviceps purpurea desarrollado en el ovario del
centeno, Secale cereale (Graminae/Poaceae)
 Alcaloides del ergot
Aminoalcoholes solubles en agua

 Solubles en agua
 Potentes oxitócicos

Ergometrina (ergonovina)
 Alcaloides del ergot
Ergopeptinas

Grupo de la ergotamina Grupo de la ergoxina Grupo de la ergotoxina

 Insolubles en agua
 Vasoconstrictores por acción α-adrenérgica
 Oxitócicos
 Los derivados Δ9,10 disminuyen actividad α-adrenérgica y
potencian la actividad adrenérgica
 Alcaloides del ergot
Mecanismo de acción

Dietilamida del ácido lisérgico

 Alcaloides del triptofano
Alcaloides de la Rauwolfia

 Droga: rizomas y raíces desecadas de Rauwolfia serpentina.

 Componentes: aproximadamente 30 alcaloides.
 Usos de la reserpina: antihipertensivo, desórdenes
siquiátricos, antiarrítmico.
 Alcaloides del triptofano
Alcaloides de la nuez vómica

 Droga: semillas secas de S. nux-vómica.

 Estimulante de todas las porciones del SNC (asfixia
por contacción del diafragma).
 Brucina, estándar de amargor.
Alcaloides del triptofano
Alcaloides de la quina

 Droga: la quina consiste en

la corteza seca de:
Cinchona ledgeriana,
C. pubescens, sus variedades e
híbridos.

 La quinina y quinidina se
utilizan como antimaláricos.

 La quinidina es un
antiarrítmico
Alcaloides del triptofano
Antimaláricos sintéticos