FARMACOLOGIA MOLECULAR

PRÁCTICA N° 05
DOCENTE: Q.F. Clínico Milagritos Pérez

INTEGRANTES:
Briceño Balmaceda, Rossmery Melissa
Barbeito Marcos, Filmo Alcides
Canelo chavez , luis
De La Cruz Legua, Victor Miguel
Gonzales Huallpa, Beats Julissa
Susy, justo león
 5) Sobre que sistema enzimático actúa el sildenafilo, detalle?

SILDENAFILO
•Es un inhibidor selectivo de la isoenzima
fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) una de las 7 Estructura química
isoenzimas de fosfodiesterasa que se han
identificado (PDEs 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7) pertene
tambien sildenafil, vardenafil y tadalafil)
•Encontramos :
•PDE 5 musculo liso cavernoso
•PDE 4 musculo liso pulmon
•PDE 3 musculo liso corazon
•PDE6 musculo liso de la retina del ojo
 EL ÓXIDO NÍTRICO (ON)
El ON es una molecula endogena lipofilica radical libre sintetizado a partir
de la I-arginina y oxígeno molecular por acción de la sintetasa del ON.

El incremento del ON endotelial mantiene la vasodilatación, y su alteración

en la producción endotelial contribuye a enfermedades vasculares como
hipertensión arterial, ateroesclerosis, enfermedad coronaria.
 LAS ENZIMAS Y SUS REACCIONES:
La Enzima Fosfodiesterasa (PDE)
son los enzimas responsables de la
degradación de los nucleótidos
cíclicos. que inactivan el adenosín
monofosfato cíclico (AMCc y el
guanosín monofosfato cíclico
(GMPc), los segundos mensajeros
de la prostaciclina y del óxido nítrico
.
 PRINCIPALES MENSAJEROS INTERCELULARES QUE
La señalización intracelular de las fosfodiesterasas REGULAN LA ACTIVIDAD CONTRÁCTIL DEL MÚSCULO LISO
CAVERNOSO

Los (PDEs), catalizan las enzimas nucleotidas como CONSTRICTORES RELAJANTES

el cGMP y cAMP . Se diferencian unas de otras por

su especificidad de sustrato, así unas degradan Noradrenalina (NA) Óxido Nítrico (NO)
solamente cGMP (como las PDE 5, 6 y 9), otras
cAMP (PDE 4, 7 y 8) y otras ambos (PDE 1, 2,3, 8, 9,
Neuropéptido Y Acetilcolina*
10 y 11), En los cuerpos cavernosos del pene
humano se expresan las PDE 3, 4 y 5; siendo la PDE5
más abundante y de mayor importancia funcional Endotelina I Péptido Intestinal
Vasoactivo
Ello es congruente con el concepto ampliamente
aceptado de la erección del pene en el hombre es la Angiotensina II ATP, Adenosina**
vía de señalización NO/cGMP/PKG regulado por la
PDE5 y con la alta eficiencia inhiben selectivamente
Prostanoides (PGF2a,...) Prostanoides (PGEs,...)
esta enzima (PDE5Is) para facilitar la erección
peneana en una mayoría de los pacientes con
disfunción eréctil .
 REGULACION DEL APARATO CONTRACTIL DEL MUSCULO LISO

Las células musculares lisas contienen dos

enzimas dedicadas a la regulación de tan
crucial fenómeno: una es la cinasa de la
cadena ligera de la miosina (MLCK), que
fosforila a ésta y, por ello determina la
contracción del músculo liso. A la anterior
se contrapone la actividad de otra
enzima, la fosfatasa de la cadena ligera de
la miosina (MLCP), que defosforila las
cadenas ligeras terminando así la
contracción. En definitiva, el balance
entre las actividades contrapuestas de la
MLCK y la MLCP determina el grado de
contracción del músculo liso .
 MECANISMO DE ACCIÓN DE
SILDENAFILO
Inhibidor competitivo de la fosfodiesterasa tipo 5,
enzima que biotransforma el monofosfato cíclico de
guanosina (GMPc) en los cuerpos cavernosos. Por su
acción inhibidora, produce relajación del músculo liso
trabecular de los cuerpos cavernosos y dilatación
vascular y, en consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo
hacia los espacios cavernosos y la presión
intracavernosa, factor determinante para la erección
peniana. El efecto relajante del músculo liso está
mediado, en esencia, por el óxido nítrico (factor
relajante del endotelio), el cual estimula la ciclasa de
guanilato en el músculo liso y aumenta el contenido de
GMPc, que también produce relajación.
 Mecanismos moleculares de la relajación del músculo liso cavernoso.
La unión de los mediadores intercelulares a sus
respectivos receptores (la sCG citosólica para el
NO y receptores de membrana asociados a la
adenil ciclasa para los otros) lleva a la
generación de los nucleótidos cíclicos cGMP y
cAMP, que activan a sus respectivas proteín
kinasas (PKG y PKA). Éstas fosforilan diversas
proteínas, incluídos canales iónicos de la
membrana celular y transportadores de Ca+2
hacia el retículo endoplásmico, de lo que reduce
los niveles de [Ca+2]i y de Ca-Cam. En
consecuencia la MLCK deja de ser activada.
Paralelamente la PKG desactiva el mecanismo de
sensibilización al calcio al inhibir la activación de
RhoA, y así la actividad de ROCK, permitiéndose
a la MLCP pasar a su forma activa
(defosforilada). La MLCP activada defosforila la
rMLC, inhibiéndose la actividad contráctil.
Mantienen asi inactivos los puentes cruzados
actina – miosina generando RELAJACION
(ERECCION).
 CONCLUSIONES

Los efectos de los inhibidores de la PDE-5i sobre la vasodilatación mediada por NO y GMPc están bien
descritos. existe evidencia preclínica como clínica, donde se estudian los mecanismos atraves de PDE-5i
benefician la función endotelial, incluyendo la normalización de biomarcadores séricos, mayores niveles de
células progenitoras endoteliales, normalización del inotropismo cardiaco, mejorar la actividad NOS de las
células endoteliales en condiciones de resistencia a la insulina y sugieren el posible uso terapéutico de
sildenafil0 para mejorar la función vascular en pacientes diabéticos y sobre las citoquinas proinflamatorias, lo
que abre nuevas perspectivas para el tratamiento de otras anomalías cardiovasculares relacionadas con el
endotelio.

Por otra parte, estudios preclínicos han demostrado que los PDE-5i tienen un potente efecto protector contra
varios escenarios clínicos que incluyen isquemia miocárdica / lesión por re-perfusión, doxorrubicina y post-
IM, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, trasplante cardíaco, distrofia muscular de Duchenne y pre-
acondicionamiento de células madre. Lo que abre una posibilidad futura como nueva opción terapéutica en
estos estados patológicos.
 BIBLIOGRAFIA:

1) Bernardes FP, Batista AT, Porto ML, Vázquez EC, Campanario BP, Meyrelles SS. Protective
effect of sildenafil on the genotoxicity and cytotoxicity in apolipoprotein E-deficient mice bone
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2) Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, Frank JS, Demer LL, Edwards PA, Watson AD, Lusis AJ.
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