COMPUESTOS NITROGENADOS

nitrobenceno
but-3-enonitrilo
acetamida
NITROCOMPUESTOS

NITRILOS COMPUESTOS NITROGENADOS AMIDAS

ANILINAS AMINAS AMINAS ALIFÁTICAS

dimetilamina
but-3-enonitrilo
 COMPUESTOS NITROGENADOS
NITROCOMPUESTOS
 Los nitroderivados son compuestos de fórmula general R-NO2, donde el grupo NO2 es
llamado grupo nitro.
 El grupo R puede ser alifático o aromático.
CH3
NO2

NO2

nitroetano
NO2

2,4-dinitrotolueno
 El grupo nitro, un grupo fuertemente atractor de electrones tanto por efecto inductivo como
mesomérico, proporciona una alta acidez a los H del C-a.
O + O O
-H
H3C N H2C N H2C N
O O O
 COMPUESTOS NITROGENADOS
SÍNTESIS DE NITROCOMPUESTOS
a) Síntesis de nitrocompuestos alifáticos:
 Los halogenuros de alquilo primarios y secundarios reaccionan con nitrito de sodio
generando nitroalcanos.
NaNO2
DMF
I NO2
SN 2
b) Síntesis de nitrocompuestos aromáticos:
 Los nitroarenos se preparan por nitración, es decir, por tratamiento con mezcla de ácido
sulfúrico y ácido nítrico (SEA).
 El ácido nítrico, por efecto del ácido sulfúrico, genera el ion nitronio que es el electrófilo que
ataca al anillo aromático.
O O
H2SO4 - H2O
HO N H2O N O N O NO2+
O O ion nitronio
 COMPUESTOS NITROGENADOS
 Los bencenos sustituidos con grupos dadores de electrones por efecto mesomérico son o- y
p-directores, siendo el p-derivado el mayoritario, mientras que los grupos aceptores de
electrones son m-directores.
producto mayoritario producto mayoritario

CH3 CH3 CH3 CH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3

HNO3 NO2 NO2
+ + HNO3
H2SO4 H2SO4 + +
NO2 NO2
tolueno NO2 anisol NO2
60% 4% 36% 45% > 0,01% 55%

CHO CHO CHO CHO

NO2
HNO3 + +
H2SO4
NO2
NO2
19 % 72 % 9%

producto mayoritario
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REACCIONES DE NITROCOMPUESTOS
a) Reducción de nitrocompuestos:
 Los nitroderivados alifáticos se reducen a aminas con hidrogenación catalítica o por hidruro
de litio y aluminio.
H2CH3C NH2 i) LiAlH4 / éter H2
H2CH3C NO2 H2CH3C NH2
ii) i-PrOH / H2O Pd / C
NO2 i) LiAlH4 / éter NH2

ii) i-PrOH / H2O

 Los nitroarenos se reducen a aminas al tratarlos con HCl catalizada por algún metal como
hierro, estaño o zinc o por hidrogenación catalítica.
NH2 H2 NO2 Fe, Sn o Zn NH2
Pd / C HCl

NO2 H2 NH2
Pd / C
 COMPUESTOS NITROGENADOS
 La reducción de nitroarenos con LiAlH4 genera azocompuestos, derivados que son la base de
los colorantes azoicos.
NO2 i) LiAlH / éter N
4
N
ii) i-PrOH / H2O

 Si se tiene dos grupos nitro en un benceno se puede reducir selectivamente un grupo nitro
utilizando sulfuro ácido de sodio (NaHS), sulfuro de amonio ([NH4]2S) o polisulfuro de sodio
(Na2Sx). NH2

Fe / HCl
NH2
NO2 HNO3 NO2
H2SO4 NH2
(NH4)2S
NO2

NO2
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b) Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEA):
 Los nitrobencenos dan reacciones de halogenación, nitración y sulfonación pero no dan
reacciones de alquilación o acilación de Friedel-Crafts.
NO2 Br2 NO2 HNO3 NO2
FeBr3 H2SO4

Br NO2
m-nitrobromobenceno SO3 H2SO4 m-dinitrobenceno

NO2

SO3H
ácido m-nitrobencenosulfónico
 COMPUESTOS NITROGENADOS
c) Reacción de Henry:
 Los nitroalcanos que tienen H-a dan reacciones de condensación con aldehidos y cetonas.
 La reacción es homóloga a la condensación aldólica.

O
R
O O O O
NaOH R R' R'
N N N N

O O O O O

H2O

R
R' O O
R'
N - H2O N
R O OH O
isómero E mayoritario
 COMPUESTOS NITROGENADOS
 Esta reacción es utilizada en la síntesis de anfetaminas, compuestos agonista adrenérgicos,
dopaminérgicos y serotoninérgicos, estimulantes del sistema nervioso central, análogos de
la efedrina.
i) NaOH NO2 H2 NH2
NO2
O
ii) -nitroestireno metanfetamina
H
mezcla racémica

d) Reacción de alquilación:
 Los nitroalcanos que tienen H-a reaccionan con halogenuros de alquilo primarios para dar
nitroalcanos de cadena más larga.
Ph NO2 NO2
I Br Ph Ph
CH3NO2 NO2 NO2 +
BuLi / THF BuLi / THF
 COMPUESTOS NITROGENADOS
NITRILOS
 Los nitrilos son compuestos de fórmula general R-CN, donde el grupo CN es llamado grupo
ciano.
 El grupo R puede ser alifático o aromático.
CN
CN

acrilonitrilo benzonitrilo

SÍNTESIS DE NITRILOS
a) Reacción de halogenuros de alquilo o tosilatos con cianuro de sodio o potasio. Síntesis de
Kolbe:
 Los halogenuros de alquilo o tosilatos primarios y secundarios alifáticos reaccionan con cianuro de
sodio (NaCN) o de potasio (KCN) generando nitrilos.
R' R' OTs CN
NaCN
X CN NaCN
DMSO
R R DMSO

X = Cl, Br, I, OTs

 COMPUESTOS NITROGENADOS
 Los halogenuros de arilo reaccionan con cianuro cuproso (CuCN) nitrilos aromáticos. Esta
reacción también se puede llevar a cabo con NaCN en presencia de sales de Cu (I).
Br CN
CuCN


b) Reacción de sales de diazonio con cianuro cuproso (CuCN):

 Las sales de diazonio de derivados del benceno reaccionan con cianuro de cobre (I) para
general arilnitrilos.
 Las sales de diazonio se preparan a partir de anilinas primarias con ácido nitroso, el cual se
prepara in situ al mezclar nitrito de sodio con ácido clorhídrico.
NH2 NaNO2 N2 CuCN CN
HCl Cl - N2

sal de diazonio
 COMPUESTOS NITROGENADOS
c) Reacción de hidrocianación:
 La adición de HCN a los enlaces dobles activados, como los enlaces dobles C-C de los
compuestos carbonílicos α,β-insaturados, es muy conocida.
 Este proceso require que el sustrato sea lo suficientemente electrofílico, por lo cual los
alquenos no activados (sin grupos fuertemente atractores de electrons) no sufren la
adición de HCN.
 La reacción puede ocurrir tanto por un mecanismo tipo Markovnikov como anti-
Markovnikov, generando los nitrilos saturados o vinílicos correspondientes.
CN
+ CN
R R R
HCN
catalizador NC CN
R +
R R
Markonikov anti-Markonikov
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REACCIONES DE NITRILOS
a) Reacción con organolitiados y organomagnesianos: se forman cetonas.
O
i) PhLi / éter anh. H C C
H3C CN +
3
ii) H3O
Ph
b) Hidrólisis ácida o básica: se forman ácidos carboxílicos.
O
+
H3O /  N
RCN i) NaOH /  RCOOH H3O+ OH

ii) H3O+

c) Reducción de nitrilos:
 La reducción de nitrilos con hidruro de litio y aluminio o por hidrogenación catalítica
genera aminas primarias.
N i) LiAlH4 / éter HO CN HO CH2NH2
NH2 H2 / Pd / C
ii) i-PrOH / H2O
 COMPUESTOS NITROGENADOS
 La reducción de nitrilos con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) genera aldehidos.
O
N i) DIBAL / éter
H DIBAL
ii) H2O

d) Hidrólisis de a-aminonitrilos. Síntesis de Strecker:

 La hidrólisis de a-aminonitrilos genera a-aminoácidos.
 Los a-aminonitrilos se forman al mezclar un aldehido con cianuro de potasio y cloruro de amonio,
sales que generan amoniaco y cianuro de hidrógeno in situ, las cuales se adicionan al carbonilo.
 La posterior hidrólisis del grupo ciano genera el ácido carboxílico correspondiente.

CN COOH
NH3 + HCN
NH2 NH2
O NH4Cl NH HCN +
H3O
+ +
H KCN H
CN COOH
la imina intermediaria NH2 NH2
adiciona rápidamente HCN
fenilalanina
 COMPUESTOS NITROGENADOS
AMINAS
SÍNTESIS DE AMINAS
 Las aminas son muy buenos nucleófilos y reaccionan favorablemente con halogenuros de
alquilo. Sin embargo, se producen polialquilaciones generando mezclas de todos los
derivados de amina, disminuyendo el rendimiento de la reacción.
 El amoniaco reacciona con halogenuros de alquilo primarios para formar aminas primarias.
RCH2Br NH3
NH3 RCH2NH3 Br RCH2NH2 + NH4 Br
SN2

 Pero las aminas primarias son más nucleofílicas que el amoniaco de manera que también
reaccionan son los halogenuros de alquilo para generar aminas secundarias.
 Pero las aminas secundarias también reaccionan con los halogenuros de alquilo para
formar aminas terciarias y, éstas últimas, más nucleofílicas también reaccionan con los
halogenuros de alquilo formando sales de amonio cuaternarias.
RCH2NH2 RCH2NH2 RCH2Br
RCH2NH2
RCH2Br
(RCH2)2NH2 Br (RCH2)2NH RCH2Br (RCH2)3NHBr (RCH2)3N (RCH2)4NBr
SN2 SN2 SN2
 COMPUESTOS NITROGENADOS
 Para sintetizar aminas primarias se deben usar métodos que usan nucleófilos que evitan
las polialquilaciones.
a) Síntesis de Gabriel:
 Este método permite la síntesis controlada de aminas primarias.
 Se emplea como reactivo nucleofílico la sal potásica de la ftalimida.
 La ftalimida es bastante ácida (pKa = 9) y se convierte en la sal potásica mediante reacción
con KOH, la que actúa como nucleófilo con halogenuros de alquilo, generando N-
alquilftalimidas, las cuales se hidrolizan con ácido acuoso o con base, o con hidracina
(NH2NH2) en etanol a reflujo, lo que lleva a la amina primaria y a la ftalazina-1,4-diona.
O

OH
NaOH o H3O+ /  ác. ftálico
OH
O O O O
KOH RCH2Br
N H NK N CH2R + RCH2NH2
SN2
O
O O O
ftalimida NH2NH2/ EtOH /  NH
ftalazina-1,4-diona
NH

O
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O
i)KOH
N H PhCH2NH2
ii) PhCH2Br
bencilamina
O iii) NH2NH2/ EtOH / 

 Una modificación de la síntesis de Gabriel conocida como Síntesis ftalimidomalónica

permite sintetizar a-aminoácidos.
O O

O O EtO OEt O O

Br COOEt COOEt
KOH EtONa
N H N K N N
COOEt
EtOH CH2OOEt
O O O O

Br

i) NaOH O
HOOC ii) H3O+ COOEt
iii) 
N
H2N
COOEt
(±)-leucina O
 COMPUESTOS NITROGENADOS
b) Reducción de compuestos nitrogenados:
 Los nitrilos, las azidas y los nitrocompuestos generan aminas primarias por reducción.
i) LiAlH4 / éter
CN CH2NH2
KCN ii) i-PrOH / H2O

i) LiAlH4 / éter
Br NaN3 N3
ii) i-PrOH / H2O NH2

NaNO2 i) LiAlH4 / éter

NO2 NH2
ii) i-PrOH / H2O

CH3 CH3
NO2 Fe NH2

HCl
 COMPUESTOS NITROGENADOS
 Las amidas generan aminas primarias, secundarias o terciarias por reducción.
O
i) LiAlH4 / éter
NH2 NH2 amina 1°
NH3 ii) i-PrOH / H2O
O
O
CH3NH2 CH3 i) LiAlH4 / éter
Cl CH3
N N
ii) i-PrOH / H2O
amina 2°
H H
(CH3)2NH O
i) LiAlH4 / éter
CH3 CH3
N ii) i-PrOH / H2O N
amina 3°
CH3 CH3
 COMPUESTOS NITROGENADOS
c) Reducción de iminas y enaminas. Aminación reductiva:
 La reducción de iminas y enaminas generan aminas primarias, secundarias o terciarias,
lineales o ramificadas por reducción con LiAlH4 o hidrogenación catalítica.
 La reacción se puede mejorar utilizando cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) que puede
ser usado en medio ácido. El medio ácido favorece la reducción ya que el iminio es más
reactivo que la imina frente a la reducción.
NH NH2
H2
* amina 1°
NH3 Pd / C mezcla racémica
CH3 H CH3
O N N
CH3NH2 i) LiAlH4 / éter
ii) i-PrOH / H2O *
mezcla racémica amina 2°
H3C CH3 H3 C CH3
(CH3)2NH N i) NaBH3CN / H+ N

ii) H2O
* amina 3°
mezcla racémica
 COMPUESTOS NITROGENADOS
REACCIONES DE AMINAS
a. ELIMINACIÓN DE HOFMANN:
 Las aminas, en su forma de amonio cuaternario, son muy buenos grupos salientes y
pueden ser eliminados para formar alquenos.
 La reacción es un eliminación tipo E2 en que el grupo saliente (grupo amonio) y el H que se
elimina están en una disposición antiperiplanar.
 La reacción consiste en tres etapas:
1° etapa: El grupo amino se metila exhaustivamente con yoduro de metilo para formar la sal de amonio
cuaternario.
H3C
CH3
H NH2 H N
CH3I exceso CH3 I

H H
H H
sal de amonio cuaternario
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2° etapa: la sal de amonio se trata con óxido de plata húmedo. El yoduro reacciona con el ion plata y forma
yoduro de plata insoluble, de modo que se intercambia yoduro por hidróxido, el que actúa como base interna.
H3C H3C
CH3 CH3
H N H N Ag2O(s)+ H2O 2 Ag(OH) (ac)
Ag2O
CH3 I CH3 OH
H2O Ag(OH)(ac) + I AgI(s) + OH
H H
H H
sal de amonio cuaternario

3° etapa: la pirólisis de la sal de amonio produce la pérdida del grupo amino como trietilamina y una molecula
de agua generando el alqueno respectivo.
H3 C H3C H3C
CH3 CH3 CH3
H N N N H
CH3 OH CH3  CH3 - (CH3)3N
OH
- H2O
H H H
H H H H
H H

HO
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 Cuando la amina tiene más de un C-b con H para eliminar existe la posibilidad de mezcla de
productos.
 Si se compara con los halogenuros de alquilo que siguen un mecanismo tipo Zaitsev (se
forma favorablemente el alqueno más sustituido), las aminas forman mayoritariamente el
alqueno menos sustituido (alqueno tipo Hofmann).
Br H H H
NH2 H
H H
H EtONa H i) CH3I exc.
+ +
 ii) Ag2O / H2O
H ii)  H
67 % 33 % 5% 95 %
alqueno tipo Saitzev alqueno tipo Hofmann alqueno tipo Saitzev alqueno tipo Hofmann
 COMPUESTOS NITROGENADOS
H H H
H H H
  i) CH3I exc.  i) CH3I exc.
ii) Ag2O / H2O ii) Ag2O / H2O
  
ii)  ii) 
N N
CH3 N
H3C CH3
H H3C CH3

H H H H H
H H H H
H   H 
i) CH3I exc. i) CH3I exc.
 
 H ii) Ag2O / H2O ii) Ag2O / H2O
N ii)  ii) 
 N
CH3 H3C N
CH3 CH3
H3C CH3
 COMPUESTOS NITROGENADOS
b. REACCIÓN CON ÁCIDO NITROSO:
El ácido nitroso (HNO2) es un ácido inestable por lo que se debe sintetizar in situ agregando
HCl al nitrito de sodio.
 El comportamiento de las aminas frente al ácido nitroso es muy disímil.
 Depende de la sustitución y también de si es alifática o aromática (anilinas).
 El ácido nitroso genera en medio fuertemente ácido el ion nitrosonio que es altamente
electrofílico. HCl
NaNO2 HNO2

O O
+ - H2O
H H2O
HO N N N O N O
ion nitrosonio

i. Reacción de ácido nitroso con aminas alifáticas:

 Las aminas primarias reaccionan con el ácido nitroso para generar productos de SN1 o E1
dependiendo de las condiciones de la reacción.
 COMPUESTOS NITROGENADOS
H R
N O H2O R
R NH2 R N N O N N O N N OH
H H
H+

R Cl Cl
R
-N N - H2O
R R N N N N OH2
R R - H+

NH2 Cl
NaNO2
+
HCl

 Las aminas secundarias reaccionan con el ácido nitroso para generar N-nitrosaminas.

H R
N O H 2O
R NH R N N O N N O
R R R
N-nitrosaminas
 COMPUESTOS NITROGENADOS
 Las aminas terciarias reaccionan con el ácido nitroso pero se descomponen rápidamente
hacia los reactantes, de modo que la reacción neta es que no hay reacción.
R R
N O
R N R N N O

R R

ii. Reacción de ácido nitroso con anilinas:

 Las anilinas primarias reaccionan con el ácido nitroso para formar sales de diazonio que son
estables pues se estabilizan por resonancia con el anillo aromático.
N
NH2 N O N N N N N

N N
N N N N

sal de diazonio
 COMPUESTOS NITROGENADOS
 Puesto que el N2 es un buen grupo saliente, las sales de diazonio sufren reacciones de
Sustitución Nucleofílica Aromática (SNA).
H

I Cl

KI H3PO2
CuCl

F N2 Br
HBF4 CuBr
Cl reacción de
Sandmeyer

OH H 2O CuCN CN
H2SO4
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c. REACCIÓN CON COMPUESTOS CARBONÍLICOS:
 Las aminas reaccionan con aldehidos y cetonas para dar iminas o enaminas, mientras que
reaccionan con derivados del ácido carboxílico para generar amidas.

N H
Cl
O N
H3C H O
imina H O
H3C
amida
TsOH
NH2
Ph O Ph O
H H3C H
N O O p-toluidina OEt N

O H2SO4 H2SO4 O
H3C H3C
amida amida