THE BIOLOGY OF

MEMORY: A FORTY-YEAR
PERSPECTIVE Eric R. Kandel
Departamento de Neurociencia, Universidad de Columbia, Nueva York, Nueva York 10032

DOCTORADO: BIOLOGÍA AMBIENTAL

CURSO: TOXICOLOGÍA AMBIENTAL

AREQUIPA - 2022
APARICIÓN DE UNA BIOLOGÍA CELULAR DE PLASTICIDAD
z
SINÁPTICA RELACIONADA CON LA MEMORIA

 1968: No hay un campo de referencia para estudiar la memoria porque aún no se puede
distinguir entre los dos enfoques contradictorios:

Enfoque de campo Enfoque conexionista

agregado: La celular: El aprendizaje
información se resulta de cambios en
almacena en el campo la fuerza de la sinapsis
bioeléctrico por la (plasticidad sináptica).
actividad agregada de
muchas neuronas.
z
MEMORIA
z PROCEDIMENTAL

 De 1969 a 1979, los estudios tenían como objetivo identificar los sitios dentro del circuito neuronal
que se modifican por el aprendizaje y el almacenamiento de la memoria, y especificar la base celular
de esos cambios. Modelos útiles: aprendizaje olfativo de la mosca, otros.

 Se reveló que incluso los animales con un número limitado de células nerviosas -20.000 en el SNC de
Aplysia a 300.000 en drosófila—tienen notables capacidades de aprendizaje.

 Estos estudios mostraron que un mecanismo para el aprendizaje y la memoria a corto plazo evidente
tanto en el reflejo de retirada branquial de Aplysia y en la respuesta del movimiento de la cola del cangrejo
de río hay un cambio en la fuerza sináptica provocado por la modulación de la liberación del
transmisor. Una disminución en la liberación del transmisor se asocia con la habituación a corto
plazo, mientras que se produce un aumento en la liberación del transmisor durante la
deshabituación y la sensibilización a corto plazo.

 Las conexiones sinápticas entre las neuronas no son inmutables sino que pueden modificarse mediante el
aprendizaje y que esas modificaciones anatómicas sirven como componentes elementales del
almacenamiento de la memoria.
 MEMORIA
z DECLARATIVA
 Una pregunta importante que quedaba es si la LTP se expresa
de forma presináptica o postsináptica.

 Nicoll halló de que la LTP está asociada con un aumento

selectivo en el componente del receptor de tipo AMPA del
EPSP (potencial postsináptico excitatorio) con pocos cambios
en el componente del receptor de tipo NMDA. Esto proporcionó
la primera evidencia de que la LTP en la sinapsis se inicia y se
expresa postsinápticamente (Kauer et al. 1988).

 Roberto Malinow luego descubrió que el aumento en la

respuesta de los receptores de tipo AMPA se debe a una rápida
inserción de nuevos grupos de receptores en la membrana
postsináptica de un grupo de receptores de tipo AMPA
intracelulares almacenados en endosomas de reciclaje.

Existen tres familias de receptores ionotrópicos de glutamato, que actúan como canales de cationes: los receptores de N-metil-D-aspartato
(receptores NMDA); los de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (receptores AMPA); y los de kainato (receptores de kainato).
SURGIMIENTO DE UNA BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA
PLASTICIDAD
z SINAPTICA RELACIONADA CON EL
APRENDIZAJE

 A partir de 1980, los conocimientos y

métodos de la biología molecular se
aplicaron al sistema nervioso, lo que
permitió explorar cómo funciona la
memoria a corto plazo y cómo se
convierte la memoria a corto plazo
en memoria a largo plazo.
 MEMORIA
z PROCEDIMENTAL
 Se observó que la formación de la memoria a largo plazo requiere la
síntesis de nuevas proteínas. Se mostró que con el entrenamiento
repetido, la PKA (proteína quinasa A) se mueve de la sinapsis al núcleo de
la célula donde activa el factor de transcripción, CREB-1 (la proteína de
unión al elemento de respuesta cAMP). CREB-1 actúa sobre los genes
para activar la síntesis de proteínas y el crecimiento de nuevas conexiones
sinápticas.

 Estudios posteriores revelaron el sorprendente hallazgo de que el cambio

sináptico a largo plazo y el crecimiento de nuevas conexiones
sinápticas también están limitados por genes supresores de memoria.
Una restricción importante en el crecimiento de nuevas conexiones
sinápticas es CREB-2, que cuando se sobreexpresa bloquea la facilitación
sináptica a largo plazo. Cuando se quita CREB-2, y solo se expone a la
serotonina, que normalmente produce un aumento en la fuerza sináptica
que dura solo unos minutos, se aumenta la fuerza sináptica durante días
e induce el crecimiento de nuevas conexiones sinápticas.
MEMORIA
z DECLARATIVA

 La potenciación a largo plazo en el hipocampo demostró tener tanto fases

tempranas y tardías. Una cadena de estímulos produce la fase temprana (E-
LTP), que dura de 1 a 3 horas y no requiere la síntesis de proteínas.
Cuatro o más trenes inducen la fase tardía (L-LTP), que dura al menos 24 h,
requiere la síntesis de proteínas y es activada por PKA . A diferencia de la
fase temprana, que puede involucrar cambios presinápticos o
postsinápticos separados, la fase tardía depende de un cambio
estructural coordinado en la célula presináptica y postsináptica a través
de la acción de uno o más mensajeros ortógrados y retrógrados que
aseguran la remodelación ordenada y coordinada de ambos
componentes de la sinapsis.
 SIMILITUDES ENTRE LA MEMORIA
z
PROCEDIMENTAL Y DECLARATIVA
 La memoria procedimental y declarativa difieren dramáticamente.
Ellos usan una lógica diferente (recuerdo inconsciente versus
consciente) y se almacenan en diferentes áreas del cerebro.

 Ambos comparten varios pasos moleculares y una lógica molecular

general. Ambos se crean en al menos dos etapas: una que no
requiere la síntesis de nuevas proteínas y otra que sí. En ambos, la
memoria a corto plazo implica la modificación covalente de proteínas
preexistentes y cambios en la fuerza de las conexiones sinápticas
preexistentes, mientras que la memoria a largo plazo requiere la
síntesis de nuevas proteínas y el crecimiento de nuevas conexiones.
Además, al menos algunos ejemplos de ambas formas de memoria
utilizan las vías de señalización PKA(proteína quinasa A), proteína
MAP quinasa, CREB-1 y CREB-2 para convertir la memoria de corto
plazo en memoria a largo plazo.
 APARICIÓN DE UNA GENÉTICA DE PLASTICIDAD SINÁPTICA
RELACIONADA
z CON EL APRENDIZAJE EN MAMÍFEROS

 Entre 1980 y 1990, se evidenció que la mejora

paralela de la plasticidad sináptica y el aprendizaje
en el hipocampo y la amígdala del cerebro de los
mamíferos y en el cerebro de los invertebrados
(drosófilayAplysia) con sensibilización y
condicionamiento clásico apoya la opinión de que
un aumento en la fuerza sináptica es un medio
general de formación de la memoria.
 REDES DE APRENDIZAJE Y SINTESIS DE
PROTEINAS
z LOCALES ESPECIFICA DE SINAPSIS
 Se descubrió que la memoria a largo plazo es de hecho
específica de la sinapsis, puede ocurrir solo en las sinapsis que
están marcadas (activadas) y puede capturar y usar
productivamente los productos genéticos enviados a todas las
sinapsis.

 El hallazgo de que la memoria debe mantenerse activamente plantea

preguntas relacionadas con el recuerdo y la modificación de la
memoria a través de la reconsolidación, en la que la recuperación de
una experiencia aprendida transforma la memoria en un estado lábil,
solo para volver a estabilizarse con el tiempo. ¿Cuáles son los
mecanismos de este proceso en el almacenamiento y
reconsolidación de la memoria a largo plazo?

 Se encontró que PKC ( proteína Kinasa C) y CPEB (Proteína de

unión al elemento de poliadenilación) existen en vertebrados e
invertebrados y están relacionados con la persistencia del
almacenamiento de memoria
 EL SURGIMIENTO DE UN ENFOQUE DE SISTEMAS
PARA EL
z ALMACENAMIENTO DE LA MEMORIA

El hipocampo: cuadrícula de celdas y el mapa espacial

 John O'Keefe en su trabajo anterior sobre las celdas de

lugar, solo había explorado la región CA1. No se sabía qué
hacen las diversas subregiones del hipocampo para
representar el espacio.

 En 2004, Edvard y May-Britt Moser revisaron por completo

esta idea cuando encontraron un precursor del mapa
espacial que está formado por una nueva clase de celdas
conocidas como celdas de cuadrícula. Estas células de
codificación espacial tienen un campo receptivo
hexagonal en forma de cuadrícula y transmiten
información al hipocampo sobre posición, dirección y
distancia.
 EL SURGIMIENTO DE UN ENFOQUE DE SISTEMAS
PARA EL
z ALMACENAMIENTO DE LA MEMORIA

NUEVAS FORMAS DE ANALIZAR LOS SISTEMAS NEURONALES

IMPLICADOS EN EL APRENDIZAJE

 Un gran avance en la capacidad de analizar los circuitos neuronales

relacionados con el aprendizaje de comportamiento en el animal ha provenido
de la introducción de formas no invasivas de activar o desactivar
selectivamente neuronas específicas en un circuito de aprendizaje del animal
con haces de luz o expresando en estos células receptores no endógenos o
canales activados por la luz, como la rodopsina, la halorrodopsina u opto-XR.
EL SURGIMIENTO DE UN ENFOQUE DE SISTEMAS
PARA EL
z ALMACENAMIENTO DE LA MEMORIA

 CONSOLIDADCIÓN Y COMPETENCIA EN LA MEMORIA

 La competencia entre neuronas es necesaria para refinar circuitos,

pero ¿juega un papel en la codificación de los recuerdos en el
cerebro adulto? En estudios de la amígdala, Sheena Josselyn y
Silva encontraron que las neuronas con grandes cantidades del
interruptor CREB, necesario para la memoria a largo plazo, se
reclutan selectivamente en la memoria del miedo. De hecho, la
actividad relativa de CREB en el momento del aprendizaje
determina si se recluta una neurona (Han et al., 2007). Por el
contrario, si dichas neuronas se eliminan después del aprendizaje,
el recuerdo del miedo se bloquea (Han et al., 2009).
 EL SURGIMIENTO DE UN ENFOQUE DE SISTEMAS
PARA EL
z ALMACENAMIENTO DE LA MEMORIA

MODELOS ANIMALES DE TRANSTORNOS DE MEMORIA

 Los investigadores ahora están trabajando para comprender cómo se inicia la

enfermedad de Alzheimer en la corteza entorrinal y si la acumulación del amiloide
se propaga a otras áreas del hipocampo y al neocórtex. También están tratando
de distinguir el Alzheimer de una pérdida de memoria más benigna relacionada
con la edad.

 Casi todos los trastornos psiquiátricos se caracterizan por trastornos de la

memoria. La ansiedad, la esquizofrenia y la depresión, en particular, están siendo
estudiadas intensamente. Los estudios sobre la extinción del miedo aprendido
han demostrado ser particularmente instructivos porque el circuito neuronal del
miedo está bien establecido y ha demostrado ser importante para comprender el
trastorno de estrés postraumático. Ressler y sus colegas encontraron queD-
cicloserina: un agonista parcial del receptor de glutamato NMDA en la amígdala
mejora la extinción del miedo en ratones y es útil para las personas con fobia
como complemento eficaz de la psicoterapia (Ressler et al., 2004).
PROBLEMAS
z ABIERTOS

 La memoria representa una gran familia de problemas profundos. Aunque

ahora hay una buena base, todavía estamos en las etapas iniciales de
nuestra comprensión de la complejidad total del almacenamiento, la
perpetuación y el olvido.

 Se proponen 11 problemas sin resolver.

 1. ¿Cómo ocurre el crecimiento sináptico y cómo se coordina la
señalización
z a través de la sinapsis para inducir y mantener el
crecimiento?

 Una fase intermedia del almacenamiento de memoria que requiere

la sintesis de una nueva proteína (pero no un nuevo ARN) y la
señalización coordinada entre la célula presináptica y postsináptica
se ha identificado recientemente tanto en Aplysia y el hipocampo.
Esta fase puede representar los pasos iniciales que conducen al
crecimiento de nuevas conexiones sinápticas (Ghirardi et al., 1995;
Winder et al., 1998; Sutton y Carew, 2000). ¿Qué pasos
moleculares componen esta fase intermedia? ¿Pueden
proporcionar información sobre la naturaleza de la señalización
transináptica y su contribución al mantenimiento del
almacenamiento de la memoria?
2. ¿Qué señales transinápticas coordinan la conversión
de plasticidad
z de corto a mediano y largo plazo?

 Varias moléculas: BDNF, óxido nítrico, ácido araquidónico y se han sugerido

potenciales sinápticos en miniatura que ocurren en el último sitio de
almacenamiento de la memoria. Todos espontáneamente, pero falta evidencia
definitiva.
3. ¿Qué pueden contribuir los modelos computacionales
a la comprensión
z de la plasticidad sináptica?

 el influyentemodelo en cascadade la memoria almacenada sinápticamente por

Stefano Fusi, Patrick Drew y Larry Abbott (2005) enfatizan que los
mecanismos tipo interruptor son buenos para adquirir y almacenar memoria,
pero malos para retenerla. La retención, argumentan, requiere una cascada
de estados, cada uno más estable que su precursor.

 Una de las principales razones por las que la neurociencia computacional

está aumentando y volviéndose más poderosa e interesante, como es
evidente en el modelo en cascada, es que estos modelos se prestan a
pruebas experimentales. En el futuro, sin embargo, los modelos
computacionales deberán ampliar su enfoque para incluir el papel de los
transmisores moduladores y los componentes moleculares de las sinapsis.
4. ¿La caracterización de los componentes moleculares de los
compartimentos
z celulares presinápticos y postsinápticos revolucionará
nuestra comprensión de la plasticidad y el crecimiento sinápticos?

 La caracterización de todas las proteínas (el “proteoma”) en el zona activa

presináptica y la densidad postsináptica iniciada por Richard Scheller, y otros
ha abierto la puerta al estudio de cómo los componentes de la terminal
presináptica y la postsináptica los sitios receptores de densidad se modulan
para producir cambios en la eficacia sináptica. Esta es una extensión de la
búsqueda de Cajal para comprender la especificidad sináptica y la plasticidad
sináptica, pero ahora a nivel molecular.
5. ¿Qué patrones de activación utilizan realmente
z
las neuronas para iniciar la LTP en varias sinapsis?

 Es bastante probable que 100 Hz, 200 Hz sean los patrones naturales de
activación para la potenciación a largo plazo en el hipocampo o en cualquier
otro lugar. Como ha argumentado Bert Sakmann, basándose en el estudio de
los patrones de activación naturales, los patrones fisiológicos para la
potenciación a largo plazo probablemente representan una forma de
plasticidad sináptica (STDP) dependiente del tiempo de pico (Markram et al.,
1997).
6. ¿Cuál es la función de la neurogénesis en el
z
hipocampo?

 La neurogénesis puede ser importante para algunos aspectos de la memoria

almacenamiento, como la finalización de un patrón, y parece activarse en
respuesta a los antidepresivos y ser necesario para su eficacia. ¿Cómo se
relacionan estos dos mecanismos? ¿Hay roles aún no detectados para la
neurogénesis del hipocampo?
7. ¿Cómo se estabiliza la memoria fuera del
z
hipocampo?

 El hipocampo no Se han sugerido potenciales sinápticos en miniatura que

ocurren es el último sitio de almacenamiento de la memoria. Todos
espontáneamente, pero falta evidencia definitiva. Se cree que las formas de
memoria declarativa se almacenan en última instancia en áreas de la
neocorteza y se vuelven independientes del hipocampo. No se sabe cómo
ocurre esto. Los estudios de la memoria espacial en ratones sugieren que
durante el sueño no REM (onda lenta) y las ondas en el EEG, la información
de la memoria almacenad recientemente se transmite a la neocorteza. Es
necesario explicar si esto resulta ser general y, de ser así, cómo ocurre.
8. ¿Cómo se recuerda la memoria?
z

 Este es un problema profundo cuyo análisis apenas comienza. Mayford ha

dado un importante comienzo a este problema y descubrió que las mismas
células activadas en la amígdala durante la adquisición del miedo aprendido
se reactivan durante la recuperación de esos recuerdos. De hecho, el número
de neuronas reactivadas se correlacionó positivamente con la expresión
conductual del miedo aprendido, lo que indica que la memoria asociativa tiene
un correlato neuronal estable (Reijmers et al., 2007). Pero una de las
características definitorias de la memoria declarativa es el requisito de
atención consciente para recordar. ¿Cómo entra en juego este mecanismo de
atención? ¿Los transmisores moduladores dopamina y acetilcolina tienen un
papel en el proceso de recuerdo?
9. ¿Cuál es el papel de los ARN pequeños en la
plasticidad
z sináptica y el almacenamiento de memoria?

 Los micro ARN son pequeños ARN monocatenarios de 21 a 23 nt en de

longitud, que regulan la expresión génica mediante la inhibición de uno o más
ARNm. Dado que los microARN dependen de la actividad y también están
presentes en la sinapsis, es probable que sean importantes en la regulación
de una variedad de procesos plásticos, incluida la síntesis local de proteínas.
10. ¿Cuál es la naturaleza molecular de los déficits cognitivos en la
depresión,
z la esquizofrenia y la pérdida de memoria relacionada con
la edad no relacionada con el Alzheimer?

 Los modelos animales de trastornos cognitivos humanos proporcionarán

nuevos conocimientos sobre estos defectos. Se necesitan desesperadamente
nuevos enfoques para revertirlos: no se ha desarrollado ningún agente
antiesquizofrénico nuevo en los últimos cuarenta años y no se ha desarrollado
ningún antidepresivo nuevo en los últimos veinte años. De manera similar,
uno debería ser capaz de desarrollar criterios de imagen para distinguir la
pérdida de memoria benigna relacionada con la edad de la enfermedad de
Alzheimer y desarrollar terapias selectivas para cada una.
11. ¿La memoria de trabajo en la corteza prefrontal implica circuitos
autoexcitadores
z de everberación o patrones de activación
intrínsecamente sostenidos?

 Cualquiera de los mecanismos sería novedoso, y el mecanismo específico

puede variar para diferentes tipos de memoria de trabajo. Aunque el
aprendizaje y el almacenamiento de la memoria implican de manera
importante cambios en la eficacia sináptica, este no es el único mecanismo.
De hecho, los cambios en la excitabilidad a menudo acompañan a diferentes
formas de plasticidad sináptica y, en algunas circunstancias, también pueden
entrar en juego bucles de reverberación.

 En conjunto, estas preguntas pueden parecer abrumadoras, pero cuando

consideramos el notable progreso técnico y conceptual que se ha logrado en
los últimos cuarenta años, solo podemos imaginar lo que producirán los
próximos cuarenta años.