Resistencia Antibiótica

Perspectiva Global
Enterococcus faecium
Klebsiella pneumoniae
Vancomicina
Cefotaxima
Francia 1988
* * Alemania 1983
Salmonella typhi
Neisseria meningitidis * Multiresistencia
Penicilina India 1990
España 1988
*
*
Neisseria gonorrhoeae
Penicilina
Vibrio cholerae * * Shigella dysentariae Filipinas 1976
Multiresistencia Multiresistencia
Ecuador 1993 Burundi 1992
* *
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pneumoniae Penicilina
Multiresistencia Australia 1967
Sudáfrica 1977
 BETA LACTÁMICOS: CEFALOSPORINAS.
Origen: hongo aislado en las zonas de vertido de cloacas de playas de Cagliari, en la costa de Cerdeña:
Cefalosporium acremonium.
Estructura química: tiene anillo betalactámico (cuadrangular) unido a anillo dihidrotiazínico (hexagonal) es
más resistente a betalactamasas.
Generalidades:
Antibióticos beta-lactámicos muy utilizados.
Clasificado en 4 generaciones.
Bactericidas de espectro diverso según generación.
Actúan sobre pared bacteriana.
Derivan del 7 amino-cefalosporánico.
Unión a las PFP (proteínas fijadoras de las
penicilinas).
Más tóxicas que las penicilinas.
Poco alergénicas: reacción cruzada con las
penicilinas hasta 15% (peligro de shock
anafiláctico).
Eliminación renal y biliar.
 CLASIFICACIÓN.
Según su estructura química:
Cefalosporinas.
Cefamicinas: Cefoxitina.
Oxacefamas: Moxalactam.
Catecol-Cefalosporinas: GR 69153.
Según su generación:
Primera Generación:
Cefalotina. Cefazolina. Cefadroxilo.
Cefaliridina. Cefradrina. Cefalexina.
Segunda Generación:
Cefamandol. Cefuroxima. Cefoxitina.
Cefaclor. Cefuroxima axetil.
Tercera Generación:
Cefotaxima. Cefoperazona. Moxalactam.
Ceftazidima. Cefodizima.
Ceftriazona. Cefixima.
Cuarta Generación:
Cefpiroma.
Cefepima.
Ceftarolina.
Ceftobiprol.
MECANISMO DE ACCIÓN.
Bactericidas de espectro diverso según generación.
Actúan sobre pared bacteriana.
Unión a las PFP (proteínas fijadoras de las penicilinas).
Inhibición de síntesis de componentes de pared bacteriana, similar a penicilinas, interviniendo en la
tercera etapa de la formación del péptidoglicano.
Afinidad por PFP es variable, bloquea más de una proteína por cada antibiótico.
Bloquean preferentemente PFP 1a.
MECANISMO DE RESISTENCIA A LAS CEFALOSPORINAS.
Menos frecuente que penicilinas.
Los de la tercera generación son las más resistentes.
En presencia de bajas concentraciones de beta-lactamasas suelen pasar el espacio perisplasmático y
unirse a la proteína diana.
Las que inducen aparentemente a mayor resistencia son las nuevas Cefamas y Oxacefamas, sobre todo
con bacterias que producen betalactamasas inducibles como las producidas por Enterobacter,
Serratia, Pseudomonas
ESPECTRO FARMACOLÓGICO.
Primera Generación:
Gran actividad frente a los GRAM Positivos: estreptococos, estafilococo (incluso epidermidis),
neumococo.
Anaerobios: Clostridium, GRAN Negativos Shiguella, salmonela, pasteurela, E. Coli, Klebsiella,
Proteus M.
Segunda Generación:
GRAM Positivos y GRAM Negativos, excepto Serratia, Morganela y Proteus vulgaris 90%, Citrobacter
y Providencia 50%, algunos anaerobios como Clostridium.
Cefoxitina útil en Bacteroides fragilis y Serratia marcescens.
Cefuroxima en Haemophylus.
Cefamandol en enterobacteriaceas.
Tercera Generación:
Gran actividad contra GRAM Negativos: Haemophylus, E. coli, Klebsiella, Serratia, Proteus mirabilis,
Pseudomonas 50-75 %.
Poca actividad sobre anaerobios: excepto Bacteroides fragilis,
Ceftazidima exclusivamente GRAM Negativo.
Actividad notable frente a GRAM Positivos.
FARMACOCINÉTICA.
Vías de Administración:
Vía Oral:
Primera Generación: Cefradrina, Cefalexina, Cefadroxilo.
Segunda Generación: Cefaclor, Cefuroxima axetil.
Tercera Generación: Cefixima.
Vía Parenteral:
Primera Generación: Cefalotina, Cefaliridina, Cefazolina, Cefradrina.
Segunda Generación: Cefoxitina, Cefuroxima.
Tercera Generación: Cefotaxima, Ceftriazona, Ceftazidima, Moxalactam.
Cuarta Generación: Cefpiroma, Cefepima.
Absorción, destino y excreción:
Se absorben por vía oral y/o parenteral.
Se unen variablemente a las proteínas:
Unión baja: Cefalexina, Cefadroxilo, Cefaliridina, Cefradrina, Cefaclor, Ceftazidima.
Unión intermedia: Cefuroxima, Cefotaxima, Cefalotina, Lamoxatam.
Unión alta: Cefoperazona, Ceftriazona, Cefazolina.
Su excreción puede ser:
Renal exclusiva: las de primera generación.
Biliar exclusiva: Cefaclor, Cefoperazona.
Renal y Biliar: Cefazolina, Cefuroxima, Cefotaxima, Ceftriazona, Cefoxitina.
Pasan muy bien la BHE excepto las de primera generación.
Tienen altas concentraciones en todos los tejidos: piel, pulmones, intestinos, pleura, peritoneo, vías
aéreas superiores, hueso, articulaciones, riñón, hígado, vías biliares, orina, humores oculares.
 REACCIONES ADVERSAS.
Toxicidad: Hipersensibilidad inmediatas y tardías como la penicilina; exantemas, fiebre.
Trastornos psíquicos. Trastornos de función Trastornos digestivos.
hepática.
Nefrotoxicidad con Cefalotina y Cefaliridina, debe reducirse la dosis en compromiso renal moderado (todas
excepto Cefotaxima, Cefoperazona, Cefamandol) y severo (todas).
Reacciones locales: dolor por la aplicación, flebitis (muy frecuentes).
Intolerancia con el alcohol: Cefamandol, Cefoperazona, Moxalactam.
Alteraciones de la coagulación.
Superinfecciones.
Enterocolitis y colitis pseudomembranosa (poco frecuente).
Síndrome de Stevens Johnson por Cefalosporinas.
INTERACCIONES.
Anticoagulantes orales: efecto Vitamina K.
Diuréticos: aumento toxicidad renal y Ototoxicidad (efecto aditivo).
Aminoglucósidos y Fosfomicina: sinergismo.
Rifampicina, Tetraciclina, Cloranfenicol: antagonismo.
Desplazamiento de unión proteica a: Sulfamidas (hipoglicemia), Fenilbutazona, Anticoagulantes Orales
(riesgo de hemorragias), Hipoglucemiantes.
Alcohol: efecto antabús por bloqueo de la alcohol deshidrogenasa (síntomas: debilidad, cefalea,
rubefacción facial, vértigo, vómitos, taquicardia, sofocación, elevación y luego caída de la presión
arterial); cuadros sincopales.
INDICACIONES O USOS TERAPÉUTICOS.
Neumonías de todas las etiologías y en todas las edades: Cefuroxima y Cefotaxima para Haemophylus en
niños; Cefazolina (todas de primera generación) y Ceftriazona para Neumo y Estafilococo.
Infecciones pulmonares.
Infecciones de vías aéreas superiores.
Infecciones osteoarticulares.
Meningitis: haemo, Neumo y Meningo (excepto las de primera generación).
Sepsis.
Profilaxis de intervenciones intestinales.
Impétigo, piodermitis, úlceras contaminadas.
Infecciones de la piel en general.
OTROS BETALACTAMICOS
Carbapenemes:
Imipenem, Meropenem,Ertapenem
Monobactamicos:
Aztreonam, Carumonam
Inhibidores de B lactamasas:
Ac. Clavulanico, Sulbactam, Tazobactam
 CARBAPENEMES
• Grupo de ATB obtenidos de Streptomyces cattleya y S. olivaceus con
características farmacológicas y antibacterianas de interés clínico
• CARBAPENEMES: Imipenen , Meropenen, Ertapenem
• Imipenen-cilastatina (inhibidores de dipeptidasa en túbulos renales)
• Origen: de la tienamicina (Streptomyces cattleya)
• Es resistente a hidrólisis por B-lactamasas
• Espectro bacteriano: aerobios, anaerobios. Estreptococos, enterococos,
estafilococos, Listeria, entero-bacterias. Pseudomonas. Acinetobacter.
• Farmacocinética: EV. VM 1 h.
• Efectos colaterales: náuseas, vómitos (1 a 20 %).Convulsiones.
                                                                                                                         

Estructura química de carbapenems

Imipenem (Zienam)
• Antibiótico con estructura betalactámica diferente a las
tradicionales, del grupo Carbapenemes, compartido con el
meropenem (opción ante la resistencia de gérmenes al
imipenem) y el ertapenem
• Requiere asociarse con la cilastatina para evitar ser desdoblada
por la enzima dihidropeptidasa renal, postergación por varias
décadas.
• Compuesto obtenido del Streptomyces cattleya
• Actúa provocando la disrupción de la pared bacteriana
• Se une a las PFP
• Bactericida
• Amplio espectro
• “Antibiótico estrella de las Terapias Intensivas”
• Muy resistente a la hidrólisis de las betalactamasas
• Alergia cruzada con otros betalactámicos
Espectro
• Excelente acción contra gérmenes aerobios y anaerobios
• Stafilococo aureus y S. epidermidis
• Estreptococos (incluso E. pneumoniae resistente a la penicilina)
• Enterococo (excepto faecium y cepas penicilino-resistentes no
productores de betalactamasas)
• Listeria monocytogenes
• Estreptococo incluso algunas cepas meticilino resistentes, pero
algunas cepas no son susceptibles
• Excelente acción sobre enterobacteriáceas, incluso cepas
cefalosporinas resistentes
• Mayoría de cepas de Pseudomonas y Acinetobacter son
inhibidas
• Xantomona maltophilia es resistente
• Numerosos anaerobios incluyendo Bacteroides fragilis y
Fusobacterium son altamente sensibles G (-).
• Potente acción contra bacterias anaerobias G (+) Clostridium
perfringens, Peptococus y Propionibacterium acnes.
 Absorción, metabolismo y excreción
• No se absorbe VO, náuseas y vómitos por vía parenteral.
• Administración por vía EV asociada a la cilastatina, preparada
originalmente en su forma comercial, no atraviesa con niveles
útiles BHE y en LCR pero a dosis elevadas puede dar convulsiones.
• Con 500 mg alcanza nivel de 33 mcg con vida media de 1 hora, a
dosis terapéutica se elimina en la orina por donde es recuperada
en 70 % como droga activa, sin embargo sin la protección de la
cilastatina es hidrolizada por la dipeptidasa originada en el túbulo
proximal con bajas concentraciones en orina.
• Efecto colateral frecuente (1- 20 % de los pacientes) son náuseas y
vómitos, también convulsiones en 1,5 % de pacientes con
alteraciones del SNC e insuficiencia renal. Además flebitis y diarrea
• Hay reacción alérgica cruzada con otros betalactámicos y hay
antagonismo con cefalosporinas de 3ª generación
 Meropenem
• Derivado de la tienamicina
• No requiere coadministración con cilastatina debido a que no es
sensible a la dipeptidasa
• Efectos colaterales semejantes al imipenem excepto efecto
convulsivo menor (0,5 %).
• Espectro también similar pero es útil en Pseudomona resistente al
imipenem pero tiene baja actividad contra cocos G+ resistentes.
• Clínicamente es equivalente al imipenem salvo las citadas.
• Por vía IV su vida media es 1 hora y la recuperación en orina es
79%
• Falla renal impone reducción de dosis % a grado de insuficiencia y
también en ancianos
• Combinación con gentamicina aumenta acción contra
Pseudomonas y con vancomicina contra stafilococo
Ertapenem

• Tiene vida media más larga, se puede administrar una vez al día.
• Utilizado para infecciones intra-abdominales y pélvicas.
• In vitro >actividad que imipenem, igual que meropenem, frente a
enterobacterias.
• Poca actividad frente a P. aeruginosa, acinetobacter.
• Menos activo que imipenen frente a G(+)
• Inactivo frente a e. faecium, e. fecalis, atenotrofomonas maltofila,
clamydia, micoplasma neumonie, legionella.
• Farmacocinética EV, alta unión proteica, VM 4 hrs.
• Metabolización hepática parcial, eliminación urinaria , 38% no
metabolizada.
• Efectos colaterales: diarrea, náuseas, vómitos, aumento de
enzimas hepáticas. Raro convulsiones.
 Monobactámicos
• Nuevo grupo de antibióticos betalactámicos desarrollados a partir del año
1981
• Estructura química monocíclica y producción natural por bacterias G (-)
• Obtenidas por fermentación de bacterias Gram – (Cromobacterias,
Agrobacter, Gluconobacter, Flexibacter)
• Actualmente por síntesis, algunos en fase de investigación.
AZTREONAM
• Origen: Chromobacterium violaceum
• Derivados del ácido 3 aminomonobactámico (3-AMA)
• Espectro semejante a aminoglucósidos
• Aerobios G (-): Klebsiella, E. coli, Haemophylus influenzae, Proteus, Serratia
a los que inhibe con concentraciones < a 0,1 mcg/ml. Pseudomonas exigen
0,12 mcg/ml.
• Carece de efectos sobre la flora cocoide Gram + y anaerobia
• Es ácido-lábil por lo que se administra exclusivamente por vía parenteral (IM
EV), 1-2 g cada 8 horas.
• Farmacocinética: IM y EV. VM 1,7 hrs. Poco metabolizado.
• Concentraciones bactericidas en plasma, LCR , orina, humor acuoso entre
otros tejidos.
• Indicaciones: sepsis graves a Gram negativos y enterobacteriáceas,
infecciones intrahospitalarias, gineco-obstétricas, urinarias, intra-
abdominales, meningitis.
• Rara alergia cruzada con B-lactámicos.
 Principales aplicaciones clínicas del
Aztreonam
Como antibiótico único En combinación
• Infecciones urinarias de vías o de parénquima Con anaerobicidas (metronidazol,
• Gonococias urogenitales, anorectales, faríngeas y articulares ornizazol o clindamicina)
• Neumonías por gramnegativos Infecciones abdominales
• Infecciones por Pseudomonas en la fibrosis quística Infecciones obstétrico-ginecológicas
• Septicemias y meningitis por G (-) Infecciones óseas postraumáticas
• Infecciones biliares
• Osteomielitis por gramnegativos
• “Decontaminación intestinal selectiva” Con anti-grampositivos (vancomicina,
teicoplanina, clindamicina
Episodios febriles en neutropénicos
Infecciones en inmunocomprometidos
Meningitis neonatal (con ampicilina)
Infecciones de quemados
 Inhibidores de las beta-lactamasas
• Beta-lactamasas abren el anillo beta-lactámicos
• Origen natural o adquiridas por plásmides
• Substancias capaces de neutralizar acción lítica de estas
enzimas inactivadoras llamadas “inhibidores de las
betalactamasas” que comprenden: ácido clavulánico, ácido
olivánico, sulbactan, tazobactam.
• Características: carecen de efecto antibacteriano, asociados
a antibióticos betalactámicos pencilinasa sensibles (ampi,
amoxi, carbenicilina,ticarcilina) los protegen de la
destrucción enzimática, disminuye drásticamente la
concentración inhibitoria mínima (CIM) y la bactericida
mínima (CBM), en una palabra ensanchando su espectro al
recuperar aquellas perdidas por la inactivación enzimática.
 ACIDO CLAVULANICO , SULBACTAM ,
TAZOBACTAM
Actuan sobre B-lactamasas mediadas por plásmidos o por
cromosomas.
• Actúan sobre B-lactamasas de stafilococos, klebsiella,
haemophilus, E. Coli etc.
• Asociaciones: ac. clavulánico (125 mg)–amoxicilina
(500mg)
ticarcilina (3 g) – ác. clavulánico (200 mg)
sulbactam (250 mg) – ampicilina (500 mg–1 g)
amoxicilina (500 mg) – sulbactam ( 500 mg)
tazobactam (500 mg) - piperacilina (4 g)
ACIDO CLAVULANICO

• Origen: streptomices clavuligerus

• Posee débil y escasa actividad intrínseca pero si una potente e
irreversible acción inhibitoria de la betalactamasa tipo II de
Richmond. Obtenido del Streptomyces clavuligerus.
• Farmacocinética: buena absorción VO. También vía parenteral.
• Efectos colaterales: náuseas, vómitos y diarrea. Reacciones de
hipersensibilidad.
• Amoxicilina-acido clavulánico: haemofilus influenza, gonococos, E.
coli
• Ticarcilina-acido clavulánico: asemeja a imipenen, G(-), aerobios,
stafilococus aureus, bacteroides.No sobre pseudomonas
SULBACTAM

• B- lactámico parecido a ác. Clavulánico

• Inhibidor “suicida” por unión a b- lactamasa se transforman ambos
en inactivos.
• Penetra poco meninges. Excreción renal (75%)
• Ampicilina-sulbactam: anaerobios, cocos G(+) (Stafilococus aureus)
• Aerobios G(-) (no pseudomonas)
• Se describen aumentos de resistencia a combinación ampicilina-
sulbactam.
Tazobactam

• Activa contra B-lactamasas de plásmidos

• Espectro similar a ticarcilina y clavulanato
• Asociada a piperacilina
• Ambos combinados (tazobactam/ piperacilina) poseen
propiedades farmacocinéticas similares. Se eliminan
con semivida de aproximadamente 80 minutos.
• Apenas se metabolizan, y se eliminan en forma
inalterada por vía renal.
• Indicaciones: infecciones abdominales, así como a
pulmonares adquiridas en la comunidad, cutáneas y
de tejidos blandos.