Narcolepsia

Dr. Isaac Tomas Castro Palacios R4 Psiq.

Medido rotante, Clínica de Sueño
Introducción

 Hipersomnia rara de origen central.

 Trastornoneurológico de hipersomnia caracterizada
por somnolencia excesiva diurna y cataplejía.
 Disociación
del sistema sueño-vigilia con intrusiones
de sueño MOR.
 Combinación de ataques de sueño durante el día con
cataplejía.
Introducción

 Es clasificada en narcolepsia tipo 1 (NT1) y

narcolepsia tipo 2 (NT2) basados en la presencia de
cataplejía o deficiencia de hipocretina(Hcrt)/orexina.
 Fuerte asociación genética con el HLA DQB1*06:02 en
pacientes con cataplejía, NT1.
 Niveles normales de Hcrt en LCR para NT2.
 Clasificacióninternacional de trastornos del sueño en
su tercera edición (ICSD-3) distingue los siguientes:
Introducción

Somnolencia Cataplejía
excesiva diurna
Tétrada
Alucinaciones Parálisis de
hipnagógicas sueño
Epidemiología

 0.05% de la población general.

1 en 2000 personas es diagnosticada con narcolepsia,
>50% inician antes de los 15-16 años.
 EUA y Europa prevalencia 0.03-0.05%; Japón hasta
0.18%; incidencia más baja en Israel.
 Distribución bimodal con picos en los 15 y 35 años.
 Tiempo promedio del diagnóstico de 10 años.
Epidemiología

 Relación 1.6:1 hombre:mujer.

 99%caso son esporádicos; formas raras con herencia
autosómica dominante y penetrancia incompleta.
 1-2% familiares de primer grado comparten el
diagnóstico (riesgo 10-40 veces > que la población
general).
 25-30%gemelos monocigóticos son concordantes para
narcolepsia con cataplejía.
Epidemiología

 Diferencia
de prevalencia en grupos étnicos esta
determinada por polimorfismos del HLA.
 Altamenteasociado a polimorfismos del HLA en el loci
DQB1*06:02 y DQA1*01:02, que forman el
heterodímero DQ0602; homocigotos tiene riesgo 2
veces mayor.
 82-99% narcolepsia con cataplejía.
 12-38% individuos sin narcolepsia.
Kryger MH, Roth T (Tom), Dement WC. Principles and
practice of sleep medicine. Chap. 89 y 90.
Epidemiología

 Pandemiade influenza H1N1 del 2009 con incremento

de casos en niños y adolescentes que recibieron la
vacuna Pandemrix (adyuvante ASos).
 China aumento de frecuencia asociado al virus.
Fisiopatología

 Orexina/Hipocretina (Hcrt1 e Hcrt2).

 Grupo pequeño de neuronas (15,000-80,000)
localizadas en el hipotálamo lateral, predominando en
áreas perifornicales.
 Emiten proyecciones a los núcleos involucrados en el
inicio y mantenimiento de la vigilia.
 Unen a receptores HcrtR1 y HcrtR2 acoplados a
proteína G.
Fisiopatología
Deficiencia de Hcrt como causa de la narcolepsia.
 Perdida de neuronas productoras de Hcrt en el
hipotálamo lateral.
 Implicación fue demostrada por Nishino y
colaboradores (humanos).
 Observaron niveles indetectables de Hcrt1 en LCR de
9 paciente con narcolepsia y HLA DQB1*06:02 (+).
 Asociaciónde niveles de Hcrt en LCR asociada a HLA
DQB1*06:02 (+) aumenta la sensibilidad hasta un 94.4%.
Fisiopatología
Mecanismos neuronales de la somnolencia.
 Incierto como la perdida de Hcrt la ocasiona.
 Una posibilidad es una mala calidad de sueño
nocturno; cataplejía empeora con la falta de sueño.
 Otra explicación es la desestabilización de los
circuitos promotores de la vigilia; perdida de Hcrt
lleva a somnolencia y fragmentación al reducir el
impulso excitatorio de la vigilia.
 Desinhibición de los núcleos promotores del sueño.
Pintwala S, Peever J. Circuit
mechanisms of sleepiness and
cataplexy in narcolepsy.
Current Opinion in
Neurobiology. 2017
Fisiopatología
Mecanismos neuronales de la cataplejía.
 Intrusiónde la atonía del REM en la vigilia,
desencadenado por emociones positivas fuertes.
 Parálisis/atoníadel REM es mediada por el núcleo
sublaterodorsal o subcoeruleus (SubC) → estimula la
médula ventromedial (VMM) → inhibición de
motoneruonas.
Fisiopatología
Mecanismos neuronales de la cataplejía.
 Emociones fuertes (mPFC) → núcleo central de la
amígdala (CeA) → inhibe Locus coeruleus (LC),
tegemto lateropontino (LPT) y sustancia gris
ventrolateral periacueductal (vlPAG) → desinhibe
SubC.
 Personassanas Hcrt excita estás áreas supresoras del
REM lo cual previene desinhibición del SubC; al estar
ausente en la narcolepsia la inhibición no puede ser
detenida.
Pintwala S, Peever J. Circuit
mechanisms of sleepiness and
cataplexy in narcolepsy.
Current Opinion in
Neurobiology. 2017
Szabo ST, Thorpy MJ, Mayer G,
Peever JH, Kilduff TS.
Neurobiological and immunogenetic
aspects of narcolepsy: Implications
for pharmacotherapy. Sleep Medicine
Reviews. 2019.
Szabo ST, Thorpy MJ, Mayer G,
Peever JH, Kilduff TS.
Neurobiological and immunogenetic
aspects of narcolepsy: Implications
for pharmacotherapy. Sleep Medicine
Reviews. 2019.
Black SW, Yamanaka A,
Kilduff TS. Challenges in the
development of therapeutics
for narcolepsy. Progress in
Neurobiology. 2017.
Black SW, Yamanaka A,
Kilduff TS. Challenges in the
development of therapeutics
for narcolepsy. Progress in
Neurobiology. 2017.
Fisiopatología
Mecanismos neuronales de la cataplejía.
 Loscircuitos neuronales subyacentes a la narcolepsia
sin cataplejía (NT2) han permanecido esquivos,
probablemente debido a la heterogeneidad de la
enfermedad, el espectro de la enfermedad y los
diagnósticos imprecisos.
Fisiopatología
Genética de la narcolepsia.
 Enfermedad esporádica; 2-3% puede presentar
herencia AD con penetrancia incompleta.
 Mayor asociación con polimorfismos genes que
codifican para un HLA de clase II específico; NT1.
 Alelosespecíficos de 4 genes en una región de aprox.
200 kb en cromosoma 6 (HLA-DRB5*01:01,
DRB1*15:01, DQA1*01:02, y DQB1*06:02) haplotipo de
susceptibilidad en raza blanca.
Fisiopatología
Genética de la narcolepsia.
 Asociación necesaria pero no suficiente, ya que
haplotipo de susceptibilidad puede observase en 15-
30% sujetos sanos (12-38%).
 Principalalelo predisponente DQB1*06:02 encontrado
en 98% (82-99%) pacientes con NT1.
 Susceptibilidadse duplica para los homocigotos, y el
riesgo para heterocigoto depende del segundo alelo
DQB1.
Fisiopatología
Genética de la narcolepsia.
 Alelosprotectores han sido identificados DQB1*06:03,
DQB1*05:01, DQB1*06:09, y DQB1*02.
 DRB1*03-DQB1*02,
DRB1*1301-DQB1*0603, DQB1*05:01,
DQB1*06:09, y DQB1*02 muy protectores en los
europeos.
 HLA-DPA1(*)01:03-DPB1(*)04:02 y HLA-DPA1(*)01:03-
DPB1(*)04:01 protectores. a las poblaciones asiáticas
Liblau RS, Vassalli A, Seifinejad A, Tafti M. Hypocretin (orexin) biology and the
pathophysiology of narcolepsy with cataplexy. Lancet Neurol. 2015.
Fisiopatología
Autoinmunidad en la narcolepsia.
 Hipótesisdatan desde 1980, con la descripción de su
asociación con HLA.
 Recobró interés en la pandemia de influenza H1N1
2009.
 Análogo a autoinmunidad de diabetes tipo 1.
 20-40% de los pacientes con narcolepsia de aparición
reciente producen autoanticuerpos contra el
homólogo 2 Tribbles.
Fisiopatología
Autoinmunidad en la narcolepsia.
 Apoyo a la hipótesis autoinmune se ha obtenido
recientemente mediante la identificación de células T
CD4 específicas de hipocretina .
 Un informe reciente indica que el número de células T
que responden a los péptidos Hcrt presentados por
HLA-DQ6 es mayor en pacientes con narcolepsia de
inicio reciente.
Fisiopatología
Autoinmunidad en la narcolepsia.
 Las infecciones pueden inducir autoinmunidad a
través de una amplia variedad de mecanismos, que
incluyen:
 Mimetismo molecular,
 Propagación de epítopos,
 Activación de espectadores y
 Superantígenos.

 Con un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que

los patógenos pueden desencadenar la narcolepsia.
Fisiopatología
Autoinmunidad en la narcolepsia.
 El inicio de la narcolepsia es más frecuente en la
primavera y principios del verano que en el invierno,
quizás provocado por infecciones de las vías
respiratorias superiores durante el invierno.
 La infección estreptocócica de la garganta se ha
asociado con un aumento de 5,4 veces en el riesgo de
narcolepsia
 Ac antiestreptocócicos en 65% de los pacientes con
aparición reciente de narcolepsia.
Fisiopatología
Autoinmunidad en la narcolepsia.
 La activación específica de las células T CD4 Hcrt /
orexina en la narcolepsia humana no se ha
corroborado.
 Pandemia de gripe H1N1 2009:
 China, la incidencia de la narcolepsia aumentó 3 veces
en los seis meses posteriores al pico del brote.
 En países europeos, se observó un aumento de 6 a 9
veces en los nuevos casos de narcolepsia en niños unos
meses después de la vacunación contra H1N1 con
Pandemrix (adyuvante AS03).
Fisiopatología
Autoinmunidad en la narcolepsia.
 No hubo asociación de desarrollo de Narcolepsia con
otro tipo de adyuvante.
 Adyuvante ASO3 contenía alfa-tocoferol (forma de
vitamina E) → activación sistema inmune innato;
puede aumentar la producción de Hcrt llevando a una
desregulación celular.
Liblau RS, Vassalli A, Seifinejad A, Tafti M. Hypocretin (orexin) biology and the pathophysiology o
narcolepsy with cataplexy. Lancet Neurol. 2015.
Cuadro clínico
Tétrada de narcolepsia:
 Los síntomas de la narcolepsia se organizaron primero
en la tétrada clásica para ayudar al diagnóstico e
incluyen:
 Somnolencia diurna excesiva (EDS).
 Cataplejía.
 Alucinaciones hipnagógicas.
 Parálisis del sueño.
Cuadro clínico
Somnolencia
 Incapacidad de mantenerse despierto, > en
actividades de reposo o monótonas.
 Ataquesde sueño no deseados de sueño que ocurren
aun en circunstancia de demanda de atención (ej.
conducir).
 Segundos, minutos o mayores de 1 hora.
 Describen dichos episodios breves como reparadores;
diferencia de hipersomnia idiopática.
Cuadro clínico
Cataplejía
 Pérdida súbita, transitoria y bilateral del tono
muscular, de duración breve (no >2 minutos)
desencadenada por emociones fuertes (ej. risa, irá,
sorpresa), SIN PERDIDA del estado de alerta.
 Afectan todos los músculos esqueléticos excepto los
respiratorios y extraoculares.
 Desencadenan por emociones fuertes generalmente
positivas.
Cuadro clínico
Cataplejía
 60-70% de pacientes con narcolepsia.
 Raravez hay una perdida completa que lleve a un
colapso total del cuerpo; puede llegar a pasar
desapercibido; puede describirlo como torpeza.
 En
casos raros status cataplecticus; por retiro de la
medicación (AD) o falta de sueño.
Cuadro clínico
Parálisis de sueño.
 Incapacidad transitoria y generalizada para moverse o
hablar durante la transición sueño-vigilia o viceversa.
 Completa conciencia y recuerdo del evento.
 Persiste minutos, se acompaña de angustia y
sensación de “no poder respirar” sic pac.
 Puede acompañarse de alucinaciones.
 Ocurre porque al despertar la atonía del sueño MOR
persiste.
Cuadro clínico
Alucinaciones.
 Alucinaciones hipnagógicas vividas y frecuentemente
visuales y auditivas; en las noches o durante siestas.
 Pueden llegar a ser táctiles o cenestésicas.
 Alucinaciones hipnopómpicas más características de la
narcolepsia.
 Visuales: usualmente formas simples constantes o
cambiantes de tamaño; imágenes de animales o
personas.
Cuadro clínico
Alucinaciones.
 Auditivas: colección de sonidos a una elaborada
melodía.
 Hipnopómpicas percibidas muy vividas que actúan en
relación a ellas.
 Erróneamente pueden confundirse por psicosis.
Cuadro clínico
Alteración del sueño.
 Sueño nocturno fragmentado por despertares; 50%.
 Potenciado por la presencia de movimientos
periódicos de extremidades, trastorno de conducta
asociada a sueño REM o SAOS.
Cuadro clínico
Cataplexy

Hallucination

CHE Excessive

SS sleepiness

Sleep paralysis

Sleep disruption
Curso clínico
 Iniciageneralmente en la adolescencia y edad adulta
temprana; 1ros síntomas con picos de edad 15-25
años.
 80% de síntomas comienzan antes de los 30 años; 2do
pico de inicio de síntomas 35-45 años.
 Diagnostico suele retrasarse más de 10 años
(principalmente en ausencia de cataplejía).
 Alteraciones de sueño suelen empeorar con la edad.
 Cataplejía tiende a disminuir con la edad.
Comorbilidades
 Ganancia de peso con > IMC; síndrome metabólico.
 Síndrome de apnea obstructiva del sueño.
 Alteraciones sistema nervioso autónomo.
 Depresión mayor con riesgo suicida incrementado.
Narcolepsia tipo 1 ICSD-3
Los criterios A y B deben cumplirse:
A. El paciente tiene periodos diarios de necesidad
irrefrenable de sueño o caídas diurnas en el sueño que
ocurren durante al menos tres meses.
B. La presencia de uno o ambos de los siguientes
criterios:
Narcolepsia tipo 1 ICSD-3
1. Cataplejía y una latencia media del sueño de ≤8 minutos y
dos o más períodos REM de inicio del sueño (SOREMP) en un
MSLT (test o prueba de latencia múltiple de sueño) realizado
de acuerdo con técnicas estándar. Un SOREMP (dentro de los
15 minutos de inicio del sueño) en el polisomnograma
nocturno precedente puede reemplazar a uno de los SOREMP
en el MSLT.
2. La concentración de HCRT-1 de CSF, medida por
inmunorreactividad, es ≤110 pg / ml o <1/3 de los valores
medios obtenidos en sujetos normales con el mismo ensayo
estandarizado.
Narcolepsia tipo 2 ICSD-3
Los criterios A-E deben cumplirse
A. El paciente tiene periodos diarios de necesidad
irrefrenable de sueño o caídas diurnas en el sueño que
ocurren durante al menos tres meses.
B. Una latencia media del sueño de ≤ 8 minutos y dos o más
períodos REM de inicio del sueño (SOREMP) se encuentran en
un MSLT realizado de acuerdo con las técnicas estándar. Un
SOREMP (dentro de los 15 minutos de inicio del sueño) en el
polisomnograma nocturno precedente puede reemplazar a
uno de los SOREMP en el MSLT.
C. Cataplejía ausente.
Narcolepsia tipo 2 ICSD-3
Los criterios A-E deben cumplirse
D. O la concentración de HCRT-1 en LCR no se ha medido
o la concentración de HCRT-1 en LCR medida por
inmunorreactividad es > 110 pg/ml o > 1/3 de los valores
medios obtenidos en sujetos normales con el mismo
ensayo estandarizado.
E. La hipersomnolencia y / o los hallazgos del MSLT no se
explican mejor por otras causas como la insuficiencia del
sueño, la apnea obstructiva del sueño, el trastorno tardío de
la fase del sueño o el efecto de medicamentos o sustancias o
su retirada.
Evaluación
 Escalade somnolencia de Stanford; no se correlaciona
bien con medidas fisiológicas del sueño.
 Escalade somnolencia de Epworth; estudio americano
26.2% de población de estudio tenían 10 o más;
estudio alemán 23% tenía más de 10.
 Punto de corte para somnolencia significativa es de 11.
 Escalade Ullanlinna para narcolepsia; aún no valida
en nuestro país.
Evaluación
Evaluación
 Polisomnografía (PSG).
 Previa semana completa de sueño promedio de 8 horas
para evitar falsos positivos (diario sueño, actigrafía).
 Suspender medicamentos que alteren la arquitectura
del sueño (sedantes, antidepresivos); 5 vidas medias.
 Hallazgos: latencia sueño,  latencia MOR,  tiempo
de MOR,  etapa N1, sueño fragmentado, baja
eficiencia de sueño, tono muscular en MOR,
movimientos extremidades.
Evaluación
 Prueba de latencias múltiples a sueño (MSLT).
 Predominantemente una prueba de narcolepsia
 Tienende 4 a 5 oportunidades para tomar una siesta de
20 minutos de duración, separadas por 2 horas a lo
largo del día, por ejemplo, 09:00, 11:00, 13:00, 15:00 y
17:00.
A menudo se agrega una 5ta siesta si hay un período de
movimiento ocular rápido (SOREMP) durante el sueño
en las primeras 4 siestas, para ayudar a establecer un
diagnóstico neurofisiológico de narcolepsia.
Evaluación
 Prueba de latencias múltiples a sueño (MSLT).
 El estudio se realiza en la oscuridad en una cama
cómoda a una temperatura aceptable.
 Silas condiciones ambientales no fueron adecuadas, se
debe repetir.
 Resultado positivo requiere: latencia de inicio de sueño
 8 más 2 SOREMP.
 REM dentro primeros 15 minutos de sueño el la PSG
previa al MSLT puede remplazar uno de los SOREMP
necesarios.
Evaluación
 Prueba genética con determinación de HLA
DQB1*06:02 se encuentra hasta en un 95% en NT1; en
NT2 40%.
 Utilidadlimitada dado que esta presente en 18-35% de
población general sana.
 Medición de Hcrt en LCR validada para el diagnóstico
de NT1; positiva con  30% media normal o
concentración < 110pg/ml.
 Más 10% de NT1 pueden tener niveles Hcrt normales.
Tratamiento
Manejo conductual.
 Medidas de higiene de sueño; sueño nocturno 7-9
horas.
 Siestas no mayores de 20 min programadas cada 4
horas durante el día son reparadoras.
 Ejercicio aeróbico mejora calidad y continuidad del
sueño.
 Evitar la privación de sueño.
Tratamiento
Todos los síntomas mayores de narcolepsia.
 Oxibato de sodio (SXB).
 Sal de sodio de gama-hidroxibutirato (GHB).
 Única aprobada por FDA para todos los síntomas de
narcolepsia; primera línea de tratamiento.
 Agonista recepto GABAB; induce actividad ondas lentas
en EEG; consolidad sueño REM.
 Dosis de 30mg/kg consolida sueño REM y NREM.
 Vida media 90-120 minutos.
Tratamiento
Todos los síntomas mayores de narcolepsia.
 Oxibato de sodio (SXB).
 Tomarse acostado en cama para evitar riesgo de caídas.
 Segunda dosis en 2.5-4 horas.
 Suele iniciar con dosis de 4.5-6 gr, con titulación de 6-9
gr (dosis eficaz) durante 2-3 meses basado en la
respuesta.
 Dosisse puede incrementar 1.5 gr/noche cada 1-2
semanas.
Tratamiento
Todos los síntomas mayores de narcolepsia.
 Oxibato de sodio (SXB).
 Efecto en la somnolencia es inmediato; efecto
terapéutico máximo en 2-3 meses.
 Puede generar tolerancia y/o dependencia; historia de
adicciones.
 Efectos adversos: cefalea, mareo, sedación, nausea,
vomito, enuresis; muerte súbita en SAOS.
 Presentación sol. Oral 500mg/ml, Xyrem.
Tratamiento
Todos los síntomas mayores de narcolepsia.
 Atomoxetina.
 Inhibidor selectivo de la recaptura de noradrenalina.
 Tratamiento de cataplejía; mejora somnolencia diurna
particularmente en niños.
 Permite el uso de monoterapia en niños.
Tratamiento
Somnolencia excesiva diurna.
 Modafinilo.
 Primera línea terapéutica para somnolencia excesiva
diurna en narcolepsia.
 Mecanismo desconocido.
 Mejor perfil de seguridad que las anfetaminas.
 Efectos secundarios: cefalea, nerviosismo, nausea y
boca seca; reduce la eficacia de anticonceptivos orales.
Tratamiento
Somnolencia excesiva diurna.
 Modafinilo.
 Vida media de 10-12 horas.
 Debe administrarse con un anticatapléjico (ej.
Venlafaxina).
 Dosis de 200-800mg; estudios europeos siguieren 2
tomas (mañana y almuerzo); empezar con 200mg.
 Provigil, Alertec, Modiodal.
Tratamiento
Somnolencia excesiva diurna.
 Armodafinilo.
 Enantiomero R de modafinilo.
 Aprobado por FDA para somnolencia excesiva diurna.
 Dosis habitual 150-250 mg/día.
 Mismo efectos secundarios.
 Vida media de hasta 15 horas.
 Nuvigil.
Tratamiento
Somnolencia excesiva diurna.
 Anfetaminas.
 Metilfenidato y Metaanfetaminas/dextroanfetaminas
(2da y 3ra línea de tratamiento).
 Bloquean recaptura de dopamina, serotonina y
norepinefrina.
 Promueven la vigilia y suprimen el sueño REM; aumentan
la latencia del NREM y REM, reducen % de REM.
 Dosis>60mg empeoran sueño, > riesgo psicosis, paranoia
y hospitalización.
Tratamiento
Somnolencia excesiva diurna.
 Anfetaminas.
 Alto potencial de abuso y riesgo de tolerancia.
 Efectos adversos: irritabilidad, cefalea, insomnio,
hiporexia, nausea, diaforesis, taquicardia,
hipertensión, IAM.
 Generalmente se administra en tres dosis divididas con
un máximo de 20 mg en la mañana, 20 mg en el
almuerzo y 20 mg a más tardar a las 3 pm.
 Metilfenidato a dosis de 10-60 mg liberación inmediata.
Tratamiento
Cataplejía y síntomas relacionados al sueño REM.
 Antidepresivos tricíclicos (ADT).
 Primeros usado para Tx cataplejía.
 Inhiben recaptura de catecolaminas, incrementan el
tono muscular y suprimen en REM; suprimen
alucinaciones hipnagógicas y parálisis de sueño.
 Clomipramina aprobado por FDA y EMA para
tratamiento cataplejía; dosis de 10-75 mg.
Tratamiento
Cataplejía y síntomas relacionados al sueño REM.
 Antidepresivos tricíclicos (ADT).
 Efectos adversos: efectos anticolinérgicos (es decir,
sequedad de boca, sudoración, estreñimiento,
taquicardia, aumento de peso, hipertensión y dificultad
para evacuar); otros efectos clínicamente significativos
incluyen disfunción sexual, aumento de peso,
interacciones farmacológicas.
 Retiro puede originar cataplejía de rebote.
Tratamiento
Cataplejía y síntomas relacionados al sueño REM.
 Inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina.
 Comparado con ADT son menos eficaces pero con
menores efectos adversos y sin desarrollar tolerancia.
 Fluoxetinaempezando con 20 mg por la mañana, hasta
60-80 mg en 2 tomas.
 Fluvoxamina 25-200 mg leves efectos.
 Efectos adversos comunes: irritación, problemas
gastrointestinales y sexuales, trastornos del
movimiento.
Tratamiento
Cataplejía y síntomas relacionados al sueño REM.
 Inhibidor de la recaptura de serotonina-norepinefrina.
 Efectivos para cataplejía, parálisis de sueño y
alucinaciones hipnagógicas/hipnopómpicas.
 Recomendadas por pocos efectos secundarios y gran
eficacia.
 Más utilizado Venlafaxina XR dosis de 75-150 mg para
niños y adultos.
 Duloxetina 60 mg por la mañana; Atomoxetina 18-100
mg en 1-2 tomas en cataplejía resistente.
Thorpy MJ, Dauvilliers Y. Clinical and practical considerations in the pharmacologic
management of narcolepsy. Sleep Medicine. 2015.
Kryger MH, Roth T (Tom), Dement
WC. Principles and practice of sleep
medicine. Chap. 89 y 90.
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Bibliografía
 Szabo ST, Thorpy MJ, Mayer G, Peever JH, Kilduff TS. Neurobiological and immunogenetic
aspects of narcolepsy: Implications for pharmacotherapy. Sleep Medicine Reviews. 2019.
 Lammers GJ. Drugs Used in Narcolepsy and Other Hypersomnias. Sleep Medicine Clinics. 2018.
 Murray BJ. Subjective and Objective Assessment of Hypersomnolence. Sleep Medicine Clinics.
2017.
 Black SW, Yamanaka A, Kilduff TS. Challenges in the development of therapeutics for
narcolepsy. Progress in Neurobiology. 2017.
 Pintwala S, Peever J. Circuit mechanisms of sleepiness and cataplexy in narcolepsy. Current
Opinion in Neurobiology. 2017.
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of narcolepsy with cataplexy. Lancet Neurol. 2015.
 Guíaclínica para el diagnóstico y tratamiento de los trastornos de sueño, Alejandro Jiménez
Genchi, 2da edición.
 Kryger MH, Roth T (Tom), Dement WC. Principles and practice of sleep medicine. Chap. 89 y 90.