Benzodiacepinas

Historia

 1955Leo Sternbach químico de Hoffmann-La Roche

descubre por casualidad clordiazepóxido.
 1960 Hoffmann-La Roche comercializa Librium
(clordiazepóxido).
 1963 Valium (diazepam).
 Mediadosy finales de los 70’s “prescripciones más
frecuentes”.
 1980 espectro del abuso y la dependencia.
Historia
Historia
Receptor GABA y Farmacología de
Benzodiacepinas
 Unena receptores GABA-A incrementando la afinidad
de GABA potenciando su efecto inhibidor en SNC.
 Receptor compuesto por distintas subunidades.
 a 1:
Sedación, hipersomnia diurna, anticonvulsivante,
amnesia.
 a2 y a3: Actividad miorrelajante, ansiolítica y
potenciadora de efectos de alcohol.
 a 5: Cognición (hipocampo).
Receptor GABA y Farmacología de
Benzodiacepinas
 Metabolizadas por 2 vías básicas: conjugación de
glucurónidos y oxidación microsomal; HÍGADO.
 Mayoría tiene metabolitos activos.
 Acción
corta son usados como hipnóticos (menor riesgo
de dependencia).
 Acción larga usados como ansiolíticos o
antiepilépticos.
Receptor GABA y Farmacología de
Benzodiacepinas
 Después de ingesta vio oral, alcanzan máxima
concentración entre 30-90 min.
 Disuelven fácilmente en grasa y unen a albumina.
Receptor GABA y
Farmacología de
Benzodiacepinas
Receptor GABA y
Farmacología de
Benzodiacepinas
Receptor GABA y Farmacología de
Benzodiacepinas
Receptor GABA y
Farmacología de
Benzodiacepinas
Receptor GABA y
Farmacología de
Benzodiacepinas
Receptor GABA y
Farmacología de
Benzodiacepinas
Uso Clínico

 Dividen en ANSIOLÍTICOS e HIPNÓTICOS.

 Segurosen uso corto (2-4 semanas), posterior su
seguridad no ha sido establecida.
 Efectos adversos son dependientes de dosis:
 somnolencia, letargo, fatiga, sedación excesiva,
estupor, "efectos de resaca" al día siguiente,
alteraciones de la concentración y la atención,
desarrollo de dependencia, rebote de síntomas
(trastorno del sueño) después de la interrupción, y la
hipotonía y la ataxia.
Uso Clínico

 No usarse en:
 Miastenia gravis, ataxia, apnea del sueño, insuficiencia
respiratoria crónica, ataxia espinal y cerebelosa,
glaucoma de ángulo cerrado o intoxicación aguda
depresora del SNC.
 Lasreacciones paradójicas no son infrecuentes en
pacientes de edad avanzada (> 65 años).
 Norecomendadas para insomnio, agitación o delirium
en la tercera edad
Receptor GABA
y Farmacología
de
Benzodiacepina
s
DEPENDENCIA A BENZODIACEPINAS
Correlación Neural de la Dependencia

 Benzodiacepinas también activan neuronas

dopaminérgicas en la VTA al modular receptores
GABA-A de interneuronas vecinas.
Epidemiología

 EUA incremento sustancial en las prescripciones del

1996 – 2013.
 Muertes por sobredosis también han incrementado
(0.58 ª 3.07 muertes por 100,000 adultos).
 Incidencia
de uso en pacientes con terapia de
mantenimiento de opioides 46-71%. (2016 comunicado
de FDA).
A la fecha siguen siendo a nivel mundial de los
psicotrópicos más usados.
Epidemiología

 Uso prolongado no es sinónimo de dependencia.

 Pacientescon nuevo uso de benzodiacepinas 35.8%
continuan su uso después de 3 meses, 15.2% por al
menos 1 año, 4.9% por 8 años.
 3% de la población general las usan por tiempo
prolongado.
 Uso prolongado: 6-12 meses.
 Riesgo
de dependencia esta asociado a historia de
enfermedad mental con gran uso de fármacos.
Epidemiología

 Estudiodel 2012 en Alemania encontró un abuso en

0.8%, dependencia en 1.4% para hombres y 1.3% para
mujeres.
 Suiza
2007, 14.5% pacientes que se les prescribían
benzodiacepinas las tomaban por más de 12 meses.
 Canadá 2005, 4.1% de la población general.
 EUA2008, 5.2% personas entre 18-80 años las usan,
como el 8.7% entre 65-80 año.
Factores de riesgo

 Historiapersonal o familiar de un trastorno por

consumo de sustancias o trastorno psiquiátrico
 Raza blanca no hispana.
 No predominio por genero.
 Adultos jóvenes entre 18-35 años son la principal
población abuso.
 Hasta 40% con comorbilidad psiquiátrica.
 Historia de abuso o dependencia a alcohol y trastorno
antisocial.
Patrones del consumo de benzodiacepinas.
Factores de riesgo
Bajo riesgo
 Larga historia (>20 años) de abuso de sedantes-
hipnóticos, alcohol u opiáceo.
 Historia
reciente (>2 años) de abuso de otra sustancia
(cocaína, cannabis).
 Advertir sobre el uso concomitante con alcohol u otras
sustancias de abuso.
 Advertir sobre usos recreativos.
 Usar medicamentos más selectivos, o de V½ larga.
Factores de riesgo
Bajo riesgo
Monitoreo de la respuesta clínica.
Monitorear efectos adversos e identificar indicios de
uso inapropiado.
Focos rojos de mal uso o recretaivo: demandar por un
medicamento en particular, pierde recetas
repetidamente, mal conteo de píldoras, preocupación
excesiva de asegurar la medicación.
Análisis toxicológico sopresa.
Factores de riesgo
Moderado riesgo
 Historiareciente (>22 años) de abuso de sedantes-hipnóticos,
alcohol u opiáceo.
 Uso ocasional de otra sustancia (cocaína, cannabis), sin llegar
a trastorno.
 Ensayos con medicamentos sin potencial adictivo.
 Si respuesta inadecuada considerar ensayo breve con sedante-
hipnótico.
 Visitas frecuentes para monitoreo estrecho.
 Toxicológico en cada visita.
Factores de riesgo
Alto riesgo
 Trastornopor consumo de sustancias actual (alcohol u
otra sustancia).
Iniciar tratamiento para el TUS.
Dar tratamiento a trastornos psiquiátricos comórbidos
evitando agentes con potencial de abuso.
Patrones del consumo de benzodiacepinas.

 Historiapersonal o familiar de un trastorno por

consumo de sustancias o trastorno psiquiátrico
 Raza blanca no hispana.
 No predominio por genero.
 Adultos jóvenes entre 18-35 años son la principal
población abuso.
 Hasta 40% con comorbilidad psiquiátrica.
 Historia de abuso o dependencia a alcohol y trastorno
antisocial.
 Intoxicación por benzodicacepina

 SEDACIÓN EXCESIVA.
 Otros síntomas son: dificultad para hablar, alteración de la
coordinación motora, marcha inestable, nistagmo,
trastornos de la memoria y la atención, trastornos de la
conciencia, incluido el coma, y trastornos en la actividad
del centro respiratorio.
 Reacción paradójica ("síndrome de desinhibición") :
activación psicomotora, mayor agresión o ansiedad, estados
de ira y desinhibición sexual.
 Cuadro clínico

 Una característica especial de las benzodiacepinas es que la

dependencia física y mental puede desarrollarse en el
ausencia de tolerancia (dependencia de dosis bajas).
 Características de comportamiento típicas incluyen la
compra a un médico (es decir, la búsqueda de recetas de
varios proveedores diferentes), la obtención de recetas de
diferentes farmacias y la superposición de recetas.
 Dependencia no es igual a la adicción.
 Cuadro clínico

 Uso crónico lleva alteraciones en el sitio del receptor.

 Función del receptor GABA sufre una regulación negativa, lo
que significa que la sensibilidad del receptor cambia de una
posición de "agonista" a una posición de "agonista inverso".
 Encaso de interrupción abrupta de las benzodiacepinas, la
sensibilidad alterada del receptor produce síntomas de
agonistas inversos de las benzodiacepinas: el síndrome de
abstinencia.
 Cuadro clínico

 La dependencia fisiológica se define como el desarrollo de

síntomas de interrupción (abstinencia) después de una
abstinencia abrupta que se desarrolla en pocas semanas,
generalmente 4–6.
 Algunos autores afirman que la aplicación de dosis muy altas
de benzodiazepinas podría generar dependencia en un
período de tiempo más corto.
 Sin embargo, los síntomas de abstinencia casi nunca se
observan en tratamientos de menos de 2 semanas.
 Cuadro clínico

 Latolerancia se desarrolla gradualmente cuando para lograr

un efecto terapéutico es necesario aumentar las dosis de un
medicamento.
 Esel resultado de la adaptación del organismo al uso a largo
plazo de benzodiazepinas y la alteración en el complejo
receptor GABA.
 Síntomas de abstinencia

 Desarrollanmás rápido (entre 2-3 días) en los de acción

corta, que en los de acción prolongada (5-10 días).
 Estado de hiperexcitabilidad cerebral:
 Físicos: tensión muscular, debilidad, espasmos, dolor,
síntomas tipo gripales (sudoración, escalofríos), “alfileres y
agujas”.
 Psicológicos: ansiedad, ataques de pánico, inquietud,
agitación, depresión, cambios de humor, problemas de
concentración, alteraciones de sueño y pesadillas.
 Sensorio: hiperacusia, fotofobia, discestesias.
 Síntomas de abstinencia

 Convulsiones cuando es una suspensión abrupta.

 Síntomas severos: paranoia, alucinaciones,
despersonalizaciones, delirium.
 Manejo de la abstinencia

 Consenso general es que deben ser discontinuadas de

manera gradual en un periodos de semanas (4-6 o más para
dosis mayores de 30mg/día de diazepam) para prevenir
convulsiones o abstinencia severa.
 Reducciónrecomendada es de 50% la dosis por semana, o
reducciones entre 10-25% cada semana.
 Periodoestándar de 4-8 semanas; evitar reducciones de
varios meses.
 Usarbenzodiacepinas de vida prolongada, preferentemente
diazepam.
 Manejo de la abstinencia

 Aquellosque usan mantenimiento de opioides se debe

mantener la dosis del opioide (metadona); agonistas
parciales menor riesgo de sobredosis asociada a
benzodiacepinas (buprenorfina); desintoxicación conjunta
NO es recomendada.
 Manejo del trastorno por consumo de las
benzodiacepinas (ADICCIÓN)
 NO medicación aprobada.
 Tratar comorbilidad psiquiátrica.
 Tratamiento sintomático que va de antidepresivos y
estabilizadores del ánimo (carbamazepina 200mg 2 veces al
día) para depresión y problemas de sueño.
 Usode ansiolíticos alternativos pregabalina, GABA pe tina,
beta-bloqueadores.
 Manejo del trastorno por consumo de las
benzodiacepinas (ADICCIÓN)
 Para trastornos crónicos de sueño trazo doña
(25-150mg/día), doxepina (10-150mg/día), mirtazapina (7.5-
30mg/día), trimipramina (10-150mg/día).
 Antihistamínicosfuera de prescripción como dice hiedra
mina (25-50mg/día), doxilamina (25-50mg/día), hidroxicina
37.5-75mg/día), prometazina (25-200mg/día).
 Antidepresivos para pacientes con trastorno de ansiedad
comorbido.
 Modestaevidencia de que melatonina mejore el sueño en la
abstinencia.
 Prevención de la adicción

 Deben evitarse los tratamientos que duran de 2 a 3 meses o

más y los aumentos de dosis marcados.
 En trastornos del sueño, pueden ser aconsejables los
intervalos de tratamiento en lugar del tratamiento continuo.
 Laevaluación cuidadosa y la reevaluación de la indicación
para el tratamiento, el cumplimiento de la dosificación, la
evitación de múltiples recetas y la interrupción oportuna del
tratamiento (generalmente dentro de 4 a 6 semanas) son
esenciales.
 Prevención de la adicción

 Los grupos de alto riesgo incluyen personas que dependen

del alcohol y las drogas, tienen enfermedades crónicas
(particularmente aquellas con síndromes de dolor) o tienen
trastornos crónicos del sueño, trastornos de la personalidad
o distimia.
 Un problema crítico es evitar las recetas a largo plazo para
pacientes mayores en ausencia de un síntoma objetivo
claro.
Descontinuación del consumo.
Trastorno psiquiátrico primario con trastorno uso
hipnótico/sedante
 1) Conversión y estabilización de una dosis
equivalente de benzodiacepina a una de inicio más
lento y vida media más prolongada (ej. alprazolam a
clonazepam).
 2)Conversión y estabilización a una dosis menor de
benzodiacepina alterna.
 3)Continuar la descontinuación y estabilización con
agente GABAérgico con perfil más seguro (ej.
carbamazepina, valproato)
 Determinar riesgo/beneficio de mantener la
medicación vs estabilización agente
alternativo vs descontinuación

Transición a dosis equivalente de un agente de

vida prolongada (ej. Clonazepam) y
estabilización por 2-4 semanas.

Reducción gradual y mantenimiento de

una dosis menor (20-30% de dosis
inicial)

Reducción gradual y estabilización equivalente

a 1mg clonazepam por varios meses antes de
reducción final

Reducción cruzada y mantenimiento

de medicación alterna.

Reducción final con uso de medicación adjunta

y terapia conducutual
Trastorno psiquiátrico primario con trastorno uso
hipnótico/sedante
 4) Descontinuar la medicación e implementar
estrategias terapéuticas conductuales.
 En casos de trastorno de ansiedad NO se recomienda
la descontinuación si lo síntomas persisten a pesar del
tratamiento.
 Hidroxicina puede reducir los síntomas de ansiedad
asociados a la disminución gradual.
Carbamazepina ha mostrado ser prometedor para la
reducción gradual como adjunto.
Trastorno psiquiátrico primario con trastorno uso
hipnótico/sedante
 Trazodona y valproato ha tenido efecto en el
manteamiento de la abstinencia del consumo.
 Sin efecto en los síntomas del síndrome de abstinencia.
 Pregabalina ha demostrado su efectividad adjunta para
mejorar el insomnio durante el retiro de benzodiacepinas
de acción prolongada y completar el retiro.
 Retiroinicia con sustitución a benzodiacepina de inicio
más lento y vida prolongada como clonazepam o
clordiazepoxido.
Trastorno psiquiátrico primario con trastorno uso
hipnótico/sedante
 Switch/cambio a dosis equivalentes se da a lo largo de
2 semanas.
 Posteriorreducción gradual hasta 20-30% dosis original
a lo largo de 6-8 semanas.
 Paraalcanzar la interrupción completa se realiza un
reducción muy gradual a lo largo de varios meses.
Uso de medicación adjunta para abstinencia, ansiedad,
alteraciones del ánimo y del sueño (Valproato,
carbamazepina, Imipramina, trazodona, melatonina).
Uso de sustancias comórbido
 Abordajegeneral es de admisión para desintoxicación
(2-3 semanas) seguido de manejo ambulatorio.
 1er paso evaluar motivos de la ingesta de la
medicación, presencia de comorbilidad psiquiátrica,
las posibles consecuencias que pueden resultar del
consumo y la relación entre esa y otras sustancias.
 Valorar el patrón de uso y presencia
comorbilidad psiquiátrica

Sin comorbilidad Con comorbilidad

Desintoxicación rápida
(2-4 semanas)

Dependiente a opio uso

de metadona,
buprenorfina,
naltrexona

Reducción cruzada y Transición a dosis

medicación alterna equivalente o menor
dosis de acción
prolongada
Prevención de recaídas
 Uso indirecto de agonistas de GABA, carbamazepina y
valproato.
 Nosolo facilitan la discontinuación sino que previenen las
recaídas.
 Uso de infusiones de flumazenil durante la
desintoxicación tienen menores índices de recaídas
durante el 1er mes después de la misma obtenida con el
uso de oxazepam.
 Sepropone que revierte Neuroadaptaciones que persisten
en la abstinencia temprana.
Prevención de recaídas
Se requieren más estudios ya que pueden desencadenar
abstinencias e inducir convulsiones.
 Combinación con abordajes psicoterapéuticos para
lograr mejores tasas de mantenimiento de la
abstinencia.
Descontinuación de agonistas
benzodiacepínicos
 Bibliografía.
 National Institute on Drug Abuse; https://www.drugabuse.gov/
 The history of Benzodiazepines; Jeannette y. wick. The Consultant Pharmacist september 2013 Vol. 28, no. 9
 Informe Europeo sobre Drogas, Tendencias y novedades. 2019.
 Treatment of Benzodiazepine Dependence, Michael Soyka, M.D. N Engl J Med March 23, 2017;376:1147-57.DOI:
10.1056/NEJMra1611832.
 Schmitz A. Benzodiazepine use, misuse, and abuse: A review. Ment Health Clin [Internet]. 2016;6(3):120-6. DOI:
10.9740/mhc.2016.05.120.
 Neuropathology of Drug Addictions and Substance MisuseVolume 3: General Processes and Mechanisms, Prescription
Medications, Caffeine and Areca, Polydrug Misuse, Emerging Addictions and Non-Drug AddictionsBook • 2016;
Chapter 32 - Benzodiazepine Misuse and Addiction. Risk Factors and Adverse Behavioral Aspects, pages 327-
333.
 Deprescribing benzodiazepine receptor agonists, Evidence-based clinical practice guideline; Kevin Pottie MD
MClSc CCFP FCFP Wade Thompson RPh MSc Simon Davies DM MB BS MSc Jean Grenier PhD CPsych Cheryl A. Sadowski
PharmD Vivian Welch PhD Anne Holbrook MD PharmD MSc Cynthia Boyd MD MPHRobert Swenson MD Andy Ma Barbara
Farrell PharmD ACPR FCSHP; Vol 64: MAY | MAI 2018|Canadian Family Physician | Le Médecin de famille canadien.
 The American Psychiatric Publishing Textbook of Substance Abuse Treatment, Fifth EditionEdited by Marc Galanter, M.D.,
Herbert D. Kleber, M.D., and Kathleen T. Brady, M.D., Ph.D. 2015.
 Stahl, S. M. (2008). Essential Psychopharmacology 4th Edition. Retrieved February 13, 2020 from
https://stahlonline.cambridge.org/essential_4th.jsf.