Envejecimiento

celular
Dr. Ernesto Cabrera Juárez
Anatomía Patológica
Hospital General Xoco
 Envejecimiento celular

Con la edad hay alteraciones fisiológicas

y estructurales en casi todos los
órganos. El envejecimiento está
afectado por gran cantidad de factores
genéticos, dietarios, condiciones
sociales y presencia de enfermedades
relacionadas con la edad como
aterosclerosis, diabetes y osteoartritis.
Factores del envejecimiento
 Envejecimiento celular

Las alteraciones que inducen el

envejecimiento celular conducen al
envejecimiento del individuo. Esto
representa el daño acumulado subletal
durante años, que conduce a la muerte o
a la disminución de la capacidad celular
de respuesta al daño.
 Envejecimiento celular

El envejecimiento celular la resultado de

la progresiva declinación en la
capacidad proliferativa y expectativa de
vida celular y los efectos de la
exposición continua a influencias
exógenas con acumulación progresiva
de daño molecular y celular.
Cambios estructurales y bioquímicos
Varias funciones celulares declinan
progresivamente con la edad. La
fosforilación oxidativa mitocondrial se
reduce, así como la síntesis de ácidos
nucléicos y proteínas enzimáticas y
estructurales, receptores celulares y
factores de transcripción.
Cambios estructurales y bioquímicos
Las células envejecidas tienen una
capacidad disminuida para la captación
de nutrientes y para la reparación del
daño cromosómico. Las alteraciones
morfológicas en el envejecimiento celular
incluyen núcleos irregulares y
anormalmente lobulados, mitocondrias
pleomórficas vacuoladas, retículo
endoplásmico disminuido y aparato de
Golgi distorsionado.
Cambios estructurales y bioquímicos
Hay acumulación constante de
lipofucsina, producto de la peroxidación
de lípidos y evidencia de daño oxidativo,
productos finales de la glicosilación
avanzada, que resulta de glicosilación no
enzimática y capaz de entrecruzar
proteínas adyacentes; y la acumulación de
proteínas plegadas anormalmente
(cataratas seniles).
Lipofuscina
 Envejecimiento replicativo

Después de un número fijo de

replicaciones las células se ven atrapadas
en un estadio terminal de no división,
conocido como senectud celular. Muchos
cambios en la expresión de genes
ocurren durante el envejecimiento
celular, pero es discutible si son la causa
o el efecto del envejecimiento.
 Envejecimiento replicativo

Por ejemplo algunas de las proteínas

que inhiben la progresión del ciclo de
crecimiento celular – como los
productos de los genes inhibidores de la
kinasa dependiente de ciclina (p21) –
están sobreexpresados en células
envejecidas.
 Envejecimiento replicativo

Una teoría del control replicativo es que

en cada ciclo hay replicación incompleta
del final del cromosoma (acortamiento de
la telómera), que resulta finalmente en
detención del ciclo celular. Las telómeras
son importantes para asegurar la
replicación completa del final del
cromosoma y proteger al final del
cromosoma de la fusión y degradación.
 Envejecimiento celular
Al replicarse las células somáticas, una
pequeña sección de la telómera no se duplica
y las telómeras se van acortando hasta que el
final del cromosoma no puede ser protegido
y se ve como DNA roto, con señales de
detención del ciclo. La longitud de las
telómeras es mantenida por la adición de
nucleótidos por la enzima telomerasa, que
usa su propio RNA como patrón para añadir
nucleótidos al final de los cromosomas.
 Envejecimiento replicativo
La actividad de la telomerasa es
inhibida por proteínas reguladoras que
restringen la elongación de la telómera
por ser sensibles a la longitud. La
actividad de la telomerasa se expresa
en células germinales y está presenta
en niveles bajos en las células madre,
pero usualmente ausente en células
somáticas.
 Envejecimiento replicativo
Al envejecer, las telómeras se acortan y
salen del ciclo celular generando
incapacidad para generar células nuevas.
Contrariamente, en las células inmortales,
la telomerasa es reactivada y las telómeras
no son acortadas, sugiriendo que la
elongación de las telómeras puede ser un
paso posiblemente esencial para la
formación de tumores.
 Envejecimiento replicativo

Análisis en humanos con

envejecimiento prematuro también
establecen que éste no es aleatorio, sino
regulado por genes específicos,
receptores y señales. Un ejemplo puede
ser la vía Insulina/Factor de
Crecimiento de Insulina-1.
Atrofia cerebral por envejecimiento
Acumulación de daño metabólico y genético

Aunado al tiempo y el reloj genético,

también hay influencia del daño por
eventos metabólicos celulares que se
contraponen a las respuestas de
reparación del daño. La esperanza de
vida está limitada por la tasa metabólica
fija total a lo largo de la vida.
Acumulación de daño metabólico y genético
Un producto del metabolismo normal son
los radicales libres de oxígeno que
producen fosforilación oxidativa de
proteínas, lípidos y ácidos nucléicos. La
cantidad de daño oxidativo, que aumenta
con el envejecimiento, pueden ser un
importante componente de la senectud, y
la acumulación de lipofuscina es una
manifestación de ese daño.
Daño por radicales libres
Acumulación de daño metabólico y genético

En estudios animales e ha visto que la

longitud de vida es inversamente
proporcional a la generación del radical
anión superóxido en mitocondrias y que
la sobreexpresión de enzimas como la
superóxidodismutasa (SOD) y catalasa
extiende la esperanza de vida.
Acumulación de daño metabólico y genético

El incremento del daño oxidativo puede

resultar de la exposición ambiental
repetitiva a radiación ionizante, reducción
de antioxidantes (v.g. vit. E) o ambos.
Aunque el DNA se repara, algunos daños
pueden persistir y acumularse con al edad.
Acumulación de daño metabólico y genético

En el Sx. de Werner (envejecimiento

prematuro) hay defecto de la helicasa de
DNA, involucrada en la replicación y
reparación del DNA , que requiere
desdoble del DNA. Su defecto acumula el
daño cromosómico similar al del
envejecimiento. La inestabilidad somática
celular también es característica de otras
manifestaciones del envejecimiento.
Acumulación de daño metabólico y genético

Así, el balance entre el daño metabólico

acumulativo y la respuesta a él
determina la tasa a la que envejecemos.
No sólo el daño celular, sino el
subcelular, es acumulativo, en parte por
declinación de la función de los
proteosomas, la máquina proteolítica
que sirve para eliminar proteínas
intracelulares anormales o indeseadas.
Reparación de Proteínas