ANTIBIOTICOTERAPIA

Aplicación PK/PD
Por: David E. Guerra M.
Médico Farmacólogo
ESQUEMA MODELO FISIO-BIOQUÍMICO-FARMACOCINÉTICO
Pulmón

T. Adiposo Tracto Gastrointestinal

Disuelto
S T. Óseo S
a a No disuelto
n Cerebro n
g g
r r
e Corazón e Enterocito

V A
T. Muscular Vena Porta
e r
n t
o Piel e
s r
a TGI i
Hígado a
l
CL int
Bazo

CL int Riñones

Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology

 MODELO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO FARMACEÚTICO
ESTUDIOS PRECLINICOS ESTUDIOS CLINICOS PRE-MERCADEO ESTUDIOS DE FARMACOVIGILANCIA

Aprender Aprender
Confirmar Confirmar
Refinar Refinar

Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology

 Parámetros PK de un Medicamento X
Observado vs. Predicho
Parameters Observed Predicted
Rat and dog IV and oral PK
parameters

Plasma clearance (ml/min/kg) 27 (R), 13 (D) 32 (R), 13 (D)

0.7 (R), 2.3 (D)
Plasma Vss (ml/min/kg) 1.6 (R), 2.4 (D)

Bioavailability (%) 61 (R), 56 49 (R), 70 (D)

Human oral PK parameters

Oral AUC (ng/ml × h) 790  ± 300 910  ± 450

Oral Cmax (ng/ml) 220  ± 110 160  ± 60

Oral Cmax (ng/ml) 0.9  ± 0.5 1.1  ± 0.8

Simulations were performed using the SimCYP Population-Based Simulator

CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (2013) 2, e63; doi:10.1038/psp.2013.41

© 2013 ASCPT
 RELACIÓN ENTRE LOS
FACTORES

MICROORGANISMO

CIM EPA
CBM

MEDICAMENTO HUÉSPED

ABC
 BACTERIA:
* Se debe intentar su identificación (Cultivos)
• Determinar la sensibilidad (CIM90) y
resistencia (Lectura interpretada del
Antibiograma).

• HUÉSPED
* Características fisiológicas.
* Características patológicas.
* Idiosincrasia.
* Psicología del paciente.
 MEDICAMENTO:
* Farmacocinética (PK) * Farmacodinamia (PD)
* Espectro. * Toxicidad.
* Concentración inhibitoria mínima (CIM90)
Concentración mínima del antibiótico capaz de inhibir el
crecimiento del 90 % de microorganismos durante 16 a
20 horas a 35 ºC en un inoculo de 105 y 106
* Concentración bactericida mínima (CBM)
Concentración mínima del antibiótico que causa la
muerte del 99% de las bacterias del inoculo luego de 16
a 20 horas a 35ºC.
CLASIFICACION SEGÚN SU ESPECTRO
DE ACTIVIDAD
Amplio Espectro: Espectro Intermedio:
 Tetraciclinas  Diaminopirimidinas
 Anfenicoles  Sulfonamidas
 Aminopenicilinas  Macrólidos.
 Cef 3ª, 4ª y 5ª G Espectro Reducido:
 Carbapenems Penicilinas
 Estreptograminas
Cefalosporinas de 1ª y 2ª G
 Fluorquinolonas
Aminoglicosidos
 Rifamicinas.
Gluco y Lipopéptidos,
Monobactámicos
Lincosamicinas.
 CLASIFICACION SEGÚN SU ESPECTRO
DE ACTIVIDAD
Para Gram positivos: Anfenicoles, Cef 1ª G, Estreptograminas, Gluco y
Lipopéptidos, Lincosaminas, Macrólidos, Oxazolidinonas, Penicilinas.
Para Gram negativos: Aminoglicosidos, Monobactámicos, Cef 3ª G ,
Polipéptidos, Quinolonas 1ª y 2ª G.
Para Gram positivos y negativos: Carbapenems, Cef 4ª y 5ª G
Diaminopirimidinas + sulfas; Fluorquinolonas 3ª y 4ª G, Penicilinas
asociadas, Rifamicinas, Tetraciclinas.
Para anaerobios: Lincosaminas, Nitroimidazoles, Cef 2ª G, Quinolonas de
4ª G.
Para atípicos: Tetraciclinas, Macrólidos, Fluorquinolonas 3ª y 4ª G.
RESISTENCIA BACTERIANA

NATURAL ADQUIRIDA

* Plásmidos y transposones
* Inhibición enzimática.
* Bombas de flujo inverso
* Alteración de la permeabilidad de la membrana.
* Alteración de la enzima blanco
* Cambios en la estructura del receptor bacteriano.
* Modificación de los precursores de la pared
RESISTENCIA BACTERIANA NATURAL
RESISTENCIA BACTERIANA ADQUIRIDA
 Resistencia Antibiótica
Perspectiva Global
Enterococcus faecium
Klebsiella pneumoniae
Vancomicina
Cefotaxima
Francia 1988
Alemania 1983
Salmonella typhi
Neisseria meningitidis Multiresistencia
Penicilina India 1990
España 1988

*
Neisseria gonorrhoeae
Penicilina
Vibrio cholerae Filipinas 1976
Shigella dysentariae
Multiresistencia Multiresistencia
Ecuador 1993 Burundi 1992
* Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pneumoniae Penicilina
Multiresistencia Australia 1967
Sudáfrica 1977
CAMBIO DE PARADIGMA…
 MEDICAMENTO:
* Efecto post- antibiótico (EPA): Cp máx/CIM90

Evento farmacodinámico que consiste en obtener

concentraciones pico 10 a 12 veces mayores a la CIM, lo

cual evita la recuperación de la bacteria y no necesita

mantener concentraciones constantes y superiores a la

CIM para llevar a cabo su acción antimicrobiana.

CAMBIO DE PARADIGMA…
 CLASIFICACIÓN DE ATB SEGÚN SU
FARMACODINAMICA
1. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DE LA
CONCENTRACIÓN MÁXIMA:
PICO DEPENDIENTES
2. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL ÁREA
BAJO LA CURVA:
TASA DEPENDIENTES
Característica: persistencia alta
3. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL
TIEMPO:
TIEMPO DEPENDIENTES
Característica: persistencia baja
 EVIDENCIA CLÍNICA SOBRE
APLICACIÓN PK/PD
Fármaco Modelo/ microorganismo (clase) Índice / Breakpoint PK/PD Eficacia Referencia

Betalactámicos Sinusitis y otitis media humanos TC>MIC > 40% > 80% recuperación bacteriológica Craig (2001a)

Infecciones del tracto respiratorio humanos TC>MIC > 40% 100% recuperación bacteriológica Dagan y col. (2001)
Betalactámicos
Pacientes inmunocompetentes TC>MIC 30% - 40% Recuperación clínica Fantin (2006)
Betalactámicos
TC>MIC 40% - 50% Eficacia bacteriológica (85% -100%).
Betalactámicos Bacilos gramnegativos y Streptococcus TC>MIC 60% - 70% Actividad bactericida máxima Craig (2001)

Modelo animal TC>MIC 90% - 100% Organismos sin PAE

Betalactámicos Vogelman y col. (1988)
Modelo animal TC>MIC 50% - 60% Organismos con PAE

TC>MIC 40% - 50% Eficacia bacteriológica Jacob (2001b)

Betalactámicos

TC>MIC 40% 100% de supervivencia

Amoxicilina Ratón neutropénico/S. pneumoniae TC>MIC 80% Efecto bactericida (reducción 3 unidades log) Andes y Craig (1998)

Infecciones del tracto respiratorio rata TC>MIC < 20% No hay cambio en recuento bacteriano
Amoxicilina Woodnutt y Berry (1999)
/S. pneumoniae TC>MIC > 30% - 45% Máxima recuperación microbiológica

Modelo PD in vitro/S. pneumoniae (susceptibles) TC>MIC > 50%

/7S. pneumoniae (intermedios MIC 0.25  TC>MIC > 50%
Amoxicilina TC>MIC > 60% y Cmax/MIC = 10 Máxima eficacia antibacteriana Gustafsson y col. (2001)
/S. pneumoniae (cepas con MIC > 2 g/ml)
/E. coli TC>MIC > 80%

Infección del tracto respiratorio en Cerdos

Amoxicilina TC>MIC > 80% Erradicación bacteriana Allix y col., 2003
/Haemophilus parasuis

Ampicilina Modelo PD in vitro (E coli) AUC0-24h Resistencia y sobrecrecimiento White y col. (1989)

TC>MIC > 40% Bacteriotático

Cefalosporinas Ratón neutropénico/Klebsiella pneumoniae TC>MIC 60% - 70% Bactericida
Craig (1995)

Cefazolina Muslo de ratón neutropénico TC>MIC 100% Eficacia microbiológica

Ticarcilina /E. coli, P. aeruginosa y S. pneumoniae TC>MIC 55% Vogelman y col. (1988)
Penicilina
/S. aureus

TC>MIC 83% - 95% 80% a 90% de recuperación microbiológica

Cefepima Humanos/infección por gramnegativos Tam y col. (2002)
Cmax/MIC 4.3

TC>MIC 40% - 50% Máxima actividad bactericida

Cefprozil Muslo de ratón neutropénico/ S. pneumoniae Máxima supervivencia
Nicolau y col. (2000)
TC>MIC 50%

Ceftriaxona Modelo de ratón con meningitis /S. pneumoniae T>MBC 95% a 100% Eficacia bacteriológica (esterilización LCR) Lutsar y col. (1997)

Modelo de infección conejos/ Pneumococcus TC>MIC > 35%, Cmax/MIC 5 Actividad bactericia máxima
Penicilina Erlendsdottir y col. (2001)
Modelo de peritonitis ratón/ Pneumococcus TC>MIC > 65%, Cmax/MIC 15 Actividad bactericia máxima

Penicilinas Modelo PD in vitro/S. pneumoniae TC>MIC > 40% - 50% Erradicación bacteriana Kunsden y col. (2003)
(cultivo simple o micto) Cmax/MIC =10

Modelo animal/Microorganismos gramnegativos TC>MIC > 30% - 40% / 60% - 70% Bacteriostático/Máxima actividad bactericida
Penicilinas Craig (ISAP diapo)
Modelo animal/Staphilococcus spp. TC>MIC > 20% - 30% / 40% - 50% Bacteriostático/Máxima actividad bactericida

TC>MIC = 97% Recuperación clínica

Diferentes enfermedades infecciosas (humanos)/
Piperacilina TC>MIC = 71.5% Fallo tratamiento Sádaba y col. (2004)
Microorganismos sensibles
TC>MIC = 90% Corte recuperación/fallo tratamiento
 FÁRMACOS
PICO DEPENDIENTES

Pico / CIM90
Cp máx / CIM90
 Acción PICO DEPENDIENTE:
PICO TERAPEÚTICO:

Cp máx/CIM90
El EPA se obtiene con picos mayores a 10 a 12:
 Aminoglucósidos

 Fluorquinolonas

 Nitroimidazoles

 Polipéptidos
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 FÁRMACOS
PICO DEPENDIENTES
 FÁRMACOS PICO DEPENDIENTES
Características:
Eficacia correlacionada con concentraciones
séricas elevadas.
Efecto post-antibiótico y bactericida marcado.
Elevado Cociente Inhibitorio = Cp máx / CIM
La tasa ABC / CIM también predice su eficacia.
Objetivo: Pico y tasa muy elevados.
Recomendación: utilizar dosis altas espaciadas
e incluso diarias (Aminoglucósidos).
Resultados: erradicación bacteriana en menor
tiempo y bajo riesgo de mutantes resistentes
durante el tratamiento.
 APLICACIÓN SOFTWARE TORRE DE DAVID
EN FÁRMACOS PICO DEPENDIENTES
COLISTINA (Polipéptido):1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo c/12h
Creatinina Albumina Creatinina Albumina
Sexo Edad (años) Talla (cm) Peso (kg.) Peso Ideal TFG
Sexo Edad (años) Talla (cm) Peso (kg.) Peso Ideal TFG sérica del paciente
sérica del paciente Femenino 65,000 155,00 69,00 54,60 0,57 4,00 100,00
Femenino 65,000 155,00 69,00 54,60 0,57 4,00 100,00

Diagnósticos Diagnósticos
j441 j441
ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA CON EXACERBACION AGUDA, NO ESPECIFICADA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA CON EXACERBACION AGUDA, NO ESPECIFICADA
C829 C829
LINFOMA NO HODGKIN FOLICULAR, SIN OTRA ESPECIFICACION LINFOMA NO HODGKIN FOLICULAR, SIN OTRA ESPECIFICACION

Dosis en Intervalo Tiempo de Ko Infusión CIM90ver puntos Genotipo de

Dosis en Intervalo Tiempo de Ko Infusión CIM90ver puntos Genotipo de Biodisponibilidad Bacteria
Biodisponibilidad Bacteria mg (T) medición mg/h de corte Resistencia
mg (T) medición mg/h de corte Resistencia
Intravenosa 175,000 12,0000 24,0000 0,50 Enterobacteriaceae carbapenemasa
Intravenosa 87,500 6,0000 24,0000 0,50 Enterobacteriaceae carbapenemasa

Otra Bacteria : Otra Bacteria :

CP max CP min CP aju AUCI CP max / CIM AUCI / CIM % t / T DDD APLICACIÓN TERAPÉUTICA PK / PD CP CP AUCI /
CP aju AUCI CP max / CIM % t / T DDD
max min CIM

APLICACIÓN TERAPÉUTICA PK / PD
3,73 0,00 1,97 29,64
7,46 59,28 72,33 9,81 2,35 10,43 131,16
19,62262,32 422,83

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 FÁRMACOS
TASA Y TIEMPO DEPENDIENTES

TASA= ABC / CIM

t / CIM
 Acción TASA DEPENDIENTE:
TASA TERAPEÚTICA:

ABC/CIM90
La inhibición de la capacidad de generar RESISTENCIA se obtiene con

relaciones mayores a 25 en Inmunocompetentes y mayores a 125 a 150

en Inmunocomprometidos e infecciones severas:

 Aminoglucósidos  Macrólidos Azalidos

 Carbapenems  Oxazolidinonas
 Estreptograminas  Rifamicinas
 Fluorquinolonas  Tetraciclinas
 Gluco y Lipopéptidos
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 FÁRMACOS TASA DEPENDIENTES
Características:
Efecto más persistente (efecto post-antibiótico)
Administración mas prolongada.
La actividad bactericida es máxima con Cocientes
Inhibitorios (Cp máx) / CIM = 2 a 40.
Tasa ABC / CIM elevada es el parámetro que mejor
correlaciona su eficacia.
Objetivo: lograr t > CIM elevado prolongados lo que
determinará también una tasa ABC / CIM elevada.
Recomendación: administrar dosis fraccionadas
ajustadas a la vida media del ATB.
 Acción TIEMPO DEPENDIENTE:
TIEMPO TERAPEÚTICO:

t/CIM90
La inhibición de la capacidad de generar RESISTENCIA se obtiene con

relaciones mayores a 40 a 50 % del Intervalo (T):

 Anfenicoles  Lincosaminas
 Carbapenems  Macrólidos
 Cefalosporinas  Monobactámicos
 Diaminopirimidinas  Oxazolidinonas
 Estreptograminas  Penicilinas
 Fosfomicinas  Sulfonamidas
 Gluco y Lipopéptidos  Tetraciclinas
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 FÁRMACOS TIEMPO DEPENDIENTES
Características:
Efecto poco persistente
Administración frecuente o continua
Actividad bactericida máxima con Cocientes Inhibitorios
(Cp máx) / CIM = 4 y no aumenta con concentraciones
mayores
t > CIM elevado es el parámetro que mejor correlaciona
su eficacia.
Objetivo: lograr tiempos sobre la CIM elevados y
prolongados
Recomendación: administrar dosis fraccionadas
ajustadas a la vida media del ATB.
 FÁRMACOS
TASA Y TIEMPO DEPENDIENTES
 APLICACIÓN SOFTWARE TORRE DE DAVID
EN FÁRMACOS TIEMPO DEPENDIENTES
AMPICILINA SULBACTAM:1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo c/12h
Torre de David Torre de David
Dr. David Guerra Dr. David Guerra
Aplicación Clínica de Parámetros PK/PD Administrador Aplicación Clínica de Parámetros PK/PD Administrador

Datos Paciente
Datos Paciente
Serial 44 Fecha 12/03/14 18:26 Identificación
Serial 44 Fecha 12/03/14 18:26 Identificación 603141350

Creatinina Albumina
Creatinina Albumina
Sexo Edad (años) Talla (cm) Peso (kg.) Peso Ideal TFG
sérica del paciente
Sexo Edad (años) Talla (cm) Peso (kg.) Peso Ideal TFG
sérica del paciente

Masculino 42,000 165,00 60,00 63,80 0,83 4,00 105,00

Masculino 42,000 165,00 60,00 63,80 0,83 4,00 105,00

Diagnósticos
Diagnósticos

j189
NEUMONIA, NO ESPECIFICADA j189
NEUMONIA, NO ESPECIFICADA

DATOS CINÉTICOS DEL MEDICAMENTO AMPICILINA + SULBACTAM DATOS CINÉTICOS DEL MEDICAMENTO AMPICILINA + SULBACTAM

%Fo %Fiv Vd en L/Kg t1/2 en horas Cl en L/Kg hora %UP %EU %Fo %Fiv Vd en L/Kg t1/2 en horas Cl en L/Kg hora %UP %EU

62,00 100,00 0,28 1,30 0,10 18,00 82,00 62,00 100,00 0,28 1,30 0,10 18,00 82,00

Biodisponibilidad Dosis en mg Intervalo (T) Tiempo de medición Ko Infusión mg/h CIM90ver puntos de corte Bacteria Genotipo de Resistencia Biodisponibilidad Dosis en mg Intervalo (T) Tiempo de medición Ko Infusión mg/h CIM90ver puntos de corte Bacteria Genotipo de Resistencia

Intravenosa 3000,000 12,0000 24,0000 249,99 2,00 (Ninguno)

Intravenosa 1500,000 6,0000 24,0000 249,99 2,00 (Ninguno)
streptococcus
Otra Bacteria :
streptococcus
Otra Bacteria :
CP max /
CP max CP min CP aju AUCI AUCI / CIM %t/T
CP max CP min CP aju AUCI CP max / CIM AUCI / CIM %t/T CIM

89,28 0,00 26,84 346,08 44,64 173,04 77,67 178,56 0,00 26,84 346,08 89,28 173,04 38,83
APLICACIÓN TERAPÉUTICA PK / PD
APLICACIÓN TERAPÉUTICA PK / PD

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 ELECCIÓN APROPIADA
 Según objetivo terapéutico.

 Que sea de elección (Escalonamiento/ Desescalonamiento).

 Considerar patrones de sensibilidad LOCALES.

 Que la CIM90 sea superada: Aplicar PK/PD

 Espectro apropiado.

 Poco tóxico.

 Optima actividad (Según estado del Paciente).

 Reconocida trayectoria( Eficaces y Seguros) ⃰

 Tiempo de duración adecuado

⃰
Garantizar Equivalencia Terapéutica en Competidores
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 DURACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS
* Tuberculosis 6 a 12 meses
* Osteomielitis, Endocarditis
por S.aureus, Colitis pseudo-,
Prótesis infectadas Más de 4 semanas
* Endocarditis por S.viridans resist,
Prostatitis 4 semanas
* Enf de Lyme, Artritis séptica 3 semanas
* Meningitis por Haemophilus 2 a 3 Semanas
* Endocarditis por S.viridans,
inf. gonocócica diseminada,
Pielonefritis aguda, Bacteremia
No complicada por S.aureus 2 semanas
 DURACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS
* NAC, Meningitis AC, Celulitis,
Epididimitis, EDA por antibióticos 7 a 10 días
* Sinusitis aguda 10 a 14 días.
* Cistitis en mujeres, EDA bact 3 días
* Uretritis gonocócica,
Faringitis Estreptocócica,
Lues 1ª Dosis única
 PRINCIPALES CAUSAS DE FRACASO

 Dx. incorrecto.   Defensas

 Barreras fisiológicas  Tiempo insuficiente

 Presencia de pus  Espectro incorrecto

 Hematomas infectados  Resistencia bacteriana.

 Cuerpos extraños.  Dosis/intervalos erróneos *

 Antagonismo  CIM en sitio de la inf. *

* Por NO Aplicar PK/PD

 PROS Y CONTRAS EN APLICACIÓN
PK/PD EN ANTIBIOTICOTERAPIA
VENTAJAS
• Conocimiento más profundo del mecanismo de eficacia.

• Optimización de dosis evitando el riesgo de resistencias.

• Ofrece Puntos de Corte válidos para familias de antibióticos.

• Puede sustituir estudios clásicos de titulación de dosis,

reduciendo el número de muestras empleadas para la

selección y justificación de las dosis.

 PROS Y CONTRAS EN APLICACIÓN
PK/PD EN ANTIBIOTICOTERAPIA
INCONVENIENTES
1. Variabilidad de Puntos de Corte según la publicación
2. Los Puntos de Corte no tienen en cuenta el sistema inmune.
3. Puntos de Corte en situaciones clínicas no representativas.
4. Existencia de Puntos de Corte específicos e inespecíficos
(bacteria, fármaco, grupo de fármacos, etc.)
5. Representatividad de las concentraciones plasmáticas
(distribución, fármacos que no se absorben, efecto en el punto
de la infección, etc.)
6. No aplicativo a combinación de antibióticos.
 PROS Y CONTRAS EN APLICACIÓN
PK/PD EN ANTIBIOTICOTERAPIA
CONCLUSIONES
1. Los índices Farmacodinámicos por sí solos no son suficientes para garantizar la

cura clínica y erradicación bacteriológica.

2. La utilización del análisis PK/PD a nivel retrospectivo no posee suficiente valor

confirmatorio como para sustituir los estudios de eficacia clínica clásicos.

3. Se deben establecer puntos de corte de susceptibilidad para los principales

microorganismos y fármacos en los puntos de atención clínica.

4. Necesidad de realizar estudios PK/PD prospectivos en las situaciones clínicas

específicas. 1. Canut, Andrés; Aguilar, Lorenzo y otros. Procedimientos en Microbiología Clínica, EIMC 2013
2. Soloaga, Rolando. Bioanálisis I, Nov-Dic 2011.
3. Cristófol, Carles. Servie d·Analisi de Farmacs, 2009.
4. Soriano, Francisco. Enferm Infecc Clin, Vol 20, Nº 2, 2002
5. Jacobs, M.R. Clinical Microbiology and Infecction, Vol7,Nº 11, Nov 2001
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