Resistencia a los antimicrobianos

en Enterobacterales, Pseudomonas
aeruginosa y Acinetobacter spp. Importancia de la
relación PK PD y abordaje terapéutico según tipo de
infección

Aplicación e importancia clínica de la relación PK/PD

(Primera parte)

Prof. Dr. Rolando Soloaga

Introducción
Bactericidia
Principales parámetros de pK-pD
Limitaciones

Casos clinicos
Evolución clínica.
Factores determinantes
Susceptibilidad del microorganismo
Llegada del ATB al foco
Tiempo de exposición del microorg. al ATB
Foco drenable o no
Demora en empezar el tratamiento adecuado o en lograr
concentraciones útiles
Estado inmunológico
Estado funcional hepático y renal
Enfermedad de base
Toxicidad
 Médico
Dosis altas para curar y
Toxicidad de la droga
erradicar la infección
Evitar emergencia de
resistencia
Parámetros farmacocinéticos
relevantes
C.Max y AUC usualmente estan
linealmente
relacionados a dosis
T > CIM depende de la frecuencia
de la dosis
Parámetros
farmacocinéticos
Poblaciones con variaciones importantes.
 Pacientes sépticos
 Quemados
 Obesos
 Insuficiencia renal
 Insuficiencia hepática.
 Parámetros farmacocinéticos y
farmacodinámicos en terapia ATB

Mecanismos de muerte bacteriana

Tiempo dependiente
Mínimo efecto post-antibiótico (beta
lactámicos)
Moderado a prolongado efecto post-antibiótico
(azitromicina, macrólidos, lincosamidas,
glucopéptidos)
Concentración dependiente
(aminolgucósidos, quinolonas,
daptomicina, ketólidos)
Bactericidia tiempo vs
concentración dependiente

Craig,W. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review.

Scand J Infect Dis..1991.74:63-70.
 Parámetros farmacocinéticos y
farmacodinámicos en terapia ATB
Parámetros que correlacionan con evolución clínica
T > CIM
ƒT>CIM bacteriostático: 20% (carbapenem), 30-40% (penic y cefalosp)
ƒT>CIM bactericida:40% (carbap), 50% (cefalosp), 60-70%(cefalosp)
T>4 CIM
T>CIM: 100% (máximo efecto terapeútico: FEP, CAZ, MERO)
Cmax/CIM
AUC/CIM
PARAMETROS PK/PD
cc PICO/MIC Aaglucósidos
FQ

Aaglucósidos
FQ
AUC 24h/MIC Vancomicina
Azitromicina
Linezolid
Tigeciclina

MIC
EPA

TIEMPO Cmin
B lactámicos
Parámetros farmacodinámicos predictores de
eficacia acorde a familias de antibióticos

PTA: Probability Target Attachment

Arbitrariamente se considera que la dosificación o el

intervalo de un antimicrobiano debería alcanzar un 90%
(95% es óptimo) de probabilidad de lograr el valor del
parámetro farmacodinámico deseado
para obtener éxito terapéutico.
 Parámetros pK-pD
Antibiótico Parámetro Valor que predice cura

Beta lactámicos
Macrólidos T>CIM 40-50%
TMS
Linezolid 40-70%
Vancomicina 400-600
Daptomicina 666
Linezolid ABC24/CIM 50-100
Tigeciclina 15-20
FQ 125-250
Azitromicina 25
Colistin 25-50
Aminoglucósidos Cmax/CIM 8-10
FQ 10
Meta-analisis (3estudios: 1 randomizado y 2 observacionales)
Menor mortalidad (12% vs 24%, RR:0,49)
Reducción de tiempo en UTI (2,48 d menos)

Meta-análisis (5 estudios: 2 randomizados y 3 observacionales)

Mejor evolución clínica (81% vs 64%, RR: 1,49)
 Limitaciones de los
parámetros pK/pD
 La CIM puede variar acorde al método o al inóculo y
produce variaciones en
AUC/CIM
Cmax/CIM
T>CIM

Muchas veces no se tiene en cuenta la unión a

proteínas
 Limitaciones de los
parámetros pK/pD
 Muchos estudios se basan en modelos animales

Los parámetros farmacocinéticos que se emplean

están casi siempre referidos a sangre y se han
realizado básicamente en voluntarios sanos.

La localización de la infección desempeña un papel

primordial
Alteraciones de los parámetros pK/pD
en pacientes críticos

Alteraciones de los parámetros pK-pD en forma impredescible

Caso Clínico N° 1
Paciente de 65 años, sexo masculino, internado en UTI por ACV
hace 10 días, en ARM.
 Secreciones traquebronquiales purulentas, infiltrados difusos,
hipertermia (38°C), leucocitosis 15.000 mm3,
Procalcitonina:30ng/ml de ingreso, CPIS 8.
Tiene colocado un CVC y sonda vesical y se encuentra en ARM.
Cultivo de orina a partir de sonda vesical recién cambiada:
sedimento 15-20 leucocitos/c y cultivo negativo
Catéter: Negativo
Hemocultivo : 1/3 Positivo
miniBAL : 104 ufc/ml P.aeruginosa
 Antibiótico CIM ug/ml
Antibiótico CIM ug/ml

Ampicilina >32(RN) Cefotaxima 16(RN)

Ampicilina- >32(RN) Ceftazidima 2(S)

sulbactama
Piperacilina- 16(S) Cefepima 2(S)
tazobactam
Cefazolina 64(RN) Imipenem 2(S)

Cefoxitina 64(RN) Meropenem 2(S)

Gentamicina 2(S) Ceftolozano- 1(S)

tazobactam
Amikacina 16(S o R) Ciprofloxacina 1(R)

TMS 320(RN) Colistina 1(I o S)

Preguntas
• Opciones terapéuticas.
• Piperacilina-tazobactama?
• Ceftazidima?
• Cefepima?
• Imipenem-Meropenem?
• Colistina?
• Ciprofloxacina?
• Sinergia con aminoglucósidos? Cuál?
Preguntas

• En pacientes críticos, es uniformemente predecible la Cmax de

beta lactámicos y de aminoglucósidos?
• Cuál sería la mejor forma de dosificación de aminoglucósidos?
PARAMETROS PK/PD
cc PICO/MIC

MIC
EPA

TIEMPO Cmin
 Aminoglucósidos
C Max/CIM
Infecciones en pacientes neutropénicos con cáncer
Aminoglucósidos (amikacina, gentamicina o sisomicina) + carbenicilina

C max/ CIM Probabilidad de éxito

terapéutico (%)
≥10 85

4-10 67

1-4 57
Keating,M; Bodey,C, Valdivieso,M; et.al. Comparison of continuous infusion of gentamicin,
amikacin and sisomicin combined with carbenicilin in the treatment of infections in
neutropenic patients with malignancies. Medicine (Baltimore).67:608.611.1979
Farmacocinética y farmacodinamia de aminoglucósidos.
Infusión de 30 minutos
Tulkens;P
Dosaje Pico Pico/CIM si la CIM es de
(mg/kg (mg/L)
peso) Si Vd:0,25 4 2 1 0,5

1 3 0,75 1,5 3 6

2 6 1,5 3 6 12

3 9 2,25 4,5 9 18

4 12 3 6 12 24

6 16 4 8 16 32

8 20 5 10 20 40

15 37 9 18 37 75
P.aeruginosa
EUCAST
Aminoglucósidos. Formas
de administración

Nicolau, D. Clin J Infect Chemother,9.2003.

Quinolonas fluoradas y bacilos gram negativos

Cmax/CIM≥10

Wright,J, Brown,G; Peterson,M; Rotschafer,J, Application of fluoroquinolone pharmacodynamics. J Antimicrob

Chemother. 46:669-683. 2000.
Consenso intersociedades argentinas.
 Quinolonas fluoradas
ABC > CIM
 Infecciones respiratorias bajas
Bacilos gram negativos
 N:74

Cura clínica: 82% p <0,005 Cura clínica: 42%

Cura Microbiológica: 82% p <0,001

Cura Microbiológica: 26%

ABC 24 /CIM >125 ABC 24 /CIM < 125

Forrest,A. Antimicrob Agents Chemother.37:1073-81-1993

 ABC > CIM
 Bacteriemia
Bacilos gram negativos
 N:178

Cura clínica: 91,4% Cura clínica: 28,6%

p <0,012
Riesgo de falla 27,8 veces
más alto
ABC /CIM >250 ABC /CIM < 250

Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.

ABC > CIM

Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.

 VALORES CALCULADOS DE AUC24 /CIM DE
VARIAS QUINOLONAS
ATB AUC UP AUC CIM
(%) (libre
) 0,125 0,25 0,5 1 2

Cipro 31,6 30 22,1 177 88 44 22 11

Sparf 18,7 45 10,3 82 41 21 10 5

Trova 34,4 76 8,3 66 33 17 8 5

Moxi 48 50 24 192 96 48 24 12

Levo 47,5 31 32,8 262 131 66 33 16

Gati 34,4 20 27,5 220 110 55 28 14

Wright,J Antimicrob Chemother, 45, 2000

 Quinolonas.
Problemas en la interpretación de pk/pD

Turnidge,J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluorquinolones.

Drugs 38 (supll 2):29-36.1999
PARAMETROS PK/PD
cc PICO/MIC

MIC
EPA

TIEMPO Cmin
 ƒT > CIM

Indicador que más se correlaciona con la

eficacia de antibióticos donde la
bactericidia es dependiente del tiempo.

Beta-lactámicos: deseable lograr T> CIM

del patógeno en 40-50% del intervalo de dosificación.

En general se requieren valores más altos

para cefalosporinas (35-53%)
y menores para penicilinas (29-34%)
o para carbapenemes (20-26%).
ƒT > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana

Acortar el intervalo entre dosis

Infusiones más prolongadas

Administrar en forma de infusión continua

Usar otra droga que interfiere con la eliminación

(probenecid y la mayoría de los beta-lactámicos)

Búsqueda de antimicrobianos con mejor farmacocinética

(mayor vida media)
cefalotina por cefazolina
cefotaxima por ceftriaxona

Aumentar la dosis (no aumenta significativamente T>CIM).

Beta lactámicos y su objetivo
Piperacilina-tazobactama
 Resistencia a los antimicrobianos
en Enterobacterales, Pseudomonas
aeruginosa y Acinetobacter spp. Importancia de la
relación PK PD y abordaje terapéutico según tipo de
infección

Aplicación e importancia clínica de la relación PK/PD

(Segunda parte)

Prof. Dr. Rolando Soloaga

Caso Clínico N° 2
Paciente de sexo femenino, 65 años de edad con cáncer
terminal, se encuentra internada en UCI desde hace 15 días, 250
neutrófilos/mm 3 .
Tiene colocado un catéter venoso central, sonda vesical y esta
en ARM. Presenta hipertermia, imágenes difusas en pulmón,
hipotensión, taquicardia y taquipnea.
Se obtiene BAL, hemocultivo (2) y orina por sonda. Además se
retira el catéter y se envía a cultivo.
BAL: <1% de células, escasos neutrófilos y no se observan
bacterias. Cultivo negativo
Orina por sonda: sedimento: 15-20 leucocitos/c, cultivo negativo
Catéter: >102 ufc/ml (Brun Buisson) y 2/2hemocultivos positivos
con K.pneumoniae
Antibiótico CIM ug/ml
Antibiótico CIM ug/ml

Ampicilina >32(RN) Cefotaxima 32(R)

Ampicilina- >32(R) Ceftazidima 32(R)

sulbactama
Piperacilina- 128(R) Cefepima 32(R)
tazobactam
Cefazolina 64(R) Imipenem 4

Cefoxitina 64(R) Meropenem 4

Gentamicna 16(R) Ceftazidima- 2(S)

avibactam
Amikacina 64(R) Ciprofloxacina 8(R)

TMS 320(R) Colistina 2(S o I)

Preguntas
• Monoterapia con Colistin o terapia combinada con
carbapenemes?
• Infusión en bolo de meropenem o infusión prolongada?
• Colistin: dosis de carga o dosis habituales?
• Infusión prolongada con Colistin?
• Si la cepa en cambio hubiera presentado CIMs muy bajas
para beta lactámicos, la infusión prolongada tendría
alguna ventaja?
• Ceftazidima-avibactam?
 T>50%

CIM:
CIM: 16ug/ml
4ug/ml
Optimizando el tratamiento de CABSA

Daikos, CID, 17, 2011

Optimizando el tratamiento de CABSA

Tzouvelekis, L, Clin Microbiol Rev, 4, 2012

Carbapenemes: Meropenem
Simulación de Monte Carlo

T>CIM:40%

Roberts,J.JAC.641.2009
 Mortalidad a 30 días

Mortalidad en UCI a 30 días

Reducción de estadia en UCI

Cura clínica
Estabilidad de los carbapenemes a
diferentes temperaturas

Keel,R. Intern Antimicrob Ag, 37, 2010

Carbapenemes: Meropenem
Simulación de Monte Carlo

T>CIM:40%

Roberts,J.JAC.641.2009
Concentración máxima de Colistin con y sin dosis de carga
240 mg metansulfonato de colistin = 100 mg sulfato de colistin = 3.000.000 UI de potencia

Plachouras,D,et.al.Antimicrob Ag Chemother.8.2009
Caso Clínico N° 3
• Paciente de 3 meses de edad, prematuro, con neumonía
necrotizante por S.aureus como consecuencia de la
diseminación hematógena a partir de un catéter.
• Cultivo cuantitativo de secreciones traqueales: 106 ufc/ml
• Hemocultivos: positivos
 Antibiótico CIM ug/ml
Antibiótico CIM ug/ml

Oxacilina >4(R) Screening con FOX Positivo

Gentamicina >16(R) Tetraciclina 1(S)

Rifampicina 128(R) Minociclina 0,5(S)

TMS 320(R) Levofloxacina 8(R)

Vancomicina 2(S) Moxifloxacina 4(R)

Linezolid 1(S) Ciprofloxcina 16(R)

Eritromicina 8(R)

Clindamicina 8(R) Daptomicina 1 (S)

Puntos de corte para glicopéptidos
 Vancomicina.

La concentración en valle nunca debería ser menor de

10 mg/l para disminuir riesgo de emergencia de VISA

ABC/CIM : 400-600
NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml
 Concentración en valle de vancomicina
Proabilidad de selección de sensibilidad disminuída

Rybak,M. Pharmacodynamics: relation to antimicrobial resistance. Am J Med.119:537-544.2006

Vancomicina : Importancia de AUC/CIM

Riesgo de Mortalidad: Riesgo de fracaso terap:

Alto vs bajo AUC/CIM Alto vs bajo AUC/CIM
 JAMA 2014;312(15):1552-64

Metaanálisis que incluye solo bacteriemias

38 estudios
8291 episodios de bacteriemias por S. aureus
No se observaron diferencias
estadísticamente significativas en el riesgo
de muerte cuando se compararon
pacientes con S. aureus con CIM alta a
vancomicina (≥ 1,5µg/ml) con aquellos con
CIM baja (< 1,5 µg/ml)
Nefrotoxicidad de vancomicina y concentración en valle
> 15 mg/L
Relación entre dosis y nefrotoxicidad
Relación entre valle de 15-20 ug/ml y AUC/CIM >350-400
El problema en los pacientes “hiper-aclaradores”
Vancomicina

Ocampo-MartinezE et al. InternatJ of

Antimicrob Agents 2012;39:332–337
Variación de la CIM acorde al método

Van Hal, J (CID 2013, 1779-1788)

Vancomicina: infusión continua??
Menor nefrotoxicidad
Mayor probabilidad de lograr parámetro de pK-pD
Menor probabilidad de concentraciones
subterapéuticas
Pero…NO menor mortalidad
Concentración de linezolid y vancomicina en vías respiratorias bajas
 Paciente

Susceptibilidad
ATB Microorganismo

Farmacodinamia
 Resistencia a los antimicrobianos
en Enterobacterales, Pseudomonas
aeruginosa y Acinetobacter spp. Importancia de la relación PK
PD y abordaje terapéutico según tipo de infección

Fin de la presentación.

¡Muchas gracias!

Prof. Dr. Rolando Soloaga