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HIPERSENSIBILIDAD

TIPO II
HIPERSENSIBILIDAD II
Reacciones tipo II entre los
miembros de algunas especies:
-Reacciones por transfusiones
-Incompatibilidad Rhesus
-Transplante de organos
HIPERSENSIBILIDAD II
Reacciones de hipersensibilidad Tipo II
auntoinmunes
-Anemia hemolítica autoinmune
-Púrpura trombocitopenica idiopática
Reacciones tipo II frente a fármacos
Reacciones tipo II frente a
fármacos

Cefalosporina

Teicoplanina

 6-mercaptopurina
Estudio serológico de
anticuerpos contra
cefalosporinas de segunda y
tercera generación asociados
a anemia hemolítica inmune

P.A Arndt,RM.leger,and Grarratty


Cefalosporinas
Las cefalosporinas han sido
agrupadas en tres grupos en base
a su espectro de actividad contra
bacilos gram negativos.
1era generación de
cefalosporinas
Son raros los casos reportados de
anemia hemolítica debido a estos
fármacos (Cefalotina, cefalexina,
cefazolina).

Solo 5 casos documentados


 Todos asociados con Cefalotina
 Uno de ellos además con cefazolina
2da generación de
cefalosporinas
Empezó su uso en EU en 1976
 cefamandol
 cefoxitina

 Cefaclor

 Cefuroxima

 Cefotetán

Primer caso de anemia hemolítica


inmune asociado con ellos fue en
1985 causado por Cefamandol.
3era generación de
cefalosporinas
Empezaron a aparecer en 1981

Fármacos representativos son:


 cefotaxima

 ceftriaxona

 Ceftazidime
Hasta 1987
Se encontró la asociación de la
cefalosporina con una IHA debido a
la destrucción de los glóbulos rojos
junto con un alto título de IgG
(contra cefalosporina) en el
plasma.

Estos anticuerpos encontrados


reaccionaron con glóbulos rojos
cubiertos con cefalosporinas.
Este fenómeno es conocido como
adsorción del fármaco mecanismo
“tipo penicilina”.

En 1987 caso reportado con


cefotaxima, una cefalosporina de
tercera generación.

Desde entonces han sido


reportados 44 casos con
cefalosporinas de 3era y 2da
generación.
MATERIAL Y MÉTODOS

Muestras de sangre de 53
pacientes

Todos los pacientes presentaban


bajos niveles de hemoglobina
(0.9-9.1g/dL) o hematocrito (7.1-
16.4%)
MATERIAL Y MÉTODOS
19 pacientes (36%) tuvieron
hemoglobinuria y/o
hemoglobinemia después de la
ingestión del fármaco.

13 pacientes (30%) tuvieron


anemia hemolítica, pero no se
proporcionaron pruebas
hematológicas o bioquímicas que
comprueben lo anterior.
MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó DAT (prueba


antiglobulina directa )
- anti -IgG
-anti-C3
Prepararon GRs tipo O con:
 cefoxitinde sodio,
 cefotaxime de sodio,

ceftriaxona de sodio y
 cefotetan de sodio
MÉTODO
Eluciòn Suero del
preparada paciente
con GRs del
paciente

Prueba con GRs sin


Prueba con GRs tratar y GRs tratados
tratados con con enzima en
fármacos presencia del fármaco
RESULTADOS
Y DISCUSION
Resultados
En el suero proveniente de 53
pacientes con IHA inducida por
fármacos y o con prueba DAT positiva;
se encontraron:

Ac’s contra cefalosporinas de la


segunda o tercera generación.
Resultados
43 tenían Ac’s contra Cefotetán
8 anemia hemolítica fatal
8 Ceftriaxona
4 anemia hemolítica fatal
1 Cefotaxina
1 cefoxitina
La respuesta inmune de las cefalosporinas de la 2a y 3a
generación es diferente a la de las cefalosporinas de la primera
generación.

El Cefotetan es mucho más inmunogénico, el título de


anticuerpos es más alto que el de otros fármacos y permanece
por un período de 30 años, esto quizás se debe a que es la
causa más común de IHA inducida por fármacos ( ceftriaxone
es la siguiente causa más común) que este laboratorio ha
encontrado en la última década.
La anemia hemolítica es más severa y existen más fatalidades
asociadas que las observadas con Metildopa, la cual,
por años fue la causa mas común de IHA.

Como los anticuerpos de penicilina, los anticuerpos de


cefalosporina actúan con RBC tratados con cefalosporinas in
vitro.

Un alto título de anticuerpos


es observado mediante el uso
de este método
Los anticuerpos de Ceftriaxona no reaccionan con
RBC tratados con fármacos y son detectados solamente
por el llamado Método de inmunocomplejos (suero +
farmaco + RBCs).

Es posible que la Ceftriaxona no se una


covalentemente a RBC bajo las condiciones utilizadas y se
requiera de un método más eficiente para demostrar la
reacción de anticuerpos con RBC tratados con fármacos.
Se utilizó un método que utiliza un agente copulante
(carbodimida), este mètodo ya había sido utilizado
para unir cefalosporinas a RBCs sin embargo fallò,
esto sugiere que :

La Ceftrioxona induce una respuesta inmune


diferente a la cefalosporina.

Esto resulta muy interesante ya que la incidencia de


una IHA fatal asociada a este fármaco es alta (86%)
Algunos anticuerpos reaccionan con RBC no tratados sin
la presencia del fármaco sobre los RBC o en el suero.

Estos anticuerpos fármaco independientes fueron


encontrados siempre en presencia de anticuerpos
dependientes.

Se cree de que no se trata de autoanticuerpos


verdaderos como se observa con la inducciòn de IHA por:

•Metildopa,
•Procainamida y
•Fludarabine

En los cuales nunca se han encontrado anticuerpos


fármaco dependientes.
Creyeron que el enlace común entre ambas poblaciones de

• Anticuerpos dependientes de fármaco y


• Anticuerpos independientes de fármaco

En el mismo suero soporta:

La primera hipótesis sugerida por Habibi y soportada por


Salama y Mueller-Eckhardt y Garratty.

Primera hipótesis:
•basada en datos reportados en
experimentos anteriores sobre haptenos.
Estos experimentos mostraron que, cuando sustancias de
bajo peso molecular tales como químicos (haptenos)
fueron inyectados en animales, estos podían formar
poblaciones de anticuerpos:

•Anticuerpos parte del hapteno y parte de la proteína


acarreadora.
•Anticuerpos solo para el hapteno.
•Anticuerpos solo para la proteína acarreadora.

Usando este modelo se puede sugerir la penicilina y la


cefalotina inducen anticuerpos que reaccionan in vitro
solamente con el hapteno.
Anticuerpos inducidos por parte del hapteno y por parte de la
membrana pueden presentarse en dos formas en pruebas de
laboratorio, dependiendo de las proporciones relativas del
reconocimiento de las poblaciones de anticuerpos.

-Anticuerpos dirigidos contra los haptenos agregados a la


Membrana pueden necesitar RBC mas el fármaco para mostrar
una reacción in vitro.

-Anticuerpos dirigidos principalmente contra la membrana de los


RBC y solo a una pequeña cantidad de hapteno (fármaco) puede
que no necesite la presencia del fármaco para la reacciones
in vitro.-
Garraty ha sugerido que esto también puede explicar por que
algunos anticuerpos inducidos por fármacos muestran una
especificidad por el grupo sanguíneo.

A excepción de la Ceftriaxona, las cefalosporinas de la segunda y


tercera generación parecen inducir las tres poblaciones de
anticuerpos.

La proporción de cada población pudiera variar en cada paciente de


manera individual.

Ceftriaxona parece inducir solamente la población de


anticuerpos que reaccionan en parte con el fármaco y en parte con
la membrana
¿Por qué los anticuerpos reaccionantes con parte del hapteno

y parte con el acarreador causan una hemólisis intravascular

severa y algunas veces causa síntomas típicos de una enfermedad

por inmunocomplejos en contraste con las interacciones

solamente con el hapteno????


CONCLUSIÓN
Los inmunohematólogos necesitan estar alertas de
que las cefalosporinas de la segunda y tercera generación
pueden ser la causa de una severa y en ocasiones fatal
anemia
hemolítica.

La anemia hemolítica puede ocurrir inmediatamente o


quizás no sea detectada hasta una o dos semanas después
de la
exposición.

La causa no siempre es obvia para el mèdico,


especialmente si el medicamento
ha sido administrado
después de una cirugía.
Si se sospecha de la inducción de IHA por cefalosporina,
el suero del paciente debe analizarse contra los RBC tratados con e
fármaco y contra RBC no tratados y/o tratados con enzima en
presencia o ausencia del fármaco.

Los controles apropiados son esenciales antes de estas


pruebas para que puedan ser correctamente interpretados.
Teicoplanina
Antibiótico glucopéptico producido por
Actinoplaes teichomycetius.

Inhibe la síntesis de la pared celular y es activa


contra bacterias grampositivas.
la agregación del
CR espontánea,
prueba del
antiglobulina
positiva que puede
evitarse tratando a
los CRes con ficina.
Anemi a hemol ítica inmune
asoci ada con tei copl ani na

Elena Coluccio, M. Antonietta Villa,


Emmanuel Villa, Fernanda Morelati,
Nicoletta
Cinzia Paccapelo, George Garratty,
and Paolo Rebulla

Inmunohematology, Volume 44,


January 2004
TRAN SFUSIO N
CASO
Paciente 68 años Daño en dos
Expectoraciones vasos/angiografia
de angina coronaria.
recurrentes

Hipertenso,
dislipidemia, obeso, Pruebas de rutina Injerto de arteria
fumador, anticuerpos del laboratorio coronaria (bypass) a
HCV negativas. partir de una arteria
pulmonar.

Infección debido a
Anomalía cardiopulmonar  una herida
operación,  no transfusión superficial en el
(valor de Hb de 12 g/dL). esternón.

No reacciones febriles, ni
leucocitosis, eritrocitos
normales, y hemoglobina
estable.
Tratamiento
Se le administró teicoplanina
dosis inicial: 400 mg
dosis final: 200 mg/día.

Con el fin de tratar la infección.


Pecho del tubo purulento y anemia.
el paciente comenzó a recibir transfusiones
de sangre libre de leucocitos con tipos de
sangre ABO, Rh y Kell del paciente, y hubo
una recuperación.
Se dejo de administrar el fármaco.
(gentamicina)
Exploración pleuromediaintestinal,
exploración del esternón.
Materiales y Métodos
Tipificación ABO, Rh y Kell

Prueba de antiglobulina

Prueba de anticuerpos droga-independiente


Activa complemento  lisis
Resultados
CONCLUSIÓN

Este caso sugiere que la teicoplanina


puede inducir anemia hemolitica inmune
dependiente de la droga.
ANEMIA HEMOLÍTICA
INDUCIDA POR 6-
MERCAPTOPURINA

M. Pujol, F, Fernandez, J.M. Sancho,


J.M. Ribera. F. Millá and E. Feliu.,
Immunohematology.,volume 40,
january 2000., Transfusión.
6-MERCAPTOPURINA
Es empleada para el tratamiento
del cancer (Leucemia).
Actúa como un metabolito falso de
la purina-hipoxantina.
Su mayor efecto tóxico es la
mielosupresión, también la
leucemia con efectos menores
sobre plaquetas y eritrocitos.
Existe otro medicamento que es la
Tioguanina (TH), que difiere de la
6-MP, por la presencia de un grupo
amino en la posición 2.
Aparentemente no existen
diferencias entre la 6-mp y TH.
La 6-MP, actúa como un
antimetabolito de las purinas.

AZATRILEM
(azatioprina):Antimetabolito inmu­
no­su­presor.

Administrqción frecuentemente en
asociación con corticosteroides.
Prevención de:

Rechazos de trasplante de órganos.

Artritis reumática

Lupus eritematoso

Enfermedades autoinmunes

Bloquea, tanto la respuesta inmune


humoral como la celular .
Terapéutica
Leucemias agudas linfoblásticas

Mielo­supresión

Leucemias crónicas granulocíticas


Caso Clinico
Hombre de 67 años de edad.

Padece de Leucemia Crónica


Mielomonocítica.

Presenta síntomas de anemia,


después de 2 semanas de haber
iniciado un tratamiento con 6-MP.
Test de Laboratorio
Hemoglobina 76g/L (volumen
corpuscular de 103fL).

Cuenta de Reticulocitos: 108X109/L.

Niveles de haptoglobina 0g/L //27 a


139 mg/dl
Test (post-tratamiento)
Hemoglobina: 95g/L

Niveles de la Lactato
deshidrogenasa:890 IU/L

Bilirrubina total: 3.6mg/dL

DAT: posiivo para IgG


Después del análisis se
asoció la anemia
hemolitica con el
consumo de 6-MP
Se suspendió el consumo de 6-MP
Comenzaron una investigación de
anticuerpos contra la 6-MP.
Los test de laboratorio mostraron
mejoría.
EL DAT no fue positivo. (20 dias
después de suspender el consumo).
Materiales y Métodos
Se emplearon métodos como: DAT
y el test de antiglobulina indirecta,
aglutinación en medio salino, la
técnica de la papaína.

Determinación de Anticuerpos de
RBC
Las soluciones saturadas de 6-MP y
TH, se prepararon e un buffer de
fosfatos salino, pH= 7.3
as células fueron incubadas con RBC compatibles (ABO) 10:1 X1 hr/3

Se realizaron 3 lavados

Se resuspendieron hasta una concentración de 4-5% con SSI


1 vol. De RBC´s sin tratamiento + 1 vol. De los
RBC´s tratados + 2 vol. De suero del paciente +
2 vol. Del suero normal.

Se incubó por 1 hora a 37°C

Aglutinación y Hemólisis

Los RBC´s fueron lavados y probados con suero


específico de antiglobulina.
Resultados
EL DAT fue positivo con anti-IgG
poliespecíficas y monoespecíficas.

La potencia de la reacción fue de 1+

Los RBC´s del paciente y el suero no


reaccionaron con los RBC´s marcados.

Reaccionaron con el test de


antiglobulinaindirectocon los RBC´s tratados
con 6-MP.

El suero normal no fue reactivo.


Para investigar la coexistencia de
un complejo inmune, una solución
del fármaco se agregó al suero del
paciente y al eluato y ambos
fueron analizados con RBC´s sin
tratamiento.

Test fue negativo

Se realizó la misma prueba con TH,


obteniendo resultados negativos.
Discusión
Existe una relación entre la iniciación y
suspensión de la terapia con 6-MP, y el
inicio y final de la anemia hemolítica.
Los análisis del suero demuestran la
presencia de anticuerpos dependientes
del fármaco.
Se buscaron Ab que forman complejos
inmunes con el fármacos y se
obtuvieron resultados negativos.
Los mecanismos de formación de
complejos inmunes no están
involucrados.
Se realizaron pruebas serológicas
con TH.

Los RBC´s marcados con TH no


aglutinaron a pesar de su parecido
estructural.

Parte de la molécula de 6-MP


que difiere de la molécula de TH
es muy importante para que se
lleve a cabo la reacción de
detección e Ab de 6-MP.
Es difícil interpretar las reacciones
negativas, ya que TH se expresa en la
membrana de los RBC´s.

No se puede establecer una asociación


directa, ya que el verdadero mecanismo
por el cual el fármaco induce anemia no
se ha elucidado.

La anemia hemolítica inducida por


fármacos es un serio efecto secundario,
sin embargo no es reportado de forma
común para la 6-MP.