Bioquímica

Lipoproteínas
Lipoproteínas: generalidades
El transporte de los lípidos del intestino al hígado, de éste a los tejidos
y de éstos nuevamente al hígado, lo lleva a cabo las lipoproteínas,
macromoléculas complejas formadas por grasa y proteínas.
Las lipoproteínas garantizan la solubilidad de las grasas hidrofóbicas
en un medio acuoso.
Las lipoproteínas contienen: triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y
proteínas.
Existen cuatro tipos fundamentales de lipoproteína. De acuerdo a la
electroforesis : quilomicrones, beta, pre beta y alfa lipoproteínas.
En función de la separación por ultracentrifugación : quilomicrones,
LDL (de baja densidad), VLDL (de muy baja densidad) y HDL (de
alta densidad).
Lipoproteínas: constitución

Los polos hidrofílicos de los

fosfolípidos y del colesterol
interaccionan con el medio
acuoso circundante.
El núcleo formado por ésteres de
colesterol y triglicéridos se agrega
en forma de gotas de aceite.

HDL LDL VLDL quilomicrón

densidad
Lipoproteínas: formas de
aislamiento
HDL LDL VLDL Quilomic
1,21 1,063 1,006 0,95

VLDL
Quilomicrón

beta
P-beta quilo
alfa
HDL LDL
Características de las
lipoproteínas

Fracción Fuente Diámetro Densidad Prot %. Líp. % TG FL CoE CoL

Quilo Int 90-1000u <0,95 1a2 98-99 88 8 3 1
VLDL Hígado 30-90u 0,95-1,006 7a10 90-93 56 20 15 8
LDL VLDL 20-25u 1,019-1,063 21 79 13 28 48 10
HDL2 Híg/Int 15u 1,063-1,125 33 67 16 43 31 10
HDL3 HDL2 9u 1,125-1,210 57 43 13 46 29 6
Apoproteínas
Apoprot. Lipoprot Función
A1 HDL Quilo Activa LCAT
A2 HDL Quilo Inhib LCAT?
A4 Quilo
B100 VLDL LDL ReceptLDL
B48 Quilo
C1 VLDL HDL Q
C2 VLDL HDL Q Activa LLP
C3 VLDL HDL Q
D HDL
E VLDL HDL Q Receptor E
 Lipoproteínas: metabolismo
Grasa dietética

Ácidos biliares+colesterol

Quilomicrones
VLDL LDL
ApoE Remanentes ApoE
C-1 C-1
B-48 B-100

Acidos Ácidos
Grasos Lipasa Lipoproteica Grasos
QUILOMICRON

TG dieta Quilomicrón
B48

TG
B48
A apoC
E TG E
apoC
apoC y E A
C LLP
apoC y A
C
HDL E Ác.Grasos
Glicerol

B48
Hígado TG
C apoC Remanente
VLDL / LDL
B100

TG
apoC
B100

C HDL E TG
E apoC C

Glicerol+
Ác.grasos
Otros B100
TG
tejidos EapoC
Lipasa lipoproteica
Vaso capilar

Quilomicrón
o VLDL

Lipasa lipoproteica

Sulfato de heparan

Triglicéridos
hdl

HDL3
CEA1
LCAT
Lipasa Tejidos
hepática Quilomicrones
VLDL
HDL2
CEA1
LCAT
Metabolismo de quilomicrones
Los quilomicrones transpor-
tan las grasas de la dieta del
intestino a los tejidos.
Su vida media es de 15
minutos y luego de ayuno
nocturno, desaparecen por
completo.
Recién secretados al plas-
ma, contienen Apo B48. La
HDL les proporciona Apo C
y ApoE.
Conforme pierden los tri-
glicéridos se transforman en
un remanente que es
captado por el hígado.
LPL
La lipasa lipoproteica LPL
hidroliza los quilomicrones a
glicerol y ácidos grasos.
La enzima es rica en las pa-
redes de los vasos del tejido a-
diposo, corazón y músculo,
donde está anclada por Glu-
cosamino-glucanos (sulfato de
heparán).
Es activada por Apo CII.
 Metabolismo de VLDL
Las VLDL transportan triglicéridos
y colesterol del hígado a los tejidos. Lipasa Hepática
TG y Colesterol producidos por
síntesis hepática a partir del pool de La LPL tiene pobre
acetil CoA proveniente fundamen- afinidad por las
talmente, del metabolismo de carbo- IDL, por lo que es la
hidratos. lipasa hepática la
Contienen inicialmente Apo B100, que hidroliza TG y
pero adquieren Apo C y ApoE de FL formando LDL.
las HDL. Por acción de la LPL de El 75% de las IDL
los capilares del tejido adiposo, es internalizado por
cardiaco y muscular van perdiendo el hígado y 25%
TG dando lugar a unas lipoproteínas transformado en
llamadas IDL las que pueden ser LDL por la lipasa
captadas por el hígado o meta- hepática.
bolizadas a LDL.
 Función de las lipoproteínas
Lipoproteína Origen Apoproteínas Función
Quilomicrón Intestino B-48, C-II y E Transporta grasa dietética a los tejidos
VLDL Hígado B-100, C-II y E Transporta grasa endógena a los tejidos
IDL VLDL B-100, C-II y E Transporta TG y es precursor de LDL
LDL IDL B-100 Transporta colesterol a los tejidos
HDL Hígado e intestino A,C,E Reservorio de apoproteínas y transpor-
te reverso de colesterol de los tejidos

HDL HDL HDL

VLDL VLDL IDL IDL LDL
naciente en suero grande pequeño
Apo B Apo B LLP LLP Apo Apo B
Apo C Apo B B
Apo E Apo C Apo
Apo E E
 Metabolismo de las LDL

Colesterol libre
Las LDL son producto del
catabolismo de las VLDL. Fosfolípidos
Su función es repartir co-
lesterol a los tejidos, para
que cumplan funciones di-
versas.
Cada molécula tiene un
núcleo con 1500 moléculas
de ésteres de colesterol,
rodeado por una capa de
colesterol libre, fosfolípidos
y Apo B100.
Colesterol ésteres
Apo B100
 Captación celular de LDL
Todas las células nucleadas tienen receptores de LDL en su superficie,
colocados en regiones de la membrana plasmática.
El lado intracelular de esas regiones contiene una proteína llamada cla-
trina que le da consistencia a la cavidad que se generará con la LDL.
El ingreso de la LDL se produce 2 a 5 minutos después de la captación
por el receptor, formando una vesícula intracelular cubierta con cla-
trina.
Cuando la clatrina desaparece la vesícula queda como un endosoma
con pH entre 5 y 5,5 que disocia al LDL del receptor.
Al final el endosoma se asocia a un lisosoma donde están las enzimas
que degradan la Apo proteína a aminoácidos y las grasas a ác.grasos ,
glicerol y colesterol libre.
Receptor de las LDL
Es una secuencia de 839 ami-
noácidos, de los cuales 292
corresponden a la porción
fuertemente negativa de unión a
la LDL
De todos sus aminoácidos, 58
están ligados a cadenas gli-
NH2 cosídicas.

COOH
 Ingreso de colesterol a la
célula y control de la síntesis interna

La concentración de colesterol libre en el interior celular regula la

síntesis endógena a través de :
La inhibición de la HMG CoA reductasa.
El estímulo de la ACAT (acil CoA colesterol aciltransferasa) que
esterifica el colesterol.
Disminuyendo la síntesis de receptores LDL, disminuyendo la
transcripción del gene correspondiente.
El 75% de la captación del LDL lo realiza las células mediante el me-
canismo ya explicado. El 25% lo lleva a cabo los receptores de baja
afinidad ubicados en los macrófagos, donde no existe el mecanismo de
regulación de la síntesis endógena. Los macrófagos se convierten en
células espumosas, que devienen en estrías grasas y luego en placas
ateromatosas.
 Aprovechamiento del
colesterol en las células
Endocitosis Endosoma

Receptor LDL Membrana

Plasmática
Fosfolípidos:
partículas LDL

Lisosoma

Ésteres de
colesterol

Proteína Vesícula
ApoB-100 reciclada

Aminoácidos
Colesterol
Ácidos grasos
Lisosoma secundaria Receptores LDL,
son reusados
Arterioesclerosis
 Metabolismo de las HDL

HDL3 HDL3
ApoA ApoA-E

LPL
LH

HDL3
CL,FL CL
QM
Cest Remanent
TG VLDL
Tejidos
HDL2 IDL

TG CEst

CEst
CE
st HDL2
 Metabolismo de la HDL

La mayor parte de las HDL se sintetizan en el hígado.

Pequeñas cantidades en el intestino.
Las HDL sirven de depósito de apoproteínas A, C y E.
Tres proteínas son fundamentales en el proceso de
transporte reverso de colesterol:
Apo A1 que media la unión del HDL a la superficie celular.
LCAT que esterifica al colesterol libre transfiriendo un ácido
graso insaturado de la posición 2 de la lecitina.
CETP o proteína de transferencia del éster de colesterol que lo
transfiere a un remanente o a una LDL.
 Anormalidades de la
lipoproteínas
Lipoprot. Lípido
Tipo elevada elevado Deficiencia
Ia Quilomicrón TG Deficiencia LPL
Ib Quilomicrón TG Apo prot CII
IIa LDL Co Receptor LDL
IIb LDL,VLDL Co+TG Receptor LDL y Apo B100
III B-VLDL Co+TG Apo E anormal
IV VLDL TG Sobre producción de VLDL
V VLDL TG Deficiencia en LPL o LH
Quilomicrón
APROVECHAMIENTO DE LAS LDL
 PRINCIPALES CAUSAS DE MUERTE EN LOS
ESTADOS UNIDOS (2001)

Todas las causas 2 416 425

Enfermedad cardiaca 700 142
Neoplasias malignas 553 768
Enfermedad cerebro 188 598
vascular
Enf. pulmonar crónica 123 013
Accidentes 101 537
Diabetes mellitus 71 372
Neumonía 62 034
Alzheimer 53 852
Enfermedad renal 39 480
Anormalidades de la lipoproteínas
Lipoprot. Lípido
Tipo elevada elevado Deficiencia
Ia Quilomicrón TG Deficiencia LPL
Ib Quilomicrón TG Apo prot CII
IIa LDL Co Receptor LDL
IIb LDL,VLDL Co+TG Receptor LDL y Apo B100
III B-VLDL Co+TG Apo E anormal
IV VLDL TG Sobre producción de VLDL
V VLDL TG Deficiencia en LPL o LH
Quilomicrón
arterioesclerosis

Normal
Daño en
la pared
arterial

Arteria
Grasa obstruida
depositada por grasa
en la pared y coágulo
arterial
 Placa
arteriosclerótica

Coronaria
derecha Coágulo sanguíneo

Arteria
descendente
izquierda
Factores de riesgo de arteriosclerosis

No modificables Menos bien

Edad establecidas
Sexo Obesidad
Genética LDL oxidado
Controlables Lipoproteína (a)
Postmenopausia
Dislipidemia
Ácidos grasos trans
Hipertensión
Clamidia
Cigarrillo
Herpes
Diabetes tipo 2
RIESGO POR DISLIPIDEMIA

LDL HDL TG
 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: Tipo IIa

heterocigotes homocigotes
Frecuencia 1/500 1/1 000 000

Actividad de LDL 40-50% 0-5%

receptor

Inicio de 40 a 60 0 a 30
enfermedad
coronaria
Incremento de 2-3 x 5-7x
colesterol
plasmatico
 Colesterol :
Síntesis y degradación
El colesterol
Posee como estructura química central al ciclo pentano
fenantreno.
Es un lípido anfipático.
Es esencial en membranas y en la superficie de las
lipoproteínas.
Participa de la síntesis de ácidos biliares, vitamina D y
hormonas esteroides.
Un poco más de la mitad ( 700 mg/día) del colesterol,
se sintetiza en el organismo y el resto es proporcionado
por los alimentos.
El hígado sintetiza 10% del total de colestrol, los
intestinos otro 10% y el resto prácticamente todos los
tejidos que son capaces de sintetizarlo.
Colesterol: síntesis

La biosíntesis de colesterol se divide en cinco

etapas:

 Formación de isoprenoides por pérdida de CO2

 Síntesis de mevalonato

 Condensación de seis isoprenoides para formar

escualeno
 Cierre del escualeno para formar lanosterol
 Pérdida de grupos metilo y formación de colesterol
Síntesis de Colesterol

Dos moléculas de Acetil CoA por acción de la tiolasa generan Acetoacetil

CoA
Esa última en presencia de una tercera molécula de Acetil CoA, por una
sintetasa produce B hidroxi metil glutaril CoA

C H3
!
2 CH3  CO ~ S  CoA tiolasa
C  CH 2  CO ~ S  CoA
"
C H3
! O
C  CH 2  CO ~ S  CoA
"
+ CH3  CO ~ S  CoA
O
HMGCoA sintetasa
CH 3 O

OOC  CH 2  C  CH 2  C ~ SCoA
B hidroxi metil glutaril CoA
O
H
 Síntesis de Colesterol

La hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y en

presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato
CH 3 O

OOC  CH 2  C  CH 2  C ~ SCoA
O 2NADPH+2H
colesterol - reductasa - Mevastatina
lovastatina
2NADP+CoA-SH


CH3
OOC  CH 2  C  CH 2  CH 2  OH

OH
mevalonato
 Síntesis de colesterol
El mevalonato en presencia de 2 moléculas de ATP, magnesio y
enzimas tipo quinasa genera Isopentenil pirofosfato
CH3 OH
-OOC C CH2
CH2 CH2 OH
mevalonato

CH3

C CH2

Pierde CO2 CH2 CH2 O-P~P

Isopentenil pirofosfato
 Síntesis de Colesterol
Seis unidades de Isopentenil PP se ligan para formar
escualeno, en presencia de transferasas y de NADPH+H y
magnesio
CH3
X6
C CH2

CH2 CH2 O-P~P

CH2

escualeno
CH2
Síntesis de
lanosterol
El escualeno por
acción de la epo-
xidasa y de una Escualeno 2,3-Epóxido
ciclasa produce
lanosterol el que Ciclasa
por enzimas de
oxido reducción
en presencia de
NADPH genera
colesterol
Lanosterol
 Sintesis de colesterol

Zimosterol

7-Dehidrocolesterol Colesterol
 Control de la síntesis de
colesterol
El control de la hidroximetil glutaril
Glucosa
CoA reductasa lo realizan tanto el
Insulina mevalonato como el colesterol.
 Probablemente inhibiendo la síntesis
Piruvato  del mismo.
Acetil CoA Fosfatasa La insulina y hormona tiroidea
incrementan la actividad de la HMG
HMGCoA
HMGCoA HMGCoA
reductasa. Los glucocorticoides y el
reductasa reductasa P glucagon la reducen
Mevalónico
En ratas una alimentación de sólo
Kinasa 0,05% de colesterol de los alimentos
Colesterol se acompaña de una producción entre
70-80% y una alimentación con 2%
de colesterol reduce la producción
endógena
Catabolismo del colesterol
El hígado sintetiza los ácidos
COOH
cólico y quenodesoxicólico.Son
C24 derivados del colesterol.
La cadena lateral se une a la
glicina y la taurina resultando en Acido cólico
sales biliares, que son mejores
emulsificantes que los ácidos
biliares.

CO-NH-CH2-COO-

Glicocolato
Ciclo entero hepático de los ácidos
biliares
Colesterol
0,5g/día Higado
Acidos biliares

Sales Biliares Vena porta

Conducto
biliar
Acidos
Sales biliares biliares
30g/día

Intestino Heces
0,5g/día
COLESTEROL Y SINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS

colesterol CH3
CH3
CH3 C=O
CH3 CH3
CH3 Enzima de
ruptura
CH3 CH3 pregnenolona

CH3 17 alfa hidroxilasa

O
OH OH
C=O CH3
progesterona CH3 3B-ol dehidrogenasa
CH3
CH3

OH
O hidroxilasas dehidroepiandrosterona
hidroxilasas CH2OH

C=O CH2OH
aldosterona CHO
OH C=O
OH CH3
CH3 OH
OH
CH3

O
O cortisol