Retinoblastoma y

Síndrome de Rett
Integrantes:
 Nicoll Sosa Toala
 Guillermo Tapia Rafael
 Gustavo Tapia Sequeiros
 Lissell Tarqui Cotrado
 Renato Torres Pilco
 RETINOBLASTOMA

‫ ﮩ‬Neoplasia embrionaria

‫ ﮩ‬Gen RB1  13.q14.2

‫ ﮩ‬Capa mas interna del globo ocular. transforma luz,
impulso nervioso nervio óptico cerebro
‫ ﮩ‬1/18000-30000, 7 años

Principios
Genes supresores de tumores
HEREDADO
# de retinoblastos primordiales
y rápida tasa de proliferación hace
más probable que se produzca
mutación somática en uno o más
de los retinoblastos existentes
RB1pRB
Puntos de control del ciclo celular
Estimulación de la muerte celular programada
Inhiben la proliferación celular excesiva
Síndromes de cáncer hereditario autosómico dominante
40%
NO HEREDADO
Ambos alelos RB1 de una célula
han sido inactivados de manera
independiente
LA HIPÓTESIS DE KNUDSON EN EL
RETINOBLASTOMA 2 mutaciones pérdida de heterocigocidad

HERERDADO:
1° mutación Todas las células del individuo, en donde el alelo
mutado se hereda de uno de los progenitores.
2°mutaciónSomática y afecta células de la retina que tienen la
primera mutación, generando la homocigocidad de alelos
mutados.
NO HEREDADA:
ambas mutaciones somáticas ocurren en la misma célula de la
retina.
Características
fenotípicas
principales

• Edad de inicio
• Leucocoria
• Estrabismo
• Deterioro visual
• conjuntivitis
 HISTORIA
J.V, una niña de 1 año ha sido remitida por su pediatra para evaluación de estrabismo derecho y leucoria.
Su madre refiere que la niña ha desarrollado una exotropía derecha progresiva durante el mes anterior a la
consulta del pediatra.
No se queja de dolor, hinchazón o enrojecimiento en el ojo derecho, por lo demás la niña está sana.
Ni los padres, ni su hermana (4años) ni ningún otro familiar han tenido una enfermedad ocular
Excepto por la leucocoria y estrabismo, los hallazgos de su examen físico son normales
El examen oftalmológico evidencian un tumor de retina solitario de 8 discos de diámentro, que se origina
cerca de la mácula
La resonancia magnética de la cabeza no muestra extensión del tumor hacia el exterior del globo ocular ni
signos de un tumor primario independiente que afecte a la gándula pineal (enfermedad trilateral)
La niña recibe quimioterapia combinada con irradiación focal
El análisis de ADN muestra que J.V tiene una mutación sin sentido de la línea germinal en un alelo de su gen
del retinoblastoma.
 BASES
Etiología e incidencia :
-Neoplasma embrionario raro, se
origina en la retina y se produce
por mutaciones somáticas , de
línea germinal o ambas, en
ambos alelos del gen RB1
Incidencia:1/18000-30000
 Patogénesis
La proteína del retinoblastoma es un supresor de tumores que juega un papel importante
en la regulación de la progresión de las células que proliferan durante el ciclo celular,
ejerce estas funciones secuestrando otros factores de transcripción y promoviendo la
desacetilación de las histonas, silenciamiento de un gen .

-Las mutaciones del RB1 que se asocian con retinoblastoma ocurren a lo largo de la
región codificante y del promotor del gen .

--Mutaciones en la región codificante del gen desestabilizan la proteina Rb o

compromenten su asociación con las enzimas necesarias para la desacetilacion de las
histonas.

-Mutaciones en el promotor reducen la expresión de la proteina Rb normal

-Los dos dan lugar a una perdida de proteína Rb funcionante

• -Las mutaciones en Rb1 incluyen anomalías citogenéticas
del cromosoma 13q14 ,sustituciones de una sola base y
pequeñas inserciones o deleciones

• -Después de la herencia de un alelo mutado o del

surgimiento somático de uno , el otro alelo Rb1 debe
perder su función también para que una célula prolifere
sin control y se transforme en retinoblastoma

• -La perdida de un segundo alelo se produce por :

-Una mutación nueva
-Perdida de heterocigosidad
-Hipermetilacion en isla CpG de u promotor

• La deleccion o desarrollo de isodisomia es mas frecuente

,la hipermetilacion del promotor es menos frecuente
Dato:

El retinoblastoma suele segregarse como un transtorno

autosomico dominante con penetrancia completa,sin embargo
se ha descrito penetrancia reducida en unas cuantas familias

Las mutaciones del RB1 es estas familias identificadas

comprende:
-Mutaciones de cambio de sentido
-Deleciones dentro del marco de lectura
-Mutaciones del promotor

Se piensa que estas mutaciones representa alelos con alguna

funcion residual.
• Hipótesis de Knudson
“Knudson en la década de los setenta establece
la hipótesis del origen genético del retinoblastoma, en la
cual establece que son necesarias dos mutaciones para el
desarrollo de esta enfermedad.
• En la forma hereditaria la primera mutación se encuentra
en todas las células del individuo (de manera germinal), en
donde el alelo mutado se hereda de uno de los
progenitores.
• La segunda mutación es somática y afecta células de la
retina que tienen la primera mutación, generando la
homocigocidad de alelos mutados. En la forma no
heredada ambas mutaciones somáticas ocurren en la
misma célula de la retina.
• Es importante mencionar que es dos veces más frecuente
encontrar alteraciones germinales de C-T que somáticas
ontrol y tratamiento Si la enfermedad es
Descarte de
nuevos
unilateral
Objetivos: Consideraciones retinoblastomas

Curarse de la enfermedad 30% de casos Nueva mutación

Tamaño del tumor
esporádicos germinal
Preservación de la visión Implicancia de los
tejidos Pruebas moleculares de identificación
de mutaciones en el gen RB1

Enucleación

Radioterapia

Opciones
terapéuticas Crioterapia

Coagulación láser

Quimioterapia

Infusión arterial directa

esgo de herencia
Un progenitor que ha tenido Alta probabilidad de
Portador de una mutación
una 2° mutación
de la línea germinal

Retinoblastoma tiene un 45% de riesgo de que su

bilateral Somática en el 2°
hijo sea afectado alelo RB1 del niño

Retinoblastoma
7% a 15%de riesgo
unilateral

Un 90% de los niños Son los 1°afectados

con retinoblastomas de la familia

Hay un 1% de muestran De un retinoblastoma Familias con riesgo equivalente

progenitores sanos pero se ha curado tienen un
signos
progenitores sin al de la población
espontáneamente un historial de general
tienen un retinoblastoma

45% de riesgo de que

su hijo se vea afectado
Síndrome de Rett
Principios
 Mutaciones de pérdida de
función
 Penetrancia incompleta
 Expresividad variables
 Fenotipo dependiente del sexo
Características
fenotípicas principales
 Edad de inicio: neonatal a infancia
temprano
 Microcefalia adquirida
 Regresión en el desarrollo neurológico
 Movimientos estereotipados y
repetitivos de las manos
 HISTORIA Y HALLAZGOS
FISICOS
 P.J ha tenido un desarrollo y crecimiento normal hasta los
18 meses de edad.
 A los 24 meses consulta sobre una desaceleración del
crecimiento craneal y perdida progresiva de las actividades
motoras y del lenguaje.
 Perdida del movimiento de manos y ha desarrollado
movimiento de torcedura de las manos a los 30 meses
 Ligera hidrocefalia
 Ataxia del tronco, marcha apraxica, deterioro del lenguaje a
nivel expresivo y receptivo
 Ningún familiar presenta enfermedades neurológicas
 Neurólogo-> síndrome de Rett
 Síndrome de Rett
• Mutaciones en el gen de la proteína 2 que se enlaza
CpG metilados (MECP2)
• Análisis de ADN-> mutación heterocigoto MECP2: es
portadora de la transición 763c>T, que causa
Arg255ter, ninguno de los progenitores es portador
BASES ETIOLOGIA E INCIDENCIA DE LA
ENFERMEDAD
Trastorno dominante ligado al cromosoma x
1/10000 a 1/15000
Mutación y perdida de la función en el gen MECP2
 Varones 47XXY, también la pueden padecer con un fenotipo igual al de las mujeres
 CDKL5,cinasa de tronina/serina. Ligada X(proliferación y diferenciación neuronal-> hidrocefalia,
incapacidad intelectual.)
 FOXG1, defectos en el cuerpo calloso
PATOGE
NIA
• MECP2->codifica una proteína que se enlaza al
ADNmetilado (regiones) <- histonas desacetilasas
• Función desconocida
• Hipótesis -> media silenciamiento transcripcional y
la regulación epigenetica de esas regiones de ADN
metilado, causa una activación inadecuada de estos
genes.
• Cerebro pequeño
• Atrofia cortical y cerebelar sin perdida de neuronas(
no es una enfer. degenerativa típica)
• Gran parte de córtex e hipocampo(neuronas
pequeñas y mas dispuestas de forma densa,
ramificaciones dendríticas simples)
• MECP2-> establecer y mantener interacciones, y no
para la proliferación.
Historia natural
0-6 meses.- Desarrollo aparentemente normal
6-18 meses.- Enlentecimiento en el desarrollo y desaceleración del crecimiento de la cabeza
18 meses - Etapa preescolar.- Perdida del habla y habilidades motoras; desarrollo de
movimientos estereotipados de las manos, irregularidades de la respiración, ataxia y
convulsiones.
Etapa preescolar.- Retraso mental grave y desarrollan espasticidad, rigidez y escoliosis
progresiva.
Edad adulta.- Muerte

Fenotipo
Mujeres.- Pacientes que nunca llegan a hablar, andar y con epilepsia grave hasta pacientes que hablan y tienen
habilidades motoras primarias
Varones.- Pacientes con muerte intrauterina, encefalopatía congénita y retraso mental con síntomas neurológicos
variados hasta pacientes con retraso mental leve.
Diagnóstico.- Sospecha en las características clínicas que presenta el paciente y mediante pruebas de ADN

Tratamiento.- Es sintomático y de apoyo

Anticonvulsivantes Crisis epilépticas

Inhibidores de serotonina Agitación
Carbidopa o levodopa Rigidez
Melatonina Mejorar los trastornos de sueño

Riesgo de herencia
• La mayoría de mutaciones de MECP2 son de novo
• Si una pareja sana tiene un hijo afectado el riesgo es bajo para los
futuros hermanos pero alto con respecto a la población en general.
• Si una madre es portadora cada hijo o hija tiene un 50% de heredar la
mutación.
• Existe una escasa correlación entre el genotipo y el fenotipo en los
pacientes con mutaciones MECP2