Linfohistiocitosis

Hemofagocítica en
Pediatría
Jolber Barrantes Medina
MR Pediatría
 INTRODUCCIÓN

 Síndrome hemofagocítico:
 Enfermedad de origen autoinmune, grave.
 Caracterizado por activación y proliferación no maligna e incontrolada de
macrófagos (histiocitos) y linfocitos T, asociada con hiperproducción de
citocinas.
 Afecta al sistema reticulo-endotelial, estando principalmente comprometidos:
 Bazo, hígado, médula ósea, ganglios linfáticos
 Sistema nervioso central.
 EVOLUCIÓN
Scott y Rob-Smith describen
la reticulosis histiocítica
medular; caracterizada por: Por Rapapport
 Fiebre, adenopatías. introdujo el término
 Pancitopenia histiocitosis maligna.
 Proliferación histiocítica
en médula ósea.

1939 1952 1966 1994

Farquhar y Claireaux,
describen la forma 1er Protocolo de
familiar “reticulosis Tratamiento
hemofagocítica
familiar”.
 ¿En que consiste la Aumenta con:
HEMOFAGOCITOSIS? - Transfusiones
- Infecciones
Es la fagocitosis de las células - Enfermedades autoinmunes
sanguíneas del huésped. - Otras causas de insuficiencia de médula ósea

Característica: presencia de eritrocitos, plaquetas, o

leucocitos (fragmentos) en el citoplasma de macrófagos.
 Linfohistiocitosis Hemofagocítica (HLH)
 Familiar (FHLH o HLH primaria):
 Autosómica recesiva
 Asociada a disminución en el gatillo de la apoptosis
 20 a 40 % por mutación en el gen de la perforina (defecto en
citotoxicidad en NK y linfocitos T)
 Inicio y recaídas gatilladas por infecciones
 Incidencia: 1,2/1.000.000 niños/año (1:50.000 NV)
 Linfohistiocitosis Hemofagocítica (HLH)
 Familiar (FHLH o HLH primaria):

An Pediatr Contin. 2013;11(5):237-44

 Linfohistiocitosis Hemofagocítica (HLH)
 Síndrome hemofagocítico secundario (HLH secundario o sHLH)
 Síndrome de activación marofágica (sistema fagocítico
mononuclear)
 Por infecciones: virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus
(CMV), herpes simple (HSV), herpesvirus humano 6 (HHV6),
parvovirus, bartonella, leishmaniasis, bacterias y hongos.
 Por enfermedades reumatológicas: Sd activación macrófagos
 Por enfermedades malignas (MAHS)
 Por alteraciones metabólicas (sindrome de sobrecarga
lipídica)
Linfohistiocitosis Hemofagocítica (HLH)

An Pediatr Contin. 2013;11(5):237-44

 CLINICA
 Enfermedad febril asociada con la participación de múltiples órganos.
 Signos y síntomas iniciales pueden simular infecciones comunes, fiebre de
origen desconocido, hepatitis o encefalitis.
 Citopenias: anemia y trombocitopenia; pueden aparecer en el curso de la
enfermedad especialmente en artritis idiopatica juvenil (Síndrome de activación
macrófagos)
 Nivel ferritina sérica: presenta un nivel muy alto de ferritina sérica, y es una
prueba de alta sensibilidad y especificidad. Ferritina baja no lo excluye.
Macrófagos fuente importante de ferritina.

McClain K., Eckstein O. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Updated. Oct 29, 2018
 CLINICA
 Función hepática y coagulación:
 Presentaran hepatitis, con  de: enzimas hepáticas (AST, ALT, GGT), LDH y
bilirrubinas.
 Hipertrigliceridemia y anomalías de la coagulación.

McClain K., Eckstein O. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Updated. Oct 29, 2018
 CLINICA
 Neurológico: en 1/3 de pacientes, que incluye: convulsiones, alteración del
estado mental (consistente con encefalitis) y ataxia.
Pueden desarrollar el “Sd encefalopatía reversible posterior”, que se presenta
con: cefalea, alteración de conciencia, trastorno visual, y/o convulsiones.
 Respiratorio: puede presentar SDRA por empeoramiento de HLH o infección.
 Corazón: puede presentar hipotensión grave que requiere inotrópicos.
 Renal: puede presentarse con hiponatremia por SIHAD.
 Dermatológico: Erupciones generalizadas, eritrodermia, edema, petequias y
púrpura.
 Puede presentar características de la enfermedad Kawasaki, como: conjuntivitis,
labios rojos y linfadenopatía cervical.

McClain K., Eckstein O. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Updated. Oct 29, 2018
 DIAGNÓSTICOS

Mutaciones en el
gen de la perforina
(10q21)
Mutaciones en
hMunc 13-4 (17q25)
(< 100.000)
(< 1.000)

(> 500 mcg/L)

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 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAL

 Histiocitosis de células de Langerhans (que puede complicarse

con la HLH)
 Intolerancia a la proteína lisinúrica
 Inmunodeficiencia combinada severa
 Síndrome de DiGeorge
 Síndrome de Omenn

Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–131

 TRATAMIENTO

Objetivo de la terapia es suprimir la inflamación que amenaza la vida

destruyendo las células inmunitarias.

MANEJO AGUDO (SEMANAS 1-8)

Terapia de sostén
 Antibióticos de amplio espectro
 Profilaxis antimicótica
 Profilaxis con Cotrimoxazol (5 mg/Kg de TMT) 2-3 veces/semana
 Tratamiento antiviral
 Ig iv (0,5 g/Kg) c/4 semanas

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 TRATAMIENTO

 Etopósido (VP 16):

150 mg/m2 iv 2 veces/sem (sem 1-2);
150 mg/m2 iv 1 vez/sem (sem 3-8)
 Dexametasona:
10 mg/m2/día (sem 1-2);
5 mg/m2/día (sem 3-4);
2,5 mg/m2/día (sem 5-6);
1,25 mg/m2/día (sem 7); suspender en sem 8
 Ciclosporina A:
6 mg/Kg/día ajustar según nivel plasmático Terapia Intratectal con metrotexate y
prednisolona en afectación del SNC.
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 TRATAMIENTO

TRATAMIENTO DE CONTINUACIÓN
¿A quién iniciar la terapia de continuación?
 Pacientes sin antecedentes familiares de HLH y sin evidencia
genética de la enfermedad, si la enfermedad es ACTIVA después
de la terapia inicial.
 Aumento de la actividad de la enfermedad.
 Puede ser necesario intensificar el tratamiento en algunos casos.

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 TRATAMIENTO
TRATAMIENTO DE CONTINUACIÓN (SEM 9-40)
 Etopósido c/2 semanas
 Dexametasona pulsos 10 mg/m2 por 3 días c/2 sem
 Ciclosporina A para mantener niveles plasmáticos de 200 mcg/L

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 TRATAMIENTO

TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYETICAS

Es el único tratamiento curativo en el FHL
 ESTADOS CLÍNICOS

RESPUESTA CLÍNICA RESOLUCIÓN

 Ausencia de fiebre
 Reducción de esplenomegalia
 Plaquetas > 100.000
 Fibrinógeno normal
 Descenso de niveles de
Ferritina (25 %)
 Ausencia de fiebre
 Ausencia de esplenomegalia
 Sin citopenia
 Triglicéridos normales
 Ferritina <500 mcg/L
 LCR normal
 TRATAMIENTO
TERAPIA DE REACTIVACIÓN

 Son frecuentes en FHL.

Reactivación  Es común, a medida que  la intensidad terapéutica (última parte).
 Debido a una respuesta inmune (infecciones y vacunas).

 Responderá a la intensificación de la terapia inicial.

 Considerar antibióticos de amplio espectro, terapia antiviral y terapia antimicótica.
 Recomendación: Intensificación de la terapia y luego continuar con la terapia de
continuación modificada.
 Terapia intratecal en casos de reactivación del SNC.
 Trasplante de MO tiene alta prioridad.

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 TRATAMIENTO
TERAPIA DE SALVAMENTO
Protocolo HLH-2004 no incluye un protocolo de
recuperación.

¿CUÁNDO DETENER LA TERAPIA?

 Se recomienda en niños con resolución completa de la enfermedad.
 Seguimiento estricto, incluido:  Evaluación de fiebre.
 Hepatoesplenomegalia.
 Anomalías neurológicas.
 Anemia, trombocitopenia, neutropenia.
 Elevación de ferritina, transaminasas séricas.
 Receptor de interleucina-2 soluble (sCD25)
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