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MODELOS COMPARTIMENTALES LINEALES

• La linealidad farmacocinética se explica como una proporcionalidad directa


de las velocidades de transferencia entre los diferentes compartimentos.
• En un sistema lineal el AB𝐶0∞ en función del tiempo después de una
administración I.V, es función directa de la dosis administrada, decir, una
dosis doble o triple producirá doble o triple del AB𝐶0∞
• Frecuentemente, las concentraciones totales y libres de fármaco en sangre,
como la cantidad de fármaco y sus metabolitos excretados en la orina se
incrementa proporcionalmente con la dosis, independientemente de que se
administre en dosis única o en un régimen de dosis múltiple.
• Los procesos cinéticos corresponden a una cinética de primer orden.

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Gráficas en papel milimetrado y semilogarítmo de una administración
intravenosa

Fig. 1-b
Fig. 1-a

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MODELOS COMPARTIMENTALES LINEALES

• Los parámetros farmacocinéticos de la mayoría de los fármacos se


mantienen constantes e independientes de la dosis administrada y el
tiempo, cuando se administran por distintas vías tanto en dosis simple
como en dosis múltiples.

• Cuando las observaciones se normalizan respecto a la dosis administrada,


sus valores tienden a ser aproximadamente iguales, cumpliéndose el
“principio de superposición”.

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FARMACOCINÉTICA NO LINEAL:
• Esto es debido a que uno más procesos cinéticos que experimenta el fármaco en el
organismo se ajustan a cinéticas más complejas que la de primer orden.
• En estos procesos intervienen sistemas enzimáticos o transportadores específicos
en cuanto al sustrato y finitos en cuanto a su capacidad puede dar lugar a su
saturación a las concentraciones de fármaco que se alcanzan en el organismo.
• El metabolismo o biotransformación y la secreción tubular activa son los procesos
cinéticos que se saturan con frecuencia, especialmente en situaciones de
sobredosificación.
• Debido a estos procesos cinéticos saturables, la relación entre el 𝐴𝐵𝐶0∞ o la 𝐶 𝑠𝑠y la
dosis no es lineal.
• Este fenómeno tiene interés en clínica, cuando se presenta a dosis habituales en
terapéutica.

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FARMACOCINÉTICA NO LINEAL:

DDC

No lineal Lineal

ҧ 𝑜 𝐴𝐵𝐶0∞
DDD

𝐶𝑠𝑠

Dosis

ҧ o el 𝐴𝐵𝐶 ∞ y la dosis administrada para fármacos con cinética lineal y no lineal.


Fig. 2 Relación entre la cc plasmática 𝐶𝑠𝑠 0

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FARMACOCINÉTICA NO LINEAL:

Fig. 3

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Farmacocinética lineal Farmacocinética no lineal

• Dosis independiente • Dosis dependiente


• Los cambios de la dosis provocan • Los cambios en la dosis no provocan
cambios proporcionales en la Cp del cambios proporcionales en la Cp del
fármaco fármaco
• La absorción, distribución y eliminación • Al menos uno de los procesos ADME
siguen cinética de primer orden es saturable.
• Los parámetros farmacocinéticos t1/2 , • Los parámetros farmacocinéticos t1/2,
CLt , Vd son constantes e CLt , Vd son dependientes de la Cp del
independientes de la Cp del fármaco fármaco.

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CAUSAS DE COMPORTAMIENTO CINÉTICO NO LINEAL

• El ADME queda definido por una serie de parámetros farmacocinéticos como: F,


Ka ,Vd y el Clp que permiten predecir la evolución en el tiempo del fármaco en el
organismo.

• Cuando el fármaco presenta una cinética no lineal, uno o una combinación de


estos parámetros no se mantienen constantes sino se modifican con la
administración de dosis diferentes o con el tiempo (cinética dosis-dependiente o
tiempo-dependiente).

• Según Ritschel, Rownald, Shargel: Las causas de la no linealidad pueden ser


múltiples al estar asociadas a diferentes procesos que regulan la cinética de
disposición del fármaco.
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En la absorción

• La cinética no lineal se atribuye a:


• Baja solubilidad del fármaco desde la f.f. dará lugar a una disminución de la
fracción disuelta de fármaco a medida que aumenta la dosis, (DDD): fenitoína,
Griseofulvina (10 mg/L, F xa D=250mg > D=500g), carbamazepina.
• Saturación del sistema de transporte activo responsable de la absorción del
fármaco a nivel intestinal (DDD): Vit. B2, B12, ác. Ascórbico, β-lactámicos,
levodopa, amoxicilina.
• Modificación del flujo sanguíneo intestinal.
• Saturación del sistema enzimático intestinal o hepático responsable del
efecto del primer paso (DDC): salicilamidas, alprenolol, 5-fluorouracilo,
hidralazina, nicardipina, propoxifeno, propranolol y verapamilo.
• Competitividad o saturación de los sistemas portadores, como la P-glicoproteína.

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CINÉTICA NO LINEAL A NIVEL DE LA ABSORCIÓN

• Si la absorción del fármaco es tiempo o dosis dependiente se observarán


cambios en la F, Ka o en ABC/D. Esto puede atribuir a tres tipos de causas:
• A limitaciones en la solubilidad y velocidad de disolución del p.a. en el T.G.I.
ello explica, que la F de estos fármacos a medida que la dosis administrada ,
ejem. Griseofulvina , F cuando la dosis de 250 a 500 mg.
• La saturación de los transportadores de la membrana intestinal puede contribuir a
que la F al la dosis de fármacos absorbidos por transporte activo. Los alimentos
también pueden contribuir a la saturación, si algunos componentes (vitaminas,
aminoácidos…) utilizan los mismos sistemas de transporte que el fármaco. La B12 se
absorbe por transporte facilitado y la magnitud de su absorción con de la dosis

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• La amoxicilina, absorbida por transporte de péptidos en el intestino delgado,
es otro ejemplo de estos casos, habiéndose observado un descenso
significativo de la FD cuando se administra 3 g por vía oral, respecto a la
dosis de 0,5 g. este transporte saturable se da con las penicilinas, la vit. B2 .
Para identificar si el proceso implicado
1 en la no linealidad es la absorción, se
Concentración plasmática/dosis

debe administrar el fármaco a dosis


crecientes y observar si se produce una
2 reducción de Ka y 𝐴𝐵𝐶0∞ normalizada
3 por la dosis (𝐴𝐵𝐶0∞ /D). En la fig. 4. Se
4 observa que hay una disminución de Ka
y F.

11/04/2018 Tiempo (h) 13


Fig. 4
• El comportamiento cinético no lineal, también puede deberse a la saturación en
el metabolismo del fármaco durante su primer paso a través de la pared (fig 5)
intestinal y el hígado cuando es administrado por v.o. la D una > parte escapa
a la biotransformación, alcanzado la circulación sistémica y F.

La Lorcainida (antiarrítmico) y nicardipina


(antihipertensivo) son fármacos dosis
ABC (mg/L. h)

dependiente, como consecuencia de la


saturación de su metabolismo en su paso a
través del hígado. En este caso el 𝐴𝐵𝐶0∞ /D y
por lo tanto la F cuando se incrementa la
magnitud de la dosis oral. Otros fármacos
también son de carácter limitado como:
alprenolol, 5-fluoruracilo, hidralazina,
propoxifeno, propranolol, salicilamida y
Cantidad administrada (mg) verapamilo.
Fig. 5
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En la distribución:
• Saturación de los lugares de unión del fármaco a las pplas a [ ] alcanzadas con
dosis terapéuticas (DDD): disopiramida, lidocaína, naproxeno, salicilatos y
valproato.

• Saturación de los lugares de unión del fármaco a nivel tisular. (DDC):


Cpl Vd . Ác. Valproico, prednisolona a altas dosis.

• Saturación de algún sistema de transporte responsable de la distribución del


fármaco. Al LCR : bencilpenicilina.

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En la excreción: renal y biliar
• Saturación del proceso de secreción activa del fármaco a nivel tubular (DDC):
penicilina, mezlocilina.
• Saturación de la reabsorción tubular activa (DDD): riboflavina, cefapirina y ác. ascórbico.
• Saturación a la fijación a las prs plas. inducen un de la fl y el de la filtración
glomerular.
• Modificación del pH urinario que afecta a la fracción de fármaco o sus metabolitos
que experimentan reabsorción tubular.
• Modificación del volumen urinario en el tiempo por efecto de la dosis.
• Saturación del mecanismo de la excreción biliar por transporte activo (DDC): yodipamida
y bromosulftaleína
• Variaciones importantes en el ciclo enterohepático: cimetidina e isotretinoína.
• Autoinducción enzimática (TD): carbamazepina, salicilatos, clorpromazina, ¿rifampicina?
y ¿fenitoína?

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Cambios en el metabolismo.

• Saturación del metabolismo (DDC): alcohol, fenitoína, salicilatos, dicumarol,


¿Teofilina?, ¿tiopental? y ¿ciclosporina?
• Saturación de los sistemas enzimáticos responsables del metabolismo
al incrementarse la dosis administrada.
• Autoinducción enzimático desarrollado con el tiempo.
• Inhibición enzimática.
• Saturación de la fijación a prs. pl. para fármacos con bajo coeficiente
de extracción hepática.
• Modificación del flujo sanguíneo hepático para fármacos con alto
coeficiente de extracción hepática.

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Metabolismo de Capacidad Limitada

• La causa mas importante de cinética no lineal o dosis dependiente es la saturación


de este proceso. La saturación de los sistemas enzimáticos encargados de la
biotransformación, la velocidad de eliminación por esta vía deja de ser
directamente proporcional a las concentraciones alcanzadas en el organismo,
perdiéndose el comportamiento cinético de primer orden. La sgte. Ecuación describe
el proceso:
𝑑𝐶𝑡 𝑉𝑀 .𝐶𝑡
− =
𝑑𝑡 𝐾𝑀 +𝐶𝑡

• VM = velocidad máxima de biotransformación del fármaco en el organismo (depende


de cc de enzimas disponibles para la metabolización), KM = Constante de Michaelis-
Menten (relacionada inversamente con la afinidad del fármaco por la enzima).
• VM se expresa en unidades de velocidad de eliminación, cantidad/tiempo (mg/día) o
[(mg/L)/h]
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Metabolismo de Capacidad Limitada

𝒅𝑪 𝑽𝑴 𝑪
Vmáx - =
𝒅𝒕 𝑲𝑴+𝑪 • Cuando C << KM , la velocidad de biotransformación
𝑑𝐶
varía proporcionalmente con la concentración − =
Velocidad (mg/día)

𝑑𝑡
𝑉𝑀
½Vm 𝐶 = 𝑘𝑒 . 𝐶 (pseudo primer orden). A[ ] próximas
𝐾𝑀
a la saturación, la velocidad de biotransformación
KM aumentan menos rápida y cuando superan el umbral
de saturación (C >> KM ) la velocidad se estabiliza y se
mantiene constante, independiente del incremento de
Concentración plasmática (mg/L) la [ ] 𝒅𝑪
Fig. 6
− = 𝑽𝑴
𝒅𝒕

• En consecuencia, la eliminación del p.a se ajusta a un proceso cinético orden uno para [ ] bajas,
insuficientes para conseguir la saturación de los sistemas enzimáticos, y de orden cero para [ ]
elevadas que supone máxima capacidad de metabolismo. Por ello los procesos de Micaelis-Mentente
recibe el nombre de procesos mixtos.
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Metabolismo de Capacidad Limitada

• La curva A corresponde a la administración de una


dosis inferior con la que se alcanza [ ]mucho
100 mg
menores que KM (KM >> C ) la eliminación sigue una
cinética aparente de orden uno. La dosis más
elevada (curva C) inicialmente produce [ ]
superiores al valor de KM la velocidad de
10 mg eliminación se mantiene casi constante e igual a
VM , (fig.7).
1 mg
• El t½ del fármaco es mucho >> para dosis altas, en
comparación con las dosis bajas. Sin embargo, la
t½ de la fase terminal, presenta un trazo lineal es la
misma para las 3 dosis a un tiempo largo para que
Fig. 7
no haya saturación enzimática.
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Metabolismo de Capacidad Limitada

• Evolución de las concentraciones plasmáticas


después de la administración de diversas dosis de
Cantidad por excretar (mg)

Inicio de la cinética de primer orden


salicilatos y de fenitoína
• El tiempo necesario para alcanzarla situación de
equilibrio depende de t1/2 , para fármacos que
muestran cinéticas no lineales este tiempo
dependerá de la dosis administrada, fig 8.
• A dosis más altas > será t½ . Así para alcanzar un
90% del equilibrio (t90% ss) para fármacos de
0.25 g

cinética no lineal será de 3.3 t½ , para fármacos


1.5 g
1.0 g

eliminados por metabolismo de capacidad


Fig. 8
Tiempo (h) saturable.

𝐾𝑀 .𝑉𝑑
𝑡90% 𝑠𝑠 = 2 2,3. 𝑉𝑀 − 0,9. 𝐷Τ𝜏
𝑉𝑀 −𝐷Τ𝜏
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Metabolismo de Capacidad Limitada

Fig. 9

Css: 6 - 9,3 – 16 - 22,7 mg/L. Flecha 90 % Css


Simulación de la evolución de las concentraciones de fenitoína tras su perfusión intravenosa continua a dosis de 300, 350,
400 y 425 mg/día, las flechas indican el Tiempo necesario para alcanzar el 90% de la concentración de equilibrio:
Winter ME, Tozer TN.(2006)

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El etanol:

Cpl Veloc. Metab. Cl (L/h)


• Alcohol dehidrogenasa, tiene capacidad g/h
limitada. 7000 9.9 1.4
• Vm = 10 mg/h; Km =100 mg/L 5000 9.8 2.0
• El etanol no se une a las prs. Plas. 3000 9.7 3.2
• Efectos se manifiestan a cc de 250 mg/L 1000 9.1 9.1
• 5000 mg/L como o letal 500 8.3 17
• A cc altas la vel de elimin se hace 200 6.7 33
constante (Vm) 100 5.0 50
50 3.3 67
10 0.91 91

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MECANISMO FÁRMACO
Absorción
Transporte saturable en la pared
intestinal
Metabolismo saturable en el primer paso L-dopa, baclofeno, ceftibuten
Fármacos con baja solubilidad (dosis Gabapentina, ribiflavina, amoxicilina
altas) Propranolol
Clortiazida, griseofulvina, danazol
Distribución Disopiramida, ácido valproico,
Unión saturable a proteínas plasmáticas fenilbutazona, warfarina, fenitoína

Transporte saturable a tejidos Metotrexato


Metabolismo
Biotransformación de carácter saturable Fenitoína, ácido salicílico
Limitaciones en el aporte de cofactores Salicilamida, acetaminofeno
Autoinducción enzimática Carbamazepina
Excreción renal
Secreción tubular activa Penicilina, ácido para-aminohipúrico
dicloxacilina
Reabsorción tubular activa Ácido ascórbico, riboflavina.
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Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos

• El número de lugares de unión a las Ppl es función de la [ ] de las prot. por las
que el fármaco tiene afinidad. Si el N° de moléculas de p.a. supera al N° de
lugares de unión, la fl al incrementarse la dosis o la [ ].

• Si el p.a se eliminará por fg , un de la fl dará lugar a una > proporción de


fármaco filtrado por unidad de tiempo. Por tanto el CLt del fármaco , a pesar
que el CL de fl se mantenga inalterado. Además, el Vd debido a una mayor
distribución.

ҧ está relacionada de
• Si consideramos que el CLp es el producto de fl y el CLint. , 𝐶𝑠𝑠
𝐹.𝐷/𝜏
forma inversa con fl . 𝐶ҧ ss =
𝑓𝑙 . 𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡

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Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos
• Generalmente F, fl , y CLint no cambian con la [ ], de manera que 𝐶ҧ ss es
directamente proporcional a D / τ, esto no siempre se cumple debido a una D
1
dependencia de fl . Por lo que: fl =
1+ 𝐾𝑎𝑓𝑖𝑛𝑖 . 𝑃𝑙
• Kafini = constante de afinidad del fármaco por las prot. plas.
Pl = [ ] de prot libre.
• Cc de albúmina en plasma es aproxi. 43g/L, α-glicoproteína 0.7 g/ L
• fl depende sólo de la constante de afinidad y de los lugares de unión de la
proteína total. (Birkett, 2002).
Los salicilatos, fenibutazona, ácido valproico

Fracción libre
y diflunisal, sus [ ] terapéuticas son altas
consiguiendo la saturación de los lugares de
unión a la albúmina de modo que Pl
disminuye y fl circulante se incrementa, fig.
10.
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Fig. 10 Concentración plasmática
Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos
• La saturación en la unión a prot. plas. Es más frecuente como la disopiramida que
se une a la α-glicoproteína (Mehvar, 2002). Si se produce la saturación la fl se
incrementará linealmente con la dosis pero la [ ] total del fármaco incrementará en
menor medida.

Concentración de fármaco
(mg/L) Total

Libre

Dosis (mg/día)
Fig.11

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Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos

Concentración (µg/mL) (µg/g)


Órgano 1

Plasma

Órgano 2
Órgano 3

Cantidad administrada (mg)

Fig. 12. Representación de las [ ] tisulares y en el plasma de un fármaco en función de la cantidad administrada cuando presenta
una saturación en la unión a tejidos en el margen de dosis representado: de Labaune, J.P. Pharmacocinetique non lineaire. En
Pharmacoquinetique .Principes faundamentaux. 2° Ed. Parris 371.1988.

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¿Cómo cambian los parámetros?

• Aclaramiento: disminuye
• Vida media: aumenta
• kel: disminuye
• ABC, Css: aumenta (con el cuadrado de la dosis cuando se llega a Cpl >> Km)

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Cálculo de los parámetros de Michaelis-Menten

• Para estimar los valores iniciales de los


Trazado de Lineweaver-Burk
parámetros KM y VM que condicionan su cinética
de eliminación, se debe establecer la velocidad de
cambio de C en un intervalo de tiempo (ΔC / Δt)
Pendiente = KM /Vmax
como función de la [ ] plasm.
1/(ΔC/Δt)

1 𝐾𝑀 1 1
∆𝐶ൗ = . +
∆𝑡 𝑉𝑀 𝐶 𝑉𝑀

1 / Vmax • Es más frecuente los parámetros de Michaelis –


Mente a partir de datos de [ ] obtenidos después
1/C
de administrar el fármaco una vez alcanzada el
Fig. 13 Forma linealizada de la ecuación de Michaelis-Menten equilibrio.
𝐷 ҧ
𝑉𝑀 . 𝐶𝑠𝑠
=
𝜏 𝐾𝑀 + 𝐶𝑠𝑠 ҧ
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EXCRECIÓN RENAL DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACIÓN

 Saturación de la reabsorción tubular activa


 Saturación de la secreción tubular activa
 Variación del pH urinario
 Variación de la diuresis
b  Variación del flujo sanguíneo renal
Aclaramiento renal

Consecuencias de la no linealidad
• Acumulación del fármaco en el organismo
a • Peligro de alcanzar niveles tóxicos
• Efectos indeseables
c
¿Qué hacer?
• Considerar el comportamiento cinético del
Fig. 14
fármaco al establecer el régimen de dosificación
Concentración plasmática
especialmente si son fármacos nuevos o van a
a: proceso cinético lineal
b: proceso cinético no lineal por saturación de reabsorción tubular utilizarse dosis para las cuales no se ha
c: proceso cinético no lineal por saturación de secreción tubular demostrado su linealidad
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• Un fármaco unido a las proteínas plasmáticas y eliminado únicamente por filtración glomerular
presenta un aclaramiento renal constante e independiente del valor de la [ ] plasm.
Velocidad de excreción

Aclaramiento renal
Filtración glomerular, secreción activa, a bajas Cp no saturado y la
B secreción y el CLr : penicilinas
A
A
C
C Filtración glomerular, reabsorción activa a bajas Cp no
saturado la reabsorción y el CLr : Ac. Ascórbico, B2

Concentración plasmática
Concentración plasmática
Fig. 15. Relación de la velocidad de excreción (Izquierda) y el CLr (Derecha) con la Cp, dependiendo de si el fármaco experimenta sólo filtrado
(curva A) filtración y secreción activa (curva B) o filtración y reabsorción activa (curva C). Tomado de Gibaldi M. et al. Farmacocinética no lineal.
La dicloxacilina tiene una cinética no lineal porque tiene una secreción tubular saturable. El Clr también puede ser por
otras causas: cuando el fármaco produce cambios en el pH urinario y su reabsorción tubular es pH dependiente como
los salicilatos, por su efecto diurético (teofilina), nefrotoxicidad (aminoglucósidos).
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Cálculos de los parámetros de MM en pacientes
La ecuación de M-M se puede utilizar para calcular los valores de Vmax y Km en pacientes bajo
terapia con fármacos con cinética no lineal (fenitoína) el cual es eliminado totalmente por
metabolismo gobernado por cinética de M-M.
Si los parámetros de la cinética de M-M son conocidos en un paciente o son reportados en la
literatura, se puede calcular la velocidad de dosificación ( R ) para alcanzar la Css deseada.
Mediante la ecuación:
600 Vmax =548 mg/día
𝑉𝑚𝑎𝑥 𝐶𝑠𝑠 𝐾𝑚 𝑅
500 m= 6.5 𝑅= 𝐶𝑠𝑠 =
R (mg/día)

𝐾𝑚 + 𝐶𝑠𝑠 𝑉𝑚𝑎𝑥 − 𝑅
400
y = -6.5x + 548
300 R² = 1
Km = 6.5 mg/L
200

100

0
0 5 10 15 20 25 30 35 40

Fig. 16
R/Css (L/día)
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Condiciones que alteran Vmax y/o KM
• Bajo ciertas circunstancias (estos patológicos, edad e interacciones de fármacos),
pueden cambiar los valores de Vmax y KM de un fármaco. Por ejemplo, la
administración simultánea de carbamazepina o fenobarbital con fenitoína
incrementa los valores de Vmax de la fenitoína (inducción enzimática).

• Puede ser necesario incrementar la velocidad de dosificación de fenitoína si a un


paciente se administra fenobarbital o carbamazepina.

• La cirrosis hepática causa una disminución en Vmax de fenitoína, resultando más


alto las concentraciones plasmáticas si la misma dosis es administrada.

• La cimetidina o el cloranfenicol causan un incremento del KM de fenitoína,


resultando unas concentraciones más alta que lo esperado de fenitoína
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