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06/04/2015

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA Farmacología I FARMACOCINÉTICA

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

Farmacología I

DE ICA FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA Farmacología I FARMACOCINÉTICA Q.F. Carmela Ferreyra Paredes VII ciclo
FARMACOCINÉTICA
FARMACOCINÉTICA

Q.F. Carmela Ferreyra Paredes

VII ciclo - Semestre 2015- I

La Farmacología puede dividirse en dos disciplinas, que son:

Farmacocinética: Se ocupa del estudio cinético de los procesos de

transferencia de los fármacos y sus metabolitos en el organismo.

Comprende los procesos de Absorción, Distribución, Metabolismo o

biotransformación y Excreción de los fármacos.

Farmacodinamia: Estudia el efecto biológico de la droga en el

organismo.

Fases del curso de los medicamentos en el organismo
Fases del curso de los medicamentos en el organismo

Fármaco

en FF

FARMACO DISPONIBLE

(Dosis)

I FASE

PARA LA ABSORCIÓN

FARMACÉUTICA

FARMACÉUTICA

FARMACÉUTICA
 

Disponibilidad

 

Farmacéutica

II FASE

FARMACOCINÉTICA

Disponibilidad

Biológica

FÁRMACO

DISPONIBLE

PARA LA

ACCIÓN

EFECTO FARMACOLÓGICO
EFECTO
FARMACOLÓGICO
Disponibilidad Biológica FÁRMACO DISPONIBLE PARA LA ACCIÓN EFECTO FARMACOLÓGICO III FASE FARMACODINÁMICA

III FASE

FARMACODINÁMICA

Cuando se administra un fármaco por una de las varias vías, estos cuatro procesos farmacocinéticos determinan la:

- rapidez de inicio de acción del fármaco,

- intensidad del efecto,

- duración de efecto. Concentración Plasmática I CME D.E. Tiempo
- duración de efecto.
Concentración
Plasmática
I
CME
D.E.
Tiempo
Fármaco en sitio de administración ABSORCIÓN (entrada) Fármaco en plasma DISTRIBUCIÓN Fármaco en tejidos
Fármaco en sitio de administración
ABSORCIÓN
(entrada)
Fármaco en plasma
DISTRIBUCIÓN
Fármaco en tejidos
METABOLISMO
Metabolito(s) en tejidos
EXCRECIÓN
(salida)
Fármaco y/o metabolitos
en orina, bilis o heces

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Vías de administración La vía de administración está determinada principalmente por las propiedades del fármaco
Vías de administración
La vía de administración está determinada principalmente
por las propiedades del fármaco y los objetivos terapéuticos
1. VIA ENTERAL
3. OTRAS VÍAS
a. Via Oral
a. Inhalatoria
b. Vía Sub Lingual
b. Tópica
2. VIA PARENTERAL
- Piel
- Mucosas
a. Vía I.V.
c. Transdérmica
b. Vía S.C.
d. Rectal
c. Vía I.M.
e. Intratecal
d. Vía I.D.
e. Vía I.A.
I. ABSORCIÓN
I. ABSORCIÓN

Consiste en el paso de un fármaco desde el sitio de administración hacia el torrente sanguíneo.

La velocidad, ritmo y eficiencia de la absorción dependen de: factores del ambiente en que se absorbe, características físico químicas y vía de administración del fármaco.

Por vía IV la dosis total del fármaco alcanza la circulación sistémica, por otras vías deben pasar a través de las membranas del TGI y de los vasos sanguíneos, antes de lograr el acceso a la sangre.

Desplazamiento del medicamento en el organismo
Desplazamiento del medicamento en el organismo
Oral Parenteral Excreción Metabolismo
Oral
Parenteral
Excreción
Metabolismo
Membrana Plasmática
Membrana Plasmática

Un fármaco desde que es administrado hasta que es eliminado constantemente está atravesando una serie de barreras. El principal “componente” de dichas barreras está representado por la membrana celular, compuestas de lípidos y proteínas, que forman una barrera semipermeable.

Este movimiento de moléculas a través

de las membranas se denomina

que

utiliza se llaman mecanismos de

biotransporte y los mecanismos

transporte.

a través de las membranas se denomina que utiliza se llaman mecanismos de biotransporte y los

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Mecanismos de transporte a través de las membranas
Mecanismos de transporte a través de las membranas

- Difusión simple o pasiva: A favor del gradiente (sin gasto de energía)

- Liposolubles a través de membrana.

- Hidrosoluble por canales acuosos o poros

- Difusión facilitada:

- A favor del gradiente (con proteína transportadora*)

- Transporte activo primario y secundario:

- Contra gradiente (con consumo de energía

y proteína transportadora*)

- Endocitosis y exocitosis.

*transportador de aniones orgánicos (OATP, organic anion transporter) y/o transportador de cationes orgánicos (OCTP, organic cation transporter)

orgánicos (OATP, organic anion transporter) y/o transportador de cationes orgánicos (OCTP, organic cation transporter)
Factores que influyen en la absorción
Factores que influyen en la absorción

1. Características de la barrera a atravesar (TGI, endotelio vascular, pulmonar)

Factores que influyen en la absorción 1. Características de la barrera a atravesar (TGI, endotelio vascular,
• Selectividad • Saturación • Inhibición competitiva
Selectividad
Saturación
Inhibición
competitiva
• Selectividad • Saturación • Inhibición competitiva
• Selectividad • Saturación • Inhibición competitiva
Factores que influyen en la absorción
Factores que influyen en la absorción

2. Ionización del principio activo:

en la absorción 2. Ionización del principio activo : Para ácidos débiles la forma protonada es

Para ácidos débiles la forma

protonada es No Ionizada .

Para bases débiles la forma

protonada es Ionizada

Las barreras celulares (bicapa lipídica, hidrofóbica) son permeables a las formas NO IONIZADAS. Por lo general, las moléculas ionizadas de un fármaco no cruzan fácilmente las membranas celulares.

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Influencia del pH en ionización
Influencia del pH en ionización

Cuando pH es menor que pKa, las formas

Cuando pH es mayor que pKa, las formas

protonadas HA y BH + predominan

deprotonadas A + y B predominan

Cuando pH =pKa HA = A - y BH + = B
Cuando pH =pKa
HA = A - y
BH + = B
pH < pK a
pH < pK a
pH > pK a
pH > pK a

pH

3

4

5

6

7

8

9

10

11

pK a La ecuación de Henderson Hasselbach permite calcular la proporción NI/I : Protonada Log
pK
a
La ecuación de Henderson Hasselbach
permite calcular la proporción NI/I :
Protonada
Log
= pKa - pH
No protonada

El grado de ionización aumenta cuando se disuelvan en pH “opuesto”

Atrapamiento iónico
Atrapamiento iónico

Cuando dos medios biológicos separados por membranas

tienen diferente pH, el fármaco ,

de acuerdo con su carácter ácido o básico, se concentrará preferentemente en el medio en el que predomine la forma ionizada, es decir la menos liposoluble.

predomine la forma ionizada, es decir la menos liposoluble. El pH a cada lado de la

El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

Según hipótesis de partición de pH:

La mucosa gástrica permite que se absorban ácidos con pKa > de 3 y bases muy débiles.

Bases con Pka > de 5 prácticamente no se absorben. También se

absorben sustancias muy liposolubles como alcohol.

Las bases se absorben mejor en el medio básico intestinal.

En general las bases y ácidos fuertes con pKa > de 10 y < de 3 respectivamente son poco absorbidos en TGI.

En mucosa s.l. se absorben ácidos débiles y bases muy débiles

Factores que influyen en la absorción
Factores que influyen en la absorción

Solubilidad del fármaco: Liposolubilidad, hidrosolubilidad.

3.

4. Flujo sanguíneo en sitio de absorción.

5. Área superficial disponible para absorción.

6. Tiempo de contacto con superficie de absorción.

La velocidad y cantidad absorbida de fármacos administrados por vía oral es mayor

en INTESTINO que en estómago, aunque algunos pueden hacerlo en el estómago.

administrados por vía oral es mayor en INTESTINO que en estómago, aunque algunos pueden hacerlo en
administrados por vía oral es mayor en INTESTINO que en estómago, aunque algunos pueden hacerlo en

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Mucosa lublingual

Mucosa lublingual Pulmón

Pulmón

Mucosa lublingual Pulmón

Piel y Mucosas

Piel y Mucosas a: penetración entre las células (transcelular); b: penetración a través de las células

a: penetración entre las células (transcelular);

b: penetración a través de las células (intercelular); c: penetración através de los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas

o sebáceas, la vía pilosebácea.

c: penetración através de los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas o sebáceas, la vía pilosebácea.
Intersticio sangre Endotelio capilar
Intersticio sangre Endotelio capilar
Intersticio sangre Endotelio capilar
Intersticio
sangre
Endotelio capilar
Factores que modifican el vaciado gástrico Factor Influencia -Volumen - Aumenta inicialmente pero luego se
Factores que modifican el vaciado gástrico
Factor
Influencia
-Volumen
- Aumenta inicialmente pero luego se reduce
- Tipo de alimentos:
.
Ácidos grasos
- Reducen velocidad del vaciado
.
Triglicéridos
- Reducen velocidad del vaciado
.
Carbohidratos y aminoác.
- Reducen velocidad del vaciado (< que grasas)
.
Alimentos calientes
- Reducen velocidad del vaciado
.
Alimentos fríos
- Aumentan velocidad del vaciado
- Sustancias químicas
.
Ácidos
- Reducen velocidad del vaciado
.
Álcalis
- A baja cc (1%)  velocidad de vaciado a cc >s (5%)
-Fármacos:
.
Anticolinérgicos
- Reducen velocidad de vaciado
.
Analgésicos narcóticos
- Reducen velocidad del vaciado
.
Metoclopramida
- Aumenta velocidad de vaciado
-Viscosidad
- Reduce el v.g un aumento de viscosidad
-Estado emocional
- Agresividad, estrés  velocidad de vaciado
-
Depresión, disminuye velocidad de vaciado
-Patologías
- Disminuye velocidad de vaciado: diabetes,
hipotiroidismo, úlcera pilórica, gastroenteritis
- Aumenta en hipertiroidismo y úlcera duodenal

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Factores que influyen en la absorción
Factores que influyen en la absorción

7. Expresión de glucoproteína P (P-gp): proteína transportadora

transmembrana que gobierna salida de fármacos a través de la

membrana. Se expresa en todo el organismo.

a través de la membrana. Se expresa en todo el organismo.  En el hígado. 

En el hígado.

En los riñones.

En la placenta.

En los intestinos (membrana luminal).

En el endotelio capilar cerebral (barrera

hematoencefálica).

Biodisponibilidad
Biodisponibilidad

Es la fracción de la dosis administrada que accede en forma inalterada a la circulación sistémica y la velocidad a que dicho acceso se produce, quedando disponible para acceder a los tejidos y producir el efecto farmacológico

Está determinada por tres parámetros:

1. Concentración máxima (Cmax)

2. Tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax)

3. Área bajo la curva (ABC)

Curso temporal de la concentración plasmática de un fármaco y relación con sus efectos.

C máx ABC t máx
C máx
ABC
t máx
Factores que influyen en la absorción
Factores que influyen en la absorción

8. Características del preparado farmacéutico: Forma farmacéutica,

excipientes, proceso, tamaño de las partículas condicionan

desintegración y disolución del p.a.

farmacéutica, excipientes, proceso, tamaño de las partículas  condicionan desintegración y disolución del p.a.
farmacéutica, excipientes, proceso, tamaño de las partículas  condicionan desintegración y disolución del p.a.
Factores que influyen en la Biodisponibilidad
Factores que influyen en la Biodisponibilidad

1. METABOLISMO DE PRIMER PASO, principalmente hepático.

1. METABOLISMO DE PRIMER PASO , principalmente hepático. Los fármacos administrados por vía oral llegan primero

Los fármacos administrados por vía oral

llegan primero al hígado y pueden ser

convertidos

a

metabolitos

inactivos

antes de llegar al resto del organismo,

disminuyendo su biodisponibilidad.

¿Por otras vías de administración, habrá EPP hepático?

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Factores que influyen en la Biodisponibilidad
Factores que influyen en la Biodisponibilidad

METABOLISMO DE PRIMER PASO: Pérdida de una fracción de la

cantidad de fármaco administrado, antes que alcance la circulación

general, por metabolismo enzimático de un órgano desde el primer

contacto del fármaco con dicho órgano”

Puede

haber EPP

en:

MUCOSA

INTESTINAL:

Clorpromazina,

Metoclopramida,

Dexametasona.

Clorpromazina, Metoclopramida, Dexametasona. HÍGADO : Principal obstáculo en trayecto a biofase:

HÍGADO:

Principal

obstáculo en

trayecto a biofase:

Ácido

acetilsalicílico,

Lidocaina,

Morfina,

Propranolol.

acetilsalicílico, Lidocaina, Morfina, Propranolol. PULMÓN: Angiotensina, PG, Nortriptilina,

PULMÓN:

Angiotensina,

PG, Nortriptilina,

Clorpromazina

Factores que influyen en la Biodisponibilidad
Factores que influyen en la Biodisponibilidad

2. Vía de administración

influyen en la Biodisponibilidad 2. Vía de administración 3. Solubilidad de la droga (coef L/A) 4.

3. Solubilidad de la droga (coef L/A)

4. Inestabilidad química.

5. Tipo de preparado y formulación de la droga

(excipientes, tamaño de partícula, forma de

sal, cubierta entérica, etc)

Tipo de preparado y formulación de la droga (excipientes, tamaño de partícula, forma de sal, cubierta

También se puede perder fármaco antes de alcanzar la circulación

general o sistémica (Eliminación Pre-sistémica ) por:

Formación de complejos: Ej.Tetraciclinas + Calcio

Eliminación por heces:

- interacción con alimentos

- características de la forma farmacéutica

Degradación por pH gástrico o enzimas bacterianas

Biodisponibilidad oral de medicamentos
Biodisponibilidad oral de medicamentos
Biodisponibilidad oral de medicamentos La biodisponibilidad es de 0 a 100% (0-1) puede ser absoluta o

La biodisponibilidad es de 0 a 100% (0-1) puede ser absoluta o relativa

06/04/2015

06/04/2015 Factores que influyen en la distribución a) Características del fármaco: - Propiedades físico
Factores que influyen en la distribución
Factores que influyen en la distribución

a)

Características del fármaco:

- Propiedades físico químicas (p.m. liposolubilidad, pKa NI)

b) Grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y tisulares.

Unión a proteínas plasmáticas circulación de la siguiente manera:
Unión a proteínas plasmáticas
circulación de la siguiente manera:

Los

fármacos

pueden

hallarse

en

la

- Libres (Fl): disueltas en el plasma (farmacológicamente activo),

- Unidos (Fu) sin efectos biológicos:

- A proteínas plasmáticas

- A las células (especialmente hematíes)

Sólo las moléculas no unidas, o libres, pueden atravesar barreras, acceder al sitio blanco en los tejidos, ejercer un efecto farmacológico y estar disponible para los procesos de eli minación .

II. DISTRIBUCIÓN La distribución de medicamentos es el proceso reversible por el cual un fármaco
II. DISTRIBUCIÓN
La distribución de medicamentos es el proceso reversible por el cual un fármaco
abandona el torrente sanguíneo y penetra al intersticio (fluido extracelular) y/o las células
de los tejidos.
FETO
FETO

Características de la unión a proteínas plasmáticas

1- Es reversible, no selectiva.

2- Grado de unión variable, se expresa en %, depende de:

- Concentración de fármaco libre

- Afinidad por lugares de unión.

- Concentración molar de proteínas.

- Número se sitios de fijación libres por proteína. (es saturable)

El % suele permanecer constante.

Según el grado de fijación a las prot. plasmáticas pueden establecerse tres grupos:

1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina.

2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina, teofilina.

3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina, cefazolina, nortriptilina.

06/04/2015

06/04/2015 Significado del desplazamiento de la unión a proteínas Fármaco % Unido % libre DICUMAROL 99
06/04/2015 Significado del desplazamiento de la unión a proteínas Fármaco % Unido % libre DICUMAROL 99

Significado del desplazamiento de la unión a proteínas

Fármaco

% Unido

% libre

DICUMAROL

99

1

AMINOPIRINA

80

20

Desplazamiento del 1%

DICUMAROL

98

2

AMINOPIRINA

79

21

del 1% DICUMAROL 98 2 AMINOPIRINA 79 21 La aminopirina libre aumenta solo un 5% El
La aminopirina libre aumenta solo un 5% El dicumarol libre aumenta un 100%
La aminopirina libre aumenta solo un 5%
El dicumarol libre aumenta un 100%
Depende del Vd e I.T.
Depende del Vd e I.T.

Características de la unión a proteínas plasmáticas

3- Tipo de proteína de fijación:

ALBÚMINA: Fármacos ácidos débiles y neutros. Ej. AINE, Barbitúricos, diuréticos.

-1 GLICOPROTEÍNA ÁCIDA Propranolol.

Fármacos

bases

débiles.

Ej.

Lidocaína,

Algunos se unen a globulinas que transportan sustancias endógenas

4- Desplazamiento: fármacos u otras

sustancias plasmáticas compiten por

unirse al mismo sitio de unión de

proteína en el plasma

5- Almacenamiento.

sitio de unión de proteína en el plasma 5- Almacenamiento. Factores fisiológicos y patológicos que alteran

Factores fisiológicos y patológicos que alteran las proteínas plasmáticas

Factores fisiológicos y patológicos que alteran las proteínas plasmáticas
Factores fisiológicos y patológicos que alteran las proteínas plasmáticas

06/04/2015

Fijación tisular
Fijación tisular

Un tejido, distinto del órgano diana, puede actuar como reservorio alcanzando

en él concentraciones mayores que en líquido intersticial y plasma, de forma que

cuando la Concentración plasmática disminuye el tejido cede lentamente el fármaco y prolonga el efecto. Ej:

Tejido graso: Tiopental, coef L/A 10, benzodiazepinas en administración crónica.

Huesos

y

dientes:

por el calcio.

Tetraciclinas

y

algunos

tóxicos

(Pb)

por

afinidad

Hígado y pulmones: Amiodarona (antiarrítmico)

Puede recibir utilidad terapéutica (Fosfonatos en osteoporosis)

Factores que influyen en la distribución
Factores que influyen en la distribución

e)

Estructura

capilar:

El

acceso

al

SNC,

ojo,

circulación

fetal,

secreciones exocrinas presenta características especiales.

Distribución en SNC
Distribución en SNC

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

fetal, secreciones exocrinas presenta características especiales. Distribución en SNC BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
Factores que influyen en la distribución
Factores que influyen en la distribución

c) Gasto cardiaco.

d) Flujo sanguíneo regional, llegará rápidamente a tejidos bien irrigados, lentamente a los poco irrigados.

cardiaco. d) Flujo sanguíneo regional, llegará rápidamente a tejidos bien irrigados , lentamente a los poco
Distribución en SNC
Distribución en SNC

Los fármacos tienen 2 vías de acceso al SNC:

a) Atraviesan la pared de los capilares cerebrales (BHE)

b) Incorporándose el LCR en su proceso de formación:

Capilares de los plexos coroideos

Epitelio de los plexos coroideos.

BHCR

Los fármacos destinados a actuar en SNC deben ser pequeños, suficientemente hidrofóbicos para atravesar fácilmente las membranas biológicas, o deben utilizar proteínas de transporte existentes en barrera hematoencefálica para penetrar las estructuras centrales.

06/04/2015

06/04/2015 Pasaje transplacentario Importante por los posibles efectos en el feto o recién nacido El acceso
Pasaje transplacentario
Pasaje transplacentario

Importante por los posibles efectos en el feto o recién nacido

El acceso del fármaco puede por transportadores de membrana: P-gp y OATP (Ej. Loperamida)

El acceso del fármaco puede  por transportadores de membrana: P-gp y OATP (Ej. Loperamida)
Pasaje transplacentario
Pasaje transplacentario

Las drogas y metabolitos pasan de la madre al feto y viceversa a través de la placenta en general por difusión pasiva.

Se alcanza rápidamente un equilibrio entre ambas circulaciones.

P.gp entrada de sustancias toxicas.

Proteínas P. fetales < capacidad unión y pH plasma fetal < que el materno

06/04/2015

Transferencia placentaria : Al entrar a la circulación fetal, la droga debe cruzar las membranas

Transferencia placentaria: Al entrar

a la circulación fetal, la droga debe

cruzar las membranas del sistema vascular materno y fetal. Las drogas liposolubles pueden cruzar esa

membrana y entrar a la sangre fetal, mientras que las molécula polares ionizadas son impedidas de llegara

la sangre fetal.

Factores que influyen en la distribución
Factores que influyen en la distribución

f) Concentración sanguínea (gradiente S/T).

g) Circunstancias patológicas (inflamación).