Farmacocinética no lineal.

En qué consiste

Las concentraciones totales y libres de fármaco en sangre, la cantidad de fármaco y sus

metabolitos excretados en la orina a un tiempo determinado, se incrementan igual con la
dosis

La farmacocinética lineal se basa en que bajo estas circunstancias, el incremento del área
bajo la curva de concentraciones plasmáticas en funciones del tiempo (AUC) con la dosis
es de tipo lineal y se da cuando uno o más de sobre parámetros farmacocinéticos se
modifican con la dosis administrada o con el tiempo.

Las causas de no linealidad puede ser por el proceso de absorción y el efecto de primer
paso, causado por:

a) Saturación del sistema de transporte activo

b) Baja solubilidad del fármaco
c) Modificación del flujo sanguíneo
d) Saturación del sistema

Respecto a la distribución, puede haber Saturación de la fijación a las proteínas

plasmáticas.

En los procesos de excreción, fundamentalmente renal y biliar:

a) Saturación del proceso de secreción activa del fármaco a nivel tubular y Saturación
del mecanismo de la excreción biliar por transporte activo.
b) Variaciones importantes en el ciclo enterohepático.

Los cambios en el metabolismo

 a) Saturación de los sistemas enzimáticos al incrementarse la dosis administrada
b) Una inhibición enzimática Una saturación de la fijación a proteínas plasmáticas.
c) Una modificación del flujo sanguíneo hepático.

Cambios en el aclaramiento renal (C) del fármaco. Puede intervenir dos fenómenos:

a) una saturación del Proceso de reabsorción tubular

b) una saturación de los mecanismos de secreción tubular

En un modelo monocompartimental, la fase de eliminación de la representación

semilogarítmica de la concentración plasmática en función del tiempo, para diferentes
dosis, no se mantiene lineal, al menos en las dosis más altas, sino que es de tipo curvilíneo.

Cambios en el área bajo la curva de concentración-tiempo

Casi en todos los fármacos que se eliminan por medio de una cinética de orden 1. El área
bajo la curva de concentraciones plasmáticas tiempo (AUC) es directamente proporcional
con la dosis, es decir aumentan los dos. Sin embargo, en los que se eliminan por procesos de
capacidad limitada, este parámetro se incrementa desproporcionalmente al aumentar la dosis
o la cantidad de fármaco absorbido.

La AUC tras la administración de una misma dosis en fármacos con cinética no lineal puede
variar también con la velocidad de absorción. Cuanto más rápida sea la absorción mayor es
el AUC, encontrando este parámetro su valor máximo cuando el fármaco se administra por
vía endovenosa. Por el contrario, si la absorción es lenta el AUC disminuye aproximadamente
a un valor mínimo estimado, que corresponde a la situación en que los niveles alcanzados
son bajos, a consecuencia de la lenta absorción, como para que la eliminación del fármaco se
ajuste a un proceso cinético de orden uno.

Cinética no lineal a nivel de la absorción

Si el proceso de absorción de un fármaco es tiempo o dosis-dependiente se observarán

cambios en la biodisponibilidad (F) o en la constante de velocidad de absorción (Ka) con la
dosis o el tiempo. Este tipo de dependencia encontrada en algunos fármacos tras su
administración por vía oral puede ser atribuida fundamentalmente a tres tipos de causas.

a) En primer lugar, a limitaciones en la solubilidad y velocidad de disolución del

principio activo en su liberación en el tracto gastrointestinal a partir de la forma de
dosificación. Ello explica que la F de estos fármacos disminuye a medida que la dosis
administrada aumenta, debido a una disolución parcial de los mismos en el intervalo
de tiempo en que permanecen en el lugar de absorción. Un ejemplo lo constituye la
griseofulvina, fármaco débilmente soluble (solubilidad=10mg/l) cuya
biodisponibilidad disminuye cuando la dosis se incrementa desde 250 a 500mg.
b) En segundo lugar, la saturación de los transportadores de la membrana intestinal
también puede contribuir a disminuir la F de principios activos absorbidos por
transporte activo.En este caso, el tiempo de permanencia en el lugar de absorción está
limitado por variables fisiológicas tales como la motilidad gastrointestinal y la
presencia de alimentos, de forma que cuando los transportadores están saturados sólo
se absorbe una parte del principio activo. La vitamina B12 se absorbe por un
mecanismo de transporte facilitado y su absorción disminuye significativamente con
el incremento de la dosis. Otro ejemplo de fármaco cuya cinética de absorción es de
este tipo es la amoxicilina. Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos

Un ejemplo de cinética no-lineal lo constituye la fenilbutazona y el ácido valproico, cuyos

aclaramientos se ven incrementados con la dosis como consecuencia de su saturación en la
unión a proteínas plasmáticas. Aunque la saturación a los lugares de unión en los tejidos no
tiene efecto sobre el aclaramiento total del fármaco, sí afecta al Vd en consecuencia a la
semivida de eliminación. Si se administran dosis que permitan superar el nivel de saturación
en la unión a tejidos, las concentraciones de fármaco total y libre en plasma, descenderán
paralelamente, pero presentando semivida de eliminación más prolongadas a concentraciones
más baja.

Excreción renal dependiente de la concentración

La filtración glomerular y la reabsorción tubular son habitualmente procesos pasivos, cuya

velocidad es directamente proporcional a la concentración plasmática del principio activo.
Sin embargo, los procesos de secreción y reabsorción activos, que pueden contribuir también
en la excreción renal de fármacos, son de naturaliza saturable, es decir que tienen una
capacidad máxima, lo que dará lugar a que el aclaramiento renal varíe con la concentración
plasmática del fármaco.

Un fármaco, no unido de forma significativa a las proteínas plasmáticas, eliminado

únicamente por filtración glomerular, presenta un aclaramiento renal constante
independientemente del valor de concentración plasmática.si el fármaco además experimenta
un proceso de secreción activa, y la concentración plasmática se mantiene por debajo de la
requerida para saturar el proceso, el aclaramiento es más elevado y poco sensible al cambio
de concentraciones. Las concentraciones terapéuticas de la mayor parte de los fármacos que
presentan secreción activa se encuentran dentro de esta región. A concentraciones más
elevadas, el aclaramiento renal disminuye, hasta alcanzar valores mínimos y estables,
condicionados por los procesos de filtración y reabsorción pasiva. por el contrario, si el
principio activo experimenta reabsorción activa, a bajas concentraciones el aclaramiento
renal será más bajo, incrementándose a medida que se acerca al umbral de saturación.

Cinética de disposición tiempo –dependiente

La causa más frecuente de esto es la inducción enzimática, aunque existen otras causas que
justifican este comportamiento. Así, por ejemplo, pueden ocurrir variaciones de la función
renal, del pH urinario, de las globulinas del plasma, de las concentraciones de alfa-
glicoproteínas o del gasto cardiaco. algunos fármacos pueden afectar su propia eliminación
renal y hepática. La carbamacepina constituye el ejemplo más característico de un fármaco
con cinética tiempo-dependiente, ya que debido a un fenómeno de autoinducción enzimática
si aclaramiento se incrementa con el tiempo.

Implicaciones terapéuticas de la cinética no lineal

Desde un punto de vista cinético, la evaluación de parámetros farmacocinéticos tales como

la Ka, t50%, Vd, Cl y la fracción de principio activo eliminado en forma inalterada, puede
estar falseada si no se tiene en cuenta la presencia de la no linealidad.
Clínicamente lo más importante de cinética dosis-dependiente tiene lugar cuando esta se
atribuye a un metabolismo de capacidad-limitada, ya que cambios pequeños en las dosis o en
la biodisponibilidad de las formulaciones administradas pueden dar lugar a incrementos
grandes en las concentraciones en situación de equilibrio, lo cual puede tener importantes
consecuencias terapéuticas, en especial cuando el fármaco presenta un estrecho margen
terapéutico. Además, la biotransformación de capacidad saturable a concentraciones
terapéuticas, también suele producir una amplia variabilidad interindividual en las
concentraciones que alcanza el fármaco en el equilibrio, como queda puesto de manifiesto
para la fenitoína.

Todo ello da lugar a que el diseño de regímenes de dosificación que permitan alcanzar
concentarciones del fármaco dentro del margen terapéutico deba realizarse con precaución,
aconsejándose pequeñas modificaciones en las dosis.

La cinética tiempo-dependiente generalmente atribuida a un fenómeno de autoinducción, tal

como el que presenta la carbamazepina o provocada por el descenso de algún proceso
fisiológico que condiciona la cinética de disposición del fármaco, como por ejemplo el
descenso de la función renal que sigue a la administración de fármacos nefrotóxicos como
los aminoglucosidos, también pueden presentar importantes consecuencias clínicas. En el
primer caso se produce un incremento en la velocidad de eliminación con el tiempo, mientras
que en el segundo caso ocurre el fenómeno contrario, aspectos que deben de ser tomados en
consideración a la hora de establecer la correcta dosificación de dichos fármacos. En general,
cuando se recurre a la administración de fármacos que presentan un comportamiento cinético
no lineal, ya sea dosis o tiempo, dependiente deben tomarse precauciones en el diseño de sus
pautas de dosificación al paciente, y siempre que sea posible se recurrirá al uso de otros
fármacos alternativos que teniendo las mismas prestaciones terapéuticas, presenten procesos
de disposición que se ajusten a cinéticas lineales.

Metabolismo de capacidad limitada

El proceso de cinética no lineal o dosis dependiente con mayor frecuencia se ocasiona por
procesos de eliminación de fármaco en donde la biotransformación o metabolismo llevado a
cabo por sistemas enzimáticos de capacidad limitada se saturan, provocando que a medida
que las concentraciones plasmáticas aumenten los valores del Clp se reducen, al aumentar
la dosis administrada y saturar los sistemas enzimáticos las concentraciones no van a
aumentar de manera proporcional a la dosis. Dicho sistema de saturación se expresa a través
de la ecuación de Michaelis-Menten:

En donde Vmáx es la velocidad máxima de biotransformación, es proporcional a la

concentración total de enzimas encargadas del proceso de biotransformación y es la
velocidad constante de eliminación en procesos enzimaticos saturados. Km es la constante
de Michaelis-Menten, correspondiendo a la concentración en donde la velocidad de
biotrasnformación es la mitad de la máxima y C es la concentración a cierto tiempo.

Sin embargo en caso de presentarse concentraciones plasmáticas inferiores a las de saturación

enzimática la velocidad de biotransformación aumentará con forme aumente la
concentración, ajustándose la eliminación del fármaco a un proceso cinético de orden 1. Si
esta concentración se encuentra cerca de la saturación enzimática esta velocidad de
biotransformación aumentara en menor medida y en caso de encontrarse el sistema
enzimático saturado dicha velocidad será constante, independiente de la concentración,
considerándose como un proceso de eliminación con una cinética de orden 0. Esto ha llevado
a cabo la denominación de procesos michaelianos como procesos mixtos.

Calculo de los parámetros de Michaelis-Menten

Para fármacos que se eliminen por procesos únicos de capacidad saturable se puede
determinar Km y Vmáx a partir de la curva de concentración plasmática – tiempo después de
su absorción y distribución, donde debe establecerse la velocidad de cambio de C entre un
tiempo de toma de muestra y el siguiente.La representación gráfica del inverso de () y el
inverso de C permite determinar al ser la pendiente de la recta con ordenada en el origen .

Integración de la ecuación de Michaelis-Menten

Para fármacos administrados por vía intravenosa que sufren una eliminación de las dosis por
un proceso único saturable y se ajustan a un modelo monocompartimental, podemos
determinar la variación de sus niveles en organismo con respecto al tiempo, mediante la
integración de la ecuación de Michaelis-Menten, Esta ecuación permite predecir el tiempo
necesario para que las concentraciones de un fármaco se reduzcan a concentraciones dentro
del margen terapéutico, esto siguiendo este tipo de cinética. Ya que determinamos el tiempo
necesario para que disminuya a un valor de C.

Cambios en la proporción de metabolitos

En una cinética de eliminación de orden 1 la composición de productos de excreción es

independiente de la dosis y la velocidad de incorporación. Lo anterior no sucede en
medicamentos que sufren una excreción parcial o totalmente por procesos de capacidad
limitada, en donde fracción de la dosis convertida de un metabolito disminuye al incrementar
la dosis, en cambio en los procesos de orden 1 la fracción inalterada o convertida en otros
metabolitos aumenta. La velocidad de incorporación del fármaco influye en la composición
de productos de excreción, a mayor velocidad en procesos de capacidad limitada se presenta
una menor fracción de dosis convertida, en cambio si el proceso de incorporación es lento no
se saturará el sistema y la biotransformación a este metabolito más completa del metabolito.

Cambios en el área bajo la curva de concentración – tiempo

En la mayoría de medicamentos que sufren eliminación de orden 1 el área bajo la curva de

concentraciones plasmáticas aumentará de manera proporcional con la dosis, pero los que se
eliminan por procesos de capacidad limitada el área bajo la curva de concentraciones
plasmáticas aumentará de manera desproporcional al incrementar la dosis cantidad de
fármaco absorbido.

En fármacos con una cinética no lineal el AUC de una misma dosis varía proporcionalmente
con la velocidad de absorción alcanzando concentraciones máximas bajo una administración
endovenosa. En cambio si la absorción es lenta el AUC disminuye aproximándose a un valor
mínimo en donde los niveles no son tan bajos para que el proceso de eliminación se ajuste a
un proceso cinético de orden 1.