TOXICIDAD DE XENOBITICOS MEDIADA POR RADICALES LIBRES DE OXGENO

XENOBIOTIC TOXICITY MEDIATED BY OXIGEN FREE RADICALS MARTNEZ-CAYUELA, M DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA Y BIOLOGA MOLECULAR.POLGONO UNIVERSITARIO DE CARTUJA,S/N. UNIVERSIDAD DE GRANADA.GRANADA 18071.ESPAA (EMAIL:MARINA@PLATON.UGR.ES)

Toxidad de xenobioticos
La toxicidad de muchos xenobiticos est mediada por la formacin de radicales libres de oxgeno. Estos xenobiticos son reducidos por un electrn produciendo especies qumicas que reaccionan con el oxgeno molecular (O2)para dar lugar a radicales anin superxido (O2) y regenerar la molcula original. De este modo se crea un ciclo redox. Que implica un gran consumo de O2 y de equivalentes redox, principalmente en forma de NADPH. Los radicales libres producidos durante este ciclo redox, as como las especies reactivas derivadas de l, seran los responsables del dao celular causado por dichos xenobiticos.

La formacin de radicales libres est implicada en la toxicidad de un amplio rango de xenobiticos. Realmente muchos compuestos qumicos para ejercer su accin txica requieren una activacin metablica a intermediarios reactivos que pueden ser radicales libres.

De la sulfanilamida, una frmaco antibacteriano, y de la clorpromazina, un antipsictico, tambin se pueden formar radicales libres cuando se fotoactiva por la luz ultravioleta, sin embargo, la mayor parte de los compuestos se activan por una va catalizada enzimticamente. Distintas reductasas estn implicadas en la activacin de xenobiticos a radicales libres . En cualquier caso, la especie radical libre (R.-), formada por captacin de un electrn, puede sufrir una reduccin adicional y convertirse en un meta bolito capaz de interactuar con distintas biomolculas, o bien, en presencia de oxgeno, puede transferir el electrn al oxgeno molecular, produciendo radical anin superxido (O2) y regenerando la molcula original (R). R.- + O2 =====> O2.- + R

QUMICA DE LOS RADICALES LIBRES.

RADICALES LIBRES DE OXGENO

FISIN HOMOLTICA

MOLCULA DE OXGENO

BIRRADICAL

ESTADO ENERGTICOS DEL OXGENO MOLECULAR

REDUCCIN SECUENCIAL Y UNIVALENTE DEL OXGENO MOLECULAR

REACTIVIDAD DE LOS RADICALES LIBRES DE OXIGENO

PROTEINAS

LIPIDOS

CARBOHIDRATOS ACIDOS NUCLEICOS

PROTEINAS

Los radicales libres de oxigeno pueden reaccionar con el ligando metlico de muchas metaloproteinas.

El hierro de la oxihemoglobina reacciona con el radical superxido para formar metahemoglobina (oxidado). Dificultades para respirar, alteraciones del estado mental, dolor de cabeza, fatiga, dificultad para hacer ejercicio, mareos y prdidas del conocimiento.

LIPIDOS

ACIDOS NUCLEICOS

Ruptura de hebras de ADN, se produce mutacin o bien, la clula muere. Cuando los radicales hidroxilos (OH) atacan una parte restringida de las molculas de ADN, se forman numerosos rompimientos de cadena sencilla, que por su cercana conducen al fraccionamiento de la cadena doble, lo que produce dao permanente al material gentico.

CAROHIDRATOS

Estos son daados en menor proporcin que otras molculas. Greenwald y Moy (1980) han demostrado que el cido hialurnico se despolimeriza en presencia de concentraciones elevadas de radicales hidroxilo, provocando un descenso de la viscosidad del lquido sinovial de las articulaciones.

XENOBIOTICOS CUYA TOXICIDAD PUEDE SER ATRIBUIDA A LA FORMACIN DE RADICALES LIBRES DE OXIGENO

Paraquat y Diquat

El paraquat y el Diquat son herbicidas bipiridilo utilizados en agricultura ya que son muy txicos para un gran numero de plantas Son de fcil eliminacin al contacto con la tierra

Ambos herbicidas atraviesan la membrana del cloroplasto y pueden aceptar electrones de ciertas protenas cloroplastidicas, convirtindose en su forma de radical libre.

El radical hidroxilo induce la peroxidacion lipidica que altera la funcionalidad de la membrana y por lo tanto conduce a la muerte celular.

Un mecanismo alternativo para explicar la toxicidad del paraquat podra ser un descenso en los niveles de NADPH(nicotinamida adenina dinucleotido fosfato).

El diquat acta de manera similar al paraquat, su efecto nocivo en el pulmn es menor. Su principal blanco es el intestino.

Aminas aromticas
La exposicin prolongada a ciertas aminas aromticas de uso frecuente en la industria, tiene efectos nocivos para el organismo, llegando a provocar hemolisis y hasta la aparicin de tumores.

La base de toxicidad puede ser la oxidacin enzimtica monovalente que podran sufrir, generando radicales libres.

Dixido de nitrgeno
Por si mismo es un radical libre, puede reaccionar con un gran numero de molculas biolgicas.

Su toxicidad es evidente, por ejemplo, este compuesto puede captar un tomo de hidrogeno de cidos grasos poliinsaturados induciendo la peroxidacion lipdica de las membranas

Humo del tabaco

El humo del tabaco contiene un gran numero de radicales libres, adems, el oxido ntrico es capaz de reaccionar con el oxigeno y generar dixido de nitrgeno. Este compuesto reacciona con los hidrocarburos insaturados, presentes en el humo del tabaco producen distintos tipos de radicales libres.

Todas estas especies reactivas son en parte

El radical hidroxilo y otros radicales libres se han demostrado que favorecen a la acumulacin de neutrfilos en el pulmn. Los neutrfilos activados generan nuevos radicales libres provocando un dao tisular adicional, en casos extremos puede llegar a la aparicin del enfisema pulmonar

ETANOL

Se ha demostrado que grandes dosis de etanol o pequeas dosis dadas repetidamente incrementan la peroxidacin lipdica en la que estn implicados los radicales hidroxilo. Grandes dosis de etanol hacen decrecer los niveles de GSH en el hgado El Glutatin (GSH)

que es una pequea molcula de protena

Sin embargo, no est claro que la induccin de la peroxidacin lipdica sea el proceso que provoque el dao al hgado producido por el etanol. Paracetamol El paracetamol (acetaminofeno) es un frmaco ampliamente utilizado como antipirtico y analgsico, que tiene poca toxicidad a las dosis recomendadas. A altas dosis, sin embargo, causa severa hepatotoxicidad.
hgado

la vitamina E y varios compuestos con grupos sulfidrilo protegen contra el dao heptico

Clorpromazina

Esta frmaco neurolptico es una fenotiazina cuya potencial toxicidad, al igual que el paracetamol, se cree debida al anin radical libre que se origina como consecuencia de su reduccin enzimtica.

Este radical puede reaccionar con distintas macromolculas, o bien generar radical superxido como consecuencia del ciclo redox que se establece. Por ltimo, la clorpromazina tambin puede autooxidarse, produciendo radical superxido, perxido de hidrgeno y radical hidroxilo

Nitrofurantona y Metronidazol

La nitrofurantona y el metronidazol son agentes antimicrobianos que resultan txicos para el pulmn y el sistema nervioso perifrico, respectivamente.

Ambos compuestos cuando se reducen con un electrn dan lugar al correspondiente radical nitroanin que puede, a su vez, reducir al oxgeno molecular para formar radical superxido, de este modo, se establece un ciclo redox que genera especies reactivas de oxgeno

A pesar de la toxicidad del metronidazol, esta frmaco y otros compuestos imidazol relacionados se estn empezando a utilizar experimentalmente, a dosis crticas, en el tratamiento de varios tipos de cncer.

Hidrocarburos halogenados

El tetracloruro de carbono, el cloroformo y el halotano son hidrocarburos halogenados que forman intermediarios radicales libres

El tetracloruro de carbono es utilizado actualmente en industria como desengrasante, aunque hasta hace poco se empleaba tambin para la limpieza en seco de ropa. Este compuesto, gracias a su solubilidad en lpidos, puede cruzar fcilmente las membranas y distribuirse por todo el organismo, sin embargo, su principal efecto txico lo ejerce sobre el hgado. En este rgano puede producir acumulacinde triglicridos

El cloroformo, antiguamente empleado por inhalacin como anestsico, ahora se utiliza como disolvente en industria. Este compuesto se metaboliza igual que el tetracloruro de carbono pero causa menos dao al hgado

PRODUCCION DE RADICALES LIBRES DE OXIGENO

FARMACOS

ANTITUMORAL

CARDIOTOXICIDAD