Marcha ALRGica

Introduccin
Definicin. Prevalencia. Bases genticas. Interacciones ambientales. Estrategias preventivas y teraputicas. Proyecciones.

Definicin:
Marcha alrgica: Historia natural de las manifestaciones alrgicas caracterizadas por una secuencia tpica de sntomas clnicos y condiciones que aparecen durante una cierta edad y persisten un nmero de aos.

Current Allergy & Clinical Immunology, March 2005 Vol 18, No.1

Marcha Atpica (MA)

Progresin de cuadros atpicos desde

Eccema en lactantes y preescolares a

Rinitis Alrgica y Asma en nios mayores y adolescentes.

Spergel, J Allergy Clin Immunol. 2003;112(6 suppl):S118

Marcha Atpica

Generalidades
Atopia: Extrao o fuera de lugar.

Coca y Cooke 1923.

Tendencia personal y/o familiar a producir IgE y sensibilizacin a alrgenos. Asociada con desarrollo de eccema, rinoconjuntivitis y asma.

La Marcha Alrgica

Lpori LR, en Asma Bronquial. 1 Ed. 2005, p.66

Marcha Atpica

Generalidades
Riesgo de desarrollar las tres enfermedades

es probablemente multifactorial:
influencias genticas y ambientales.

Patrn temporal:
prevalencia de cada enfermedad atpica a travs de la vida.

La Marcha Alrgica

Prevalencia de Alergia por edad:

Current Allergy & Clinical Immunology, March 2005 Vol 18, No.1

Marcha Atpica

Eccema
Alergia Alim. Incidencia Asma

Rinitis

5 Aos

10

15

Spergel J, Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:99.

Prevalencia dE ECCEMA, RINITIS ALRGICA Y ASMA

Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103.

La Marcha Alrgica

Prevalencia sensibilizacin a neumoalergenos (na), Rinitis (ra) y asma alrgica (aa), a los 5 aos:
na
80

ra
67

aa

P<0.041
70 60 50 40 30 20 10 0 18 19 15 9 5 47

P<0.001
44

P<0.001
36

+ ++

+ ++

+ ++

Sensibilizacin a alimentos 2 primeros aos: - nunca, + transitoria, ++ persistente

Kulig, M. Pediatr Allergy Immunol 1998; 9:61

Marcha Alrgica

Interacciones sistmicas enfermedades alrgicas

Braunstahi et al 2007

Marcha Atpica

Generalidades

Progresin natural de MA:

fenotipos identificables. estratificacin de riesgo e intervencin temprana o prevencin.

Marcha Atpica

Marcha Atpica, Cul es la evidencia?

Paradigma til para describir progresin

clnica observada en ciertos nios.

Puede haber fenotipos ms precisos de

estadios tempranos de MA que mejoren

utilidad en predecir desarrollo de

comorbilidad crnica atpica.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.

Marcha Atpica

Evidencia Epidemiolgica de MA
Estudio Kulig et al 1999 Diseo Estudio de cohorte neonatal prospectivo Poblacin 1314 RN 5 ciudades alemanas seguidos 7 aos Hallazgos 5 aos, 70% DA 3 meses sensibilizados a aeroalrgenos, 77% en todos los nios de alto riesgo. 5 aos, 50% DA alergia respiratoria o asma. 33.3 % RA o Asma. 38 % Asma y RA.

Kapoor et al 2008

Estudio Transversal

2270 nios DA, 2-17 aos EEUU

Ricci et al 2006

Seguimiento DA y bsqueda retrospectiva de factores de riesgo

252 nios DA 6-36 m, seguidos hasta remisin o estabilizacin

60.5% desaparece. Asma 34% Rinoconjuntivitis 58% Severidad DA predecible por inicio de Asma.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.

Marcha Atpica

Evidencia Epidemiolgica de MA
Estudio Gustafsson et al 2000 Diseo Estudio prospectivo Poblacin Hallazgos 94 nios DA 4-35 m DA desaparece 35 % seguidos hasta 7 aos 43% Asma y 45% RA de edad Riesgo Asma mayor en familias con eccema. 169 lactantes japoneses DA seguidos 4 aos 35% Asma.

Ohshima et al 2002

Estudio de 4 aos de seguimiento

Revisin van der Hulst et al sistemtica 2007

3103 de 4 estudios de cohorte NN, 2278 de 9 estudios de cohorte con eccema

Riesgo desarrollo Asma elevado en nios con DA en cohorte NN (OR 2,14). Prevalencia Asma 6 aos en cohorte eccema 29.5%

Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.

Comienzo de MA: ECCEMA Enfermedad inflamatoria cutnea ms frecuente en pediatra. ISAAC: 0,3-20,5%. Tendencia 2 variantes
Atpico. No atpico.

Comienzo de MA: ECCEMA

-Eccema Atpico (fenotipo + IgE especfica). Asociado a factores de riesgo para

enfermedades atpicas:
Sexo masculino, alergia alimentaria, rinitis alrgica o asma a los 5 aos.

-Eccema No Atpico (hasta 2/3).

Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.

Marcha Atpica

Rol de Citokinas TH2-like, Clulas B e IgE en el desarrollo de Atopia

Spergel J, Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:99.

Marcha Atpica

Barrera epidrmica

Spergel J, Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:99.

Marcha Atpica

Biomarcadores de diferenciacin epidrmica

Spergel J, Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:99.

Barrera cutnea y riesgo alrgico

a. Normal

b. DA con mutaciones de FLG

Estrato crneo Estrato granular

(Grnulos de keratohialina)

Estrato Espinoso

Estrato Basal

Respuesta Inmune Th2

Alrgenos Clula presentadora de Antgeno

Rinitis Alrgica Asma

Allergology International Vol 60, No1, 2011.

DISFUNCIN BARRERA CUTNEA POR PROTEASAS

Adyuvantes Th2 Proteasas Ambientales Alrgenos

Disfuncin de Barrera

Ambiente Epitelio Epidermis

Inhibidores de Proteasa

Respuesta Innata Modulacin respuesta celular

Promocin Inhibicin Penetracin

Diferenciacin Th2 Cambio clase IgE

Respuesta proalrgica Respuesta Alrgica

Clulas Th2 alrgeno-especficas IgE alrgeno-especfico

Inflamacin Mnima Persistente

Inflamacin Mnima Persistente

Concept of "minimal persistent inflammation"

Ciprandi et al, J Allergy Clin Immunol 1996

Mechanis s of house dust mite induced rhinitis

mite allergen (g/g of dust)
100
10
.

t h es h o l d l ev e l f o r sy m p t o m s

0,1

10

12 Months

minimal persistent symptoms inflammation inflammation

Hasta ahora
Definicin
Marcha alrgica. Marcha atpica.

Evidencia epidemiolgica. Fenotipos. Bases fisiopatolgicas. Barrera cutnea. Inflamacin mnima persistente.

La Marcha Alrgica

Embarazo: inmunidad materna modificada para evitar rechazo fetal:

reduccin respuesta celular. estmulo inmunidad humoral.

Desviacin feto-placentaria linfocito Th hacia fenotipo Th2: produccin de IL4, IL5, e IL13 y reduccin citocinas Th1.

La Marcha Alrgica

Alrgeno transmitido madre a feto a travs de lquido amnitico o transplacentario. Puede ser ingerido por feto y en tubo digestivo interactuar con tejido linfoide.

La Marcha Alrgica

Paso alrgeno a travs de placenta:

transporte activo complejo Ag-Ig. Clula de cordn: reaccin proliferativa alrgeno especfica en el nacimiento implica respuesta secundaria.

Clulas madres fetales en contacto con

alrgeno: inicio respuesta inmediata en tero.

La Marcha Alrgica

22 s. embarazo es posible evaluar esta respuesta, disminuyendo posteriormente.

Si priming tiene lugar hacia el

segundo trimestre: dietas restrictivas durante tercer trimestre para prevenir alergia en RN de riesgo.

Flth-Magnusson K, J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 709.

La Marcha Alrgica

Teora de la Higiene
Flora intestinal insuficiente: predisposicin a enfermedades

alrgicas.
RN colonizados rpidamente por E. coli y otras enterobacterias; occidentalizacin: colonizacin ms lenta y aparicin bacterias como Staphylococcus aureus, con menor capacidad de estimular respuestas Th1.

Lactobacilus ms frecuente en nios no alrgicos.

Adherberth I. Acta Paediatr Scand 1991; 80: 602. Majammaa H J. Allergy Clin Inmunol 1997; 99: 179.

La Marcha Alrgica

Factores favorecedores persistencia Fenotipo TH2

La Marcha Alrgica

Nios de familias numerosas:

frecuencia menor de enfermedades

alrgicas.

Infecciones virales parecen ejercer efecto protector.

Factores asociados con la Alergia:

Pases ricos. cido linoleico (omega 6), disminucin consumo cidos grasos poliinsaturados omega 3. Partculas combustibles fsiles vehculos diesel sobre formacin IgE. Anticonceptivos, toxinas, condiciones higinicas. Tabaquismo pasivo y embarazo. Exposicin a humo de tabaco.

Polucin.

La Marcha Alrgica

Alergia Alimentaria:
Manifestaciones de atopia ms precoces; norma es resolucin. Protenas leche de vaca: tolerancia antes de los 2 aos de vida.

Carne y huevo, sobre todo si manifestaciones antes

de los 6 meses.

Pescado, frutos secos y algunas leguminosas, regresin menos

probable. Cuanto ms precoz el diagnstico, ms posibilidades de reintroducir alimento.

Asociacin alergia alimentaria y asma

Resumen de estrategias para prevenir o tratar alergias alimentarias

Prevencin de alergia alimentaria Lactancia materna >6 meses Evitacin alrgeno materno Frmula hipoalergnica de leche de vaca Introduccin precoz de alrgenos Probiticos y prebiticos Sin efecto o deletreo. Sin efecto. Efecto beneficioso en lactante predispuesto. Estudios en marcha. No concluyentes.

Worth A et al, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010, 10:226230.

Resumen de estrategias para prevenir o tratar alergias alimentarias

Prevencin de alergia alimentaria Lactancia materna >6 meses Evitacin alrgeno materno Frmula hipoalergnica de leche de vaca Introduccin precoz de alergenos Probiticos y prebiticos Tratamiento de alergia alimentaria Tolerancia oral Prometedor, necesario precisar tiempos y subgrupos beneficiarios. Requiere evaluacin sistemtica Sin efecto o deletreo. Sin efecto. Efecto beneficioso en lactante predispuesto. Estudios en marcha. No concluyentes.

Medicamentos (anti-IgE)

Worth A et al, Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010, 10:226230.

Asma y Rinitis.
Rinitis alrgica: parte de la

"marcha atpica; poco

significativa <2 aos; mayor prevalencia edad escolar.

Similitud mucosa bronquial y

nasal. Rinitis: factor de riesgo desarrollo de asma.

Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma

25

% subjects with asthma

controls
20 15 10 5 0 atopic non-atopic
Leynaert et al, JACI 1999

rhinitis

Eosinophils (EG2+ cells) in biopsies of asthmatics

Bronchial mucosa

Nasal mucosa

Bousquet J et al. N Engl J Med 1990 Chanez P et al. Am J Respir Crit Care Med 1999

Marcha Atpica

Influencia de sntomas tempranos de Asma en nios: Eccema, Sibilancias precoces y Asma

Combinacin Eccema-Sibilancias precoces: fenotipo ms que representacin de patrn

progresivo de enfermedades atpicas.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.

Marcha Atpica

Sibilancias asociadas a infecciones virales, Atopia y Asma

Factores ambientales (virus respiratorios) influyen en la progresin de la MA.

y/o
Predisposicin atpica se asocia con infecciones respiratorias virales ms severas.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:282.

Terapias investigadas para interrumpir Marcha Atpica

Frmaco Cetirizina Ensayo ETAC Diseo del Estudio P, R,DB,PC,grupos paralelos. Poblacin 795 nios 1-2 aos, DA.

Levocetirizina

EPAAC

P,R,DB,PC

Budesonida Inhalada Fluticasona propionato Inhalada

PAC

P,R,DB,PC

510 nios 1-2 aos, DA. Sensibilidad conocida a polen de pasto y/o caro domstico 411 lactantes 1m, madres AB.
285 nios, 2-3 aos, alto riesgo AB.

PEAK

R,DB,PC, grupos paralelos, multicntrico.

Terapias investigadas para interrumpir Marcha Atpica

Frmaco Fluticasona propionato inhalada

Ensayo IFWIN

Diseo del Estudio P,R,DB,PC

Poblacin 1073 nios con riesgo de asma (1 padre atpico), media 1,2 aos. 1091, 3-18 m con historia familiar atopia, DA <3 m al ingreso. 200, 18-30 m DA

Pimecrolimus crema

SAM (en marcha)

R,DB,PC, grupos paralelos, multicntrico

Inmunoprofilaxis mucosa oral

GPAC (en marcha)

R,DB,PC,grupos paralelos

Otras asociaciones
Vacunas. Cambio climtico, Aeroalrgenos. Contacto animal prenatal y DA.

Marcha Atpica

CONCLUSIONES
Numerosas investigaciones apoyan la

existencia de una tendencia temporal de las

enfermedades atpicas. Identificacin temprana de enfermedades o fenotipos en la MA como predictores para el desarrollo de enfermedades crnicas abren

posibilidad de prevencin primaria o

secundaria.

Marcha Atpica

CONCLUSIONES
Refinamiento de fenotipos de eccema infantil puede representar una medida ms robusta del primer fenotipo de MA con valor

predictivo mayor para identificar aquellos en

riesgo de desarrollar RA y Asma.

Marcha Atpica

CONCLUSIONES
Se requiere estudios longitudinales en individuos portadores de mutaciones con prdida de funcin de filagrina para definir riesgos asociados con disfuncin de barrera epidrmica.

Blancos especficos para reparar dicha barrera.

Marcha Atpica

CONCLUSIONES
Efectos de estrategias preventivas y teraputicas son inconsistentes.

Es alentador que el tratamiento de la RA con inmunoterapia modifique el riesgo de

desarrollar asma.