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ARTÍCULO ORIGINAL

Gotas oftálmicas de bilastina al 0,6 % sin conservantes

como tratamiento eficaz de una sola aplicación diaria para
los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica:
análisis conjunto de dos ensayos clínicos aleatorizados
Gomes PJ1, Ciolino JB2 , Arranz P3 , Gonzalo A3 , Fernández N3 , Hernández G3

1 Ora, Inc., Andover, Massachusetts, EE. UU.

2 Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Departamento de Oftalmología, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts, EE. UU.
3
Departamento de Investigación, Desarrollo e Innovación, FAES Farma, Bizkaia, España

J Investig Allergol Clin Immunol 2024; Vol. 34(6): 385­394

doi: 10.18176/jiaci.0940

Abstracto
Fondo: La conjuntivitis alérgica es el tipo más común de alergia ocular.
Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de una nueva formulación de colirio de bilastina al 0,6%, de administración una vez al día y sin
conservantes, para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica.
Métodos: Se realizaron dos estudios clínicos doble ciego, controlados con vehículo (un estudio de fase 2 de rango de dosis y un estudio de eficacia
de fase 3) para evaluar la eficacia de la solución oftálmica de bilastina en el tratamiento de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica. Ambos
estudios utilizaron el modelo de provocación conjuntival con alérgenos (CAC) Ora­CAC® para observar las respuestas alérgicas en condiciones
controladas. Cada estudio se analizó por separado y posteriormente se combinó para crear un conjunto de datos integrado.
Resultados: Se logró la eficacia para el criterio principal de valoración de prurito ocular con tres concentraciones de bilastina (0,2 %, 0,4 % y 0,6 %) a los

15 minutos y a las 8 horas de la instilación. La solución oftálmica de bilastina al 0,6 % también fue eficaz a las 16 horas de la instilación. La solución
oftálmica de bilastina al 0,6 % demostró no ser inferior al ketotifeno al 0,025 % al inicio de la acción. Según el conjunto de datos integrados, las
diferencias entre el vehículo y la bilastina al 0,6 % tras la instilación fueron significativas en todos los momentos, tanto al inicio (15 minutos) como tras
una instilación prolongada (16 horas).
Conclusión: Esta evaluación multiensayo sugiere que la solución oftálmica de bilastina al 0,6% es eficaz para el tratamiento de los signos y síntomas
de la conjuntivitis alérgica, con un inicio de acción rápido y una duración prolongada, y presenta un perfil de seguridad favorable. La comodidad
adicional de la dosis diaria puede contribuir a la adherencia al tratamiento y mejorar la calidad de vida.
Palabras clave: Conjuntivitis alérgica. Antihistamínico. Bilastina. Sin conservantes. Una vez al día.

Resumen
Antecedentes : La conjuntivitis alérgica es el tipo más común de alergia ocular.
Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de una nueva formulación oftálmica de bilastina 0,6%, de administración única diaria y sin
conservantes, para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica.
Métodos: Se realizaron dos estudios clínicos doble ciego, controlados por vehículo (un estudio de búsqueda de dosis de fase 2 y un estudio de
eficacia de fase 3), para evaluar la eficacia de la solución oftálmica de bilastina para el tratamiento de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica.
Ambos estudios utilizaron el modelo de provocación conjuntival Ora­CAC® para evaluar las respuestas alérgicas Conjuntival Alérgeno Desafío ,
bajo condiciones controladas. Cada estudio se analizó por separado y luego se combinaron para crear un conjunto de datos integrado.

Resultados: Se logró el objetivo de eficacia para el criterio principal de valoración del prurito ocular para tres concentraciones de bilastina (0,2%, 0,4%
y 0,6%) a los 15 minutos y 8 horas después del tratamiento. La solución oftálmica de bilastina al 0,6% también fue eficaz a las 16 horas después de su
aplicación inicial. La solución oftálmica de bilastina al 0,6% demostró no ser inferior al ketotifeno 0,025% al inicio de la acción. A partir del conjunto de
datos integrados, las diferencias entre el vehículo y bilastina al 0,6% fueron significativas en todos los tiempos analizados, tanto al inicio (15 minutos)
como durante un tiempo prolongado (16 horas) después de su aplicación.
Conclusión: Esta evaluación de múltiples ensayos sugiere que la solución oftálmica de bilastina al 0,6% es eficaz para el tratamiento de los signos y
síntomas de la conjuntivitis alérgica, con una acción rápida y de duración prolongada, y tiene un buen perfil de seguridad.
El adicional de un régimen de dosificación de una vez al día puede contribuir a la adherencia del paciente al tratamiento y mejorar su calidad de vida.

Palabras clave: Conjuntivitis alérgica. Antihistamínico. Bilastina. Sin preservantes. Una vez al día.

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386 Gomes PJ, et al.

Cuadro de resumen

•¿Qué sabemos sobre este tema?

La bilastina, un antihistamínico de segunda generación, está aprobada para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria en su formulación
oral. Se desarrolló una formulación oftálmica para el tratamiento de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica. Su eficacia se evaluó en este estudio.

• ¿Cómo impacta este estudio nuestra comprensión actual y/o manejo clínico de este tema?
Esta evaluación multiensayo demuestra que la nueva formulación oftálmica de bilastina al 0,6%, de administración una vez al día y sin conservantes, es
eficaz para la reducción rápida del prurito ocular y segura en pacientes con conjuntivitis alérgica. La pauta posológica de una vez al día puede contribuir
a la adherencia al tratamiento.

Introducción Basándose en la eficacia y seguridad demostradas de la formulación oral

y la superioridad de los antihistamínicos tópicos sobre los orales para el
La conjuntivitis alérgica es el tipo más común de alergia ocular (entre el tratamiento de la alergia ocular, se desarrolló una formulación ocular de
80 % y el 90 %), con una prevalencia global que oscila entre el 15 % y el 40 bilastina. Esta formulación, libre de conservantes y fosfatos, contiene
% [1]. Aproximadamente el 50 % de los pacientes que buscan tratamiento hialuronato de sodio en una presentación multidosis para el tratamiento de la
para alergias presentan síntomas oculares [2]. conjuntivitis alérgica. El conservante más utilizado, el cloruro de benzalconio,
La conjuntivitis alérgica se debe a una reacción inflamatoria en la conjuntiva ha demostrado efectos tóxicos en estudios de laboratorio, experimentales y
mediada predominantemente por IgE o a un mecanismo de hipersensibilidad clínicos, y puede causar irritación, molestias e inflamación crónica [15,16].
inmediata [3] y suele coexistir con otras enfermedades alérgicas, como asma,
dermatitis alérgica y alergia alimentaria, y en particular con rinitis alérgica [4].
Por lo tanto, el término rinoconjuntivitis suele usarse indistintamente para Por lo tanto, siempre que sea posible, se prefieren gotas para los ojos sin
referirse a ambas entidades [5,6]. conservantes [11].
En este artículo, informamos los resultados de dos ensayos clínicos
Dado su inicio de acción más rápido, se prefieren los agentes tópicos realizados para evaluar la eficacia de la solución oftálmica de bilastina para el
cuando los síntomas son principalmente oculares. Algunos antihistamínicos tratamiento de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica.
orales para la conjuntivitis alérgica resultan en efectos adversos como fatiga
y somnolencia [7,8], mientras que otros tratamientos orales menos sedantes
pueden resultar en ojo seco [9]. La administración tópica en el ojo reduce el Métodos
riesgo de fatiga y somnolencia asociados con la administración oral debido a
la menor biodisponibilidad sistémica de los fármacos administrados a través Diseño del estudio

de gotas para los ojos. Los tratamientos oftálmicos tópicos a menudo Se realizaron dos ensayos clínicos para evaluar la eficacia de la solución
muestran superioridad sobre los tratamientos orales y nasales cuando oftálmica de bilastina para el tratamiento de los signos y síntomas de la
predominan los síntomas locales [10], y la Academia Europea de Alergia e conjuntivitis alérgica. Uno fue un ensayo monocéntrico (estudio de fase 2 de
Inmunología Clínica (EAACI) recomienda el tratamiento tópico para la rango de dosis , número NCT03231969 en [Link]) y el otro fue un
conjuntivitis alérgica [11]. Además, la administración oral y tópica de ensayo multicéntrico (estudio de eficacia de fase 3 , número NCT03479307
corticosteroides se asocia con efectos adversos sistémicos como cataratas y en [Link]).
presión intraocular elevada [12]. Es más, ciertas gotas oftálmicas Ambos estudios utilizaron el modelo Ora­Conjunctival Allergen Challenge
vasoconstrictoras tópicas también pueden resultar en un efecto rebote de
(Ora­CAC®), que implica la instilación de alérgenos directamente en el ojo
enrojecimiento ocular [13]. para permitir la observación de respuestas alérgicas agudas en condiciones
controladas [17].
Por lo tanto, se necesitan nuevas alternativas terapéuticas. Se emplearon protocolos clínicos similares en ambos ensayos. El estudio
La bilastina es un antihistamínico selectivo, no sedante y de segunda de fase 2 de rango de dosis se basó en una proporción de reclutamiento de
generación, desarrollado inicialmente como formulación oral para el [Link] (0,2 % de bilastina: 0,4 % de bilastina: 0,6 % de bilastina: vehículo) y
tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria. Tiene una un período de evaluación de 6 a 10 semanas, mientras que el estudio de
estructura química similar a la del piperidinil­benzimidazol, pero no es un
eficacia de fase 3 se basó en una proporción de reclutamiento de [Link] (0,6
derivado estructural de este. Asimismo, no es un metabolito ni un % de bilastina: 0,025 % de ketotifeno: vehículo) y un período de evaluación
enantiómero de ninguno de los antihistamínicos existentes, sino una de 5 a 9 semanas. El estudio de fase 2 de rango de dosis incluyó 8 visitas al
molécula original. consultorio, y el estudio de eficacia de fase 3 incluyó 6 visitas al consultorio
La bilastina está autorizada a nivel mundial (28 países europeos y más de 94 (Tabla 1).
países no europeos) para el tratamiento sintomático de la rinoconjuntivitis Ambos estudios incluyeron una conversación telefónica de seguimiento
alérgica (estacional y perenne) y la urticaria en adultos y adolescentes. Se ha una semana después de la última visita al consultorio. La revisión institucional
demostrado su eficacia en el control de los signos y síntomas oculares de la del protocolo, las modificaciones al mismo y el consentimiento informado se
conjuntivitis alérgica [14]. ajustaron a las Buenas Prácticas Clínicas, incluidas las Directrices de la
Conferencia Internacional sobre Armonización.

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Ensayos clínicos aleatorizados con bilastina 387

Pacientes inicio del estudio y durante la duración del mismo, una prueba de embarazo en
orina negativa (mujeres en edad fértil) y el acuerdo de utilizar un método
Para participar en cualquiera de los estudios, los pacientes debían tener anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio, una agudeza visual
antecedentes de alergias oculares y una reacción cutánea positiva a un alérgeno calculada de 0,7 log del ángulo mínimo de resolución o mejor en cada ojo, una
estacional (césped, ambrosía o polen de árbol) o perenne (caspa de gato, caspa reacción post­CAC bilateral positiva dentro de los 10 minutos posteriores a la
de perro, ácaros del polvo o cucarachas). Los criterios de inclusión incluyeron instilación del alérgeno en la visita 2 y una reacción post­CAC bilateral positiva
el consentimiento informado por escrito, la edad ≥18 años y la disposición a durante al menos 2 de los primeros 3 puntos de tiempo posteriores al desafío
suspender el uso de lentes de contacto durante al menos 72 horas antes del estudio. en la visita 3.

Tabla 1. Esquema del cronograma de estudio.

Estudio de rango de dosis de fase 2 Estudio de eficacia de fase 3

Visita Cronograma Visita Cronograma

Visita 1 (día –50 al –22) Detección/consentimiento informado Visita 1 (Día –50 al –22) Detección/consentimiento informado

Visita 2 (día –21±3) Titulación de alérgenos Visita 2 (día –21±3) Titulación de alérgenos

Visita 3 (día –14±3) Confirmación de alérgenos Visita 3 (día –14±3) Confirmación de alérgenos

Visita 4a (día 1) Aleatorización/inscripción e instilación Visita 4a (día 1) Aleatorización/inscripción e instilación

del primer tratamiento del estudio del primer tratamiento del estudio

Visita 4b (día 1, 16 h Duración de acción de 16 h Visita 4b (día 1, 16 h Duración de acción de 16 h

después de la visita 4a) después de la visita 4a)

Visita 5a (día 15±3) Instilación del segundo tratamiento de estudio Visita 5 (día 8±3) Inicio de acción a los 15 minutos

Duración de acción de 8 horas ­ ­

Visita 5b (día 15 ±3, 8 h
después de la visita 5a)

Inicio de acción a los 15 minutos ­ ­

Visita 6 (Día 22 ±3)

Estudio de búsqueda de dosis de fase 2 Estudio de eficacia de fase 3

Visita 1 Visita 1

Participantes examinados Participantes examinados

N=220 N=546

Fallos de pantalla Fallos de pantalla

n=99 n=318

Visita 4a Visita 4a

Participantes asignados al azar Participantes asignados al azar

n=121 n=228

Bilastina 0,2% Bilastina 0,4% Bilastina 0,6% Vehículo Bilastina 0,6% Ketotifeno 0,0252% Vehículo
n=30 n=30 n=31 n=30 n=91 n=90 n=47

Terminado Terminado Terminado Terminado Terminado Terminado Terminado

n=28 n=28 n=30 n=30 n=90 n=90 n=47

Interrumpido Interrumpido Interrumpido Interrumpido Interrumpido Interrumpido Interrumpido

n=2 n=2 n=1 n=0 n=1 n=1 n=0

Figura 1. Diagrama de flujo CONSORT.

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388 Gomes PJ, et al.

Se excluyeron los pacientes si estaban sensibilizados al producto en Acción de 3 concentraciones de solución oftálmica de bilastina (0,2 %, 0,4
investigación, tenían una condición ocular que pudiera haber afectado su % y 0,6 %) en comparación con el vehículo para el tratamiento de los
seguridad o los parámetros del ensayo, se habían sometido a una signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica. Los resultados de este
intervención quirúrgica ocular dentro de los 3 meses anteriores o a una estudio justificaron la concentración óptima y el régimen de dosificación
cirugía refractiva dentro de los 6 meses anteriores, o habían estado para el desarrollo de la fase 3. Los objetivos principales del estudio de
tomando cualquier medicamento no permitido, incluidos los tratamientos eficacia de la fase 3 fueron demostrar la superioridad de la solución
tópicos oftalmológicos (lágrimas artificiales, antihistamínicos, estabilizadores oftálmica de bilastina al 0,6 % sobre el vehículo para el tratamiento del
de antihistamínicos/mastocitos, combinaciones de fármacos antihistamínicos­ prurito ocular evaluado por el paciente (evaluado a los 3, 5 y 7 minutos
vasoconstrictores, fármacos antiinflamatorios no esteroides o corticosteroides). después del CAC) al inicio de la acción y después de 16 horas de acción,
y demostrar la no inferioridad de bilastina al 0,6 % multidosis sin
Objetivos del estudio conservantes frente a ketotifeno al 0,025 % multidosis con conservantes
en la visita de inicio de la acción. Dado que el ketotifeno al 0,025 % está
Los objetivos principales del estudio de rango de dosis de fase 2 indicado para una dosificación dos veces al día, no se realizaron
fueron evaluar la eficacia relativa, la seguridad y la duración de comparaciones con bilastina a las 16 horas.

Tabla 2. Perfil demográfico y características basales.

Estudio de rango de dosis de fase 2

Bilastina 0,2% Bilastina 0,4% Bilastina 0,6% Vehículo Todos los

(n=30) (n=30) (n=31) (n=30) pacientes

Edad media (DE), 50,4 (10,7) 47.0 (14.0) 51,8 (13,1) 48,3 (13,2) (N=121) 49,4 (12,8)

años Sexo femenino, n.° (%) 16 (53.3) 18 (60.0) 15 (48.4) 17 (56.7) 66 (54.5)

Raza, Núm. (%)

Indio americano o nativo de Alaska 0 1 (3,3%) 0 0 1 (0.8)

asiático 1 (3.3) 0 1 (3.2) 0 2 (1.7)

Negro o afroamericano 1 (3.3) 2 (6.7) 4 (12.9) 3 (10.0) 10 (8.3)

Blanco 27 (90.0) 27 (90.0) 26 (83.9) 27 (90.0) 107 (88.4)

Múltiple 1 (3.3) 0 0 0 1 (0.8)

Picazón ocular basal media (DE) (visita 3, día –14)

Pre­CAC –
0.00 (0.00) 0.00 (0.00) 0.00 (0.00) 0.00 (0.00)
–
3 min post­CAC 5 2,75 (0,57) 2,98 (0,57) 2,69 (0,75) 2,92 (0,61)
–
min post­CAC 3,14 (0,53) 3,32 (0,46) 2,99 (0,60) 3,31 (0,56)
–
7 minutos después del CAC 3,21 (0,50) 3,39 (0,54) 3,07 (0,58) 3,33 (0,57)

Estudio de eficacia de fase 3

Bilastina 0,6% Ketotifeno 0,025% Vehículo Todos los pacientes

(n=91) (n=90) (n=47) (N=228)

Edad media (DE), años 45,9 (12,88) 41,7 (12,10) 45,1 (16,03) 44.1 (13.38)

Sexo masculino, N.° (%) 58 (63,7) 53 (58,9) 25 (53,2) 136 (59.6)

Raza, Núm. (%)

Indio americano o nativo de Alaska 1 (1.1) 1 (1.1) 1 (2.1) 3 (1.3)

asiático 14 (15,4) 13 (14,4) 6 (12,8) 33 (14.5)

Negro o afroamericano 25 (27,5) 27 (30,0) 14 (29,8) 66 (28.9)

Blanco 49 (53.8) 48 (53.3) 26 (55.3) 123 (53.9)

Múltiple 2 (2.2) 1 (1.1) 0 3 (1.3)

Picazón ocular basal media (DE) (visita 3, día –14)

Pre­CAC –
0.00 (0.00) 0.00 (0.00) 0.00 (0.00)
–
3 min post­CAC 5 2,71 (0,61) 2,71 (0,70) 2,61 (0,6)
–
min post­CAC 7 2,98 (0,58) 2,99 (0,56) 2,91 (0,47)
–
min post­CAC 3,09 (0,59) 3.04 (0.54) 2,97 (0,51)
Abreviatura: CAC, Ora­Conjuntival Allergen Challenge.

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Ensayos clínicos aleatorizados con bilastina 389

Un objetivo secundario del estudio de eficacia de fase 3 fue demostrar Se utilizaron valores basales como covariables para el ajuste (considerando
la superioridad de bilastina sobre el vehículo para el tratamiento del las mediciones repetidas). Se calcularon las medias de mínimos cuadrados
enrojecimiento conjuntival. (MC) para cada tratamiento y para la diferencia entre cada tratamiento
activo y el vehículo (junto con el IC del 95 %) correspondiente en cada
Variables de eficacia visita y momento a partir de estos modelos ANCOVA de mediciones
repetidas. Se utilizaron pruebas t de dos muestras como análisis de
La principal medida de eficacia del estudio de fase 2 de rango de
sensibilidad no ajustados en cada momento posterior a la CAC.
dosis fue el prurito ocular, evaluado por el paciente tras la administración
El número de pacientes con una reducción del 50 % en las
de CAC al inicio de la acción (15 minutos después de la instilación) y a las
puntuaciones de picazón ocular se resumió con recuentos y porcentajes
8 y 16 horas de la instilación, utilizando la escala de prurito ocular Ora
por grupo de tratamiento para cada punto temporal posterior a la CAC a
Calibra (puntuación de 0 a 4, donde 0 = nulo y 4 = muy intenso). La
los 15 minutos, 8 horas (solo para el estudio de fase 2 de rango de dosis)
principal medida de eficacia del estudio de fase 3 fue el prurito ocular,
y 16 horas después de la instilación. La proporción de pacientes que
evaluado por el paciente tras la administración de CAC al inicio de la
respondieron en cada visita se comparó entre los grupos de tratamiento
acción (15 minutos después de la instilación) y a las 16 horas de la misma,
mediante la prueba exacta de Fisher.
utilizando la misma escala de 0 a 4. El prurito ocular al inicio de la acción
Para demostrar la no inferioridad de bilastina al 0,6% frente a
se comparó con el de ketotifeno para evaluar la no inferioridad de bilastina
ketotifeno al 0,025% en el tratamiento del prurito ocular, se requirió una no
al 0,6 % frente a ketotifeno al 0,025 %. Las medidas de eficacia secundarias
inferioridad estadística de bilastina al 0,6% frente a ketotifeno al 0,025%
incluyeron enrojecimiento conjuntival evaluado por el investigador utilizando
con una precisión de 0,4 unidades en los tres puntos temporales
la escala de enrojecimiento ocular Ora Calibra (puntuado de 0 a 4, donde
posteriores a la CAC (3, 5 y 7 minutos) a los 15 minutos de la instilación
0 = ninguno y 4 = extremadamente severo), medido tanto en el estudio de
(para el estudio de eficacia de fase 3). El enrojecimiento conjuntival se
rango de dosis de fase 2 como en el estudio de eficacia de fase 3.
analizó utilizando las mismas poblaciones y métodos de datos faltantes
que para el criterio de valoración principal.
Análisis estadístico

Todos los pacientes aleatorizados que recibieron la medicación del

estudio se incluyeron en la población por intención de tratar, utilizada en Resultados
todos los análisis. Los análisis principales de eficacia se realizaron
Población de estudio
mediante modelos de análisis de covarianza (ANCOVA), con la última
observación trasladada para los datos faltantes. Estos modelos Se aleatorizó a un total de 349 pacientes (bilastina 0,2 %, n = 30;
incluyeron el tratamiento y el promedio de las puntuaciones de CAC de bilastina 0,4 %, n = 30; bilastina 0,6 %, n = 122; ketotifeno 0,025 %, n =
los pacientes en la visita 3 como covariables. Se calcularon las medias 90; y vehículo, n = 77). 343 pacientes completaron los dos estudios y
de mínimos cuadrados (MC) para cada tratamiento y para la diferencia fueron incluidos en el análisis de datos. El progreso de los pacientes a lo
entre cada tratamiento activo y el vehículo en cada visita y momento. largo del ensayo se muestra en un diagrama de flujo CONSORT (Figura 1).
Además, se ejecutaron modelos ANCOVA a los 15 minutos, 8 horas (para
el estudio de rango de dosis de fase 2) y 16 horas después de la instilación, El perfil demográfico y las características basales fueron
con tratamiento, punto temporal y tiempo apropiados. similares en ambos estudios y grupos de tratamiento (Tabla 2).

3.5

2.5
** *
*** **
** ***
2
***
*** ****** *** ***
1.5 *** ***
*** ***
******
Puntuaciones

*** *** *** ***

***
picazón
medias

1
*** ***
Calibra®

***
de

(Escala

***
0­4)
Ora

0.5

0
3 min 5 min 7 min 15 min después de la 3 minutos 5 min 7 minutos 3 minutos 5 min 7 minutos

instilación 8 h después de la instilación 16 h después de la instilación

Tiempo después del CAC

Vehículo Bilastina 0,2% Bilastina 0,4% Bilastina 0,6%

Figura 2. Puntuaciones medias de prurito en las distintas concentraciones de bilastina en el estudio de fase 2 de rango de dosis. Las barras representan la puntuación media de prurito ANCOVA LS para el
vehículo y cada concentración de bilastina (0,2 %, 0,4 % y 0,6 %) para cada momento después de la CAC (3, 5 y 7 minutos) y para cada visita del estudio, donde 15 minutos después de la aplicación
corresponde a la visita 6, 8 horas después de la instilación a la visita 5b y 16 horas después de la instilación a la visita 4b. Significancia comparada con la puntuación media de prurito del vehículo (*, < 0,05; **,
< 0,0001, prueba de 2 muestras). CAC indica
PAG
provocación
PAG
<.001; ***, con alérgeno;
conjuntival PAG el covarianza; LS, mínimos cuadrados.
ANCOVA, análisis de

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390 Gomes PJ, et al.

Además de las evaluaciones estadísticas de la respuesta al prurito,

Análisis de eficacia
también se examinó la significancia clínica utilizando la tasa de respuesta
Estudio de rango de dosis de fase 2
del 50% como métrica de eficacia. Esta tasa establece un punto de corte,
La principal medida de eficacia del prurito ocular inducido por el CAC es decir, una reducción del 50% en las puntuaciones de prurito de cada
se evaluó en cada ojo de los pacientes mediante la escala de prurito paciente, como indicación de una reducción clínicamente significativa.
ocular Ora Calibra a los 15 minutos, 8 horas y 16 horas después de la Como se muestra en la Figura 3A, se observó un alivio clínico significativo
instilación. Las tres concentraciones de bilastina... del prurito ocular a los 15 minutos y a las 8 horas después de la instilación,
Redujo significativamente el picor ocular en comparación con el vehículo en en comparación con placebo, para todas las dosis de bilastina (15
los tres puntos temporales posteriores a la CAC, tanto en el inicio como en minutos: 71,4% de los pacientes con >50% de reducción del prurito ocular
la duración de la acción (Figura 2). Bilastina al 0,6 % mostró las mayores con bilastina 0,2%, 75,0% con bilastina 0,4% y 83,3% con bilastina 0,6%;
diferencias estadísticamente significativas entre el tratamiento y el vehículo 8 horas: 44,8% con bilastina 0,2%, 35,7% con bilastina 0,4% y 76,7%

( p < 0,0001 en los tres puntos temporales posteriores a la CAC y en los tres con bilastina 0,6%; 16 horas: 10,0% con bilastina).

puntos temporales posteriores a la instilación).

A B
Fase 2 de rango de dosis Eficacia de la fase 3
100 100
***
80 *** *** 80
*** ***
***
***
60 60
Participantes
reducción

**
>50%
picor,

*
con

40 40
del
de
%

20 20
NS
NS

0 0
15 minutos 8 horas 16 horas 15 minutos 16 horas

Tiempo después de la instilación Tiempo después de la instilación

Tiempo después del CAC

Vehículo Bilastina 0,2% Bilastina 0,4% Bilastina 0,6% Ketotifeno 0,025%

Figura 3. Análisis de pacientes que responden al tratamiento. Porcentaje de pacientes con una reducción del prurito superior al 50 % en el estudio de rango de dosis de fase 2 y el estudio
de eficacia de fase 3. Las barras representan el porcentaje de pacientes con una reducción del prurito superior al 50 % (medida en una escala de 0 a 4) a los 15 minutos (visita 6), 8 horas
(visita 5b) y 16 horas (visita 4b) de la instilación, y a los 15 minutos (visita 5) y 16 horas (visita 4b) de la instilación.
Significancia en comparación con placebo en el porcentaje de pacientes con una reducción >50% en la puntuación del prurito (NS, no significativo; *, <0,05; **, <0,001; ***, <0,0001, prueba PAG PAG

exacta de Fisher). CAC: provocación conjuntival con alérgeno.

PAG

2.5

2
*** ***
***
1.5

***
Puntuación

1 *
picazón

*** ***
media
de

Calibra®

*** *
(Escala
0­4)
Ora

0.5

0
3 minutos 5 min 7 minutos 3 minutos 5 min 7 minutos

15 min después de la instilación 16 h después de la instilación

Tiempo después del CAC

Vehículo Bilastina 0,6% Ketotifeno 0,025%

Figura 4. ANCOVA LS (media de picazón) para bilastina o ketotifeno, estudio de eficacia de fase 3. Las barras representan la media de picazón ANCOVA LS para el vehículo, bilastina 0,6
% y ketotifeno 0,025 % en cada momento después de la CAC (3, 5 y 7 minutos) y para cada visita del estudio, donde 15 minutos después de la aplicación corresponden a la visita 5 y 16
<.05; **,conjuntival
horas después de la instilación a la visita 4b. Significancia comparada con la media de picazón del vehículo (*, <0,0001, prueba). CAC indica provocación P<.001; ***,
con alérgeno; ANCOVA: PAG PAG

2 muestras el análisis de covarianza; LS: mínimos cuadrados.

J Investig Allergol Clin Immunol 2024; Vol. 34(6): 385­394 doi: 10.18176/jiaci.0940 © 2024 Esmon Publicidad
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Ensayos clínicos aleatorizados con bilastina 391

0,2%, 13,3% para bilastina 0,4% y 58,1% para bilastina 0,6%). En (58,1% de los pacientes con >50%). Con base en estos resultados, se
comparación con el placebo, la bilastina 0,6% también proporcionó un determinó que la dosis óptima de bilastina al 0,6% era la indicada y se
alivio clínicamente significativo a las 16 horas de la instilación. seleccionó para su uso en el estudio de eficacia de fase 3.

Población total integrada

3

2.5

2
*** ***
***
1.5
Puntuación

1 *** ***
picazón
media

***
de

Calibra®
(Escala
0­4)
Ora

0.5

0
3 minutos 5 min 7 minutos 3 minutos 5 min 7 minutos

15 min después de la instilación 16 h después de la instilación

Tiempo después del CAC

Alérgeno calificativo perenne

3

2.5

** *** ***
1.5

** ***
Puntuación

1
picazón

**
media
de

Calibra®
(Escala
0­4)
Ora

0.5

0
3 minutos 5 min 7 minutos 3 minutos 5 min 7 minutos

15 min después de la instilación 16 h después de la instilación

Tiempo después del CAC

Alérgeno calificativo estacional

3

2.5

2 *** ***
***

1.5
Puntuación

1 *** ***
picazón
media

***
de

Calibra®
(Escala
0­4)
Ora

0.5

0
3 minutos 5 min 7 minutos 3 minutos 5 min 7 minutos

15 min después de la instilación 16 h después de la instilación

Tiempo después del CAC

Vehículo (N=50) Bilastina 0,6% (N=82)

Figura 5. Análisis de la media de picazón mediante ANCOVA LS para el conjunto de datos integrado. Las barras representan la media de picazón mediante ANCOVA LS para el vehículo y
bilastina al 0,6 % en cada momento después del CAC (3, 5 y 7 minutos) y para cada visita del estudio, donde 15 minutos después de la aplicación corresponden a la visita 5 y 16 horas
después de la instilación a la visita 4b. Significancia (*, < 0,05; **, < 0,001; ***, < 0,0001, elprueba de 2 muestras) en comparación con la media de picazón del vehículo. CAC indica provocación
PAG PAG PAG

conjuntival con alérgeno; ANCOVA, análisis de covarianza; LS, mínimos cuadrados.

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doi: 10.18176/jiaci.0940
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392 Gomes PJ, et al.

Para el criterio de valoración secundario clave de eficacia del enrojecimiento Al igual que en el estudio de fase 2, también se examinó la relevancia clínica
conjuntival, las diferencias de tratamiento resultaron en valores de P < 0,05 para de la reducción del prurito utilizando la tasa de respuesta >50% como parámetro de
bilastina 0,6% en comparación con el vehículo a los 7 minutos después del CAC y a eficacia. Como se muestra en la Figura 3B, se observó un alivio clínico significativo
los 15 minutos, 8 horas y 16 horas después de la instilación, y para bilastina 0,4% a del prurito ocular a los 15 minutos con bilastina al 0,6% (el 72,2% de los pacientes
los 7 minutos después del CAC y a los 15 minutos después de la instilación (datos presentó una reducción del prurito >50%), lo que demuestra el rápido inicio de
no mostrados). La solución oftálmica de bilastina parece ser segura y bien tolerada. acción de la formulación. Para el criterio de valoración secundario de eficacia, el
Se notificaron números similares de eventos adversos emergentes del tratamiento enrojecimiento conjuntival, las diferencias entre tratamientos resultaron en valores
(EAET) en el grupo de bilastina 0,2% (8 EAET) y en el grupo del vehículo (7 EAET), de p <0,05 para bilastina.

con menos EAET notificados en el grupo de bilastina 0,4% (3 EAET) y en el grupo 0,6 % en comparación con el vehículo a los 7, 15 y 20 minutos después de la
de bilastina 0,6% (1 EAET). administración de CAC y a los 15 minutos de la instilación. Un total de 6 pacientes
(2,6 %) experimentaron eventos adversos transitorios (EATE); todos fueron de
gravedad leve y ninguno se consideró relacionado con el tratamiento.
Estudio de eficacia de fase 3

Conjunto de datos integrados

La medida principal de eficacia, el prurito ocular, se evaluó en cada ojo por los
pacientes tras la administración de CAC, 15 minutos y 16 horas después de la Como complemento a los resultados individuales de los dos estudios, los datos
instilación. Todas las mediciones de prurito fueron significativamente menores con del estudio de rango de dosis de fase 2 se combinaron con los del estudio de eficacia
bilastina al 0,6% que con el vehículo (p < 0,0001 a los 3, 5 y 7 minutos tras la de fase 3 para crear un conjunto de datos más amplio e integrado. Las puntuaciones
administración de CAC) durante los 15 minutos y 16 horas posteriores a la instilación medias de prurito de la población integrada mostraron la misma eficacia que las de
(Figura 4). Estas mejoras fueron ≥1 unidad en comparación con el vehículo en los los estudios individuales: las diferencias entre el vehículo y la bilastina fueron del 0,6
tres puntos temporales a los 15 minutos de la instilación, y la mayor diferencia media %.
entre tratamientos se registró a los 5 minutos tras la administración de CAC significativo en todos los puntos de tiempo tanto al inicio (15 minutos) como durante
(diferencia media entre tratamientos sin ajustar: ­1,183; diferencia media entre una duración prolongada (16 horas) después de la instilación (Figura 5).
tratamientos por mínimos cuadrados: ­1,208). Las dos subpoblaciones examinadas, es decir, el alérgeno perenne y el estacional,
Para demostrar la no inferioridad de bilastina al 0,6% frente a ketotifeno al también mostraron una eficacia consistentemente alta en todas las medidas de
0,025% para el tratamiento del prurito ocular, bilastina al 0,6% tuvo que demostrar prurito ocular (Figura 5). Esto confirma que los resultados generales no se asociaron
una no inferioridad estadística frente a ketotifeno al 0,025% dentro de 0,4 unidades con un fuerte efecto preferencial del fármaco sobre el prurito debido a un tipo
para los 3 puntos temporales posteriores a la CAC, es decir, 3, 5 y 7 minutos a los específico de alérgeno.
15 minutos después de la instilación (visita 5).
La comparación de los grupos de bilastina al 0,6% y ketotifeno al 0,025% demostró Como evaluación final del conjunto de datos integrados, se realizó un análisis
que bilastina al 0,6% no fue inferior en los tres puntos temporales posteriores a la de respuesta para determinar la importancia clínica del alivio de la picazón observado
CAC para el inicio de la acción (15 minutos después de la instilación), con base en en los conjuntos de datos agrupados (Figura 6).
un margen de inferioridad de 0,4 (diferencia media del tratamiento de 0,009, ­0,077 Si bien las dos subpoblaciones derivadas del análisis agrupado difirieron en tamaño
y ­0,159 para 3, 5 y 7 minutos, respectivamente, después de la CAC durante 15 (hay aproximadamente el doble de pacientes con alérgenos estacionales que con
minutos después de la instilación). alérgenos perennes), son similares en todas las demás características. Esto también
se observó en

100

90
***
*** ***
80

70

60
***
50
***
40 ***

30
reducción
>50%
picor
participantes

del

20
de
Porcentaje

10
con
de

0
15 minutos 16 horas 15 minutos 16 horas 15 minutos 16 horas

Alérgeno calificativo Alérgeno calificativo Población total

Tiempo después de la instilación
estacional perenne integrada

Vehículo Bilastina 0,6%

Figura 6. Análisis de pacientes que responden. Porcentaje de pacientes con una reducción del prurito superior al 50 % en todos los puntos temporales, conjunto de datos integrado. Las barras
representan el porcentaje de pacientes con una reducción del prurito superior al 50 % en la puntuación media (medida en una escala de 0 a 4) a los 15 minutos y a las 16 horas de la instilación.
La significancia (*, <.05; **, <.001; ***, <.0001, prueba exacta de Fisher) indica diferencia en comparación con placebo en el porcentaje de pacientes con una reducción >50% en la puntuación
PAG PAG PAG

del prurito.

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Ensayos clínicos aleatorizados con bilastina 393

el análisis de respuesta, donde se observó una respuesta clínica en la misma Estos dos estudios respaldan firmemente la solución oftálmica de bilastina
proporción de pacientes en todos los grupos al inicio de la acción y después al 0,6% para el tratamiento del prurito ocular asociado con la conjuntivitis
de 16 horas. alérgica, protegiendo al mismo tiempo la homeostasis de la superficie
ocular.

Discusión
Expresiones de gratitud
La bilastina ha demostrado previamente su eficacia en el tratamiento de
la rinitis y la conjuntivitis alérgica como formulación oral [14,18]. El presente Los autores agradecen a Francisco López de Saro (Trialance SCCL)
trabajo demuestra la eficacia de la bilastina como solución oftálmica para el por la asistencia editorial durante la preparación de este manuscrito.
tratamiento de la conjuntivitis alérgica. En un ensayo clínico de fase 2, se
logró la eficacia para el criterio de valoración principal de eficacia, el prurito
ocular, con tres concentraciones de bilastina (0,2 %, 0,4 % y 0,6 %) a los 15 Fondos
minutos y 8 horas después de la instilación [19]. En un estudio posterior de
Este estudio fue financiado por FAES Farma SA (Leioa, España).
fase 3, la solución oftálmica de bilastina al 0,6 % fue eficaz a los 15 minutos
Este trabajo fue parcialmente financiado por el Gobierno del País Vasco
y 16 horas después de la instilación, lo que demuestra su utilidad en cuanto
(Departamento de Desarrollo Económico e Infraestructuras) a través del
al inicio y la duración de la acción. Además, la bilastina al 0,6 % demostró
programa HAZITEK (número de subvención: ZE­2019/00004, 2019).
no ser inferior a la solución oftálmica de ketotifeno al 0,025 % a los 15
minutos de la instilación [20].

Conflictos de intereses

El conjunto de datos integrados respaldó firmemente los hallazgos de PJG es un empleado de Ora, Inc. JBC es consultor de Ora, Inc. PA, AG,
los estudios individuales, mostrando que los pacientes que recibieron GH y NF son empleados de FAES Farma.
solución oftálmica de bilastina al 0,6 % presentaron una puntuación media
de prurito significativamente menor en todos los puntos temporales
Referencias
posteriores a la CAC, tanto a los 15 minutos de la instilación (inicio de
acción) como a las 16 horas de la instilación (duración de la acción). Además,
un porcentaje significativamente mayor de pacientes del grupo activo 1. Azari AA, Barney NP. Conjuntivitis: una revisión sistemática de
presentó una reducción de más del 50 % en las puntuaciones individuales diagnóstico y tratamiento. JAMA. 2013;310:1721­9.
de prurito que en el grupo placebo, lo que demuestra una mejora significativa 2. Owen CG, Shah A, Henshaw K, Smeeth L, Sheikh A. Tratamientos
del prurito asociado a la conjuntivitis alérgica. tópicos para la conjuntivitis alérgica estacional: revisión sistemática y
La solución de bilastina al 0,6 % es la primera solución oftálmica metaanálisis de eficacia y efectividad. Br J Gen Pract. 2004;54:451­6.
multidosis de formulación directa sin conservantes, con hialuronato de
sodio, formulada para administración una vez al día en el tratamiento de 3. Ono SJ, Abelson MB. Conjuntivitis alérgica: actualización sobre
la conjuntivitis alérgica. Además, para mejorar la adherencia, el objetivo fisiopatología y perspectivas de tratamiento futuro. J Allergy Clin
es maximizar la comodidad para el paciente reduciendo el número de Immunol. 2005;115:118­22.

instilaciones diarias y minimizando los posibles efectos irritantes y tóxicos 4. Naclerio RM, Pinto J, deTineo M, Baroody FM. Elucidación del
de los conservantes en la superficie ocular. Asimismo, las soluciones mecanismo subyacente a los síntomas oculares asociados con la
oftálmicas que contienen conservantes, como el cloruro de benzalconio, rinitis alérgica. Allergy Asthma Proc. 2008;29:24­8.
no pueden utilizarse simultáneamente con lentes de contacto [11,21]. 5. Abelson MB, Welch DL. Evaluación del inicio y la duración de la acción

Dado que la solución oftálmica de bilastina no contiene conservantes, de patanol (solución oftálmica de clorhidrato de olopatadina al 0,1 %)
estudios preclínicos previos han demostrado que la formulación no en comparación con Claritin (loratadina 10 mg) en comprimidos para
interfiere con el uso de lentes de contacto blandas (datos no mostrados). la conjuntivitis alérgica aguda en el modelo de provocación conjuntival
con alérgenos. Acta Ophthalmol Scand Suppl. 2000;78(s230):60­3.

Una posible limitación que debe considerarse al interpretar nuestros 6. Sánchez­Hernández MC, Montero J, Rondón C, Benítez del Castillo

resultados es que, en el estudio de fase 3, el ketotifeno administrado JM, Velázquez E, Herreras JM, et al. Documento de consenso sobre
contenía un conservante, ya que no existían formulaciones oftálmicas conjuntivitis alérgica (DECA). J Investig Allergol Clin Immunol.
multidosis de ketotifeno sin conservantes disponibles comercialmente 2015;25:94­106.

cuando se planificó y realizó el estudio. Se seleccionó la formulación 7. Singh­Franco D, Ghin HL, Robles GI, Borja­Hart N, Perez A.
multidosis de ketotifeno con conservantes para homogeneizar el Levocetirizina para el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria
dispositivo de administración en los envases multidosis y mantener un idiopática crónica en adultos y niños. Clinical Therapeutics.
estudio doble ciego. 2009;31:1664­87.
8. Marmouz F, Giralt, Izquierdo I. Evaluación de la eficacia matutina y
En ambos estudios, la solución oftálmica de bilastina demostró un perfil vespertina de rupatadina (10 y 20 mg), comparada con cetirizina 10
favorable de seguridad y eficacia para el tratamiento del prurito ocular y mg en la rinitis alérgica perenne: un ensayo aleatorizado, doble ciego
mejores puntuaciones de comodidad informadas por los pacientes en y controlado con placebo. J Asthma Allergy. 2011;4:27­35.
pruebas experimentales de provocación conjuntival. Se necesitan más
estudios para demostrar resultados similares en la práctica clínica diaria. En 9. Ousler GW, Workman DA, Torkildsen GL. Un estudio abierto, con
general, los resultados de enmascaramiento del investigador y cruzado sobre el resecamiento ocular.

© 2024 Esmon Publicidad J Investig Allergol Clin Immunol 2024; Vol. 34(6): 385­394
doi: 10.18176/jiaci.0940
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y doble ciego de la solución oftálmica de olopatadina, el aerosol nasal de 19. Gomes PJ, Ciolino JB, Arranz P, Hernández G, Fernández N.
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J Investig Allergol Clin Immunol 2024; Vol. 34(6): 385­394 © 2024 Esmon Publicidad
doi: 10.18176/jiaci.0940