Sección y fecha: FB5N1 / 10 de junio 2025
Semana: 12
Tema: Ciclo de Krebs - Vía anaplerótica - Cadena Respiratoria - Fosforilación Oxidativa.
1. Saberes previos:
a. Las vitaminas desempeñan funciones clave en el ciclo del ácido cítrico
Cuatro de las vitaminas B son esenciales en el ciclo del ácido cítrico y, por ende, en el
metabolismo productor de energía:
La riboflavina, en forma de flavina adenina dinucleótido (FAD), un cofactor para el
succinato deshidrogenasa.
Niacina, en forma de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), el aceptor de electrón
para el isocitrato deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa, y malato
deshidrogenasa.
Tiamina (vitamina B1), como difosfato de tiamina, la coenzima para la
descarboxilación en la reacción de α-cetoglutarato deshidrogenasa.
Ácido pantoténico, como parte de la coenzima A, el cofactor fijo a residuos ácido-
carboxílicos “activos” como acetil CoA y succinil-CoA.
b. Localización celular del ciclo
El ciclo del ácido cítrico tiene lugar en su totalidad dentro de las mitocondrias. Sin embargo,
algunos de sus metabolitos y enzimas se encuentran también en el espacio extramitocondrial,
como es el caso de los ácidos málico y a-cetoglutárico, así como de la aconitasa, fumarasa y
malato deshidrogenasa.
Dentro de las mitocondrias, las enzimas del ciclo se encuentran ubicadas ordenadamente y
próximas a las de la cadena respiratoria, facilitándose así el acoplamiento de ambos procesos.
Algunas enzimas del ciclo se encuentran íntimamente asociadas a la membrana mitocondrial,
lo cual resulta ser un requerimiento para lograr su máxima actividad. De hecho, se requiere
una adecuada ubicación intramitocondrial de todos sus componentes (enzimas, coenzimas y
metabolitos) para que el ciclo pueda alcanzar su plena actividad.
c. ¿Cuál es la importancia biomédica?
El ciclo del ácido cítrico es la vía común final para la oxidación de carbohidratos, lípidos y
proteínas porque la glucosa, los ácidos grasos y casi todos los aminoácidos se metabolizan
hacia acetil-CoA o intermediarios del ciclo. También tiene una función fundamental en la
gluconeogénesis, lipogénesis e interconversión de aminoácidos. Muchos de estos procesos
ocurren en casi todos los tejidos, pero el hígado es el único tejido en el cual todos suceden en
un grado significativo. En consecuencia, hay profundas repercusiones cuando, por ejemplo,
grandes números de células hepáticas quedan dañadas, como en la hepatitis aguda, o
remplazadas por tejido conjuntivo (como en la cirrosis). La hiperamonemia, como ocurre en
la enfermedad hepática avanzada, lleva a pérdida del conocimiento, coma y convulsiones
como resultado de actividad alterada del ciclo del ácido cítrico, lo que lleva a formación
reducida de ATP. El amoniaco disminuye intermediarios del ciclo del ácido cítrico (al retirar el
α-cetoglutarato para la formación de glutamato y glutamina), e inhibe también la
descarboxilación oxidativa del α-cetoglutarato.
2. Ciclo de Krebs
La importancia de esta ruta hace que valga la pena examinar con detalle cada una de sus
reacciones. En primer lugar, recuérdese que el ciclo actúa en dos fases: (1) adición de una porción
de dos car bonos (acetil-CoA) a un compuesto de cuatro carbonos (oxalacetato) para dar un anión
orgánico de seis carbonos, el citrato, seguido de la pérdida de dos car bonos en forma de CO 2; y
(2) regeneración del oxalacetato.
FASE 1: INTRODUCCIÓN Y PÉRDIDA DE DOS ÁTOMOS DE CARBONO
Paso 1.: El acetil Coenzima-A (2C), cede su grupo acetilo para que entre al ciclo y reaccione con el
ácido oxalacético, dando lugar al ácido cítrico o citrato (6C), quedando libre la CoA. Esta reacción
está regulada por la enzima citrato sintetasa o también llamada citrato sintasa (enzima
regulatoria de la velocidad del ciclo). Esta reacción es irreversible y se produce la entrada de una
molécula de H2O
Paso 2.- El ácido cítrico (6C) por un proceso de deshidratación se transforma ácido cisaconítico.
Esta reacción reversible, está regulada por la acción de la enzima aconitasa que necesita de Fe+
para actuar. En este paso se produce la salida de la única molécula de H2O en todo el ciclo.
Paso 3.- El ácido cisaconítico (6C) vuelve a hacer hidratado por un mol del H 2O por acción de la
misma enzima aconitasa y la intervención del Fe, transformándose en ácido Isocítrico. Reacción
reversible.
Paso 4.- El Isocítrico (6C) sufre una deshidrogenación por acción de la enzima deshidrogenasa
isocítrica (enzima regulatoria de la velocidad del ciclo) que tiene la particularidad que es
alostérica. Los 2H que se desprende en esta reacción son receptados por el NAD --- NADH2. El
metabolismo que se forma al final es el ácido oxalsuccínico. Reacción reversible; por lo tanto, el
ATP inhibe a esta enzima y el ADP la estimula.
Paso 5.- A continuación, el oxalsuccínico u oxalsuccinato (6C) se va a transformar en alfa-
cetoglutárico (reacción reversible) al sufrir una descarboxilación por acción de la enzima
descarboxilasa oxalsuccínica que necesita de Mg++ para actuar. Se desprende una molécula de
CO2.
Paso 6.- Luego el alfa-cetoglutárico (5C) se transformará en Succinil CoA, al sufrir una
descarboxilación + deshidrogenación por acción del complejo enzimático deshidrogenasa alfa-
cetoglutárico. Los 2 H que se desprenden van a ser captados por el NAD ----NADPH2. Además, se
va a producir una molécula de CO2; este paso tiene la particularidad de que es irreversible.
FASE2: REGENERACIÓNDELOXALACETATO
Aquí, se inicia la segunda fase del ciclo de Krebs, con la regeneración del ácido oxalacético,
comprende los pasos 7-10:
Paso 7.- La succinilCo.A (4C) sufrirá una hidratación por acción de la enzima Succiniltioquinasa
que necesita de Mg++ para actuar dando lugar a la formación del Acido succínico. En este paso se
va a producir una molécula de energía en forma de fosfato, el cual será captado por el GDP---GTP,
este último elemento posteriormente traspasará esa energía hacia el sistema ADP/ATP gracias a
una enzima fosfocinasa. En este paso se produce la entrada de tercera molécula de H 2O. Es el
único paso del ciclo en que se produce energía en forma de fosfato. Paso reversible.
Paso 8.- El succinato (4C) será luego deshidrogenado y transformado en ácido fumárico por
acción de la enzima deshidrogenasa succínica. Los 2 H que se desprenden en esta reacción serán
captados por el FAD---FADH2. Paso reversible.
Paso 9.- El fumarato (4C) será hidratado con la entrada de una molécula de H 2O por acción de la
enzima Fumarasa, dando lugar a la formación del ácido málico. Paso reversible.
Paso 10.- El malato (4C) se convertirá finalmente en oxalacetato, al sufrir otra deshidrogenación
por acción de la enzima deshidrogenasa málica. Los 2 H que se forman en esta reacción serán
captados por el NAD---NADPH2. Paso reversible.
De esta forma, al terminar cada vuelta del ciclo se llega a reformar el ácido con el cual se inició; es
decir, el oxalacetato (sustrato regenerante), que queda listo para volver a unirse con un nuevo
grupo acético del acetil CoA. Por eso es que, una molécula de ácido oxalacético puede oxidar un
número infinito de moléculas de acetil CoA.
POR CADA VUELTA DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO SE FORMAN 10 ATP
Como resultado de oxidaciones catalizadas por las deshidrogenasas del ciclo del ácido cítrico, se
producen tres moléculas de NADH y una de FADH2 por cada molécula de acetil-CoA catabolizada
en una vuelta del ciclo. Estos equivalentes reductores se transfieren hacia la cadena respiratoria,
donde la reoxigenación de cada NADH origina la formación de ~2.5 ATP, y de FADH2, ~1.5 ATP.
Además, 1 ATP (o GTP) se forma median te fosforilación en el ámbito de sustrato catalizada por el
succinato tiocinasa.
3. Vía anaplerótica
Hace referencia a las reacciones para la reposición de los intermediarios del Krebs (oxalacetato,
ácido cítrico, Isocítrico, oxalsuccínico, alfacetoglutarato, succinato, fumarato, malato etc.)
diferentes al acetil coenzima-A. La presencia y participación activa en varios procesos como los de
biosíntesis de numerosos intermediarios del ciclo de Krebs de manera permanente, podría
producir su agotamiento y consecuentemente la paralización del ciclo, sino se repusiesen
paulatinamente a medida que se van agotando; así, por ejemplo, la enzima piruvato carboxilasa
realiza una reacción anaplerótica al convertir el piruvato en malato que es un precursor del
oxalacetato.
4. Cadena Respiratoria
Una vez reducidos las correspondientes coenzimas y grupos prostéticos por el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos, inmediatamente deben reoxidarse, pues si ello no ocurriese, dada su baja
concentración intracelular, se agotarían y se bloquearía el ciclo. La reoxidación la realiza el
oxígeno, en una serie sucesiva de etapas de componentes variados, de los cuales la mayor parte
corresponde a proteínas localizadas en la membrana interna mitocondrial de las células
eucarióticas: la cadena respiratoria.
Las tres etapas de la respiración. En la etapa 1, el carbono de los combustibles metabólicos se incorpora a la acetil-CoA. En la etapa 2,
el ciclo del ácido cítrico, la oxidación del produce CO 2, transportadores electrónicos reducidos y una pequeña cantidad de ATP. En la
etapa 3, los transportadores electrónicos reducidos se reoxidan, aportando energía para la síntesis de más ATP.
5. Fosforilación Oxidativa
La fosforilación oxidativa es la última etapa de la respiración celular aeróbica, donde la energía
liberada por el transporte de electrones se utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato
inorgánico. Su función es la síntesis de ATP utilizando la energía del gradiente de protones, se
localiza en la membrana interna mitocondrial. Requiere oxígeno como aceptor final de
electrones.
6. Referencias Bibliográficas:
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