Medicamento innovador con patente vigente.

Principio activo y dosis. Sulfato de abacavir (((1S, 4R) - cis - 4 - [2 - amino - 6 - ciclopropilamino) - 9H -purin - 9 - il] - 2 - ciclopenteno - 1 metanol o 1592U89)1; dosis adecuada para administracin a un humano para tratamiento de VIH pude estar en el intervalo de 0.1 a 120 mg por Kg de peso corporal por da y ms preferiblemente en el intervalo de 5 a 60 mg por kg de peso corporal por da. Numero de patente Europea 0434450, vigente hasta 02/04/2020.

Estructura del abacavir. ((1S, 4R) - cis - 4 - [2 - amino - 6 - ciclopropilamino) - 9H -purin - 9 - il] - 2 - ciclopenteno - 1

metanol.

Presentaciones: Envase con 60 comprimidos y en solucin oral botella con 240ml. Va de administracin. Oral Indicaciones teraputicas. Tratamiento del VIH

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Tipo de producto. Este producto es de amplio uso para en el tratamiento de VIH ya que es un inhibidor enzimtico de la transcriptasa inversa, por lo cual el virus del VIH no puede convertir su material gentico de ARN a ADN, por lo cual se evita la infeccin de la clula. Mercado. Internacional. Restricciones de diseo. 1. Solucin oral. El abacavir es un compuesto de sabor amargo por lo que requiere la adicin de endulzantes y enmascaradores de sabor. El abacavir es endulzado con sorbitol o sacarina o una combinacin de ambas, esto es debido a que al ser mezclado con glucosa se genera una incompatibilidad provocando aductos, por otra parte al ser mezclado con sacarosa esta es degradada a (glucosa y fructosa) teniendo el mismo efecto que con la glucosa. El inconveniente de usar sorbitol como endulzante es que esta mezcla produce un cambio de color y partculas de color obscuro a pH 4.5-6.5, pero no produce aducto. La solucin para esto es bajar el pH a aproximadamente 4 y con esto no se genera cambio de color ni partculas en la mezcla. Ventajosamente el abacavir es estable a pH entre 2 a 4.5, por lo que esto genera un aventaja para la mezcla con el endulzante. Tambin se le agrega una quelador de metal, como el citrato de sodio y acido ctrico en intervalos de 0.01 M a 0.13 M, que ayuda a mejorar la estabilidad en solucin del abacavir. Por lo tanto la formulacin en solucin para el abacavir consta de abacavir o un derivado aceptable del mismo, un quelador de metal y por lo menos un agente

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endulzante del grupo que consiste en sorbitol, sacarina, acesulfato, fructosa, sucralosa y aspartame, a un intervalo de pH de 2 a 4,5. Tambin se puede hacer la formulacin a intervalos de pH de 6.6 a 7.5, ventajosamente a pH 7.1, pero se debe de incluir propilenglicol como solubilizante para mejor la solubilidad. El benzoato de sodio (0,02 - 0,5 % en peso) o el sorbato de potasio (0,05 - 0,2 % en peso) pueden usarse como conservantes. 2. Comprimidos. Mientras que la sal succinato descrita en la solicitud de patente PCT N PCT GB95/02014 tiene ventajas en su preparacin, por ejemplo, forma la sal fcilmente a partir de relaciones estequiomtricas del cido y la base y se separa fcilmente de la solucin por cristalizacin, no es un sujeto ideal para la formulacin farmacutica, especcamente, para la formacin de comprimidos. En particular, la sal succinato del compuesto se aglomera para formar una masa apelmazada que no se vierte fcilmente y, de este modo, no es adecuada para el uso en las mquinas de formacin de comprimidos comerciales, ya que se requiere una etapa de procesamiento extra de molido de alta energa para proporcionar un tamao de partcula uniforme. Una complicacin adicional que acompaa a la formulacin de la sal succinato del compuesto es que sta puede existir en diversas formas cristalinas, teniendo cada forma, propiedades fsicas ligeramente diferentes. La preparacin de la sal succinato del compuesto requiere mucha atencin para evitar la preparacin de las formas indeseadas, que si se forman requieren trabajar de nuevo para conseguir la forma deseada. Se ha encontrado que las ventajas de la sal hemisulfato del compuesto frente a las sales clorhidrato y succinato descritas hacen a la sal hemisulfato particularmente adecuada y ventajosa para prepararla a gran escala y, en particular, para el uso en la preparacin de formulaciones farmacuticas. Especcamente, la sal hemisulfato forma un polvo de libre uidez, que carece de cualquier tendencia indebida a la aglomeracin, se vierte y compacta fcilmente y, de este modo, es ideal para el uso en mquinas de compresin
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comerciales sin la necesidad de moler. Se cree que la sal existe en forma de una nica forma mrca y cristalina. La sal no sufre fcilmente hidratacin o solvatacin (por ejemplo, durante el almacenamiento). La sal se ltra y se seca fcilmente facilitando, de este modo, la preparacin. Una ventaja adicional es la gran solubilidad en agua del hemisulfato en comparacin con el succinato, que hace al hemisulfato particularmente adecuado para la preparacin de formulaciones lquidas. Un comprimido puede hacerse mediante compresin o moldeo, opcionalmente, con uno o ms ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse mediante compresin, en una mquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de libre uidez, tal como un polvo o grnulos, mezclado, opcionalmente, con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidn sdico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sdica reticulada), tensoactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden hacerse mediante moldeo, en una mquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden revestirse o marcarse y pueden formularse para proporcionar una liberacin lenta o controlada del ingrediente activo del mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en diversas proporciones para proporcionar el perl de liberacin deseado.

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Apariencia del producto.

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Material de empaque del producto. Se usa envasado con selle hermtico y tapa de seguridad. Restricciones de excipiente. 1. Solucin oral. El excipiente o vehculo utilizado es agua purificada USP, tambin pudiendo utilizarse agua para inyeccin USP, esto es ya que al utilizarse el solubilizador (propilenglicol) no es necesario que el vehculo sea otro solvente para este efecto. 2. Comprimidos revestidos con una pelcula. El excipiente o vehculo utilizado es celulosa microcristalina y glicolato de almidn sdico. Esto debido al tipo de tableteado utilizado, que es con revestimiento con pelcula, ya que esto depende totalmente de la tableteadora.
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Restricciones de proceso. 1. Solucin oral. Componente 1592U89 Hemisulfato Sorbitol 2,3 Sacarina Sodio 3 Sabor Fresa artificial 3 Sabor Pltano artificial 3 Citrato de Sodio (Dihidratado) cido ctrico (anhidro) Metilparabeno Propilparabeno Propilenglicol Grado (USP/NF) Cantidad/Dosis unitaria 23.4 1 344.4 0.3 2.0 2.0 10.0 USP USP 7.0 1.5 0.18 0.18 50 Funcin Activo Activo Endulzante Endulzante Sabor Sabor Ajuste de pH Ajuste de pH Conservante Conservante Potenciador de solubilidad Ajuste de pH

NF USP

cido A pH 4.0 5 Hidroclorhdrico diluido y/o Solucin de A pH 4.0 5 Ajuste de pH hidrxido de sodio Agua purificada 4 USP A 1.0 ml Vehculo 1 La sal hemisulfato convertida a base usando un factor de 1,17, puede ajustarse para pureza.
2

NF NF USP NF

La solucin de Sorbitol USP o Solucin de Sorbitol no Cristalizante NF puede

sustituirse por Sorbitol NF.

3 4

La cantidad puede variar 10% de la que aparece en la lista. El agua para inyeccin USP puede usarse en lugar del agua purificada USP a lo

largo del procedimiento de fabricacin.

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El pH pude variar desde 3,8 4,5.

Preparacin. Tamao de lote 500 L, 20 mg de (1S, 4R) - cis - 4 - [2 - amino - 6 ciclopropilamino) - 9H - purin - 9 -il] - 2 - ciclopenteno - 1 - metanol por ml 1. Uso de la solucin de sorbitol Se aadi 40 % del propilenglicol USP a un recipiente auxiliar de tamao apropiado. El metilparabeno NF y el Propilparabeno NF se aadieron al Propilenglicol USP con mezclado, y se mezclaron hasta que se disolvieron. Se administro Agua Purificada USP en un depsito de fabricacin de acero inoxidable equipado con un mezclador adecuado a aproximadamente un 40 % de volumen de lote final. El volumen apropiado de Solucin de Sorbitol USP se administr al depsito de fabricacin. Mientras se mezclaba, se aadi el Hemisulfato de 1592U89 y se mezcl hasta que se disolvi. Mientras se continu mezclando, la solucin de parabeno/glicol, el Propilenglicol USP que quedaba, el sabor artificial de fresa, el sabor artificial de pltano, la Sacarina Sodio NF, el cido Ctrico Anhidro USP, y el Citrato de Sodio dihidratado USP se aadieron y se mezclaron hasta que se disolvieron. El mezclador se apag y la solucin se llev a un volumen de 500 L y se mezcl hasta que se consigui una solucin homognea. La solucin se prob y se midi el pH. El pH se ajust a 3,8 - 4,5 con solucin de NaOH o HCl. La solucin final se filtr por medio de un filtro clarificador en un recipiente receptor de tamao apropiado. Se sopl aire filtrado, comprimido y limpio en botellas y las botellas se llenaron con solucin oral de hemisulfato de 1592U89, se cubrieron y se cerraron.

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2. Comprimidos. mg/comprimido Ncleo del comprimido Sal hemisulfato 351.0 Celulosa microcristalina 414.6 Glicolato de almidn sdico 24.0 Estearato magnsico 8.0 Dixido de silicio coloidal 2.4 Peso total del ncleo comprimido 800 Revestimiento del comprimido OpadryTM Yellow 24.0 Agua pura USP c.s. Peso total del comprimido 824 La cantidad de dixido de silicio coloidal presente en el ncleo del comprimido puede variar hasta, por ejemplo, 0.8 mg. Preparacin. El siguiente comprimido revestido con una pelcula se prepara usando un procedimiento de compresin directa. La sal hemisulfato de (1S,4R)-cis-4-[2amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenten-1-metanol se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y glicolato de almidn sdico. Seguidamente, se tamizan el estearato magnsico y el dixido de silicio coloidal y se mezclan con los otros ingredientes. La mezcla se comprime en forma de comprimidos que, seguidamente, se revisten usando la tecnologa estndar de revestimiento con pelculas. Limite de costo. 35.78 USD por tableta y 0.7 USD por ml de solucin. Estudios especiales. Muestra aumento en la incidencia de tumores tanto malignos como no malignos.

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Observaciones. No debe conservarse a temperaturas mayores a 30 C. Acidosis

lctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han comunicado casos de acidosis lctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusin de casos mortales, al usar antirretrovirales anlogos de nuclesido, ya sea solos o en combinacin, incluyendo abacavir. La mayora de estos casos ha tenido lugar en mujeres. Las manifestaciones clnicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis lctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y prdida de peso sbita e inexplicable, as como sntomas gastrointestinales y sntomas respiratorios (disnea y taquipnea). Se debe tener precaucin al administrar Ziagen Solucin Oral a cualquier paciente, particularmente a los que presentan factores de riesgo de desarrollar hepatopatas. Se debe suspender el tratamiento con Ziagen Solucin Oral en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clnicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis lctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aun en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de transaminasas). Redistribucin del tejido adiposo: En algunos pacientes que reciben terapia antirretroviral de combinacin, se ha observado una redistribucin/acumulacin de grasa corporal, con inclusin de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de bfalo), adelgazamiento perifrico, adelgazamiento facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lpidos sricos y glucosa sangunea, ya sea por separado o conjuntamente (ver Efectos Colaterales). Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos inhibidores de la proteasa (IP), e inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa inversa (INTI), con 1 o ms de estos efectos adversos especficos, ligados a un sndrome general conocido comnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases teraputicas. Adems, el sndrome de lipodistrofia tiene una etiologa multifactorial; donde por ejemplo, la propia enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duracin del tratamiento antirretroviral, todos desempean papeles importantes, posiblemente sinrgicos. En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos. El examen clnico debe incluir una
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evaluacin de los signos fsicos de la redistribucin de grasa. Se debe considerar la medicin de los niveles de lpidos sricos y glucosa sangunea. Los trastornos lipdicos deben tratarse segn sea clnicamente adecuado. Sndrome de reconstitucin inmunolgica: En aquellos pacientes infectados con el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretroviral (TARV), pueden presentar una reaccin inflamatoria secundaria a infecciones oportunistas asintomticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clnicos o un agravamiento de los sntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciacin de la TARV. Ejemplos importantes son la retinitis a citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, as como neumona ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Debe evaluarse, sin demora alguna, cualquier sntoma inflamatorio

que

se

presente

y,

cuando

sea

necesario,

iniciarse que

un

tratamiento. Infecciones

oportunistas: Los

pacientes

reciben

Ziagen Solucin Oral, o cualquier otra terapia antirretroviral, an pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infeccin ocasionada por el VIH. Por tanto, todos los pacientes deben permanecer bajo observacin clnica cercana de mdicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH. Transmisin de la infeccin: Se debe advertir a los pacientes que no se ha probado que la terapia antirretrovrica actual, incluyendo Ziagen Solucin Oral, prevenga el riesgo de transmisin del VIH a otros sujetos a travs del contacto sexual o contaminacin de la sangre. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas. Solucin oral: La formulacin Ziagen en solucin oral contiene sorbitol, el cual es capaz de ocasionar dolor abdominal y diarrea. Al metabolizarse, el sorbitol se convierte en fructosa, por lo que no es adecuado administrar esta formulacin a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa. Infarto de miocardio: En un estudio epidemiolgico de carcter prospectivo y observacional, diseado para investigar el ndice de casos de infartos de miocardio en pacientes bajo terapia antirretroviral de combinacin de frmacos, el uso de abacavir dentro de los 6 meses previos estuvo correlacionado con un incremento en el riesgo de desarrollar infarto de
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miocardio. En un anlisis global de estudios clnicos patrocinados por GSK, no se observ riesgo excedente alguno de desarrollar infarto de miocardio con el uso de abacavir. No existe un mecanismo biolgico conocido que explique un incremento potencial. Todos los datos disponibles a partir de cohortes observacionales y estudios clnicos controlados no son concluyentes en lo que respecta a la relacin entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de desarrollar infarto de miocardio. Como medida precautoria, se debera considerar el riesgo subyacente de cardiopata coronaria al prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ej.: hipertensin, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo). Bibliografa. Oficina Espaola de Patentes y Marcas, Espaa. Nmero de publicacin: 2 196 779 Oficina Espaola de Patentes y Marcas, Espaa. Nmero de publicacin: 2 214 712 Oficina Espaola de Patentes y Marcas, Espaa. Nmero de publicacin: 2 291 918 http://www.farmaciasahumada.cl/fasaonline/fasa/MFT/PRODUCTO/P6852.H TM

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