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Suspensiones farmacuticas y emulsiones

Suspensin farmacutica

Una suspensin farmacutica es una dispersin gruesa en el que las partculas slidas insolubles estn dispersas en un medio lquido

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Por qu se preparan suspensiones? Aplicacin oral de frmacos

Flexibilidad Estabilidad qumica Sabor

Uso tpico Aplicacin parenteral de frmacos Radiofrmacos

Resumen de las razones para su uso

El frmaco es insoluble El frmaco es ms estable en suspensin o emulsin Hay necesidad de controlar la velocidad de liberacin del principio activo El frmaco tiene mal sabor (oral)

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Ventajas/ Desventajas Ventajas

Hidrofbico / pobre solubilidad acuosa Estabilidad qumica Aceptacin del paciente frente a tabletas/ cpsulas

Desventajas
Uniformidad de la dosis Seguridad

Propiedades deseables Viscosidad

Diferentes formulaciones

Estabilidad
Qumica y Fsica

Tamao de la partcula
Pulverizado seco, tamizado

Redispersin efectiva

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Propiedades interfaciales Termodinmica

Floculacin (puede ser un proceso reversible). En la formulacin se tiende a tener oculacin controlada o parical A diferencia de las emulsiones no hay coalescencia

Como las emulsiones, fuerzas en la supercie

van der Waal Repulsin

DLVO: Distancia ptima

Atraccin de van der Waals Repulsin electrosttica
Energa Distancia ptima

Repulsin Atraccin
Distancia
Coagulacin floculacin

Atraccin

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Problemas en la preparacin de suspensiones

Sedimentacin

2r 2 ( 0 )g v= 9 0

Caking o empaquetamiento compaco de los sedimentos (dicultad en redispersin) Floculacin (para minimizar el caking) Crecimiento de partculas

Sedimentacin de partculas oculadas

La sedimentacin de suspensiones oculadas tiende a establecerse de forma que los culos caigan al fondo y el sobrenadante sea claro (se forma un borde claro) Si la suspension est desoculada, tiene un rango de tamaos, con diferente velocidad de sedimentacin. No se forman bordes claros y el sobrenadante queda turbio. Esto es una buena indicacin de la formacin de oculacin

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Parmetros de sedimentacin: volumen de sedimentacin

F={volumen de sedimento Vu}/{volumen original Vo} Vu Vo Vu Vo

F=0.5

F=1.0
Equilibrio sedimentacin

F=1.5

Parmetros de sedimentacin: grado de oculacin

F solo proporciona un parmetro cualitativo porque no hay punto de referencia El grado de oculacin, , es F/F =(Vu/Vo)/(V/Vo)=Vu/V es mas til porque relaciona el volumen oculado con el desoculado

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FORMULACION DE SUSPENSIONES
Hay dos aproximaciones para la preparacin de suspensiones:
Empleo de vehculos estructurados para mantener las partculas desoculadas en suspensin Producir culos, que aunque sedimenten rpidamente puedan ser resuspendidos por agitacin

Los vehculos estructurados son de naturaleza plstica y seudoplstica (ya lo veremos al estudiar la viscosidad)

Conseguir oculacin controlada

Humectacin de las partculas: medida del ngulo de contacto
Grnulos hidrofbicos: azufre, carbon, estearato de Mg Grnulos o polvos hidroflicos: oxido de Zn, talco, carbonato de Mg

La adicin de surfactantes es til para preparar las suspensiones al reducir la tensin interfacial entre las partculos del slido y el vehculo. Cuidado!: se promociona la humectacin y la desoculacin La adicin de glicerina y otras sustancias hidroscpicas tienen un efecto pulidor de las partculas tras uir a sus intersticios, desplazar el aire y, durante la mezcla, rodear y separar el material de forma que el agua pueda entrar y mojarlas

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Sustancias que ayudan a su control

Electrolitos: reducen la barrera elctrica entre las partculas. Cantidad suciente para que las partculas entren en contacto y formen una estructura ligeramente compacta Surfactantes: tanto Inicos como no inicos. Pueden traer la oculacin (tambin hemos visto que la desoculacin). Concentracin de surfactante cuidadosamente elegida. Polmeros hidroflicos: actuan como coloides protectores. La oculacin depende del pH y de la fuerza Inica del medio dispersante (gelatina)

Estabilizacin Barrera elctrica sobre la supercie

Potencial Electrocintico o Zeta

Factores que la afectan Citrato sdico Hidrxido de aluminio

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Efecto sobre la estabilidad

Electrolitos en disolucin Adsorcin de contraiones

polmeros, surfactantes Energa

Distancia

Estabilizacin 2 Barrera estrica sobre la supercie

Surfactantes
Cadenas de Polioxietileno

Polmeros
Hidrocoloides

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Floculacin controlada: adicin de electrolitos

Un agente oculante cambia el potencial zeta de las partculas (puede ser un electrolito, un surfactante cargado o un polmero cargado adsorbido sobre una supercie).

Caking

Sin-caking

Caking

Si el valor absoluto del potencial zeta es muy grande el sistema se redisuelve porque Agente oculante aumenta la repulsin y la dispersin de la partcula.

F=Vu/Vo

Potencial Zeta

Formulacin en vehculos estructurados

Vehculos estructurados
Polmeros Cizalla-espesado

Floculacin

(reversibilidad coloidal)
Absorbente catinico (RNH2+) Floculante aninico

(la distancia entre partculas es unas pocas >espesor de la doble capa)

Compatibilidad
Agente protector

Partculas sin protector (cargada positiva, negativa o neutra)

Partculas protegidas Partculas oculadas

Suspensin de partculas oculadas antes de la adicin de un agente dispersante

Suspensin nal

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Productos por oculacin controlada

Partculas
Adicin de agente humectante y medio dispersante

A
Incorporacin de vehculo estructurado

Dispersin uniforme de partculas no oculadas B

Adicin de agente oculante

C
Adicin de agente oculante

Suspensin oculada como producto nal

Suspensin oculada
Incorporacin de vehculo estructurado

Suspensin no oculada en vehculo estructurado como producto nal

Suspensin oculada en vehculo estructurado como producto nal

EMULSIONES

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Consideraciones tericas
Cuando un liquido se rompe en pequeas partculas, el rea interfacial crece de forma que la nueva supercie es enorme con respecto al rea del liquido original Esto produce un incremento de energa que desestabiliza termodinmicamente al sistema El liquido tiende a coalescer, es decir, desaparecer los bordes entre dos partculas Solo se puede corregir con agentes emulsionantes, que formarn una pelcula alrededor de los glbulos dispersos

Tipos de emulsiones
Cuando una fase oleosa se dispersa como glbulos sobre un fase continua acuosa, el sistema se llama emulsin aceite-en-agua (o/w) Cuando el aceite sirve como fase continua, se habla de emulsin agua-en-aceite (w/o) Emulsiones mdicas para administracin oral son del tipo o/w y requieren agentes emulsionantes de tipo o/w (surfactantes no innicos, acacia, tragacanto, gelatina) Algunos alimentos, como la mantequilla, salsas para aliar ensaladas, son emulsiones w/o Preparados farmacuticos del tipo w/o son para uso externo. Los agentes emulsionantes w/o pueden ser: jabones polivalentes tales como el palmitato clcico, steres de sorbitn (Spans), colesterol, y grasa lanar.

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Agentes emulsionantes
Agentes surfactantes Coloides hidroflicos: forman capas multimoleculares alrededor de las gotas diminutas (gotculas) dispersas de aceite en emulsiones o/w Partculas slidas namente divididas adsorbidas en la interfase entre dos fases lquidas inmiscibles

Adsorcin monomolecular
Normalmente se emplean mezclas de surfactantes: se reduce la tensin interfacial
Interfase agua/ aceite

Agua

Aceite

Cabeza (polar/inica)

Tallo(apolar)

Importante el balance HLB para determinar si se forma una emulsion o/w o w/ o

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Adsorcin multimolecular
Coloides lioflicos hidratados Principalmente emulsionan formando multi-pelculas en la interfase Tienden a formar emulsiones o/w

alginato

gelatina

Adsorcin slido-partcula Partculas de slido namente divididas que son mojadas en alguna extensin tanto por el aceite como el agua Se concentran en la interfase Producen una pelcula de partculas alrededor de las gotculas dispersas preveniendo la coalescencia

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Estabilidad fsica de emulsiones Ausencia de coalescencia de la fase interna Ausencia de formacin de cremas Mantenimiento del olor, color y otras propiedades

Procesos de ruptura
Sedimentacin: formacin de cremas Floculacin (agregacin) Coalescencia Solubilidad+ maduracin de Otswald

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Maduracin
Disolucin y precipitacin ocurren simultaneamente De la misma forma que la ecuacin de Kelvin predice una mayor solubilidad y velocidad de disolucin para las partculas pequeas, tambin predice que las partculas crecern La precipitacin ocurrir preferentemente sobre la superficie de las partculas grandes, que tienen menor energa y sern ms estables El resultado neto es que las partculas de menor tamao se harn ms pequeas y las de mayor tamao crecern con el tiempo

Formacin de barros
Se forma una masa solida de partculas individuales que se han sedimentado desde la disolucin Los mismos factores que intervienen en la maduracin de Otswald son responsables del embarrado (caking) La disolucin de molculas sobre las superficies convexas (protuberancias) de las partculas conduce a deposicin sobre las superficies cncavas

Sin Caking: poco contacto entre partculas

Con Caking: prominencias menos agudas

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MICROEMULSIONES
Las microemulsiones son sistemas o/w w/o aparentemente homogneos de baja viscosidad que contiente un alto porcentaje de agua y aceite y altas concentraciones de agente emulsionante (15-25 %) Las partculas con tamao entre 8-80 nm Se forman espontneamente cuando se mezclan en las proporciones adecuadas, y son termodinmicamente estables (para ello la tensin interfacial debe ser tan baja para que la energa interfacial positiva se compense por la energa de mezcla negativa Gm) De forma aproximada, suponiendo que SmkB Gm=-TSm, luego kBT = 4r2. Para una gota de 10 nm, la tensin interfacial requerida debe ser de 0.03 mNm-1

Consideraciones reolgicas: Qu es la reologa?

Implicado en el estudio del mezclado y ujo de materiales, su empaquetamiento en contenedores, y su eliminacin

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Reologa
Newton fue el primero en encontrar que cuando mayor es la viscosidad de un lquido mayor debe ser la fuerza por unidad de rea (tensin de cizalla) requerida para poroducir una determinada velocidad de cizalla
Velocidad de cizalla Velocidad de cizalla

Newtoniano

Flujo plstico

Velocidad de cizalla Velocidad de cizalla

Pseudoplstico

fB

Valor lmite

Tensin de cizalla
Velocidad de cizalla

Tensin de cizalla

Dilatante

Tensin de cizalla Tixotropa

Tensin de cizalla

Tensin de cizalla

Consideraciones reolgicas
Tensin de cizalla Revoluciones por minuto (rpm)
La tensin de cizalla en el almacenamiento se debe exclusivamente a la sedimentacin. Esta fuerza es despreciable Si se agita el envase, se produce una tensin grande

Alginato sdico Tragacanto Glicerina

Velocidad de cizalla

El producto idealmente suspendido tiene una viscosidad alta a tensiones despreciables (almacenamiento) y baja viscosidad a altas tensiones de cizalla (al verterlo despus de agitarlo) Sustancias seudoplsticas, como el tragacanto, el alginato sdico, la carboximetilcelulosa sdica, muestran estas propiedades deseadas Finalmente, un agente tixotrpico que tenga bien tixotropa o mejor an, tanto comportamiento seudoplstico como tixotropa. Forma un gel en reposo y se hace fluido cuando se le perturba. Bentonita, Veegum (de la compaa Vanderbilt) y la combinacin bentonita-carboximetilcelulosa son ejemplos.

carboximetilcelulosa

Carga (g)

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REOLOGA
Denicin de viscosidad Estudio de pinturas, tintas, materiales de construccin, cosmticos, cremas, pastas y lociones Aplicacin en formulacin de frmacos Variabilidad de resultados: experiencia frente a consistencia (ciencia?)

IMPORTANCIA EN FARMACIA
Muchos frmacos, formulaciones cosmticas, preparaciones de nuevos ingredientes, estn asociados con un ujo complejo de materiales Las medidas reolgicas proporcionan una ruta importante para revelar el flujo y conductas de deformacin de estos materiales, y pueden ayudar a encontrar a los fabricantes y usuarios finales productos que son ptimos para sus necesidades individuales

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SISTEMAS NEWTONIANOS
BLOQUE DESLIZANTE v F

u(y)

PLATO ESTACIONARIO Si la capa inferior est fija y la capa superior se mueve a velocidad constante, cada capa inferior se mover a una velocidad que es directamente proporcional a su distancia desde la capa estacionaria La fuerza por unidad de rea F/A requerida para ocasionar el flujo se denomina tensin de cizalla o corte. Newton fue el primero en estudiar las propiedades del flujo de lquido

SISTEMAS NEWTONIANOS
Newton encontr que cuanto mayor es la viscosidad de un lquido, mayor es la fuerza por unidad de rea
F' dv = A dr
es la viscosidad (tambin coeficiente de viscosidad), tambin se le llama viscosidad dinmica, o viscosidad newtoniana. La unidad del SI es el PAs, y el del sistema cgs el poise.

La ecuacin se suele escribir de otra forma

F G

Un reograma es la representacin de F frente a G. Este diagrama para un sistema newtoniano es una lnea recta.

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Viscosidad cinemtica Es la viscosidad absoluta o dinmica dividida por la densidad del lquido a una temperatura especca. La unidad es el stoke (= 10-4 m2s-1).

viscosidad cinemtica =

Ejemplos de viscosidad (a 25 C): glicerina (1500 cp), aceite de oliva (81 cp), agua (0.89 cp), sangre (1.37), metanol (0.54), acetona (0.306)

Dependecia con la temperatura La viscosidad de un lquido disminuye con la T (la uidez aumenta). La dependencia se expresa con una ecuacin anloga a la de Arrhenius de la cintica qumica

= Ae

Ev RT

ln = ln A +

Ev 1 R T

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Fluidos newtonianos
La ecuacin que describe la conducta del fluido Newtoniano:

Fluido newtoniano

F =

dv dr

F = v
El fluido contina fluyendo, independientemnte de las fuerzas que actuen sobre l. El agua es un lquido Newtoniano porque conserva sus propiedades independientemente de lo rpido que se agite o mezcle Fluidez es el recproco de la viscosidad

REOGRAMA DE FLUIDOS NEWTONIANOS

Velocidad de cizalla, G

Pendiente = 1/=fluidez

Tensin de cizalla, F El aire, agua, y las molculas pequeas son newtonianas Si la grfica no es linear, el fluido se dice que no es newtoniano

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Fluidos no newtonianos
G
n>1 n<1

Ecuacin en potencias:

dv n F = dr
n<1: seudoplsticos (polmeros, partculas) n>1: dilatante (no es muy comun, algunas dispersiones)

FLUJO NO NEWTONIANO
Lmite de fluencia:

F = f +

v
Viscosidad aparente:

Fluido Bingham (pastas, suspensiones espesas) Necesita Fo para empezar a uir NB: Viscosidad de un uido no newtoniano: debe especicarse la velocidad de cizalla

dv dr

F o tau

ap =

F v

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FLUJO PLSTICO

v oG

U=

F f G

F o tau

Cuidado. Estoy poniendo los reogramas con distintos ejes a propsito. La pendiente de esta graca es la uidez

Viscosidad aparente:

ap =

F v

FLUJO PSEUDOPLSTICO

La viscosidad disminuye con el aumento de la velocidad

F o tau

Viscosidad aparente:

ap =

F v

F N = ap G

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FLUJO DILATANTE

Suspensiones con un alto % de partculas dispersas Exhiben incremento de la resistencia al ujo con el aumento de las velocidades G Experimentan un incremento en el volumen cuando son sometidas a tensiones Comportamiento inverso a los pseudoplasticos

F o tau

Tixotropa
En sistemas newtonianos, la curva de ujo o consistencia (reograma) de regreso es idntica En sistemas no newtonianos estas curvas estn desplazadas La tixotropa hace mencin la lenta recuperacin ante la prdida de consistencia debida la tensin Los sistemas tixotrpicos contienen partculas asimtricas que, a travs de muchos tipos de contactos, establecen una red tridimensional en la muestra

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Reologa de las suspensiones

Ecuacin de Einstein para el dispersiones coloidales de partculas esfricas: es la viscosidad intrnseca

= 0 (1 + 2.5 )

donde la fraccin de volumen de la partcula es: Volumen ocupado por las partculas = Volumen total de la suspensin 0 es la viscosidad del medio y la viscosidad para una fraccin de volumen de partculas coloidales . Otras deniciones son la viscosidad relativa (rel = /0) y viscosidad especca (esp = /0 - 1=2.5 ) La fraccin de volumen est relacionada con la concentracin: esp / c=k, donde c es g/100 mL de dispersin. Para sustancias altamente polimricas la k es polinomio de c: k1+k2c+k3c2. La k1 o viscosidad intrnseca sale de la ordenada en el origen o extrapolacin a c=0 de la representacin de esp/c frente a c

Reologa de las suspensiones

Las medidas de la viscosidad intrnseca proporcionan una forma de de obtener el peso molecular de la sustancia. []=KMa, K y a son constantes especcas del sistema polmero-disolvente (independ. del peso molecular) y se miden tras conocer el peso molecular de fracciones polimricas por otros mtodos. Una vez conocido K y a, ahora se emplea la ecuacin anterior para sacar el M de otras fracciones polimricas Una partcula cargada en suspensin con su capa de Stern inmovilizada y la capa difusa de Gouy presenta un problema diferente al resuelto por Einstein con esferas no polares En movimiento tales partculas experimentan efectos electroviscosos debidos a a) la resistencia de la nube inica a la deformacin y b) la repulsin entre partculas cercanas Otro problema se debe a la naturaleza polidispersa de las suspensiones farmacuticas. El tamao de las partculas determinar . Una suspensin polidispersa de esferas tiene una menor viscosidad que una suspensin similar monodispersa

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Reologa de las emulsiones

Las emulsiones exhiben propiedades reolgicas de pseudoplstico o plstico ms que comportamiento newtoniano Las emulsiones w/o tienen alta viscosidad, de ah los problemas para obtener formulaciones inyectables La conversin en una emulsin mltiple w/o/w, en la que la fase externa oleosa se reemplaza por una fase acuosa, hace disminuir la viscosidad y mejorar la faciliad de inyeccin La viscosidad de una emulsin de razn o fraccin de volumen definida antes:

rel 1 = esp =

a 1 h

a es 2.5 como hemos visto antes y h es una medida del fluido inmovilizado entre las partculas en las emulsiones y dispersiones concentradas Cuando una emulsin envejece, su tamao medio globular aumenta. Los cambios consiguientes al incremento de tamao ocasionan un descenso en la viscosidad de la emulsin

Medida de viscosidad
Viscosmetro capilar Se mide el tiempo de ujo de un liquido y se compara con el tiempo requerido con un liquido de viscosidad conocida
1 t = rel = 1 1 2 2t2

r 4 t P 8 lV

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Medida de viscosidad

Viscosmetro esfera o bola descendente Se mide la velocidad (terminal) de una esfera que cae o se desliza. Mide la velocidad absoluta de uidos Newtonianos
v= 2R 2 ( d2 d1 ) g 9
R, radio de la esfera; (d2-d1) es la diferencia en densidades de la esfera y el lquido, g la aceleracin de la gravedad, y la viscosidad del lquido

Medida de viscosidad

Couette: la tensin es de rotacin. En este rota el frasco En el tipo Searle el que rota es la varilla Muchos otros tipos: cono y plato (Brookeld, en la gura), caida de esferas, etc.
1 t = rel = 1 1 2 2t2

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