República Bolivariana de Venezuela.

Ministerio del Poder Popular para la Educación Universitaria.

Universidad Nacional Experimental “Rómulo Gallegos”
Área de Ciencias de la Salud.
Escuela de medicina- Núcleo Monagas.

Fármacos
Hipoglicemiantes

Profesor: Estudiantes:
Dr. Fernando Coronado
Mujica, Fabiana 30.744.383
Romero, Carynes 27.499.788
Santamaría, Alanis 31.138.418
Sosa, Cynthia 30.265.608
Sotillo, María 30.445.847

3er Año Sección “2”

Maturín, Noviembre del 2023.

 Fármacos Hipoglicemiantes

 Diabetes

Es una enfermedad metabólica caracterizada por la hiperglucemia resultante de defectos en la

secreción y/o acción de la insulina. Sus órganos diana si no se trata son los ojos, riñones, sistema
nervioso, corazón y vasos sanguíneos.

El primer objetivo del tratamiento de la diabetes es normalizar los niveles de glucosa,

mejorando la utilización de nutrientes por parte de los tejidos. Esta medida previene o retarda la
aparición de retinopatía, neuropatía y nefropatía asociada a la enfermedad, así como las
complicaciones macrovasculares.

 Clasificación de la diabetes
1. Diabetes Mellitus tipo 1: Enfermedad en que las células β del páncreas son
selectivamente destruidas, lo que suele conducir a un déficit absoluto de secreción de
insulina con la consiguiente hiperglicemia. En la mayoría de los casos es una enfermedad
autoinmune (anticuerpos contra células β).
2. Diabetes Mellitus tipo 2: Es la mayoría de los casos, es una combinación de resistencia a
la acción de la insulina y su inadecuada secreción. De hecho, la insulina puede ser normal
o alta pero hay resistencia a esta.
3. Diabetes gestacional: Es la intolerancia a la glucosa que se inicia o diagnostica por
primera vez durante el embarazo y puede persistir o no finalizado este.
4. Otros:
 Defectos genéticos que afectan la función de las células β autosómico
dominante
 Defectos genéticos que afectan la acción de la insulina
 Enfermedades del páncreas
 Diabetes debida al uso de fármacos
 Patogénesis de la Diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 es responsable del 5-10% de casos de diabetes y es el resultado de la

destrucción autoinmune de las células β en el páncreas, lo que conduce a la deficiencia total o
casi total de insulina. Puede presentarse a cualquier edad.
 Existe un riesgo genético mayor (40-50%) conferido por los genes HLA clase II que codifican
la HLA-DR y HLA-DQ. Sin embargo puede existir una interacción entre la genetica y factores
ambientales o infecciosos.

Se cree que individuos genéticamente susceptibles tienen un número de células β normales

hasta que se desarrolla la autoinmunidad dirigida contra las mismas. Se desconoce el estimulo
que desencadena el proceso autoinmune, pero es favorecido por la exposición a virus
(enterovirus, etc.) u otros agentes ambientales existentes.

Es probable que la destrucción de las células β este mediada por células, y la producción de
agentes inflamatorios locales tales como TNF-α, IFN-γ, e IL-1, pueden llevar a la muerte de las
células β. La destrucción de las células β se produce en el transcurso de meses o años, periodo en
el cual más de 80% de las células β son destruidas, la hiperglucemia aparece y se realiza el
diagnostico clínico de la diabetes tipo 1.

Se reconocen tres estadios de la diabetes tipo 1:

1) Autoinmunidad mas secreción normal de insulina

2) Autoinmunidad con disglucemia

3) Autoinmunidad con hiperglucemia (diabetes). La mayoría de los pacientes reporta

varias semanas de poliuria y polidipsia, fatiga y pérdida de peso abrupta y significativa.

 Patogénesis de la Diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 es un síndrome heterogéneo de homeostasis de glucosa desregulada

asociada a secreción y acción alteradas de insulina. El sobrepeso u obesidad es un correlato
común de la diabetes tipo 2 que se presenta en casi 80% de los individuos afectados. En la
mayoría de px con diabetes tipo 2 no se conoce con certeza el incidente que la inicia; se cree que
la condición se desarrolla gradualmente durante años, con una progresión a través de una fase
pre-diabética identificable.

La diabetes tipo 2 se produce cuando la acción de la insulina no es suficiente para mantener

los niveles de glucosa en plasma en los parámetros normales. La acción de la insulina consiste en
el efecto combinado de las concentraciones de insulina en el plasma y la sensibilidad a la insulina
de los tejidos clave (hígado, musculo esquelético, y tejido adiposo). En px con diabetes tipo 2
estos sitios de regulación sufren alteraciones variables. La etiología de la diabetes tipo 2 tiene un
fuerte componente genético. Es una condición heredable con un aumento relativo del riesgo de
enfermedad en personas con un padre o un hijo diabético.

 Homeostasis de la glucosa y Diagnostico de la Diabetes

Las diferentes categorías en la homeostasis de la glucemia se definen con base a los niveles de
glucosa en sangre en ayuno, o bien los niveles de glucosa obtenidos después de la administración
de glucosa por vía oral. Entre estas se incluyen:

• Homeostasis normal de la glucosa: glucosa plasmática en ayuno <5.6 mmol/L (100 mg/dL).
• Glucosa alterada en ayuno (IFG): 5.6-6.9 mmol/L (100-125 mg/dL).

• Intolerancia a la glucosa (IGT): nivel de glucosa entre 7.8 y 11.1 mmol/L (140 y 199 mg/dL)
120 min después de la ingestión de 75 g de solución de glucosa liquida.
• Diabetes mellitus.

 Complicaciones relacionadas con la diabetes

La diabetes no tratada puede ocasionar trastornos metabólicos graves tales como cetoacidosis
diabética y estado hiperosmolar hiperglucémico, que amenazan la vida del px, requieren de
hospitalización para la administración de insulina, rehidratación con líquidos intravenosos y
monitoreo cuidadoso de los electrolitos y los parámetros metabólicos.

Los efectos crónicos de la diabetes en los órganos terminales generalmente se dividen en

complicaciones microvasculares y macrovasculares.
 Las complicaciones microvasculares incluyen retinopatía, nefropatía, y neuropatía, que son
específicas de la diabetes. Las complicaciones macrovasculares están relacionadas con
aterosclerosis, como IAM y derrame cerebral, se presentan con mayor frecuencia en individuos
con diabetes, pero no son específicas de la diabetes.

En Estados Unidos, la diabetes es la causa principal de ceguera en los adultos, de falla renal
que requiere diálisis o trasplante renal, y de amputaciones de extremidades inferiores no
provocadas por trauma. Estas complicaciones pueden prevenirse, retardarse o reducirse con la
disminución eficaz crónica de la glucosa.

No se conoce con certeza el mecanismo mediante el cual la hiperglucemia crónica provoca

complicaciones en los órganos terminales. Evidencia sugiere que el incremento del metabolismo
de la glucosa a través de la vía de reacciones de sorbitol y factores de crecimiento como el factor-
A de crecimiento endotelial vascular puede estar implicado en la retinopatía diabética.

Insulina

La insulina es una hormona polipeptídica anabólica producida por las células β de los islotes
pancreáticos, la cual juega un papel primordial en la regulación del metabolismo de
carbohidratos, lípidos y proteínas. La producción deficiente de insulina y/o la disminución en la
respuesta de los tejidos y órganos periféricos a su acción constituyen las principales bases
etiopatogénicas de la diabetes mellitus.

La insulina se ha podido sintetizar para su uso farmacológico y forma parte importante dentro
de las opciones terapéuticas vigentes para el manejo de la diabetes mellitus. Es un polipéptido
formado por 2 cadenas de 21 y 30 aa (cadena A y B) conectadas entre sí por puentes de disulfuro.
El producto del gen que codifica para la insulina es la preproinsulina, precursor de 98aa que es
procesado por el retículo endoplasmático a proinsulina, la cual es almacenada en gránulos de
secreción en las células β del páncreas. Allí actúan enzimas proteolíticas que eliminan el péptido
C, dando a lugar cantidades equimolares de dicho péptido y de insulina.

La insulina es liberada al torrente circulatorio por la fusión de los gránulos con la membrana
de la célula β y exocitosis. El factor principal que controla este proceso es la concentración de
glucosa en sangre, que entra a las células β donde es metabolizada generando ATP. El
incremento de la relación ATP/ADP en el interior de la célula hace que se cierre los canales de
K+ dependientes de ATP, provocando la
despolarización de la membrana celular,
activación de los canales de Ca++ voltaje-
dependientes tipo L y entrada de Ca++ que
desencadena la exocitosis de la insulina.

Las incretinas, Ach y CCK también

favorecen la liberación de insulina por
activación de los canales de Ca++

 Química

La insulina monomérica consta de dos cadenas polipeptídicas: la cadena A está formada por
21 aminoácidos y la cadena B por 30 aminoácidos unidas por enlaces disulfuro y con un peso
molecular de 5800 Daltons. La estructura secundaria es muy compleja para el tamaño de la
molécula, presentando estructura α helicoidal y giros β en ambas cadenas y lámina β en la cadena
B. La forma activa de la insulina es monomérica, así está en la circulación general, es la que se
une al receptor y existe a concentraciones de 10-6 M. El monómero posee 3 enlaces disulfuro,
dos de ellos entre las cadenas A y B (A7 con B7 y A20 con B19) y uno dentro de la cadena A (A
6 con A11).

La estructura secundaria de la Cadena A consta de 2 α hélices dispuestas

antiparalelamente, la primera formada entre los aminoácidos A2 al A8 y la segunda entre los
aminoácidos A13 al A19, las dos hélices están conectadas por el segmento de aminoácidos A9 Al
A12, el cual está dispuesto en un giro en “U” de tal suerte que ambas hélices se encuentran lado a
lado y el extremo amino terminal de una de ellas está próximo al extremo carboxilo terminal de la
otra (Figura 2).

La estructura secundaria de la
cadena B presenta α hélice y lámina β y
cuando se cristaliza existe en dos
configuraciones. En la configuración T
existe una α hélice central entre los
aminoácidos B9 al B19, la cual muestra
 un patrón de enlaces de hidrógeno
del aminoácido 1 al 5 en lugar del
patrón clásico 1 al 4. En la
configuración R existe una α
hélice desde B1 hasta B19.

Los enlaces disulfuro entre las

Cys A7 y B7 y A20 y B19
contribuyen a estabilizar la
estructura nativa de la insulina. La
estructura secundaria de ambas cadenas A y B es sorprendentemente compleja para un péptido
pequeño y esas intrincadas interacciones entre las cadenas laterales de los aminoácidos
contribuyen a determinar la afinidad de la hormona por su receptor.

La insulina se deposita en las células β de los islotes pancreáticos en gránulos densos, en los
cuales se encuentra la insulina en forma cristalina insoluble y hexamérica. En el hexámero las 6
moléculas de insulina se agrupan en 3 dímeros, además se coordinan con 2 átomos de Zn2+ a
través del grupo imidazol de 3 histidinas (His B10) y también el Zn2+ forma enlaces de
coordinación con 3 moléculas de agua. En el hexámero las 6 moléculas de insulina están en la
configuración T antes descrita (Figura 3). Por lo antes mencionado se puede afirmar que la
configuración monomérica de la insulina es la forma activa de la hormona y que el hexámero es
la configuración de depósito.

La estructura monomérica de la insulina existe a concentraciones de aproximadamente 10-6

M, es la forma que está presente en la circulación general y es la forma activa de la hormona que
se une a su receptor. A concentraciones superiores (≈ 10-5 M), como la que se encuentra en la
circulación portal, la insulina forma dímeros, gracias al establecimiento de puentes de hidrógeno
y enlaces hidrofóbicos entre los aminoácidos de los extremos carboxilo terminales de las cadenas
B, en configuración de lámina β, de dos moléculas de insulina (11) .

En la insulina se describen 2 sitios de unión al receptor, el sitio 1 o “superficie de unión

clásica” incluye aminoácidos de ambas cadenas, siendo los de la cadena A: A1 Gly, A5 Gln, A19
Tyr y A21 Asn y los residuos de la cadena B son: B12 Val, B16 Tyr B24, Phe, B25 Phe y B26
Tyr. En sitio 2 están incluidos también aminoácidos de ambas cadenas: Ser A12, Leu A13, Glu
A17, His B10, Glu B13 y Glu B17.

- Mecanismo de acción de la insulina

La insulina ejerce sus efectos tras unirse a un receptor específico con actividad tirosincinasa
situado en la superficie de sus células diana. Tras la unión de la insulina al dominio extracelular
del receptor se produce la autofosforilación en residuos de tirosina del dominio citoplasmático
del receptor. Ello estimula la actividad catalítica del receptor, que fosforila residuos de tirosina de
proteínas intracelular es como los sustratos del receptor insulínico (IRS-1 y IRS-2), que a su
vez facilitan la activación/desactivación de una cascada de cinasas y fosfatasas que finalmente
originarán las acciones de la insulina

La insulina favorece la captación, utilización y almacenamiento de la glucosa en diversos tejidos

 reduce la glicemia. En el hígado inhibe la gluconeogénesis y
promueve su almacenamiento en forma de glucógeno. En las
células musculares, la insulina facilita la entrada de glucosa a
través del transportador GLUT-4 y la síntesis de glucógeno. En
el tejido adiposo suprime la lipolisis y promueve la lipogénesis
(almacenamiento de TAG).

La acción de la insulina se transmite a través de un

receptor tirosinacinasa que tiene similitud funcional con el
receptor IGF-1 El receptor de insulina está compuesto por un
dímero de subunidades de α/β que son productos de un solo
gen. Los dímeros unidos por enlaces de bisulfuro forman una
glucoproteína heterotetramerica transmembranal compuesta por
dos subunidades extracelulares α y dos subunidadesβ que
amplían la membrana. El receptor de insulina se expresa
prácticamente en todos los tipos de célulasde los mamíferos. El
hígado, el musculo esquelético, la grasa y ciertas regiones
específicas del cerebro y los islotes pancreáticos son vitales
para la regulación de la glucosa en sangre. Las acciones de lainsulina son anabólicas, y la
señalización de esta es fundamental para
promover la captura, utilización y almacenamiento de los nutrientesprincipales: glucosa, lípidos,
y aminoácidos. La insulina estimula la glucogénesis, lipogénesis, y la síntesis de proteínas; y
también inhibe el catabolismode estos compuestos.

Las subunidades α inhiben la inherente actividad tirosina cinasa de las subunidades β. La

unión de la insulina con las subunidades α libera esta inhibición y permite la transfosforilacion de
una subunidad β por la otra y se produce la autofosforilacion en sitios específicos que van desde
la regiónde la yuxtamembranal hasta la cola intracelular del receptor. La activación del receptor
de insulina da inicio a la señalización mediante la fosforilación de un conjunto de proteínas
intracelulares, incluyendo la IRSy la proteinaShc. Estas proteínas interactúan con los efectores
que amplifican y extienden la cascada de señalización.

La subunidad β contiene una tirosina cinasa. La unión de una molécula de insulina a las
subunidades α en la superficie externa de lacélula activa el receptor y, a través de un cambio
conformacional, aproxima los bucles catalíticos de las subunidades β citoplasmáticas. Esto
facilita lafosforilación mutua de los residuos de tirosina en las subunidades β y la actividad de la
tirosinacinasa dirigida a las proteínas citoplasmáticas.

Las primeras proteínas fosforiladas por el receptor tirosinacinasa activado son las proteínas de
acoplamiento: sustratos de receptores de insulina(IRS, insulin receptor substrates). Después de la
fosforilación de la tirosina en varios sitios críticos, las moléculas de los IRS se unen y activan a
otrascinasas que facilitan el metabolismo energético —más significativamente la
fosfatidilinositol3cinasa—,que produce fosforilaciones adicionales.

Las tirosina cinasas fosforiladas por los IRS particulares tienenespecificidad de unión con las
moléculas corriente abajo basadas en las secuencias de 4 a 5 aminoácidos circundantes o motivos
que reconocendominios específicos de homología de 2 Src (SH2, SrcHomology 2) en la otra
proteína. Esta red de fosforilaciones dentro de la célula representa elsegundo mensajero de
insulina y produce múltiples efectos, incluida la translocación de los transportadores de glucosa
(especialmente GLUT 4) a la membrana celular con un aumento resultante en la captación de
glucosa; la elevación de la actividad de la glucógeno sintasa e incremento de la formación de
glucógeno; los múltiples efectos en la síntesis de proteínas, lipólisis y lipogénesis, y la activación
de factores detranscripción que intensifican la síntesis de DNA y el crecimiento y la división
celular.

 Insulina: humana y análogos

- Insulina humana: Se obtiene por ingeniería genética mediante tecnología recombinante y su

estructura es idéntica a la Insulina Natural. La insulina humana se presenta como formulaciones
regulares (R) y protamina neutra Hagedorn (NPH, neutral protamine Hagedorn). La tecnología
recombinante de ADN también se ha aplicado para crear unos análogos de insulina,
modificando la molécula de insulina humana. Estas modificaciones alteran la farmacocinética y
farmacodinámica, intentando imitar la actividad basal y el pico de actividad de la insulina, de
forma similar a la producida por las células beta del páncreas.

Las insulinas humanas son idénticas a la insulina fisiológica, mientras que los análogos
presentan mínimas modificaciones de la secuencia de aa que permiten mejorar propiedades
farmacocinéticas de las insulinas humanas, manteniendo su funcionalidad.

Ambos son de naturaleza peptídica y son destruidos en el TGI por que se adm vía subcutánea
y en ocasiones IV.

La Insulina humana normal tiene un inicio de la acción de ½ hora a 1 hora, efecto pico en 2 a
4 horas, y duración de la acción de 6 a 8 horas. Cuanto más grande la dosis de insulina normal,
más rápido el inicio de acción, pero mayor el tiempo hasta el efecto pico y la duración del efecto.

 Clasificación de los análogos de la insulina humana

1. Análogos de la insulina de acción ultra-rápida: Son construidas por la modificación de la
cadena B en la estructura de la insulina humana, favoreciendo una rápida disociación y
formación de monómeros de insulinas estables, debido a esto su absorción es rápida; adm vía
subcutánea, se absorbe en 10-20 min con duración corta hipoglicemiante (3-4h). Los cambios
de aa en estos análogos no interfieren con su unión al receptor de insulina, con la vida media
circulante o su inmunogenicidad, que son todos idénticos a los de la insulina humana regular.
 Insulina lispro (producida por la inversión de Las posiciones 28-29-prolina y lisina
respectivamente-).
  Insulina glulisina (sintetizada por el reemplazo de la asparagina en la posición 3, por
lisina; Y la lisina de la posición 29 por ácido glutámico de la cadena B).
 Insulina aspart (producida por el reemplazo de la Prolina de la posición 28 por ácido
aspártico en la cadena B).

Los estudios clínicos han demostrado que los tiempos óptimos de inyección subcutánea
pre-prandial de dosis comparables a los análogos de insulina de acción rápida y de insulina
humana regular, son 15 y 45 minutos antes de la comida, respectivamente. Las insulinas de
acción rápida son más convenientes porque los pacientes pueden inyectarse inmediatamente antes
de comer, y no tienen que esperar como con la insulina regular. Esimportante que los pacientes
ingieran suficientes carbohidratos para evitar hipoglucemia durante la comida.
2. Análogos de la insulina de acción rápida: insulina regular (soluble o cristalina) adm
subcutánea o IV, inicio de efecto 30min, con efecto máx. en 1,5-3,5h con duración 8h.
Cuando se necesita insulina por vía intravenosa (p. ej., en el entorno intrahospitalario), se
utiliza insulina regular; es particularmente útil en eltratamiento de la cetoacidosis diabética y
durante el manejo perioperatorio de la glucosa.
3. Análogos de la insulina de acción intermedia:
 Insulina NPH: suspensión que se obtiene al añadir la insulina soluble cantidades
equimolares de protamina  inicio de pico máx. y duración de acción se retarda
en el tiempo. Efecto inicia de 1-1,5h después de inyección subcutánea y dura hasta
20-24h. Su absorción e inicio de acción se retrasa al combinarse adecuadamente
cantidades de insulina y protamina, de modo que ninguna de las dos está presente
en una forma no compuesta (“isófana”). por lo general, se mezcla con la insulina
regular, lispro, aspartato o glulisina, y se administra de 2–4 veces al día para
reemplazar a la insulina. La dosis regula el perfil de acción; las dosis pequeñas
tienen picos bajos, más tempranos y una acción de corta duración, lo contrario
para las dosis grandes.
 Insulina lispro protamina perfil igual.
4. Análogos de la insulina de acción lenta y prolongada:
 Insulina glargina: se obtiene por adición de 2 moléculas de arginina en la posición
aminoterinal de la cadena B y la sustitución de aspargina de la posición 21 de la
cadena A por glicina (esto reduce la solubilidad a pH fisiológico y por ello causa
 microprecipitados por inyección subcutánea por lo que su inicio de acción es lento
y su efecto se prolonga hasta 24h). Además es soluble y “sin pico” (es decir, que
tiene una amplia meseta de concentración plasmática).La insulina glargina por lo
general se administra una vez al día, aunque algunos individuos muy sensibles a la
insulina (requieren dosis pequeñas, menos de 20 unidades al día) o resistentes a la
insulina (necesitan dosis muy grandes) se benefician de la dosificación dividida
(dos veces al día). Para mantener la solubilidad, la formulación es muy ácida (pH
4.0) y la insulina glargina no debe mezclarse con otras insulinas.
 Insulina detemir: la treonina terminal se elimina de la posición B30 y el ácido
mirístico (una cadena de ácido graso C14) se une a la lisina B29. Estas
modificaciones prolongan la disponibilidad del análogo inyectado al incrementar
tanto la autoagregación en el tejido subcutáneo como la unión reversible a la
albú[Link] recomienda inyectar la insulina 1 o 2 veces al día para lograr una
cobertura basal estable. Se ha reportado que esta insulina tiene menor variabilidad
farmacodinámica dentro del sujeto, en comparacióncon la insulina NPH y la
insulina glargina.

 Usos terapéuticos

La principal indicación de los diferentes esquemas de insulina se encuentra orientada al

tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, diabetes gestacional, algunos casos de
diabetes mellitus tipo 2, en especial en casos de descontrol hiperglucémico importante,
acompañado o no de cetoacidosis diabética o estado hiperosmolar, así como al estado
preoperatorio o en la presencia de infección concomitante en el paciente.

El objetivo es reducir la HbA1c a cifras menores del 7% en px con DM1 bien sea mediante la
pauta de inyección múltiple de insulina por infusión subcutánea continua de la insulina (usando
bombas de infusión).

La pauta de inyección múltiple se basa en la inyección de 1 o 2 dosis al día deinsulina basal,

de acción intermedia o prolongada y 3 dosis de insulina rápida o ultrarrápida justo antes de las
comidas (insulina prandial)

 Efectos adversos
1. La hipoglucemia constituye el riesgo principal.
2. Reacciones alérgicas locales en el punto de inyección (frecuente) o sistémicas (raro)
3. Resistencia a la insulina por generación de anticuerpos antiinsulina, aunque la incidencia
de este efecto se ha producido notablemente con el uso de insulina humana.
4. La atrofia de grasa subcutánea en el sitio de la inyección de insulina (lipoatrofia) es un
efecto secundario raro de los preparados de insulina más viejos.
5. La lipohipertrofia (ampliación de depósitos de grasa subcutáneos) se ha atribuido a la
acción hipogénica de altas concentraciones locales de insulina
6. El tratamiento de las diabetes tipos 1 y 2 está asociado a un modesto aumento de peso
 Interacciones

Los fármacos que favorecen la hipoglucemia (antagonistas β adrenérgicos, salicilatos,

inhibidores de la monoaminooxidasa, ciertos inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina) disminuyen los requerimientos
de insulina. En cambio, los fármacos con acción hiperglucemiante, como los glucocorticoides y
las hormonas tiroideas, aumentan el requerimiento de insulina.

Fármacos en el Tratamiento de la hiperglucemia en DM2

  Clasificación
1. Fármacos que incrementan la sensibilidad de la insulina: metformina,
tiazolidindionas (glitazonas)
2. Estimulantes de la secreción de insulina: sulfoniluereas (por Generación) y glinidas
(repaglinida y nateglinida)
 1ªG:clorpropamida, tolazamida, acetahexamida, tolbutamida
 2ª G: glipizida, gliburida, glibenclamida, gliclazida
 3ª G: glimepirida
3. Inhibidores de la α-glucosidasa: acarbosa y miglitol
4. Fármacos que mimetizan las incretinas:
 Análogos del péptido análogo del glucagón tipo 1: exenatida, liraglutida y
lixisenatida
 Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa4: sitagliptina, vidagliptina, sexagliptina
y linagliptina
5. Inhibidores del co-transportador sodio-glucosa: dopaglifozinaycanaglifozina
6. Otros:
 Análogos de la amilina: pramlintida
 Resinas de intercambio iónico

Desarrollo de cada uno

1- Fármacos que incrementan la sensibilidad de la insulina

 Metformina:

Es de primera elección para DM2

 Química

Biguanida. Las biguanidas disponibles anteriormente, fenformina y buformina, fueron

retiradas del mercado en 1970 debido a los indices inaceptables de acidosis láctica asociados al
fármaco. Único representante→ Metformina

 Mecanismo de acción
 Reduce la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis) y aumenta la sensibilidad de los
tejidos periféricos a la insulina. No llega a producir hipoglicemia, sino que reduce la
hiperglucemia basal y postprandial

Parece que inhibe de forma transitoria del complejo I de cadena respiratoria mitocondrial,
reduciendo la síntesis de ATP. El aumento de la relación AMP/ATP se ha asociado a una
inhibición de la actividad de ciertas enzimas implicadas en la gluconeogénesis como la fructosa-
1,6-bifosfato y activación indirecta de la proteincinasa activada por AMP

Esta activación produce una estimulación de la oxidación de acidos grasos hepáticos, la

captura de glucosa, metabolismo no oxidativo de glucosa y reducción de la litogénesis y
gluconeogenesis.

Otro beneficio a largo plazo son la mejora del perfil lipídico (frec son dislipidemicos) y la
corrección de alteraciones homeostáticas.

 Farmacocinética
 Administración: oral
Dosis: dos dosis diarias de 0.5-1.0 g. Dosis máxima: 2550mg
 Absorción: intestino delgado por transporte activo. Biodisponibilidad del 70-80%.
CPmáx: 2h después
 Distribución: No se una a proteínas plasmáticas, t/2: 6h (4-5h-Goodman)
 Metabolismo: ninguno
 Eliminación: intacto por la orina
 Efectos adversos
1. Principal (20%): TGI  dolor abdominal, nauseas, vomito, diarrea y pérdida de apetito
2. Grave y poco frecuente acidosis láctica (ya que aumenta el metabolismo anaerobio de
la glucosa, incrementando niveles de lactato)
3. Su uso se ha asociado a una reducción de 20-30% en los niveles de vitamina B12 en
sangre (requiere monitorización).

Contraindicado en insuficiencia renal grave, enfermedad pulmonar grave, falla cardiaca

descompensada, alcoholismo crónico, etc.
  Usos

DM2→ Tto de 1era línea. Eficaz en monoterapia o en combinación con otros fármacos
reductores de la glucosa.
La metformina se ha utilizado para tratar infertilidad en mujeres con Sx. de ovario
poliquistico. Aunque no esta aprobada formalmente para tales propósitos, se ha demostrado que
mejora la ovulación y el ciclo menstrual, y reduce los andrógenos circulantes y el hirsutismo.

 Tiazolidindionas (glitazonas)

Son ligandos del receptor PPAR-γ → receptor de hormona nuclear con dos isoformas, que
participa en la regulación de los genes relacionados con el metabolismo de la glucosa y los
lípidos.

En la actualidad existen dos tiazolidinedionas→ rosiglitazona y pioglitazona, para el Tto de

pacientes con diabetes tipo 2; la 3era→ troglitazona, fue retirada del mercado en el año 2000
debido a su hepatotoxicidad.

 Mecanismo de acción

Son agonistas selectivos de un subtipo de receptor nuclear, el receptor activado por

proliferadores de los peroxisomas gamma (PPAR-γ); este receptor forma un heterodímero con el
receptor retinoide X (RXR) que se une a secuencias especificas (elemento de respuesta a
proliferadores de los peroxisomas o PPRE) situada en la zona promotora de sus genes diana 
estimula la expresión de genes que regulan el metabolismo glucídico y lipídico.

Este receptor se expresa fundamentalmente en el tejido adiposo, en menor medida en células

del músculo cardiaco y esquelético, células β-pancreáticas, macrófagos, y células endoteliales
vasculares.

La respuesta fundamental a la activación de PPARγ es la diferenciación adipositica. La

actividad del PPAR-γ también promueve la captura de ácidos grasos circulantes hacia las células
grasas, y cambios en el almacenamiento de lípidos de los sitios extraadiposos al tejido adiposo.

El aumento de la sensibilidad tisular a la insulina es consecuencia de las respuestas celulares a

la activación del PPAR-γ.
 La terapia con rosiglitazona o pioglitazona reduce los niveles plasmicos de los ácidos grasos al
aumentar su eliminación y reducir la lipolisis. Estos fármacos también desvían el almacenamiento
de los triglicéridos, de los tejidos no adiposos a los adiposos, y de los depósitos de grasa
viscerales a los subcutáneos.

 Farmacocinética
 Adm: oral (Una sola dosis)
Dosis inicial de rosiglitazona: 4 mg, y dosis máxima no debe exceder 8 mg diarios.
Dosis inicial de pioglitazona: 15-30 mg, y se incrementa hasta un máximo de 45
mg diarios.
 Absorción: buena (en un periodo de 2-3h). Alimentos no afectan su biodisponibilidad.
 Distribución: alta UPP, t/2 6h, pero al presentar metabolitos activos se prolonga a 24h
 Metabolismo: hepático (pueden adm en px con insuf renal, pero no usarse en enf. hepática
activa)

El inicio de la acción de las tiazolidinedionas es relativamente lento, y los efectos máximos

sobre la homeostasis de la glucosa se desarrollan gradualmente en un periodo de 1-3 meses

 Interacciones farmacológicas
 La rifampina induce CYP hepática y provoca un descenso significativo de las Cc de
rosiglitazona y pioglitazona en el plasma
 El gemfibrozil impide el metabolismo de las tiazolidinedionas y puede aumentar los
niveles en plasma casi al doble; se sugiere una reducción de la dosis con esta
combinación.
 Efectos adversos
1. Retención de liquido edema e incluso insuficiencia cardiaca congestiva en px
predispuestos, atribuido a que estos fármacos provocan una expansión del volumen del
plasma, aumentando el riesgo de falla cardiaca
2. Aumento de peso (+común) en promedio de 2-4 kg en el primer año de Tto.
3. Mayor riesgo de fracturas principalmente en mujeres (Antes del Tto considerar presencia
de osteoporosis)
4. Riesgo de CA de vejiga
 Contraindicado en px con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, hepatopatía,
cáncer de vejiga

 Usos

DM2→ Al aumentar la acción de la insulina sobre el hígado, el tejido adiposo y el musculo

esquelético.

2- Estimulantes de la secreción de insulina

 Sulfonilureas
 Mecanismo de acción

Incremento de la secreción de insulina  se une a receptores SUR-1 asociados a canales de

K+ sensibles a ATP de las células β del páncreas  cierre de dichos canales La inhibición del
canal provoca la despolarización de la membrana celular que facilita entrada de Ca++ y genera
una cascada de eventos que estimula secreción de insulina

La administración aguda de sulfonilureas a pacientes con diabetes tipo 2 aumenta la liberación

de insulina del páncreas. Con la administración crónica, los niveles de insulina circulante bajan
hasta los que existían antes del tratamiento, pero a pesar de esta reducción en los niveles de
insulina, se mantienen los niveles bajos de glucosa en sangre

 Farmacocinética
 Adm: oral (A menudo una vez al día)
 Absorción: buena en TGI
 Distribución: se fuertemente a proteínas, especialmente albumina (UPP: 90-99%),
atraviesa la barrera placentaria y puede causar hipoglicemia en el RN (NO debe usarse en
el embarazo ni lactancia)
Vida media: Corta (3-5h), sin embargo sus efectos hipoglucemicos son evidentes durante
12-24h
 Metabolismo: hepático
 Eliminación: renal (precaución en px con insuficiencia renal) y biliar, excepto gliquidona
que es por bilis solamente.
 Efectos adversos
 1. Hipoglicemia intensa y prolongada, incluyendo el coma (mayor riesgo glibenclamida)
2. Incremento de peso (entre 1 y 3kg) (menor caso en gliclazida y glimepirida)
3. Molestias TGI ligeras (nauseas, vómitos)
4. Otros→ ictericia colestática, agranulocitosis, anemia anaplásica y hemolítica
5. Reacciones de hipersensibilidad generalizada y dermatológicas (Raras)
 Interacciones

Las interacciones más peligrosas son aquellas que, combinando el desplazamiento de la unión
a proteínas plasmáticas y la inhibición de la eliminación, dan lugar a un aumento sostenido de las
concentraciones plasmáticas de la sulfonilurea y un efecto hipoglucemiante más acusado
(andrógenos, anticoagulantes cumarínicos, antidepresivos tricíclicos, salicilatos, etanol).

Otros fármacos pueden disminuir el efecto reductor de glucosa de las sulfonilureas al

aumentar el metabolismo hepático y la excreción renal, o inhibiendo la secreción de insulina (β-
bloqueadores, bloqueadores del canal del Ca2+, estrógenos, hidantoina, isoniazida, acido
nicotínico, fenotiazina, simpatomimeticos, diuréticos de tiazida, y alcalinizadores urinarios).

Usos

 DM2 monoterapia cuando la metformina no se tolera o esta contraindicada.

o Ojo→ Un nro. significativo de px que inicialmente responden a estos agentes,
luego dejan de hacerlo y desarrollan hiperglucemia inaceptable (falla
secundaria), resultado de un cambio en el metabolismo del fármaco o una
progresión en la falla de las células β.
 Contraindicado en px con Diabetes tipo 1, embarazo, lactancia, insuf. renal o hepática.
 Glinidas repaglinida y nateglinida)

Secretagogos de insulina oral efectivos. Son derivados de la meglitinida, porción no

sulfonílica de la glibenclamida.

 Mecanismo de acción

Se une al receptor SUR-1 en lugar distinto a sulfonilureas induce la liberación de la insulina

pero solo ejerce efecto en PRESENCIA de glucosa

 Farmacocinética
 Repaglinida Nateglinida
Absorción: rápida en TGI Su principal efecto terapéutico consiste en
Niveles máx. en sangre: en 1h reducir los aumentos glucémico
T1/2: 1h postprandiales en px con diabetes tipo 2.
Metabolismo: Hepático (CYP3A4), se Tiene mayor efectividad cuando se adm en
convierte en derivados inactivos. Un 10% se dosis de 120mg, tres veces al día, 1-10min
metaboliza en los riñones antes de una comida
Interacciones: Algunos medicamentos Metabolismo: hepático/ con precaución en
pueden potenciar su acción al desplazarla de px con insuficiencia hepática.
los sitios de UPP (β-bloqueadores, Excreción: 16% se excreta por los riñones
cloranfenicol, AINES, probenecid, salicilatos como medicamento intacto.
y sulfonamida) o al alterar su metabolismo
(gemfibrozil, itraconazol, trimetoprim,
ciclosporina, simvastatina, claritromicina).

 Efectos adversos
1. Aumento de peso
2. Hipoglicemia (poco probable)
3. La repaglinida esta asociada a la disminución de la eficacia (falla secundaria) que se
produce después de haber mejorado inicialmente el control glucémico
 Usos

DM2 en ancianos y px con insuficiencia renal

3- Inhibidores de la α-glucosidasa acarbosa y miglitol

Reducen la absorción intestinal del almidón, la dextrina, y los disacáridos al inhibir la acción
de la α-glucosidasa en el borde del cepillo intestinal. Estos fármacos también aumentan la
liberación de la hormona glucorreguladora GLP-1 en la circulación, lo cual puede contribuir a sus
efectos reductores de la glucosa.

 Mecanismo de acción

La α-glucosidasas son enzimas presentes en las microvellosidades intestinales que se encargan

de la degradación de los oligosacáridos de la dieta convirtiéndolos en monosacáridos para
absorberlos.
 La inhibición de estas enzimas retrasa la absorción de los carbohidratos complejos
procedentes de la dieta  reduce la hiperglicemia postpandrial

 Farmacocinética
 Administración: oral
Dosis: Tabletas de 25-50-100mg que se toman antes de las comidas. El tto debe
iniciarse con dosis bajas, aumentándolo según lo indica el equilibro de glucosa y
los síntomas GI.
 Absorción: actua localmente en el intestino (microvellosidades). El miglitol puede ser
absorbe pero NO se metaboliza; La acarbosa se metaboliza en el intestino, se absorben sus
metabolitos
 Eliminación: renal y biliar
 Efectos adversos
1. TGI frecuentes mala absorción, flatulencias, diarrea e hinchazón abdominal
2. Se ha descrito hipersensibilidad cutánea pero es rara
3. En casos en que se adicionan inhibidores de α-glucosidasa a la insulina a un secretagogo
de insulina se ha descrito hipoglucemia.
 Usos

DM2 combinado con otros antidiabéticos orales o con insulina

4- Fármacos que mimetizan las incretinas.

 Análogos del péptido análogo del glucagón tipo 1 exenatida, liraglutida y

lixisenatida
 Mecanismo de acción

Agonistas del receptor del GLP-1 situado en las células β pancreáticas, al cual se unen
ejerciendo los mismos efectos de la molécula endógena  incremento de la secreción de insulina
dependiente de glucosa y reducción de la secreción de glucagón, lo que comporta una reducción
de la glucemia y de los niveles de HbA1c

Además, al retrasar el vaciamiento gástrico, reducen el apetito e inhiben la ingesta al provocar

sensación de saciedad, con lo que disminuye la ingesta calórica y se produce una reducción del
peso corporal.
  Farmacocinética
 Adm: subcutánea antes del desayuno y cena.
 Efectos adversos
1. Principal GI  nauseas, vómitos y diarreas
2. Favorece la hipoglicemia si se administra con sulfonilureas
3. Aumento de riesgo de pancreatitis
 Usos

DM2 combinado con sulfonilureas, metformina y/o tiazolidionas

 Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  sitagliptina, vidagliptina, sexagliptinay

linagliptina

La dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) es una proteasa serina distribuida ampliamente en todo el

organismo, y se expresa como una ectoenzima en células endoteliales vasculares, superficie de
los linfocitos T y en forma circulante.

DPP-4 se rompe en los dos aminoácidos N-terminales de los péptidos con una prolina o
alanina en la segunda posición, y parece ser particularmente vital para la inactivación GLP-1 y
GIP. Los inhibidores de DPP-4 aumentan el AUC de GLP-1 y GIP estimulados por la ingestión
de alimentos.

 Mecanismo de acción

Inhiben la DPP-4, de forma que incrementan la semivida y la duración de acción de las incretinas
endógenas, potenciando así sus efectos.

 Farmacocinética
 Administración: oral
 Dosis:
o Linagliptina: 5mg diarios
o Saxagliptina: 5mg diarios
o Sitagliptina: 100mg diarios
o vildagliptina: 50mg una o dos veces al día
 Absorción: variable (Según Goodman- Eficaz en ID)
  Metabolismo: hepático a excepción de sitagliptina
 Eliminación: renal, excepto linagliptina que se elimina por el sistema hepato-biliar
 Efectos adversos
1. Se ha relacionado con el sistema inmunitario, ya que DPP-4 se ha implicado en la
regulación del linfocito T  incremento de las infecciones respiratorias y urinarias.
2. Hipoglicemia si se adm con sulfonilureas
3. Pancreatitis
 Usos

Monoterapia en DM2

5- Inhibidores del co-transportador Na+-glucosa (SGLT-2)  dopaglifozina y canaglifozina

El SGLT2 es un co-transportador de glucosa-Na+ localizado en la porción proximal del túbulo

renal. Es un transportador de alta afinidad y baja capacidad que mueve la glucosa en contra de un
gradiente de concentración desde el lumen tubular utilizando la energía generada por el flujo del
Na+ a través de las células epiteliales. La retención renal de glucosa es casi completa en personas
no diabéticas, y SGLT2 es responsable de 80-90% de esta recuperación; el resto es recuperado
por SGLT1 en el túbulo distal.

Estos agentes bloquean el transporte de glucosa en el túbulo proximal y reducen la glucosa en

sangre al promover la perdida urinaria.

 Mecanismo de acción

Inhibe SGLT-2 en el riñón (cotransportador)  favorece la glucosuria  ayuda a reducir la

hiperglicemia

 Farmacocinética

Administración: oral (buena biodisponibilidad 60-80% no afectada por los alimentos)

Unión a Proteínas Plasmáticas: 90%
t1/2: 12h (dosificación diaria)
Metabolismo: por glucuronidación
Eliminación: Metabolitos inactivos, por vía renal
 Los tres fármacos están disponibles en dos dosis:

 Dapagliflozina 5 y 10 mg
 Canagliflozina 100 y 300 mg
 Empagliflozina 10 y 25 mg
 Efectos adversos
1. Ligero incremento (1-2%) en las ITU bajo
2. Aumento (3-5%) en infecciones micóticas genitales
3. Hipotensión en cierto % de px (personas mayores) provocada por la diuresis.
4. Pueden incrementar el riesgo de fracturas (raro)
5. Muy raro - Cetoacidosis diabética

6- Análogos de la amilina pramlintida

Polipéptido amiloideo de los islotes de células β (amilina), es un péptido de 37 aminoácidos

producido en las células β pancreáticas y secretado con insulina.

Una forma sintética de la amilina→ pramlintida, con varias modificaciones de los

aminoácidos para mejorar su biodisponibilidad, ha sido desarrollada como fármaco para tratar la
diabetes.

Quizá actué mediante un receptor de amilina en zonas específicas del cerebelo. La activación
del receptor de amilina reduce la secreción de glucagon, retarda el vaciado gástrico, y fomenta
una sensacion de saciedad.

 Farmacocinética

Administración: inyección subcutánea antes de las comidas.

No se une considerablemente a las proteínas plasmáticas
T1/2 de 50 min.
Metabolismo y eliminación: principalmente renales.
En pacientes con diabetes tipo 1 la dosificación se inicia con 15 μg y se aumenta hasta un
máximo de 60 μg
En la diabetes tipo 2 la dosis inicial es de 60 μg, y la máxima es de 120 μg.
  Reacciones adversas
1. Nauseas e hipoglucemia (más comunes).
2. Debido a sus efectos sobre la movilidad GI, esta contraindicada en px con gastroparesia u
otros trastornos de la motilidad.
3. Es un medicamento de categoría C para el embarazo.
 Usos terapéuticos.

Aprobada para el tratamiento de la diabetes tipos 1 y 2 como suplemento con las comidas en
px tratados con insulina.

7- Resinas de intercambio iónico

El único eliminador de acido biliar aprobado específicamente para el tratamiento de la
diabetes tipo 2 es el colesevelam.

 Mecanismo de acción.

El metabolismo del acido biliar es anormal en pacientes con diabetes tipo 2, y se ha reportado
que las resinas de unión al acido biliar reducen la glucosa en plasma en los pacientes diabéticos.
No se ha establecido el mecanismo mediante el cual…

 Farmacocinética.
 Se suministra en polvo para solución oral y en tabletas de 625 mg
 Uso típico es de tres tabletas dos veces al día antes del almuerzo y comida/ o seis tabletas
antes de la comida principal del px.
 El medicamento se absorbe únicamente en el tracto intestinal a nivel de trazas por lo que
su distribución se limita al tracto GI.
 Reacciones adversas
 Comunes→ TGI→ constipación, dispepsia, dolor abdominal y nausea (10% de px
tratados).
 El colesevelam puede afectar la absorción de agentes que se usan comúnmente (fenitoina,
warfarina, verapamil, l-tiroxina y etinil estradiol y vitaminas solubles en grasas).
 El colesevelam es un fármaco categoría B para el embarazo y no esta contraindicado en
pacientes con enfermedad renal o hepática.
 Usos terapéuticos.
 Aprobado para el tratamiento de la hipercolesterolemia y puede usarse para tratar la diabetes
tipo 2, como suplemento de la dieta y del ejercicio.

8- Otros: Bromocriptina

 Agonista del receptor de dopamina, para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

 La bromocriptina es un Tto establecido para la enf. de Parkinson y la hiperprolactinemia.
 Sus efectos sobre la glucosa en sangre son modestos y pueden reflejar una acción en el
SNC.
 Dosificación: 1.6 a 4.8 mg, con alimentos en la mañana, 3 horas después de haber
despertado.
 Efectos secundarios incluyen nausea, fatiga, mareo, hipotensión ortostática, vómitos y
cefalea.

Pautas de Tratamiento de Diabetes Mellitus 2

Hay hiperglicemia con presencia de comorbilidades, puestos como Sx. metabólico (incluye
hígado graso, obesidad, dislipidemia aterogénica e HTA)

Por lo tanto, la decisión de qué fármaco o combinación de fármacos va a utilizarse dependerá

del criterio n1édico, teniendo en cuenta factores con10 la edad, el peso, las complicaciones y
comorbilidad es, la fase de la enfermedad, el coste del tratamiento y los posibles efectos
adversos. Además de codos estos factores deben tenerse en cuenta ta1nbién las necesidades y
preferencias de cada paciente.

Las más recientes recomendaciones de la ADA y la EASD reafirman a la metformina como el

agente inicial preferida, a no ser que haya contraindicaciones o intolerancia, ya sea añadida a las
modificaciones en el estilo de vida (dieta sana, pérdida de peso y ejercicio) en el misn10
1non1ento del diagnóstico, o bien en el caso de que dichas modificaciones del estilo de vida por
sí solas no hayan logrado el objetivo de glucemia perseguido.

Si después de 3-6 meses de tratamiento con metformina no se alcanzan o no se mantienen los

objetivos marcados, se recomienda añadir un segundo fármaco
 La combinación de la que se dispone de mayor experiencia clínica es con sulfonilureas,
aunque también se pueden utilizar glinidas, tiazolidindionas, inhibidores de la DPP-4, análogos
del GLP-1 o insulina basal. La elección del segundo fármaco dependerá sobre todo de las
características del fármaco y de las preferencias del paciente, siendo el objetivo la mejora del
control glucémico (se calcula que el segundo fármaco añadido a la metformina puede reducir la
HbA ,c alrededor de un 1 o/o adicional), disminuyendo la posibilidad de aparición de efectos
adversos.

En caso de que la doble terapia no consiga el objetivo de glucemia o pierda la eficacia inicial,
se puede añadir un tercer agente. Éste se elegirá teniendo en cuenta que su mecanis1no de acción
sea comple1nentario al de los fármacos en uso. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que al añadir
otro fármaco aumentan las posibilidades de interacciones y efectos adversos, a la vez que
aumenta el coste.