BIOLOGÍA. TEMA 9.
MITOCONDRIAS
1. Estructura de la mitocondria
2. Funciones
2.1. Fosforilación oxidativa
2.2. Termogénesis
3. Biogénesis de la mitocondria
4. DNA mitocondrial
5. Mitocondria y patología
1. Estructura de la mitocondria
1.1. MORFOLOGÍA. POLIFORMISMO MITOCONDRIAL.
Diámetro ≅ 0,5 - 1 µm / longitud ≅ 7 - 50 µm -
La mitocondria es polimórfica, y esta forma depende de estado fisiológico, pH, presión
osmótica…
Además la mitocondria tiene la capacidad de fusionarse o dividirse según las necesidades de
la célula gracias a que existe una red mitocondrial por toda la célula.
1.2. DISTRIBUCIÓN/ LOCALIZACIÓN.
Su distribución depende de las necesidades de la célula.
De forma general se dice que se distribuyen de forma uniforme y radial a lo largo de todo el
citoesqueleto. Por otra parte, en células específicas o situaciones concretas puede encontrarse
en:
- Periferia (ricas en glucógeno o gotas lipídicas)
- Próximas al núcleo ( mitosis, ya que el núcleo
necesita muchas células ) o en invacioanciones (que
sirven para aumentar la membrana y transportar
metabolitos, por lo que necesito mucha energía)
- Paralelas al eje principal células (cilíndricas) como
en el caso de los axones neuronales/ flagelos de los
espermatozoides o entre las sarcómeras del músculo cardiaco.
1.3. NÚMERO
Las mitocondrias son aproximadamente el 20% del volumen total celular, pero este número
puede variar según la célula y su estado funcional. Además se ha visto que en células
tumorales el número de mitocondrias es muy bajito ya que obtienen su energía de la
glucólisis.
ESTRUCTURA DE LA MITOCONDRIA
Membrana externa
Es una membrana muy permeable gracias a las
porciones. Estas porinas son canales iónicos que
se encuentran igual en las bacterias.
Las porinas están formadas por cadenas beta en
forma de red , teniendo un exterior hidrófobo y
un interior hidrófilo. Estos canales internos se
pueden abrir o cerrar y miden unos 2-3 nm. Son
permeables a ATP, NAD, coenzima A e incluso proteínas si son menores a
5.000 días. Las que son más grandes entraña la mitocondria por
translocadores de membrana)
Al ser una membrana el 50% son lípidos y encontramos también moléculas enzimáticas
específicas: oxidación de adrenalina, degradación de triptófano, elongación de ácido. grasos
Esta membrana externa está conectada a la membrana interna con conexiones estrechas con
funciones específicas.
Espacio intermembrana
En el espacio intermembrana tenemos enzimas muy específicas y es una zona que se puede
expandir en la respiración oxidativa, ya que es en este espacio donde se acumulan los
portones que dan el gradiente electroquímico necesario para la síntesis del ATP.
Membrana interna
Tiene una proporción de proteínas y lípidos muy alta con mucha fluidez. Se tiene más de un
75% de proteínas ya que en esa membrana interna se encuentran los complejos
mitocondriales de la cadena de transporte de electrones.
También tenemos muchas proteínas de transporte selectivo y una alta densidad de
cardiolipina (lipídico característico de la mitocondria) que hace que la membrana sea muy
impermeable (necesario para generar el gradiente electroquímico para la respiración celular)
Esta membrana se invagina creando las crestas mitocondriales de forma y número variable.
2. Funciones de la mitocondria
2.1. FUNCIONES
2.1.1 Fosforilación oxidativa
La función principal de la mitocondria es la síntesis de ATP mediante la fosforilación
oxidativa. En este proceso, mediante los nutrientes de la dieta y procesos metabólicos y
catalíticos acabamos reduciendo el 02 a 20 y generando ATP.
Los pasos son los siguientes:
Los nutrientes como grasas o glucosas entran al
ciclo de Krebs y generan compuestos intermediarios
reducidos como el NADH. Este poder reductor se va
a emplear por la cadena de transporte de electrones
para cederlo de un complejo a otro y posteriormente
a un bombeo de protones que sirve para la síntesis
del ATP.
El bombero de protones de la matriz mitocondrial al
espacio intermembrana va a hacer que se genere un
radiante electroquímico, además de un cambio de Ph
, que la ATP sintasa va a utilizar para devolver los portones a favor de gradiente a través de la
membrana mitocondrial interna, generando de esta forma el ATP mitocondrial.
La ATP sintetasa es un acoplador reversible (bomba F) y puede actuar en el sentido inverso,
en vez de generar ATP, hidrolizado y usar el ATP para mover los protones de la matriz del
espacio intermembrana.
En la cadena de transporte de
electrones participan 4 complejos y la ATP sintasa. Además hay dos transportadores móviles
de electrones. La ubiquinona y el citocromo c. El paso de los electrones siempre es favorable,
por eso se generan protones (H+)
Este proceso es mucho más eficiente que la glucólisis anaerobia, de hecho en la glucólisis por
glucosa se sintetizan 2 ATP y en la fosforilación, por glucosa se sintetizan unos 30-40 ATP.
Este proceso se utiliza en casi todas las células del cuerpo a excepción, por ejemplo, de las
células tumorales, las cuales en su objetivo por reproducirse muy rápido solo utilizarán la
glucólisis para la obtención de
energía.
2.1.2. Regulación de la
concentración citosólico del calcio
La cantidad de calcio citosólico
tiene que estar muy controlada ya
que hay muchas rutas que se van a
activar por calcio, por lo que
dentro de la mitocondria se
reserva.
2.1.3. Mantenimiento metabólico en condiciones “críticas”
Privación: Cuando escasean nutrientes la mitocondria saca esos nutrientes al citosol
Exceso: La mitocondria absorbe estos nutrientes para generar ATP.
2.2. TERMOGÉNESIS
Proceso por el cual vamos a regular la
temperatura corporal. Este proceso se da en el
tejido adiposo, pudiendo diferenciar dos tipos de
tejidos
Tejido adiposo blanco: Grasa como reserva
energética
Tejido adiposo marrón/ grasa parda: Es un tejido
adiposo con abundantes mitocondrias ( con
átomos de Fe) que es abundante en humanos recién nacidos o en animales de hibernación.
En este tejido adiposo encontramos termogenina que es una proteína de membrana interna ( 7
dominios y 306aa codificada por el gen Ucp). Estas proteínas actúan como desacoplados y
desacoplan el transporte de electrones a la síntesis de ATP.
Estas termogeninas crean canales o poros en la MMI haciendo que el gradiente de protones se
pierda y los protones pasan a favor de gradiente por esos canales iónicos, haciendo que en
vez de generar ATP se genera calor.
La termogeninas se activa por la noradrenalina ( hormona que se activa con estrés o frío)
Se ha visto que estas termogeninas tienen una relación con la tasa metabólica basal y parece
que el metabolismo lento o acelerado viene un parte determinado por la cantidad de
termogeninas activas del cuerpo. ( Ejemplo de que la falta de lípidos en anorexia activa Ucp)
3. Biogénesis de la mitocondria
La mitocondria viene de un ancestro procariota oxidativa, es
decir, de una bacteria que se introdujo al ancestro eucariota de
la célula en un proceso de simbiosis.
Esta teoría se sostiene por la gran similitud de la mitocondria
con las bacterias:
- ADN circular ( varias copias)
- Replicación ADN mitocondrial constante : durante
toda la vida celular e independiente de la
replicación del ADN celular.
- Membrana externa: porinas (mecanismo inserción
similar bacterias)
La formación de la mitocondria se dividiría en dos partes
a) Un procariota fermentador imaginaria la membrana
plasmática para formar la envoltura nuclear y el
retículo
b) Al ancestro eucariota entraría un procariota
oxidativo que le aportaría la energía del ATP.
Además las mitocondrias son orgánulos dinámicos y tienen la capacidad de fusionarse o
fusionarse según las dependencias celulares. Para ello participan proteínas GTPasas como la
dinámica o la mitofusina.
Para la biogénesis de la mitocondria necesitamos la llegada de lípidos, proteínas y enzimas ya
que el ADN mitocondrial no tiene todos los genes que codifican las estructuras o moléculas
necesarias para construir una nueva.
- Lípidos: Se sintetizan en el RE y llegan por contacto entre la membrana del retículo
de la mitocondria o por proteínas intercambiadoras de fosfolípidos.
Lípidos mitocondriales que no se sintetizan en el RE:
● Fosfatidiletanolamina: Se sintetiza en la mitocondria a partir de
fosfatidilserina (se descarboxila)
● Cardiolipina: LÍpido de membrana mitocondrial que le de
permeabilidad y se sintetiza a partir de fosfatidilglicerol ( la
cardiolipina es un fosfolíìdo doble: 4 colas de ac. grasos)
- Proteínas/ Enzimas: Se sintetizan por DNA mitocondrial ( síntesis y direccionamiento
inmediato) o por DNA nuclear.
DNA nuclear:
- Síntesis e inc port poración ( mecanismos post-traduccional)
- Péptido señal
- Chaperonas: citosólicas, hsp70/ matriz, hsp 60.
Las que se sintetizan en el citosol tienen una secuencia señal mitocondrial y las
chaperonas despliegan esa proteína para entrar en la mitocondria, y dentro de la mitocondria
ayudar a que se plegue.
¿Cómo llegan las proteínas a cada lugar de la mitocondria?
Como las proteínas pueden ir a diferentes lugares de la célula vamos a necesitar varios
complejos que las transporten (translocadores de membrana)
Complejos:
- TOM: En la membrana mitocondrial externa y que actúa de receptor de toda las
proteínas mitocondriales y translocador
- SAM: Se encarga del plegamiento de las porinas
- TIM 23: Se encuentra en MI aunque también está incorporado en ME y transporta
proteínas a matriz como a las que quedan incorporadas en MI.
- TIM 22: Inserta todas las proteínas integrales de membrana interna que participan
como transportadoras de ATP, ATP fosfato y proteínas multipaso.
- OXA: Inserta en MI las proteínas codificadas por ADN y las translocadas por TOM y
TIM.
Proteínas que van a la matriz
Primero TOM reconoce la secuencia
señal y empieza el importe de la proteína
que venía asociada a chaperonas Hsp70.
Se incorpora a través de TOM y después
a través de TIM 23 hasta llegar a la
matriz donde se va a asociar a proteínas
hsp70 y hsp 60 para favorecer el
plegamiento. Ese péptido señal
reconocido por TOM va a ser escindido
por una peptidasa, teniendo finalmente la
proteína en la matriz. Para este proceso
necesitamos energía para que las
chaperonas plieguen la proteína y para utilizar el potencial de membrana.
Proteínas que van a la membrana mitocondrial externa (
porinas)
Van a ser reconocidos por TOM y lo atraviesan. En el
espacio intermembrana se unen a chaperonas Hsp y una
secuencia señal será reconocida por SAM que las
incorpora en la MME.
Proteínas que van a la membrana mitocondrial interna
Estas proteínas pueden llegar a la matriz y luego
incorporarse a MI o no llegar a la matriz.
En el caso de no llegar a la matriz participan TOM y TIM 23. TOM la reconoce y empieza el
importe. Después TIM 23 las atraviesa y aparece una secuencia señal que se incorpora a la
membrana interna y no se escinde. Acaba el importe y la membran nos queda en la MMI. La
primera secuencia señal si que se elimina por peptidasa peor al segunda no.
En el caso de atravesar TOM y TIM 23 y llegan a la matriz se escinde la 1ª señal de llegada a
la mitocondria y aparece una segunda señal reconocida por el complejo OXA que incorpora
nuestra proteína a la membrana interna ( esto puede ocurrir en proteínas incorporadas del
citosol o codificadas en el ADN mitocondrial )
Proteínas solubles en el espacio intermembrana
Para las soluciones en el espacio intermembrana el proceso es igual que el anterior. Pueden
atravesar TOM y quedarse ancladas en TIM 23 y en la matriz ser delgadas en OXA. Pero
después ese segundo péptido señal de la MMI se escinde y queda soluble en el espacio
intermembrana.
Proteínas que se incorporan a la membrana
mitocondrial interna multipaso
Las proteínas son reconocidas por TOM y
en espacio intermembrana se asocian a
chaperonas Hsp70 y se forma una especie
de asa reconocida por TOM 22 que la
reconoce y la deja atravesada en la
membrana interna.
4. DNA mitocondrial
Es un ADN circular (Muy estable) que solo se hereda de forma materna ( no herencia
mendeliana).
Aunque haya varias copias del ADN mitocondrial en la célula ( muchas mitocondrias en la
célula) su comparación con el ADN celular es muy pequeña ( menos del 1%)
Tiene una alta tasa de mutaciones por varios motivos
- No presenta histonas ( ni ninguna proteína para asociarse) por lo que está expuesto a
cualquier estímulo o sustancia que lo pueda alterar.
- No presenta intrones ni secuencias reguladoras: Cualquier mutación que caiga en el
ADN mitocondrial afecta a un gen.
- Alta tasa de mutaciones ya que la DNA polimerasa mitocondrial no tiene corrección
de errores ya que está cerca de la cadena de transporte donde se transfieren electrones.
Estos electrones pueden escapar y se producen los ROS que dañan el ADN.
Es un ADN que codifica para 2 rRNA, 22 tRNA y mRNA codificante de 13 proteínas (
sistema oxidación).
Replicación no dependiente de ciclo celular
Código alterado: Tiene 4 codones que codifican para lo mismo que en el genoma nuclear.
Las altas mutaciones sirve que sea un bien análisis de proximidad evolutiva ( cambios
evolutivos 5-10 veces más rápidos que el ADN nuclear)
Además sirve de utilidad para la investigación forense por la estabilidad y duración al ser
circular y multicopia.
5. Patología mitocondrial
Las enfermedades mitocondriales afectan a múltiples tejidos ya que todos tienen
mitocondrias , peor los tejidos con una mayor concentración de mitocondrias están más
afectados ( sistema nerviosos, músculo esquelético, cardiaco o hígado)
El sargo común es la acidosis láctica ( lactato/ piruvato elevado)
Además, aunque la mayoría de la patología mitocondrial deriva de mutaciones primarias
(DNA mitocondrial o DNA nuclear), también puede haber desórdenes del DNA mitocondrial
( mutación adquirida). Ej:
- AZT (VIH): Inhibe DNA polimerasa mitocondrial
- Dosorrubicina (cáncer): genera radicales libres y daña el DNA mitocondrial.
Mitocondrias y envejecimiento
A lo largo de la vida los electrones de la cadena de electrones se escapan produciendo
especies reactivas de oxígeno que a su vez hace que las cadenas de electrones funcionen peor
y se escapen más electrones. En este círculo vicioso hace que se produzca mayor
envejecimiento. Por eso el consumo de dieta mediterránea o la utilización de antioxidantes
como vitaminas C y E ayudan a retrasar el envejecimiento mitocondrial.
