NARCOLEPSIA

La Narcolepsia fue descrita por primera vez por Glineau en 1880. Describi el caso de un paciente con un cuadro clnico de excesiva somnolencia diurna, accesos de sueo y episodios de debilidad muscular desencadenados por emociones. La narcolepsia es un trastorno del sueo. Infrecuente y complejo. Crnico, pero no progresivo, con una tendencia anormal a las transiciones rpidas e inapropiadas entre el estado de vigilia y el sueo REM.

En base a recientes investigaciones sobre la fisiopatologa de la enfermedad, en la ltima edicin de la Clasificacin Internacional de los Trastornos del Sueo (ICSD-2) la narcolepsia con y sin catapleja se clasifican como dos entidades separadas. En la mayora de casos de narcolepsia con catapleja se asocia un dficit del neuropptido hipocretina, as como una estrecha asociacin con el antgeno leucocitario humano (HLA) DQB1*0602, y se hipotetiza un posible mecanismo autoinmune Prevalencia Se han realizado numerosos estudios de prevalencia de narcolepsia con catapleja en diversos pases y grupos tnicos. Uno de los ms relevantes fue realizado en Finlandia, donde se identificaron 3 sujetos con catapleja y resultados anormales en el TLMS en un grupo de 11354 sujetos, estimndose una prevalencia del 0,026%. Frecuencias similares fueron reportadas en el Reino Unido, Francia, Hong Kong, Repblica Checa y los Estados Unidos. En general, se asume que la prevalencia de la narcolepsia con catapleja en la poblacin de EEUU y Europa occidental es del 0.02 al 0.18%. En Japn dos estudios estimaron una prevalencia superior, del orden del 0.16-0.18%, y en Israel la prevalencia de la narcolepsia con catapleja podra ser especialmente baja, afectando al 0.002% de la poblacin segn estimaciones de estudios epidemiolgicos. La prevalencia de la narcolepsia in catapleja es mas incierta, al ser una condicin habitualmente infradiagnosticada. Un estudio reciente realizado en Olmsted Country, Minnesota, report una prevalencia estimada del 0.021% a partir de registros mdicos del Rochester Epidemiology Project. Aparicin y edad de diagnstico Los sntomas de narcolepsia se manifiestan antes de los 25 aos en el 70-80% de los casos, aunque la demora media en el diagnstico es de aproximadamente de 10 aos. La edad de presentacin, sin embargo, presenta una distribucin bimodal, con un primer pico antes de la adolescencia, sobre los 14-15 aos y otro a los 35 aos. 7 en la fisiopatologa del trastorno.

Clnica Existen cinco sntomas principales caractersticos de narcolepsia, cuya frecuencia muestra una amplia variabilidad interindividual. Estos sntomas son: Somnolencia diurna excesiva, catapleja,

alteracin del sueo nocturno, parlisis de sueo y alucinaciones. Aproximadamente el 10-15% de los pacientes va a presentar la pentada sintomtica en su totalidad. Somnolencia diurna excesiva (100% de los casos). Sntoma definitorio de la enfermedad, y probablemente el ms incapacitante junto con la catapleja. La somnolencia en la narcolepsia tiene ciertas caractersticas que pueden ser distintivas: esta presente de forma basal, exacerbndose en accesos incoercibles ante situaciones montonas o pasivas. En otras ocasiones, la necesidad de sueo va a ser irresistible, pudindose presentar episodios de sueo brusco incluso en actividad o situaciones socialmente inapropiadas (comiendo, conversando). En algunos casos, el paciente puede llegar a presentar conductas automticas en este contexto, esto es, actividades semideliberadas que tienen lugar en un estado de somnolencia que precede a un acceso de sueo. Estos accesos suelen ser temporalmente aliviados por periodos de sueo corto a lo largo del da (15-20 minutos), que resultan reparadores de forma inmediata, aunque slo durante un escaso periodo de tiempo. El valor refrescante de las siestas de corta duracin tiene un gran valor diagnstico. (Evale de forma sencilla si pacede de somnolencia diurna pinchando aqu) Catapleja (60-90% de los casos). Sntoma nico de la enfermedad. Se define como la prdida bilateral del tono muscular, desencadenada por emociones, habitualmente positivas, como la risa o la sorpresa. Los estmulos emocionales negativos (enfado o rabia) pueden ocasionalmente desencadenar la catapleja. Con el paso del tiempo, los pacientes pueden aprender a evitar estas situaciones desencadenantes, pudiendo presentar una disminucin en la frecuencia de los episodios a lo largo de los aos. La catapleja puede ser localizada o implicar a todos los grupos musculares esquelticos, salvo la musculatura respiratoria, que est preservada. Las regiones ms frecuentemente afectadas suelen ser la cara, el cuello y las rodillas. La duracin de los episodios es corta (de segundos a minutos), con recuperacin completa posterior, y sin prdida de contacto con el entorno. Es un sntoma variable, tanto en frecuencia como en gravedad. La prdida de tono muscular puede variar desde una leve sensacin de debilidad (cada de la cabeza o mandibular, habla titubeante), hasta un colapso postural completo, que uele progresar en unos segundos, hecho que evita lesiones importantes en la mayora de las ocasiones. Durante los episodios pueden observarse pequeas contracciones musculares, especialmente en la cara. En casos excepcionales, una emocin intensa puede provocar una sucesin subintrante de episodios de catapleja que puede durar varias horas. Es el status catapljico, tambin observable tras la interrupcin brusca del tratamiento con antidepresivos serotoninrgicos o adrenrgicos. Alteracin del sueo nocturno (70-80% de los casos). Es caracterstico de los pacientes narcolpticos una extrema facilidad para conciliar el sueo, pero paradjicamente presentan una dificultad para mantenerlo de forma contnua durante el periodo nocturno. Esta tendencia al insomnio suele manifestarse de forma ms tarda que el resto de los sntomas, pudiendo suponer una de las principales quejas clnicas en algunos casos. Los pacientes con narcolepsia no suelen tener una duracin de sueo nocturno aumentado respecto a individuos sanos en un ciclo de 24 horas. Alucinaciones hipnaggicas o hipnopmpicas (30-60 % de los casos). Suelen ser visuales, aunque se han descrito casos de alucinaciones auditivas o cenestopticas. Se producen durante la

transicin vigilia-sueo (hipnaggicas) a al despertar (hipnopmpicas), aunque se han descrito casos de alucinaciones posteriormente a un ataque de catapleja o parlisis del sueo. Suelen ser desagradables, tpicamente asociadas a sensacin de miedo o amenaza. Parlisis del sueo (20-50% de los casos). Se definen como una incapacidad para el movimiento muscular voluntario, tpicamente al inicio del sueo o al despertar, con conciencia preservada. Suelen ser de corta duracin (segundos a minutos), y resuelven espontneamente o tras una estimulacin sensitiva leve. Pueden ser un sntoma angustioso en algunos casos, especialmente en aquellos asociados a alucinaciones visuales desagradables. Hay que sealar que la parlisis del sueo ocurre frecuentemente como sntoma aislado, afectando hasta un 5 a 40% de la poblacin general en algn momento puntual, especialmente durante la adolescencia o en el contexto de estados de privacin de sueo. Asociaciones importantes: Tan slo nombrar la asociacin de la narcolepsia con otras patologas intrnsecas de sueo, como el sndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueo (SAHOS), el Trastorno del Comportamiento REM y los movimientos peridicos de piernas. Igualmente, publicaciones recientes han revelado la asociacin de la narcolepsia con la obesidad y la resistencia a la insulina. Clsicamente no se haba prestado demasiada atencin a esta asociacin, pero con el reciente descubrimiento del sistema hipocretinrgico, se postula que existe un nexo fisiopatolgico entre la narcolepsia (especialmente los casos con dficit de hipocretina) y estas condiciones metablicas, aunque seran necesarias futuras investigaciones para esclarecer con seguridad la naturaleza de esta asociacin. Criterios diagnstico: Los criterios diagnsticos segn la ICSD-2 de narcolepsia son: Narcolepsia con catapleja: A. Excesiva muscular somnolencia diurna casi diaria durante un por mnimo de 3 meses

B. Presencia de catapleja, definida como episodios bruscos y transitorios de prdida del tono desencadenados emociones. Nota: Para ser considerados como catapleja estos episodios deben ser desencadenados por emociones intensas, habitualmente positivas, como la risa, y deben ser bilaterales y breves (menos de dos minutos). La conciencia esta preservada. La catapleja observada, con prdida transitoria y reversible de reflejos tendinosos profundos es un importante hallazgo diagnstico, aunque infrecuente. C. El diagnstico de narcolepsia con catapleja debera ser confirmado, siempre que sea posible, mediante polisomnografa nocturna seguida de TLMS. La latencia media de sueo en el TLMS deber ser inferior o igual a 8 minutos, con presencia de dos o ms periodos de sueo REM (SOREM), tras un tiempo nocturno de sueo precedente de al menos 6 horas de duracin. Alternativamente, se pueden determinar niveles de hipocretina-1 en LCR, que debern ser inferiores a 110 pg/ml o un tercio de la media de los valores en controles sanos. Nota: La presencia de dos o ms SOREM en el TLMS es un hallazgo muy especfico,

mientras que una latencia de sueo inferior a 8 minutos puede llegar a observarse en el 30% de la poblacin general. Niveles inferiores a 110 pg/ml de hipocretina-1 en LCR estan presentes en ms del 90% de los pacientes con narcolepsia y catapleja, y casi nunca en controles sanos a uso de pacientes medicacin con o abuso oras de patologas. sustancias. D. La hipersomnia no se puede explicar mejor por otro trastorno del sueo, mdico o neurolgico,

Narcolepsia sin catapleja: A. Excesiva somnolencia diurna casi diaria durante un mnimo de 3 meses.

B. Ausencia de catapleja tpica, auqnue pueden existir episodiso de catapleja dudosa o atpica. C. El diagnstico de narcolepsia sin catapleja debe se confirmado mediante polisomnografa nocturna seguida de TLMS, con una latencia media de sueo igual o inferior a 8 minutos y dos o ms periodos de sueo REM (SOREM), tras un tiempo total de sueo previo mnimo de 6 horas. Nota: La presencia de dos o ms SOREM en el TLMS es un hallazgo muy especfico, mientras que una latencia de sueo inferior a 8 minutos puede llegar a observarse en el 30% de la poblacin general. D. La hipersomnia no se puede explicar mejor por otro trastorno del sueo, mdico o neurolgico, uso de medicacin o abuso de sustancias.

Como consta en los criterios diagnsticos de la ICSD-2, la latencia media de sueo en el TLMS de los pacientes con narcolepsia es igual o inferior a 8 minutos, aunque tambin puede observarse hasta en un 30% de la poblacin general. La presencia de dos o ms periodos de sueo REM en el TLMS es un hallazgo muy especfico

de narcolepsia (de hecho es uno forma parte de los criterios diagnsticos), pero hay que tener en cuenta que tambin pueden observarse en determinados casos de sndrome de apnea-hipopnea del sueo (SAHOS), en estados de privacin de sueo (como el sndrome de sueo insuficiente), y hasta en un pequeo porcentaje de la poblacin general. A pesar de que las caractersticas de la polisomnografa no se incluyen dentro de los criterios disgnsticos de la ICSD-2, habitualmente se observan algunas caractersticas particulares, aunque inespecficas, en la macroestructura del sueo de los pacientes con narcolepsia: latencias de sueo y REM acortadas (inferiores a 15 y 90 minutos respectivamente), as como un elevado ndice de fragmentacin del sueo, con un escaso porcentaje de sueo profundo (fase N3) en algunas ocasiones. Diagnstico diferencial

-Narcolepsia con y sin catapleja: se distinguen por la presencia definida de catapleja. Los casos con catapleja dudosa con presencia de criterios diagnsticos de narcolepsia en el TLMS deberan ser incluidos en la categora de narcolepsia sin catapleja.

-La catapleja debe diferenciarse de la hipotensin, AIT, drop attacks, crisis acinticas, trastornos neuromusculares y enfermedades psiquitricas. La prdida de conciencia es muy infrecuente durante los episodios de catapleja. Las crisis atnicas aisladas (no asociadas a otro tipo de crisis, como las mioclnicas) son extremadamente raras. Tienen un inicio abrupto, no se desencadenan por la risa y pueden dar lugar a lesiones importantes. El registro EEG durante las crisis es patolgico. En los trastornos musculares (como la miastenia gravis) o canalopatas (como la parlisis peridica), la debilidad muscular es constante, exacerbada por el ejercicio fsico. -La excesiva somnolencia diurna: puede ser secundaria a otros trastornos intrnsecos del sueo como el SAHOS, el trastorno de movimientos peridicos de piernas o el sndrome de sueo insuficiente. En este ltimo caso, la somnolencia diurna revierte o mejora tras la normalizacin del tiempo de sueo. Sin embargo, ninguna de estas condiciones invalida el diagnstico de narcolepsia si la catapleja esta presente.

-La hipersomnia idioptica: se distingue por la ausencia de catapleja y las caractersticas de la somnolencia diurna, que suele ser constante, sin cursar en accesos incoercibles, con dificultad para levantarse y periodos de sueo diurnos no refrescantes.

-Las alucinaciones hipnaggicas: deberan difernciarse principalmente de los sueos vvidos y de las pesadillas, que se producen durante el periodo de sueo establecido, y no a su inicio. -La parlisis del sueo: se diferenciar de la dificultad para levantarse y de estados extremos de fatiga. Pueden producirse cuando el individuo se despierta en el contexto de una pesadilla, intentando gritar o moverse en este contexto. Para ser consideradas clnicamente relevantes, las parlisi del sueo deben presentarse de manera recurrente al inicio del sueo a al despertar.

-La pseudonarcolepsia y pseudocataplejia: son equivalentes de un trastorno conversor, pudiendo significar en ocasiones importantes dificultades en el diagnstico. Fisiopatologa Las hipocretinas/orexinas fueron descubiertas en 1998 por dos grupos diferentes de investigadores. Ambos trminos son equivalentes. Las hipocretinas-1 y 2 (hcrt-1, hcrt-2) son neuropptidos activos, sintetizados a partir de un pptido precursor, la preprohipocretina. Se producen exclusivamente por un grupo de neuronas situadas en el hipotlamo posterior. Estas neuronas tienen proyecciones hacia bulbo, corteza, tlamo, hipotlamo y tronco cerebral, particularmente al LC, los ncleos del rafe y colinrgicos y la formacin reticular pontina. La vigilia es promovida por la activacin coordinada de estas estructuras, a travs de la secrecin de neurotransmisores monoaminrgicos (incluyendo la noradrenalina, la histamina, la serotonina y la dopamina). Otras neuronas del tronco enceflico utilizan el neurotransmisor acetilcolina para promover la activacin talmica, permitiendo el flujo de informacin hacia la corteza y desde ella. A partir de estudios sobre modelos animales, se ha demostrado que la narcolepsia humana se asocia a niveles bajos o ausentes de hipocretina en LCR. La autopsia craneal de pacientes narcolpticos demuestra que el ARNm de la preprohipocretina no se encuentra en el hipotlamo narcolptico, con ausencia de hcrt-1 y 2 en la corteza y protuberancia de los pacientes narcolpticos3. La prdida de hipocretina es el resultado de un proceso de degeneracin postparto de las neuronas que expresan hipocretina, al observarse la presencia de marcadores de degeneracin en el hipotlamo narcolptico (gliosis, pentraxina i dinorfina). El 90% de los pacientes con narcolepsia con catapleja tiene niveles bajos o indetectables de hcrt-1 en LCR, establecindose un cutt-off de 110 pg/ml, estrechamente relacionado con la presencia de catapleja y a la expresin de HLA-DQ1*0602 (la probablidad de detectar niveles de hcrt-1 inferiores a 110 pg/ml en narcolepsia HLA negativa es inferior al 1%), por lo que se asume que la causa en la mayora de los casos de narcolepsia con catapleja es una destruccin autoinmune de las clulas hipocretinrgicas durante la adolescencia. En contraste, los valores de hcrt-1 en LCR tienen un valor predicitivo ms limitado en los casos sin catapleja, en los que la sensibilidad sigue siendo extremadamente elevada (99%), pero la especificidad es baja. Tan slo un 10% de los pacientes sin catapleja va a presentar niveles de hcrt-1 en LCR inferiores a 110 pg/ml, sugieriendo un mecanismo fisiopatolgico distinto que en los casos con catapleja. En el nico estudio post-mortem en narcolepsia sin catapleja se observ que el nmero de clulas hipocrtinergicas en el hipotlamo estaba disminudo, pero no en el rango del observado en los casos con catapleja, por lo que se esta prdida parcial podra explicar parte de la fisiopatologa en estos casos. Sin embargo, la ICSD-2 sugiere que los pacientes narcolpticos sin catapleja forman un grupo heterogneo que podra incluir numerosas etiologas2. Hay que sealar que a pesar de la gran sensibilidad de la determinacin de hipocretina en la narcolepsia, se han descrito casos de niveles inferiores a 110 pg/ml en otras condiciones neurolgicas, como el sndrome de Guillain-Barr y la encefalitis paraneoplsica anti-Ma2. Tambin se observan niveles intermedios (110-200 pg/ml) en algunos casos de TCE, lesiones tumorales de SNC Narcolepsia y y distrofia autoinmunidad: miotnica el tipo sistema 1. HLA

La primera asociacin de la narcolepsia con el sistema HLA data en los primeros aos de la dcada de los 80, identificndose el primer marcador gentico, el haplotipo DR2. Otro gen estrechamente relacionado con la narcolepsia es el HLA-DQ. Ambos se localizan muy prximos en el brazo corto del cromosoma 6. Los avances en gentica molecular han permitido conocer que los antgenos HLA-DR2 y DQ1 se corresponden con los alelos DRB1*1501, DRB1*1503, DQA1*0102 y DQB1*0602 de los sujetos narcolpticos4. Estudios en diferentes grupos tnicos demuestran que la narcolepsia con catapleja esta estrechamente asociada con los subtipos HLA DQB1*0602 y DRB1*1501. Estos dos subtipos estan presentes de forma conjunta en los caucasianos y asiticos, mientras que los afroamericanos presentan positividad slo para DQB1*0602 pero no para DRB1*1501. Por este motivo se considera que el HLA-DQB1*0602 es el mejor marcador para narcolepsia, siendo considerado un factor gentico predisponente a la enfermedad. Sin embargo, hay que tener en cuenta algunas consideraciones. En primer lugar, del 12 al 38% de la poblacin general es HLA DQB1*0602 positiva. Adems, a pesar de que el HLADQB1*0602 esta presente en un 90% de los pacientes con catapleja, tan slo es positivo en un 40% de los casos sin catapleja. Narcolepsia familiar

Aunque la mayora de los casos de narcolepsia son espordicos se han descrito casos raros de narcolepsia familiar. Familias con ms de dos miembros afectos son excepcionales, y se ha observado que la mayoria de los casos son HLADQB1*0602 positivos (60-100%). Por otro lado, el riesgo de que un familiar de primer grado de un paciente narcolptico desarrolle la enfermedad es del 1-2%, de 10 a 40 veces superior que en la poblacin general. Este riesgo incrementado no puede explicarse nicamente por la efectos gnicos del HLA, sugiriendo la existencia de otros factores genticos implicados aadidos a los ambientales2.

Tratamiento La narcolepsia es una entidad que va a cursar con diversos sntomas, siendo los dos principales la excesiva somnolencia diurna y la catapleja, adems de otros como el sueo nocturno fragmentado, las alucinaciones o la parlisis del sueo. Actualmente no existe un tratamiento curativo para la narcolepsia, por lo que el abordaje teraputico es sintomtico en todos los casos, comprendiendo medidas conductuales y farmacolgicas. Las directrices para un buen control de los sntomas de la enfermedad incluyen determinadas recomendaciones en prctica clnica que deben complementar al tratamiento farmacolgico, como la educacin del paciente en el conocimiento de la naturaleza de su enfermedad y del tratamiento farmacolgico, as como un seguimiento habitual para monitorizar respuesta al mismo y realizar los ajustes necesarios. Tratamiento de la excesiva somnolencia diurna: El tratamiento farmacolgico de primera lnea es el modafinilo, a dosis de 100 a 400 mg/da, pudiendo dividirse en dos dosis, una por la maana y otra al principio de la tarde (nivel 1 de evidencia). En EUUU el oxibato sdico se considera un tratamiento de primera lnea para la excesiva somnolencia diurna, por lo que en casos graves puede prescribirse la combinacin de oxibato sdico con modafinilo. Medidas conductuales: la

realizacin de siestas programadas de corta duracin (15-20 minutos) a lo largo del da pueden ser beneficiosas para el control de la excesiva somnolencia diurna (nivel 2 de evidencia). Tratamiento de la catapleja: El tratamiento farmacolgico de primera lnea de la catapleja es el oxibato sdico a dosis iniciales de 4.5 gr/noche divididos en dos tomas nocturnas. La dosis puede ser aumentada hasta un mximo de 9 gr/noche. El oxibato sdico es el primer producto aprobado por la EMEA (European Medicines Agency) para el tratamiento de todos los sntomas principales de la narcolepsia con catapleja del paciente adulto. Esta aprobacin se basa en tres ensayos clnicos multicntricos, aleatorizados, a doble ciego, paralelos y controlados con placebo. Adems, cuatro estudios open-label tambin asesoraron la eficacia del oxibato sdico: reduce la frecuencia de los ataques de catapleja, mejora significativamente el estado de alerta durante el da y la calidad del sueo nocturno. Fue descubierto en la dcada de los 60 en el contexto de investigaciones para identificar un anlogo til del cido gamma-aminobutrico (GABA). Es un componente normal del sistema nervioso y tiene muchas propiedades de un neurotransmisor o neuromodulador. Existen al menos dos receptores especficos de GHB, los de baja afinidad y los de alta afinidad (GHBR) a travs de los cuales quizs sea posible explicar algunos de sus efectos clnicos. Adems, a concentraciones teraputicas, el oxibato sdico tambin se une a los receptores GABA B, actuando como como agonista. Adems, el oxibato sdico tiene otros efectos a nivel de neurotransmisin, modulando la actividad de neuronas dopaminrgicas, noradrenrgicas y serotoninrgicas. En concreto, el receptor GABA B regula las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus, el mayor centro adrenrgico de cerebro, implicado en la regulacin del ciclo sueovigilia. La administracin del frmaco es nocturna, dividida en dos dosis iguales separadas por 2.5 a 4 horas, debido a su corta semivida. Se recomiendan dosis iniciales de 4,5 gr, hasta un mximo de 9 gr/noche (4.5gr+4.5gr). La primera dosis debe ser administrada al menos dos horas despus de la cena, al interferir los alimentos con su la absorcin del frmaco. En base a los resultados de ensayos clnicos, el oxibato sdico presenta un aceptable perfil de seguridad, siendo los efectos adversos ms frecuentes el mareo, las nuseas y la cefalea. Hay que tener especial precaucin con los pacientes que presentan SAHOS, al haberse reportado casos de desaturaciones nocturnas con el uso de oxibato sdico, desaconsejndose su prescripcin en pacientes narcolpticos con SAHOS no tratado con CPAP. El consumo de alcohol tambin esta contraindicado durante el tratamiento con oxibato sdico, y hay que tener en cuenta el aporte adicional de sodio del frmaco (de 0.75 a 1.6 gramos), que podra tener efectos sobre las cifras de tensin arterial. No se han descrito casos de dependencia a dosis teraputicas, aunque s en algunos casos de uso ilcito a dosis muy superiores y repetidas. Tampoco se han descrito casos de abstinencia tras la interrupcin brusca del tratamiento. La segunda lnea de tratamiento de la catapleja son los antidepresivos: los tricclicos, particularmente la clomipramina (10-75 mg/dia) son los ms anticatplcticos, pero presentan efectos secundarios anticolinrgicos. Otros frmacos han sido utilizados, aunque con falta de evidencia en la bibliografa (por ejemplo los inhibidores de la recaptacin de noreprinefrina/serotonina).

BIBLIOGRAFA 1. Nishino S. Clinical and neurobiological aspects of narcolepsy. Sleep Med,2007;8(4):373-399 2. Kryger M, Roth T, Dement WC. Principles and practice of sleep medicine, 4th ed. Ed ElsevierSaunders 2005 3. Ezpeleta D, Peraita-Adrados R. Aspectos genticos del sndrome narcolepsia-catapleja. VigiliaSueo, 1998;10(Suppl.):S21-S28 4. Mignot E, Ling L, Finn L, Lopes C, Pluff K, Sundstrom L, Young T. Correlates of sleep-onset REM periods during gthe MSLT in community adults. Brain, 2006(129):1609-1623 5. Billiard Bassetti C, Dauvilliers Y, et al. EFNS guidelines on management of narcolepsy. Euro J Neurol, 2006; 13(10): 1035-48 6. Morgenthaler TI; Kapur VK; Brown T; Swick TJ; Alessi C; Aurora RN; Boehlecke B; Chesson AL; Friedman L; Maganti R; Owens J; Pancer J; Zak R; Standards of Practice Committee of the AASM. Practice parameters for the treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep, 2007; 30(12): 1705-11 7. Billiard M. Sleep. Physiology, investigations and medicine. Ed. Kluwer Academic/Plenum Publishers 2003 8. American Academiy of Sleep Medicine. International Classifications of Sleep Disorders,2nd ed.:Diagnostic and Coding Manual. Westchester, Illinois:American Academy of Sleep Medicine, 2005

QuE TAL COSITHA JAJAJAJAJA