de la Seccin 4, se presenta un esquema que resume las diversas pruebas estadsticasy gua al lector a travs de las diferentes etapas

del razonamiento estadstico. Como en la capacitacin clnica, la meta consiste en el anlisis organizado de los datoS, el cual proporcionar una base para la toma de decisiones. El objetivo global es aprender los tipos de preguntas que los estudios y la estadstica pueden responder y las que nosotros mismos debemos contestar. Es importante reconocer que los estudios que no alcanzan el ideal deseableno invalidan necesariamente la investigacin o eximen a los clnicos de la responsabilidad de extraer condusiones clnicas. Los clnicoS que pueden leer crtica mente la literatura mdica y entender y aceptar la incertidumbre estn en mejores condiciones de llegar a condusiones llenas de sentido y de integrar loS resultados de la investigacin mdica en la prctica clnica. La lectura de la literatura mdica puede ser ms que una responsabilidad. Esperamos haber aliviado un poco el dolor del proceso.

CAPTULO

INTRODUCCIN

y EJEROCIO DE PRUEBA

El curso tradicional de lectura de la literatura mdica consiste en: "jAqu tiene la ,"elLIElIglalld Jollrnal of Nfedici,le"; lala! Este mtodo es anlogo al de aprender a nadar por el mtodo de la inmersin total. Desde luego, ciertas personas pueden aprender a nadar de esa fom1a,pero algunas se ahogan y muchasle toman miedo al agua. Leer solo los resmenes de los artculos mdicos es como tener miedo al agua. En contraposicin al mtodo de la inmersin total, aqu presentaremos un mtodo gradual y de participacin activa para analizar la literatura mdica. Con estas tcnicas analticas, el clnico debe ser capaz de leer un artculo de una revista crtica y eficientemente. Si bien se subrayarn los errores que pueden aparecer en los diversos tipos de estudios, recuerde que no todos los errores son fatales. No obstante, antes de desarrollar e ilustrar los elementos de un anlisis crtico, comencemos con un ejercicio para detectar errores constituido por un artculo de revista simul.ldo y v~amos llu tallo h.1C~. el sigui~nte estudio y trate d~ L~a responder a las preguntas que figuran a continuacin. UN ESl1JDIO MILffAR DEL TA1\1IZA]E MDICO EN UNA POBLACIN

Durante el primer ao de su ser\'icio militar se ofreci a lO 000 soldados de 18aos de edad la oportunidad de someterse a un examen mdico anual que constaba de un.l historia clnica, una exploracin fsica y diversas pruebas de laboratorio. El primer .1o particip.1ron 5 000 reclutas y los 5 000 restantes no lo hicieron. los 5 000 participantes fueron seleccionadoscomo grupo de estudio ~.Ios5 (XXJ no parque ticiparon. como grupo control. A Il's que participaron durante el primer ao se les ofreci la uportunid.1d de someterse anualmente a exmenes medicos de mantenimiento de la salud durante el resto de su servicio militar. Al finaliLlrel servicio. se prepar la historia clnica completa de los 5 000 integrantes del ~rupo de estudio y de los 5 000 del grupo control ~.se les practic una exploran fisica~.una e\,luacinde laboratorio p.lra determinar si las \ isitas anuales h.lban producido al~una diferencia en su salud y en su estilo de \.i~.1. los investigadores obtuvieron la siguiente informalin: I. 2. 3. 4. 5. :\ partir dclllmsumo lie .1Icohl)1 decl.1rado, 1.1 t.1S.1 alcoholismo de los partide cipantes fue 1.1 mitad de la de los no participantes. El nmero lie di.lgnsticos establecidos entre los p.lrticipantes fue el doble del de los realizados en los no participantes. los participantes haban tenido un promedio de .1scensos dos \"ecesms alto que los no p.lrticipantes. No se observJron diferencias estadsticamente significativas entre las tasas de infarto de miocJrdil) (IM) de ambos grupos. Tampoco se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a las tasas lie aparicin de c.;ncer de testculo o de enfermed.ld de Hodgkin, los dos tipos I.ie cnc~r m.ls frL.cuent~sl!n Il)s hl)mbr~s iven~s.

).. 2 .-

~ ~

En consecuencia,los autores llegaron alas siguientesconclusiones: 1. 2. El tamizaje anual puede reducir a la mitad la tasa de alcoholismo en la pobladn de militares. Dado que el nmero de diagnsticos realizados en los partidpantes fue el doble del de los no partidpantes, sus enfennedades se diagnosticaron en una fase temprana, cuando el tratamiento es ms beneficioso. Como a los participantes se les haban concedido dos vecesms ascensosque a los no participantes, el programa de tamizaje debe haber mejorado la calidad de su trabajo. El tamizaje y la intervencin sobre los factores de riesgo coronarios no se deben incluir en un futuro programa de tamizaje para el mantenimiento de la salud, ya que no se observaron diferencias entre las tasas de IM de los dos grupos. Dado que la frecuencia de la enfennedad de Hodgkin y del cncer de testiculo fue igual en ambos grupos, los futuros exmenes para el mantenimiento de la salud no deben incluir pruebas para el diagnstico de estas enfennedades.

3.

4.

5.

Ahora veamos si usted puede responder a las siguientes preguntas, que fonnan parte del marco unifonTle de revisin de los estudios mdicos. I. 2. 3. -l. 5.
~ 5 :=1 ~ ~ ~ =0: ~ :Q :) ~ >Q a 2 'J1 ;.. :z; :=1 =0: ~ :5 :=1 .. ~ ;.. ::) ~ -O u

Estaba el estudio diseado apropiadamente para responder a las preguntas planteadas? Fueapropiado el mtodo de asignacin de los paLientesal grupo de estudio y al de control? Fuecorrecta la valoracin de los resultados de los grupos de estudio y de control? Secompar apropiadamente en el anlisis el desenlace (outcome) grupo de del estudio con el del grupo control? Seobtuvo una interpretacin vlida basada en las comparaciones realizadas entre el grupo de estudio y el de control? Seefectuaron correctamente las ~xtrapoli1cionesi11osindividuos no incluidos en el estudio?

6.

Cmo le fue? Si usted cree que ya puede responder a estas preguntas, pase a la critica que aparece en el capitulo 10y compare sus respuestas. Cuando est listo, jprosigamos!

CAPTULO

Los
EL MARCO UNIFORME

MARCOS UNIFORMES

En la literatura mdica se encuentran con frecuencia tres tipos bsicos de estudios de investigacin clnica: estudios retrospectivos o de casosy controles, estudios de cohortes o prospectivos, y ensayos clnicos aleatorios o ensayos clnicos controlados. Para evaluar los tres tipos de estudios se puede utilizar un marco uniforme. Este marco constituir el fundamento de todo el proceso de estudiar un estudio. En la figura 2-1 se esboza la aplicacin del marco uniforme a una investigacin. El marco uniforme contiene los siguientes elementos bsicos: ASIGNACI.N.Seleccin de los individuos del grupo de estudio y del grupo control. VALOR.4CIOIV. Determinacin de los resultados de la investigacin en el grupo de estudio y en el de control. ANLISIS. Comparacin de los resultados del grupo de estudio y del grupo control. INTERPRE1:4CIN.Extraccin de conclusionL'S sobre las diferencias encontradas entre el grupo de es.tudio y de control, y sobre su significado para los sujetos estudiados. EXTR.4POL-\CION. Extraccin de conclusiones sobre el significado del estudio para los individuos o situaciones no incluidos en el mismo. Parailustrar la aplicacin del marco uniforme a los estudios de casos y controles (retrospectivos), de cohortes (prospectivos) ya los ensayosclnicos aleatorios (ensayos clnicos controlados), primero esbozaremos las caractersticas distintivas de cada tipo de estudio y luego \'eremos cmo podramos aplicar cada tipo de estudio al problema I:oncreto de la relal.in ~ntr~ el uso I.i~~strgenos aislados (estrgenos sin prog~st~rona) y ~I cjnc~r d~ endom~trio.

FIGURA2-1. Marco uniforme para la revisin de un estudio

ASIgnacn 'alCrac:n
Anlisis

Interpre!a::n

x1rapQac:r

~
Sigrufado

Poblacin general

pala

los

SigruficaOO para ios sujelos noirx:lUIdos en el estudio

SUjetos deleSI1Jdio

< ~

I . ! :

Estudio

de casos y controles

(estudio

retrospectiw)

. :1

La caracterstica espefica de los estudiosde casos controles rey o trospectioos que se inician despus de que los individuos hayan desarrollado (o hayan es dejado de hacerlo) la enfermedad investigada. Estos estudios se dirigen hacia atrs en el tiempo para determinar las caractersticasque esosindividuos presentaban antes del inicio de la enfermedad. En los estudios de casosy controles, los "casos" son los individuos que ya han desarrollado la enfermedad y los controles, los que no la han desarrollado. Para utilizar este tipo de estudio con objeto de examinar la relacin entre la toma de estrgenos y el cncer de endometrio, un investigador procedera de la siguiente forma: ASIGNACI6N. Seleccionar un grupo de estudio formado por mujeres que actualmente tienen un cncer de endometrio (casos)y un grupo de mujeres sin cncer de endometrio, pero similares a las primeras respecto a las dems caractersticas(controles). Como la enfermedad ha evolucionado sin la participacin del investigador, el proceso se denomina asi\,tUlC."ijtl ullSerL~l. ., VALORACION. Oetenninar si cada mujer del grupo de estudio y del grupo control haba tomado antes estrgenos sin progesterona y, si as fuese, calcular la cantidad. Ai'JLISIS. Calcular la t't'lltaja (OttS)1 que las mujeres del grupo con cncer endomede trial hayan tomado estrgenos sin progestcrona respl'Ctode la ventaja de que los ha~-antomado la.smujeres del grupo sin cncer endometrial. INTERPRETACION. Extraer conclusiones sobre el significado de la toma de estrgenos en las mujeres estudiadas. E.\TRAPOU\ClN. Extraer conclusiones sobre el significado de la toma de estrgenos para las categoras de mujeres no incluidas en el estudio, tales como las tratadas con una dosis igualo distinta, o las que toman estrogenos combinados con progesterona. La figura 2-2 muestra la aplicacin del marco unifonne a este estudio.
-.
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~ ~ ~ ~ ~ ~ :) ' -:;;

FIGURA2-2. Aplicacin del marco uniforme a un estudio retrospectivo o de casos y controles

ASIgn;K:in

Valorac;n

Ana!iSIS

Inlerple!ac:n

ExtrapolacJn

I
POOlacln ~eneral

Venlaa de :a :ana de eSIrgenos en los casos respecto de la de los contr~

Impolta~a de la tocr.a prevIa estro. ce ~ genospara lasmueres cel estuOIO

~ ~ :=: " 3 ::3 ... ~ ';: ~ ,..)

Im~aI1CJade ;a toma~rev,a oe es[rcgenos 'paralasmujeres no rdu:dasen el estU0!0

~ d., E \i:I/I,,~1 (..t.I,,) ~ r.lL\in \'nlrl' "' rr\,,.1~iliJ.ld se produzca (I-I'). lur Il1I.1n!o. vl'nt.ll.l -1'( li')

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pnll\UL(.I un hl!(h\, (I') \" 1.1 rr\'P.lI',liJ.I'!'11!

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Estudio

de cohortes (prospectivo)

Los estudiosdecohortes prospectioos diferencian de los de casos o se y controles en que se inician antes de que los individuos hayan desarrollado la enfermedad investigada, a los cuales se sigue durante un perodo para determinar quines desarrollarn la enfermedad. Una c0/,orte un grupo de individuos que comparten una es experiencia. En estos estudios se sigue a una cohorte que posee las caractersticas estudiadas ya una cohorte que no las posee. Para utilizar un estudio de cohortes con objeto de examinar la relacin entre la toma de estrgenos y el cncer endometrial, un investigador procedera de la siguiente forma: ASIGNACI6N. Seleccionar a un grupo de estudio formado por mujeres que toman estrgenos sin progesterona ya un grupo de control integrado por mujeres similares, pero que no han tomado estrgenos.Como las primeras toman estrgenossin la intervencin del investigador,el procesose denomina tambin asignacinobservada. VALORACI6N. Seguir a las mujeres del grupo de estudio y del grupo control para determinar cules desarrollarn cncer de endometrio. ANLISIS. Calcular la probabilidad de desarrollar cncer de endometrio en el grupo de mujeres que toman estrgenos en relacin con la de las que no los toman. INTERPRETACI6N. Extraer conclusiones sobre el significado de la toma de estrgenos en las mujeres estudiadas. EXTRAPOL4CI61\1. Extraer conclusiones sobre la toma de estrgenos para las mujeres no incluidas en el estudio, como las llue toman una dosis igualo distinta, o las que toman estrgenos combinados con progesterona. La figura 2-3 muestra la aplicacin del marco uniforme a un estudio dt;:cohortes o prospecti\'o.

FIGURA 2-3. AplicaciOn del marco uniforme a un estudio prospectivo o de cohortes ASIgnacin
Grupo ae estIJ(jio mujeres cue toman 4 I estrgenos -

Valoracin

AnJlSIs

Interpretacn Extrapolacln

r
,

P~obab"'aad
ce aesarrOliar crcer ae tero Probabtlidad de desarrollar cncer de ! " tero en el grupo ce ~ estudio , respecto de

I PoblacIn I , general I
,l,1uestra del eslualo \ \ \ ~ Grupa control' Probabilidad (ASIgnac:n observada)

Importal1CJa de la loma previa de es:rOgenos para !as muJeres no InclUidas en el estudio

..I".

la del grupo control

muJeresque r.,..de desarrollar , caocer de utern noloman estrgenos

~ :!:
~

"' <

Ensayo

clnico

aleatorio

(ensayo

clnico

controlado)

:!: -

Los 1.'IIsayOS di,licos alt.'llforivs tJmbicn se denominan l.'/1sayos di/lit. cVllfrvllltivs. Como l!n los l!studios dl! cohortl!s, los in\.iividuos se siguen durJnte un pt: ro\.io para \.il!tl!rmindr si \.il!sdrrolldn !.ll!nfl!rml!dad concreta o trastorno invl!stigado. L

caracteristica distintiva de los estudios experimentales, sin embargo, es el mtodo de asignacin de los individuos a los grupos de estudio y de control. En condiciones ideales, los individuos se asignan al azar ya ciegas tanto al grupo de estudio como al de control. La asignacinal azar significa que cualquier individuo tiene una probabilidad conocida de ser asignado al grupo de estudio o al de control. La asignacin doble a ciego -que es el mtodo ideal de enmascaramiento (matchingo blinding)- indica que ni los participantes ni los investigadores saben si un participante concreto ha sido asignado al grupo de estudio o al de control. Para utilizar un ensayo clnico aleatorio con el fin de investigar la relacin entre la toma de estrgenos y el cncer de endometrio, un investigador procedera de la siguiente forma: ASIGJ\JAC16N.Mediante la asignacin al azar, las mujeres se asignan al grupo de estudio, en el que tomarn estrgenos, o al grupo control, en el que no los tomarn. VALORACI6N. Seguimiento de esas mujeres en el tiempo para determinar cul desa1ToUar cncer. AJ'JUSIS.Clculo de la probabilidad de que las mujeres que toman estrgenos desa1ToUen cncer de endometrio respecto a la de las que no los toman. un Ii\'TERPRETACI6,\l. Extraccin de conclusiones sobre el significado de la toma de estrgenos sin progesterona en las mujeres estudiadas. E.XTRAPOLACION. Extraccin de conclusiones sobre el significado de la toma de estrgenos sin progesterona para las mujeres no incluidas en el estudio, como las que toman dosis distintas o estrgenos combinados con progesterona. La figura 2-4 ilustra la aplicacin del marco uniforme a los ensayos clnicos aleatorios o ensayos clnicos controlados. Esta breve presentacin de los tres tipos bsicos de estudios utilizados en la investigacin clnica tiene por objeto mostrar cmo se pueden analizar estos estudios utilizando el marco unifomle. En el captulo-8 se comentarn las ventajas y desventajas de cada tipo de estudio. Antes de proseguir con el diseo general de los estudios, revisaremos los requisitos necesarios para aplicar corrl'Ctamente cada componente del marco uniforme y ejemplificaremos los errores que se cometen con ms freL-uencia.
FIGURA2-4. Aplicacin del marco uniforme a un estudio experimental ASIgnatll1
Grupo de esIuQo: mujeres ProbaDlidad r'" ~ desarroo.ar ! cancel de utero , I,

I r . 1

'-= ~ ~ ~ '-= z :J ~ '-= ~ ':) ~ ::o ;:) "5 2 '.;'I :-1 z :J ~ '-= ~ :J tJ\ t. '""

Valorat1l1

AnaliSIs

Interprelatln

ExtraP)3CJn

que trxr.an estrOgenos I I

I I (ASI9nac1M

Probablidad de desarr()lar carcer de ~ tero en el grulX>de --4 estudio r~ode la del grulX> contr~ mujeres delestudio Impoltaroa de la t001a deestrgenos ~ para las

ImPOltaOCla de la l(Xna de estrgenos para las mueres 00 I~tdas en el estudio

Pot)a:ln I general .

MueSIra -..del esI\;~\

al azar y a CIegas)

Gru~ , conlrol

I
Probat)jidad de desarr~r cncer de tero

~ r..)

mujeres que . no twan estrgenos

CAPTULO

ASIGNACIN
ESflJDIOS OBSERVACIONALES En los prximos seiscaptulos aplicaremos el marco uniforme a los estudios de casos y controles ya los de cohortes. Estos estudios se conocen conjuntamente bajo el nombre de estudiosobsenucioMles. un estudio observacional no se inEn tenta intervenir ni alterar el curso de la enfermedad. Los investigadoresobservan el curso de la enfermedad en los grupos con y sin las caractersticas estudiadas. Las investigarionesse realizan generalmenteutilizando una muestra o subgrupo de individuos seleccionados a partir de una poblacin mayor. Los sujetos elegidos pueden o no haber sido seleccionados de la poblacin mediante un proceso aleatorio. Por eso, los grupos de estudio y de control no son necesariamente representativos de todos los de la poblacin. No obstante, el investigador define las caractersticasde los individuos elegibles para el grupo de estudio y de control con objeto de formar grupos de estudio y de control tan idnticos como sea posible excepto por la caracterstica estudiada. Una posible razn de que no se cumpla con este objetivo es la presencia de un sesgo de seleccin. En medicina hay pocos trminos que se entiendan menos claramente o que se usen con menos precisin llue la palabra sesgo. El Webstt'7"'s Worhf .\le'lV Dictionary define sesgo (bias)como "un prejuicio, juicio u opinin formado antes de que se conozcan los hechos" . Segn la mejor tradicin de la investigacin cientfica, un estudio debe est.lr libre de prejuicio. Incluso con la mejor intencin cientific.1, los investigadores pueden introducir en la investigaci()n de forma no intencionada factores capaces de predeterminar el resulttdo del L'Studio.L1 presenria de estos factores puede crear un sesgo de sell.'Ccin.En el siguiente l'studio hipottico se muestran los elementos del sesgo de seleccin.: En un estudIo de casos y controles para investigar las causas del cncer de mama en la premenopausia se compar la toma anterior de pildoras anticonceptivas en 500 mujeres con cncer de mama, que fueron apareadas con 500 mujeres hospitalizadas por diabetes o hipertensin. los investigadores observaron que -lO'icde las mujeres con cncer de mama haban tomado pildoras anticonceptivas durante loS cinco aos anteriores, mientras que solo 5'ic de las mujeres con diabetes o hipertensin del grupo control las haban tomado. Los autores concluyeron que exista una fuerte asociacin entre la toma de pildoras anticoncepti\'as y la aparicin de cncer de m,lma en 1.1 premenopJusiJ. Para averiguar si existi un sesgode seleccin en la asignacin de las pacientes al grupo control, debt.-mospreguntamos, en primt!r lugar, si las pacientes de esegrupo eran similart!s a la poblacin de mujeres sin cncer de mama. La rt!spuesta es negativa, ya que esas mujeres eran singulares por el ht.'Cho habt.-rsido hospitalide zadas por diabt.-teso hipertensin. Hemos de preguntarnos si era probable que esta sin-

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I W.~ltT.5 ,'k-u'1 ,/,1DIL.'ILJ"ary tlk"AI"..",a" LIIII:"a.I:... (If (CL'I...~" Edil"n). Cl,,\...'I..nd.\V"rld !'ubli,;hin~ C"mp"n\'; I't,,. p. 1151) , En I.. revi"iL)n ,1" ""I"c..". hp')t.:.lic". .."i c,'m",.n h" r,."I..nh." J"lliprL). ,.II..'CI"rd~bl. ,up',n"r4u..' I.." part...,.,j,,1

"studiu umtid..s". rL.al"dmn C,)rrl.Cldm"nl

gularidad influyese en el uso de la caractersticaestudiada, esto es, de las pdOfi~S anticonceptivas. La respuestaes positiva. Dado que es ampliamente conocidoque las pl1doras anticonceptivas elevan la presin arterial y la glucemia, no es probable que los mdicos receten pl1doras anticonceptivas a las mujeres con hipertensin o diabetes. La singularidad de la salud de esas mujeres contribuy a que tomaran menos pldoras de lo esperado. Por consiguiente, este estudio cre el potencial para un sesgo de seleain en la asignacin de las pacientes. As, el sesgo de seleccin puede aparecer cuando el grupo de estudio y el de control difieren entre s en algn factor que puede influir en la mt~icin del desenlaceestudiado. En otras palabras,el sesgode seleccinaparececuando (L forma en que difieren los grupos origina una diferencia en el desenlace. El siguiente ejemplo ilustra el sesgo de seleccin que puede aparecer en un estudio de cohortes: Para estudiar el efecto del consumo de cigarrillos sobre el dl!sarroIlo del infarto de miocardio, se seleccionaron 10 000 fumadores de cigarrillos y 10 000 fumadores de pipa, pero no de cigarrillos. Los investigadores observaron que la tasade infartos de miocardio en los fumadores de cigarrillos fue 4 por 100en 10aos, mientras que la de los fumadores de pipa fue 7 por 100en lO aos. Los resultados fueron estadsticamente significativos. Los investigadores concluyeron que los fumadores de cigarrillos estaban en menor riesgo de padecer un infarto de miocardio que los fumadores de pipa.
A pesar de que la diferencia fue estadsticamente significativa, la conclusin se contradice con los resultados de muchos otros L'Studios. \'eamos si un sesgo de seleccin pudo influir en los resultados obtenidos. Al analizar este estudio se deben reconocer dos hechos generalmente aceptados: la gran ma~'Ora de los fumadores de pipa son hombres y en ,!Ilos la tasa de infartos de miocardio es ms alta que en las mujeres. Teniendo en cuenta este ht.'Cho, la primera cuestin que surge es si loS grupos de control y de estudio difieren. L1 respuesta es afirmativa, dado que los hombres constituyen la gran ma~'ora de fumadores de pipa mientras que las mujeres fuman ms cigarrillos que en pipa. Para investigar la posibilidad de la presenciJ, de lln sesgo de seleccin, tenemos que preguntamos si esta diferencia influye en el desenl.1Ce que se pretende medir. Nuevamente, la respuesta es positiva. El riesgo de infarto de miocardio en los hombres es mayor. Por lo tanto, los dos elementos de un sesgc de seleccin estn presentes. Los grupos difieren de una forma que influye en el desenlace. Aun cuando el sesgo de seleccin sea improbable, el azar por s solo puede contribuir a que los grupos de estudio y de control difieran en los filctores de riesgo del desarrollo de la enfermedad o en las factores pronsticos q!:le influ ven en 1!1 desl!nlace de 1.1 enfermedad. Cuando estas diferencias en los factores de riesgo influ~.cn I!n 1!1descnlace, se denominan lYlrial'l.'s,fe COI'fusill (CO1l./JUlldil\\, lYlriables). De I!sta forma, el sesgo de seleccin es un tipo especial de variable de confusin, que resulta de la presencia de un sesgo basado en la forma en que se han seleccionado los sujetos del grupo de controlo de estudio. Recuerde que, incluso en ausencia de un sesgo dt' selt.'Ccin, las diferencias en las variables de confusin pueden ser producidas solo por azar. Es importante comparar los sujetos del grupo de estudio y del de control para determinar si la forma en que difil!ren puede influir en el desenlace. En los capitulo~ 5 y 29 se presentarn los mtodos l1ue SI! pul!den I!mplear para tratar las variabll!s de confusin, pero, antes, daremos un vistazo alos tipos de problemas que pueden sur,!;ir en la valoracin del desenlace.

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CAPTULO

ALORACIN

DEL

DESENLACE

Para valorar el desenlace de una investigacin, los investigadores deben definir el dl.'St'll/aceresu/tado 0 (outcomt') que pretenden medir. El tnnino dt'Se1l/ace resulta un tanto confuso, porque tiene diferentes significados en los diversos tipos de estudios. Analicemos qu quiere decir dt'SI.'lliace un estudio de ca50Sy controles y en en uno de cohortes, y definamos, luego, los criterios para efectuar una medicin vlida del desenlace. Los estudios de cohortes se inician con un grupo de estudio que posee la caractersticaestudiada y un grupo de control que no la tiene. Los individuos del grupo de estudio y del de control se siguen durante un perodo para determinar quines desarrollan una enfennedad concreta. La aparicin de la enfenneda,j que se estudia se conoce como desenlace o resultado. El investigador debe emplear una medida vlida de la aparicin de la enfennedad. Por ejemplo, en el caso de los ejemplos referentes a los estrgenos y el cncer endometrial, el desarrollo del cncer es el desenlace estudiado por los investigadores. Los estudios de casos y controles se inician con personas que ya han desarrollado una determinada entermed.1d o trastorno (casos) .,.con personas que no la h.1ndeS.1rroIlado (controles). Los investigadores examinan la historia previa de los grupos de casosy de controles para determinar si los individuos po:)sean haban eso tado expuestos .1nteriormente .1una caracterstica. En un estudio de casos y controles, esta cJracteristica pre\'ia es el desenlace del estudio. Los in\.estigadores deben utilizar una medida vlida del desenlace o de la caracterstica previa. En el caso de los tc'Strgenos \' t!1c.nc('r endometrial, la toma de t!strl)~L'nOS progesterona es la caracterstica sin pre\"i.1que se debe \"alor,lr. ~ Qu es una medi\.i.1.1decu,ldade un desenlace? La que cumple ~. todos los criterios siguientL's: J 1. ~
", 2. 1

El investigador debe uS.1runa medida apropiada para responder a la cuestin pl.1nteadaen el estudio.
L,l medida del desenl.lce debc ser exacta. (Ha de aproximars~ a la medicin verdadera del fenmeno. )

.3.
f' i 4.

L.1m\.-dida\.iel desenl.lce dL'beser completa.

L.1 mt.-dida del desenl.1ce utilizada en el L'studio no debe est.1r influida prl>Ceso d~ obs~r\"i1cin. por el ~ ~ ::;; -

MEDIDA

ADECUADA

DEL

DESENLACE
"2: "';; '..i ~ ~

Para comprender la importancia que tiene el disponer de una medida apropiada del desenlace, primero analizaremos un ejemplo que ilustra cmo el empleo de una medida inadecuada del desenlace puede invalidar las conclusiones de un estudio. Un investigador realiz un estudio para averig'..1ar si el uso de espermicidas de la marca A estaba asociado con una probabilidad mt'nor de desarrollar ini~ccion~s tub.iricas por Cltlall'.IJia que el uso de espermicidas de la marca B. Para ello, SI.'sl.'l~ccionaron 10l) mui~rcs llu~ usaban una u otra m,lrca d~1 ~spermicid.1, se tomaron

frotis cervicales para cultivo y se sigui su evolucin durante 5 aos. El investigador observ que las mujeres que usaban la marca A del espermicida tenan la ntad de cultivos positivos para Chlamydiay concluy que el espermicida de la marca B se asociaba con una menor tasa de infecciones tubricas. Los cultivos de cervix para Chlamydiano son adecuados para detectar la presencia de infeccin tubrica. El estudio puede contribuir a establecer una frecuencia ms alta de infeccin por C/llamydia.Sin embargo, el investigador no escogi una medida apropiada del desenlace, si su intencin era la de estudiar la frecuencia relativa de esta infeccin. l\iIEDmA EXACTA DEL DESENLACE

Seguidamente, veremos cmo una medicin inexacta puede influir en la valoracin de un desenlace. La informacin para medir un desenlace puede proceder de tres fuentes distintas: I. 2. 3. Lectura de los instrumentos de medida Mediciones del investigador Informes o registros obtenidos de individuos

~ ::: ~ ~
z :1 ~ ~ :Q '::) ~ ~ >a 5 ::J f'J) :... z ~ ~ ~ a :1 f'J) :... o

La informacin obtenida puede ser inexacta, porque los datos producidos estn sistemticamente fuera del objetivo y en la misma direccin debido a un sesgo en la forma como se recogieron los datos. Otra posibilidad es que los datos sean inexactos debido a una variacin al azar en cualquier direccin. La informacil)n de los individuos estudiados est sujeta a los sesgos de recuerdo y de declaracin. EI..;t'S,\,o rl'CIll'rdopresupone defectos de memoria, de en particular, cuando es ms probable que los indi\.iduosde un grupo recuerden ciertos sucesos que los de otros grupos. El ::c.'S.\'O,fL'liaracillse produce en los est\:ldios \.ie (i,' casos y controles cuando los sujetos de un grupo de estudio relatan con ms exactitud sus recuenios que los del otro grupo. Considere el siguiente ejemplo sobre la fomla como puede aparecer un sesgo de recuerdo. En un estudio de casos y controles sobre la causa de la espina bfida se estudiaron 100madres cuyos hijos nacieron con la enfermedad,! 100madres \."'u~.oshijos nacieron sin la enfermedad. De las madres de hijos con espina bfitja, 5O'lc declararon haber padecido dolor de garganta durante el embarazo, mientras q'.Jeentre las madres de hijos sin la enfermedad solo lo declarJron 5'7c .Los investigadorl!S llegaron a la conclusin de que haban demostrado una JslX;acin entre el dolor de gargantJ y la espina bfida. Antes de aceptar las conclusiones del estudio, uno debe preguntarse si los resultados podran explicarse por la presencia de un sesgode.reC\il!rdo. Se puede aiirmar que es ms probable llue las madres llU\! experimentaron el traumatismo de tener un hijo con espina bfida recavaran en su memoria }. recordaran SUCl'SOS que habitualmente no se recuerdan con m-is intensidad llue el resto de mujeres. fbr lo tanto, es ms probable que el sesgode recuerdo aparezcacuando los sucesosson traumticos, ya que estas experiencias motivan a recordar subjetivamente sucesosque ocurren irecuentemente y que en circunstancias normales se olvidaran. fbr consiguiente, el resultado de este estudio de casos y controles se puede atribuir, al menos parcialmente, al sesgo de recuerdo. L1 posibilidad de que exista un sesgo de recuerdo arroja dud,1s sobre la supuesta asociacin entre el dolor de g.lrganta y la espina bfida. El sesgo lie declaracin, como el ses.:;o recuerdo, puede disde minuir la ex,lctitud de la valoracin li\!1 desenlace. como se muestra I:n el sigui\!nte ejemplo.

En un estudio sobre la relacin entre la gonorrea y el nmero de compaeros sexuales, se compar a 100mujeres recin diagnostiCi\dasde gonorrea con 100mujeres a las que no se diagnostic la enfennedad y que fueron aterKiidasen el mismo consultorio. A las mujeres diagnosticadas de gonorrea se les infom\ que solo se podan prevenir las graves consecuencias de la enfennedad si se localizaba y se trataba a sus compaeros sexuales. A las mujeres de ambos grupos se les pregunt el nmero de compaeros sexualesque haban tenido en los dos mesesprecedentes. Las mujeres con gonorrea declararon haber tenido en promedio el doble de compaeros sexualesque las mujeres sin gonorrea. Los investigadores concluyeron que las mujl!res con gonorrea tenan el doble de compaeros sexuales que las mujeres sin gonorrea. Puede suponerse que, en este estudio, las rrujeres con gonorrea se sintieron ms obligadas y, por tanto, menos reaciasa ofrecer infonnacin acerca de sus compaeros sexuales que las mujeres sin gonorrea. Es ms probable que el sesgo de declaracin se cometa cuando la informacin que se busca es personal o delicada. Adems, un grupo ha sido presionado ms que el otro para que i:1forme exactamente sobre los sucesos anteriores. De este modo, es posible, simplemente, que las mujeres con gonorrea hayan sido ms cuidadosas al declarar el nmero de compaeros sexuales sin que en realidad hayan tenido ms relaciones. El error de declaracin juntamente con el de recuerdo pueden alterar la exactitud de la valoracin de los estudios de casos y controles.
Error del instrumento

El error de medicin t.1mbin se puede deber ;11.1 f.1lta de ex.1ctitud emple.1dos, como se demuestra en el siguient~ ejemplo. Par.1 v.1lor.1r los efectos st.'CUnd.1rios g.1strointl~stinales de dos medicamentos antiint1.1m.1torios no esteroideos en cl trat.1miento de IJ ,1rtritis. se tomaron radiOb'Taf.1scSl)fagt}-gastro-dul'IdenaIL'S de \.arios p.1L;entcs. El in\.L~tigador no encontro prueb.1s que .1pl)~-aran1.1 existenL;.1 de un.1.1SOl.;.1L;OO t;'ntre L'Sl1S ijn"I1acos y 1.1 gastritis. ~o obst.1nte. no tuvo en cu~nt.1 lll1~ un.1 radiografa esl)fa~ogastrl}-duodenal es una pru~ba inadecuad.1 para liiagnosticar la gastritis. Aunque un irm.1(o c.1uS.1ra~.1stritis. ~st.1 pru~ba no seri,) suficiente p.1ra id~ntificar su presenci.1. De este mlJdo, es prob..1ble llue cualquier conclusin basada en esa medicin sea in~xacta. Cuando se comete un craso error del instrumento, como en este caso, la medid.1 del desenlace tambin se puede considerar inadecuada. de los instrumentos

Sesgo del investigador L.l posibilidad de un sesgo del investigador ~(iste en todos.al.lueIlos casosen I.luela mel.iid,ll.il?ll.il?sl?nlace depenl.ietic I.luC in\.l?sti~,l\.ior el interprete subjetivamentl? los \.i.ltOS. Sin I?mb.lrgo. es posible reconl)Cl?r corrl?~ir un principio fun~. damental de la psicologa humana: el de que las personas, investig.ldores incluidos, ven aquellu que quil?rl'n o I?spl?ran ver. Esto se consigue evitando que el investigador llue valora l'l desl?nlilceconozcil el grupo al que se ha asignado un indi\iduoo La valorilcin a ciegas puede l'mpll?arse I?n los estudios de casos }O controll's ~' en los de cohortes. as como en los ensayos clnicos aleatoriosoEl no utiliz.lrla puede conducir al siguiente tipo lie sesgo.
En un ~studio sobr~ ~l uso d~ antiinflamatorios no esteroidt.'OS, los investi~.1dores -qu~ ~ran los mt.'dicos llll~ ,1t~ndi.1n .1 los pacient~sinterrogaron .1 tOdl)S sus p.1cient~s p.1r.l liet~rrnin.1r si la aliministracil)n d~ .1lguno d~ esos medic.1m~ntlls ~st.1b.1,1soci,1li.1ll111 un.1 fr~cll~nci.l m.\s ~I~valia d~ sntomas comp.ltiblt.'S Cl111
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gastritis. Despus de interrogar a los pacientes sobre sus sntomas, determinaron que no exista ninguna diferencia en el nmero de casos con gastritis. Los inve~;tigadores concluyeron que los dos frrnacos produan el mismo nmero de casos de gastritis sintomticos. En este estudio, los investigadores que realizaron la valoracin del desenlace saban cules eran los pacientes que tomaban cada frmaco y, por tanto, no la estaban efectuando "a ciegas" .Adems, valoraron sntomas subjetivos como la nusea, el dolor de estmago o la indigestin, para determinar la presencia de gastritis. Esta es la situacin en la cual el enmascaramiento desempea el papel ms irr,portante. Aunque los pacientes no supieran qu frmaco estaban tomando, la valora('in de los in\'estigadores poda estar sesgada. Si su valoracin fuera compatible con su propia hiptesis, sus resultados seran espedalmente cuestionables.Esto no quiere decir que sean fraudulentos, sino que solamente muestran la tendencia natural de los seres humanos a ver lo que se quiere 0 se espera ver. Las conclusiones de los investigadorE'spodran ser ciertas, pero sus tcnicas imperfectas haran difcil o imposible aceptarlas. De esta forma, el enmascaramiento en el proceso de valoracin es una medida importante para eliminar el sesgo. INTEGRIDAD DE LA VALORACIN

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Cuando el seguimiento de los pacientes es incompleto, existe la posibilidad de que la frecuencia del desenlace en los que no fueron incluidos en la \'aloracin final sea distinta de la frecuencia en los que fueron incluidos. El siguiente estudio ilustra un error debido a la valoracin incompleta. En un estudio de una cohorte de pacientes positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se compar la historia natural de la enfermedad ~n pacientt.'S asintomticos con un recuento de clulas T 4 entre 100 :?00 la d(' un grupo y con de pacientes asintomticos positivos al VIH y con un recuento ~ntre :?00y -ItJJclul.1s. Los investigadores siguieron a 50% de los que tenan recuentos bajos lie clulas T.. ya 60',7c otro grupo. No encontraron diferencias entr~ .lmbos grupos y llegaron al.l clmdel clusin de que el recuento de clulas T4 no era un factor de riesgo para desarrollar el sindrome de ia inmunodeficiencia adquirida (sIDA). En este estudio es lcito argumentar que no se pudo seguir la ~\"()Iucin de varios pacientes porque haban fallecido. Si este fuera el motivo, el seguimiento completo podra haber modificado espt.'Ctacularmentelos resultados del estudio. El5ebYUimiento incompleto puede distorsionar las conclusionesde una in\-estigLl\.;n. El seguimiento incompleto no significa necesariamente que no se pueda seguir a los pacientes, como ocurri en el ejemplo anterior; el se.1;uimil'ntopuede ser distinto para cada paciente, como se muestra en el siguiente ejemplo. ~ realizl) lln estudio lie cohortes sobre los efectos St.'Cu ndarios lie los anticoncepti\"OS orales comp.1rando100) mujeres j\-enesque los tomab.m con l ~ que utilizaban otros mtodos de planificacin familiar. Los datos se obtuviffon de los registros de sus mdicos privados durante un prodo de un ao. Se cit a tres visitas de seguimiento durante el ao a las mujeres que tomaban anticonceptivos orles,mientras que a las restantes se les pidi que volvieran si tenan problemas. Entre las usuarias de anticonceptivos orales, 75 mujeres declararon haber padecido cefaleas, 90, fatiga y 60, depresin. Entre las no usuarias, :?.,lieclararon haber padecilio cefaleas, 30, fati~.l y 20, depresil)n. Las usuarias de ilnticonceptivos orales realizilron I!n promedio tres visitas al m~dico durante ~l ao porcilda visitil de 1.1S usllarias. El investigad..)rcl)nlu~.l) no que el USl)d~ los ilnticonc~pti\'l)s l)r.ll~s ~stabil .lslxialio con un auml.'nto d~ la f~Clil.'ncia de cefaleas, fatiga y depr~sil)n.

El problema de una observacin desigual de loSdos grupos puede invalidar los resultados. El hecho de que las usuarias de anticonceptivos orales hicieran 3 veces ms visitas que las no usuarias puede explicar que las cefaleas, la fatiga y la depresin se registraran con mayor frecuencia. Mientras ms fre(t;lentes son las observaones, mayor es la posibilidad de que se declaren los sntomas ms comunes. EFECTO OE LA OBSERVAON

Aunque el resultado de un estudio cumpla loSdifciles criterios de una valoracin apropiada, exacta y completa, todava existe un rea de preocupacin. Los investigadores intentan medir los sucesos como hubieran ocurrido si nadie loS hubieseobservado. Por desgracia, el proceso real de llevar a cabo un estudio puede incluir la introduccin de un obser\udor en los sucesosque se miden. El revisor de un artculo debe determinar si el proceso de observacin modific el resultado. A continuacin figura un ejemplo en el que esto pUdo haber ocurrido. En un estudio de cohortes para investigar la relacin entre la obesidad y la regularidad de las menstruaciones, se compararon 100mujeres obesas con irregularidades menstruales que se haban inscrito en un grupo pa-:abajar de peso Con 100mujeres obesas con el mismo patrn de irregularidades menstruales, pero que no se haban inscrito en dicho grupo. LoS grupoS se compararon paril valorar loS efectos de la prdida de peso sobre IJSirregularidades menstruJles. La frecuencia de retorno a loSciclos menstruales regulares de las mujeres del grupo de reduccin de peso fue la misma que la de IJScontroles. Es posible que las mujeres del grupo control perdieran el mismo peso que las mujeres del grupo de reduccin de peso, ya que estabJn siendo obser\adas como integrantes del estudio. Los efl.'Ctos la observacin pueden influir en una de in\'estigacin cuando ~s pt)sible que los sujetos del estudio cumbien de grupo o modifiquen su comportami~nto. La posibilidad de qu~ esto ocurra es mJ~.orcuanlio los pacientes del grupo control son conscientes de las consecuencius ad\('rsas de su compt)r..amientoactual ~.se ~n\.-u~ntranen una situacin de presin directa 0 indirecta parJ cambiar debidIJ al prl.)1:eSIJ IJbservacin. de

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CAPTULO

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~LISIS
En este captulo introduciremos tres funciones fundamentales del anlisi~ 1. 2. Eliminar los efectos de las variables de confusin. Contrastar las hiptesis que penniten al investigador extraer conclusiones reladonadas con diferendas entre pobladones a partir de muestras de esas pobladones. Medir la magnitud de las diferendas entre grupos o la fuerza de las relaciones entre las variables observadas en el estudio.

3.

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Como hemos comentado en el captulo 3, las variables de confusin pueden ser el resultado tanto del azar como de un sesgo, El azar es un problema inevitable siempre que se obtienen muestras de pobladones y se deseaextraer conclusiones sobre esas pobladones. En contraposidn al sesgo, el efecto del azar es impredecible.1 Adems, puede favorecer o contradedr la hiptesis del estudio en una forma que no podemos conocer de antemano. El sesgo, por otro lado, traduce la existencia de un efecto sistemtico sobre los datos en una direcdn determinada que, de forma prededble, favorece o contradice la hiptesis del estudio. El sesgoes el resultado del modo en que se asigna o se e\'ala a los padentes. El sesgo y el azar pueden produdr diferendas entre las I:ariables de confusin que ocasionen que los grupos de estudio y de control difieran de una forma tal que pueda afectar al desenlace del estudio. Comencemos nuestros coment.1rios St)bre los anlisis examinando las tcnicas disponibles para tratar l.1svariables de confusin. Las tcnicas bsicas para eliminarlus efectos de los sesgos son el .1pare.1miento (l1/Qtding) las muestras del grupo de estudio y del grupo control al inido del estudio de y el ajuste de los datos como parte del anlisis.

APAREAMIENTO

PREVIO

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Un mtodo para solventar el problema de las variables de confusin consiste en aparear individuos similares respecto de las variable~de confusin potenL;alcs. Por ejemplo, si 1..1 edad sc rl!lacion..1 con la probabilidad de pertenecer a un grupo dado y con el desenlace, el investigador puede aparear a los sujetos del estudio segn la edad. Por cada persona de 65 aos de edad en el grupo control, el inv('stigador puede escoger una de 65 ..1os para el grupo de estudio, y proceder del mismo modo con las de 30 aos, -10aos, etc. Cuando el aparcamiento se realiza correctamente, su resultado garantiza que la distribucin de la edad en cada grupo ser similar. El apareamiento no se limita a formar grupos uniformes segn la edad. Tambin puede emplearse para factores de ries~o o de pronstico; es d('cir, p,lra

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cualquier factor relacionado con la probabilidad de experimentar el desenlace estudiado. El apareamientoest espedalmente indicado para reducir la probabilidad del sesgo de seleccin. Por ejemplo, si se estudia la relacin entre los anticonceptivos orales yel accidente vascular cerebral (AVC), la presin arterial podra considerarse como un factor de riesgo o de pronstico importante. Dado que la presin arterial elevada es una contraindicacin relativa del uso de anticonceptivos orales, la presin arterial elevada debe reducir la probabilidad de que una mujer los tome. Adems, el hecho de que la presin arterial elevada aumenta la probabilidad de padecer un AV(, podra influir en la probabilidad de que se produzca el desenlace. Por lo tanto, la presin arterial elevada es una variable de confusin segn la cual se deben aparear los grupos. Una desventaja del apareamiento por grupos es que los investigadores no pueden estudiar los efectos del factor de apareamiento respecto del desenlace.2Por ejemplo, si se realiza el apareamiento segn la edad y la presin arterial, se pierde la capaddad de estudiar el efectode est..ls dos variablessobre la aparicin de AVC. Tambin se pierde la capacidad de estudiar los factores que estn estrechamente asodados con el factor por el que se aparea. El peligro de intentar estudiar el factor de apareamiento o los factores estrechamente relacionados con l se demuestra en el siguiente ejemplo. Ci~n sujetos con diabetes del dulto se compararon con cien sin diabetes para ~studiar los factores asociados con esa enfern1edad. Los grupos fueron apareados con objeto I.i~g.1rantiL.1r qu~ la I.iistribucion d~1p~so fu\?sesimilar ~n cadJ grupo. Los autor~s obs~r\!aron que la distribucin de las caloras totales consumidas era muy similar ~n ambos grupos y conclu~.~ronque el nm~ro d~ caloras consumidas no estaba relacionado con la posibilidad d~ desarrollar diabet~s d~1adulto. Los autores d~1\?studio. que apar~aron J los pacientes segn su peso. intentaron estudi,1r. a continuacin. 1.1S dif~r~ncias ~n el consumo de caloras. No sorprende que no CnCl)ntraranI.iif~rencias\?nel consumo call)rico cntre los dos grupos apareadossegn cl P\?so. I.iadoqU\? l'xistc una alta correlacin entr~ l'l p~so y las caloras consumidas. No es posibl~ in\.~stigar 1.1 posibilidad de llu~ los iactores de apareamiento o los factores L'strcchJmcnt~ Jsl)(iJdos con cllos ~st~n JslJCiJdos (L1n1.1 fr~cuencia d~1 desenlace.
El tipo \.ie Jpareamiento \.iiscutil.io ...n nul'Stro t!jemplo de la di.1betes se d('nomin.lll'~lrt'al1/icll/1 J\Jr ,\,r/II~JS.Un s~gundo tipo de apareami~nto es conl.)cido simplemente como a parcami~nto (esto es, cuando en la investigacin se incluye un grupo de estudio y un grupo control). Este tipo de apareamiento exige identificar a un individuo del grupo de ~studio que pueda ser comparado con uno o ms individuos del grupo control. El a ptlreamiento ~s un m'-'todo eficiente para eliminar sesgos. t\ pesJr de sus ventajas, ~ste apare.1miento presenta una d~sventaja peculiar. ~Iuchas vec~s, identificar a un padente del grupo control que posea los mismos factores \.i~ rit.'sgo conl.xidos qu~ ~l sujeto del ~rupo de estudio con t!l que se apar~.1 plant~a un ~lroblt.'m.1. A v~ct.'s, este problema pu~de solvent.1rse utiliz.1ndo un paciente como su propio control. Ello se puede realizar mediante ell.ienominado l'St/Ifiv cntutv (L.'(~S-{l(tTst/Ilf!/), ~n ell.-u.l1 sc compurn a los individuos con ellos mismos cuanl.io toman y cu.mdo no tom.ln la medicacin. Cuando estos tipos de estudios se realiZ.1n corrt.'Ctament~, permiten utiliz.lr los mismos sujetos ~n ~I grupo de estudio y en el \.ie control y .1p.lrc.lr sus resultados, manteniendo de este m01.io muchos factores constantes. Como ~I individuo es su propio control, el apaream it.'nto permite el empleo de prul.'.J: ~ :J .~ z

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bas de significacin estadstica potentes que aumentan la probabilidad de del:ectar diferencias estadsticamente significativas para un determinado tamao del ~:rupo de estudio. Estas pruebas habitualmente se denominan pruebas a~readas. Los estudios cruzados se deben usar con sumo cuidado, ya que pueden producir resultados errneos, como se muestra en el siguiente' estudio En una investigadn sobre el efecto benefidoso de una medicadn no narctica para aliviar el dolor posoperatorio, se administr a 100pacientes la medicadn el primer da posoperatorio y el placebo, el segundo da. El grado de dolor de cada paciente se midi en el primero y el segundo da con una escalabien es~bledda de medidn del dolor. Los investigadores no encontraron diferencias entre los niveles de dolor con y sin la medicadn. Cuando se evala un diseo cruzado es predso tener presente la posibilidad de un efecto I.iel tiempo y de un efecto tardo (carry-ovt.'rcffect}del tratamiento. Es de esperar que el dolor disminuya con el paso del tiempo despu~ide la ciruga y, por lo tanto, no es correcto comparar el nivel de dolor del primer da con el del segundo. Adems, se debe tener cuidado al valorar si puede existir un efecto tardo por el cual la medicacin del primer dJ contine siendo Jctiva el segundo. De este modo, la ausencia de benefido en este estudio cruzado no debe dar a entenl.ier que la mel.iicacin contra el dolor del primer da no es ms eficaz I.lue el placebo. hipottico.

PRUEBAS DE SIGNIFICACIN ESTADSTICA

La mayor p.lrte de las in\,estig,lciones se realizan en una muestra subgrupo de un grupo mayor de individuos que podran haber sido incluidos en el estudio. Por lo tanto, los in\restigadores se enfrent.m a menudo con la pregunta de si hubieran obtenido resultalios simil,lres con toda la poblaciOOo si el ,1zarpu\io haber producido unos resultados inusitados en su muestra. Lamentablemente, no t'xiste un mtodo directo para respondt.'r .1esta pregunta. En su lugilr, los in\'estigildores est,1n obligildosil pol1t.'ril prut:ba sus hipl)tt.'sis de estudio emplt.'.lndo un m~tolio indlrL'Ctolie prueba por eliminacil)n. Este mtolio se conoce como J'rlll.'l'a Si, 'lifi(a(ill t'5t1ldsti(a. dl.' En su forma hilbitu,li, ias prut:bas de significilcin estadisticil cuantifican, a partir de los datos li~1 estudio, la probabilidild d~ obtener los datos observados o un resultado ms extremo si realmente no existiera una ilsociacin entre los factores estudiados en la poblacin. Estas pruebas se basan en el supuesto dt~que los individuos que toman parte en 1.1 investigilcin son represt.'ntati\'os o seleccionados al azL\r de una pobl,1cin m"yor. Esta acepcin del trmino tI:Jlr es confusa, porque las pruebas de significacin estadstica se emplean en estudios en los cuales los inJi\'iduos asignados a un grupo de ~studio de control no son seleccionildos al azar. E~sta L\parente contraliiccin se put.'lit.'rt.'conciliar si se observL\lIue 1.1 pl)bl.1cin~st compu~st.1 por individuos llue tienen las mismas caractersticasllue las rellut.'ridas para participar en el estudio. De este modo, IL\spruebas de significacin estL\dsticarealment,ese aplican a cuestiones sobre poblaciones compuestas por individuos como los que pclrticipan en la investigacin.
Procedimientos ~ de las pruebas de significacin estadstica

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Las pruebas de significacin estadstic'\ o pruebas de hipl)tesis se basan en la prcmisa de Iolul' el munlio est formado por lios ti~)os de relacionl!s: o dlo)s factores estn dsocidlios lo)no lo l'st.ln, Estos factorcs, t",mbit:'n loiel'\()minddoS ',ldri.lbll's o caracterstic'\s, est.ln .1s)ci",lios si dp.,\rl'ccn "' 1",vcz Con ms frl'Cuenci.'\ de lo ('sper",lk)

El papel de las pruebas de significacin estadstica o de hip., tan inusuales que, si no existe realmente una ..No obstante, en

-, , , problema consiste en averiguar si la asociacin existe o no. La prueba por s misma no dice nada sobre la fuerza o la importancia de la posible EstLlS pruebas empiezLln con ILI formulacin , .-, de una hiptesis de .Al realizLlr

-" , 1 hiptesis nula segn la cual no existe dicha asociacin o diferencia en Los mtodos estadsticos se emplean entonces par;} c;}lcular la prob.lbili., " :x..' .~mos si realmente no existe la .1sociacin en la poblacin.

Cuando solo existe una pequea probabilidad de obtener los re}ji suJtados observados si la hiptesis nula fuese verdadera, los investigadores pueden en~ tonces rechazar la ase\'eracin de que la hiptesis nula es cierta y con eUo la hiptesis ", nula. Al hacerlo, aceptan por eliminacin la existencia de su unica alternativa, la de una : asociacin o diferencia entre la pobla\.in. Las etapas \.'Specficas de las pruebas de significacin estalistica son las siguientes: 1 Formul.1cil)n de una hiptesis. Antes de recoger los datos. los investigadores plantean una hiptesis de I::studio que postula la ~xistencia de un.1 dif~ren(i.1 entre el grupo lic I::studio ~.l::lli~ control. Formulacin de la hiptesis nula. Los in\'CStigadores suponen que no e.\;istc una verd.1dera diferencia cntrc el grupo de estudio y el de control. Esto se conoce como hiptesis nula. Decisil)n sobre \!1 nivel de significacil)n ~stalfstic.1. Ll\s inv\.'stig.1dorl::s d~cilil::n cull'S \!1 ni\"l'1 dl' pn)babilid.1d que 51!l'lmsilil'mr.i suficientl'ml'nte fIC\.lueo p.1r.1 rech.1L.1r 1.1hipt)tl'sis nul.1. En 1.1m.1~'ori.l de los estudios dt! in\.estigJcion m.jdica ~' considem que una prubabilid.1d de 5'0, o inferior es suficientemente b.1j.1 p.lrJ pemlitir el rech.1zo de 1.1 hiptesis nula. EI5'.; L'S\!1 \-,llor .1cept.1..iogl:nt!ralmL'nte. Sin embar~o, cu.1llluier ni\-el nos lieja siempre al;.,'Una posibilidad de llue el azar por s solo haya produciLio un conjunto de dato~ inusu.1les. fur esl.\, un.1 hiptesis nu!.1, que de hecho sea verdaLil'rJ, puede ser rechazad.1 en favor de la hiptl'sis dL'1estudio hasta 5',t de 1.1s vecesR\!cogida dl' los d.1tOS. sl' pueden recoher d.1tOSutilizando los diseos de 11.\s estudios ..ie caSt-\sv controIL'S, lie cohortes o lie loS ens.wos clnicos .1Ieutorio~. AplicaciOO de la p~eba Lie significacin estadstica. Si e:Xisten diferl'ncias entre h\s ,grupos de la mUl'str.1. h\s invl'sti,g.1dors cJlcul.1n 1.1 prvbabilid.1d ..ie obsl'rv.1r \.'S.1S liiferl'nci.1s si no \!xistil'r.ln difl'renci.1s re.lles en 1.1 poblacil\n de IJI.1U\! ful'ron sl'leccion.1dos los indi\'iduos dl' los grupos de estudio y lie control. ESt.1 prob.lbilili.1d se dl'nomina \.alor p- En otras p.1Iabras, calculan la probabilid.ld de obtl:ner los valores obser\".1dos u otros ms extremos si la hiptesis nula de no liifl'rl:nci.l fuesl' \.iert.1. Para ello. los in\"esti~1dorL's de~n I::scoger entre las diversas pruebas estadsticJs aquell.l Llue se1.1propi.llia p.lra su tipt) concreto de li.ltOS. Por t1nto, debt.'n .1segur.1rse cuid.1dos.lmente d~ que sell::ccionan 1.1 prueb.l .1propiaLi,1, como se coml::nt.lr l'n los c.lptulos 27 a 30. PJr1l::ntl::nlil'r 1.1 formJ como un.l ~'rul'b.1 de significacilJn estJlistiC.ll".1lcu(.1 ~'rI.1b.1bililf.1LfI:S valorL's r. VI::.lI11OS I::jl::mplo I::n 1:1 1.1 un que se uti(iLJn cifr.1s

2.

3.

4S.

J. :z ~ -::

suficientemente pequeas para facilitar los clculos. Suponga que un investigador quiere responder a la siguiente pregunta: " Esel nlnerodellOmbres llaCidos los Estatfos 1.'11 Unidos de Amrica el mismoqueel de mujeres?". En primer lugar, el investigador plantea la hiptesis de que hay ms hombres que mujeres nacidos en los Estados Unidos, y luego formula la hiptesis nula de que el nmero de hombres nacidos en los Estados IJnidos es el mismo que el de mujeres. Seguidamente, decide el nivel de significacin estadistica, que se sita habitualmente en 5% o p = 0,05. Despus extrae una muestra .:ie4 certificados de nacimiento y encuentra que en su muestra hay 4 hombres y ninguna mujer. Vamos a calcular cul es la probabilidad de obtener 4 hombres y ninguna mujer, si la hiptesis nula de igualdad en el nmero de hombres y mujeres fuese cierta: Probabilidad Probabilidad Probabilidad Probabilidad de de de de un hombre dos hombres consecutivos tres hombres consecutivos cuatro hombres consecutivos 0,50 0,25 0,125 0,0625 50% 25% 12,5(70 6,25(70

Si el nmero de hombres nacidos en los Estados Unidos fuese el mismo que el de mujeres, la prob..1bilidad obtener 4 hombres consecutivosseria6,25%. de Por eso, el "valor P" es igual a O,062S.J. Con una prueba de significacin estadistica tan . simple como esta se calcula la probabilidad de obtener los datos.observados suponiendo que la hip\.)tesisnula es \.ierta. Con la mayor parte de las pruebas de significacin estadstica se obtiene el mismo tipo de resultados. Todas miden la probabilidad de obtener los datos observados o ms extremos si en la poblacin no existieran diferencias reales entre los grupos. 6. Rechazar o no la hiptesis nula. Una vez calculada la probabilidad de que los resultados pudieran haber oc-urrido por azar si no existieran verdaderas diferencias en la pobla\.in, los investigadores proceden a rechazaro no la hiptesis nula. Si la probabilidad de obtener los resultados por azar es menor o igualllue 0,05, los investigadorL'S puL~en nc'Chazar hiptesis nula. Es decir, es muy poco la probable llue la hiptesis nula sea cierta y que los resultadosobtenidos sean solo producto del azar. Por eliminacin aceptan que existe una diferencia verdadera en el desenlace entre ia pobiacin de ia que proceden loSit1dividuos del grupo de estudio y la poblacin de la que provienen los individuos del gru:)0con troj de las cuales fueron seleccionados loS individuos investigados.

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Qu pasa L-uando la probabilidad de que la diferencia obser\,ld.1 ocurra por azar es mayor que 0,05, como en el ejemplo precedente? Los investigadorL's no pueden rechazar la hiptesis nuld. Esto no quiere decir que la hiptesis nula de que no hay verdaderas diferencias en la pobl.1cin sea .cierta o incluso'probablt'. Simplemente indica que la prob.1bilidild de obtener los resultildos observildos, si la hiptL'sis nul.1 fuese cierta, es demdsiado grande para rechaL.1rla en favor de la hiptesis dL'1estudio. El peso de la prueba, por tanto, rt.'Caesobre los investigadores, que Ijeben demostrar que lil hiptesis nula es bastante improbable, antcs de rcchazarla en favor dL' Id hiptesis del estudio. El siguiente ejemplo ilustra cmo funciona en la prctica cl prl)de las prucbas dc significaciOO. Un investi~ildor qul!ria poner .1 pruebilla hiptesis de quc 1!1 c.incer de la cilvidad orall!st.i asocial.io con fumar l!n pi~.,.l. Pilrill!lIo, formul un.l hipt}tesis cedimiento

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liL,1.1., un,1rru"tI., .1.,,.i~niii.:,I.i.,n .".!,I.!i,.li.:.1.lm!,II.'r,ll ,1' rnl"tI,l' .1" ,i~nili.:,I.:i()n ""t.lJi,tl.:,IUnil.lt..r.lll". t.lml"l"'

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;. nula segn la cual el fumar en pipa no estaba asociado con el cncer de la cavidad oral .en la poblacin general. Luego decidi que si observaba unos datos que solo se obtu~ vieran 5% o menos de las veces si la hiptesis nula fuese cierta, re:::hazarala hiptesis .nula. Seguidamente, recogi los datos en una muestra de la poblacin general de fu:: madores de pipa y de no fumadores. Mediante la prueba de significacin estadstica apropiada observ que, si no existiera una asociacin entre el fumar en pipa y el cncer de la cavidad oral en la poblacin general, datos tan extremos o ms que los obtenidos :- se observaran por azar solo e13% de las veces. Por ltimo, rechaz la hiptesis nula, dado que era bastante improbable obtener esos datos si no existiera una asociacin entre fumar en pipa y cncer de boca. De este modo, el investigador acept por elimina.cin la hiptesis del estudio segn la cual existe una asociacin en tre el fumar en pipa y el cncer de boca en la poblacin general. Recuerde que hemos definido peqUL'lia como una probabilidad de 5% o menos de que los resultados observados se hubiesen obtenido si no existiera una verdadera diferencia en la poblacin. La cifra 5% puede ser dem;1siadogrande o demasiado pequea si de los resultados dependen decisiones importmtes, El valor 5% se basaen la conveniencia de algunas propiedades estadsticas;de todos modos, no es un valor mgico. Es posible definir como l~qUI.'Il una probabilidad de lI:Jc, a O,l0/c a cualo quier otra probabilidad que se escoja. Recuerde, sin embargo, que, independientemente del ni\'el escogido, siempre habr 1lguna probabilid1dde n.'Chazarla hiptesis nula cuando no exista una \.erd.1deradiferencia. L1s pruebas de significacin estadstica pueden medir esta probabilidad, pero no eliminarla. En el cuadro 5-1 se repasan y resumen las etapas para llevar a cabo una prueba de significacin estadstica.

CUADRD5-1. COrnofunciona una prueba de significaciOn estadistica

1. Formularuna hlpotesis Desarrollar preguntadel estudio:existeuna asociacin la entrefactores"o una diferencia entre gruposde la poblacingeneral. 2. Formularla hipotesis nula Inver1ir hiptesis:no existeuna asociacin la entre factoreso una diferenciaentrelos gruposde la poblacingeneral. 3. Decidirel nivel de significacion 5%. si no se indicay justifica lo contrario. 4. Recoger datos los DetermInar existeuna asociacin si entre los factoreso una diferencia entre los gruposa par1irde los datos recogidosde las muestras la poblaciOn. de 5. Aplicarla pruebade significacionestadstica Calcular probabilidad obtenerlos datosobservados mas extrf:mossi la hiptesis la de o nula fueseverdadera (esto es. escoger aplicarla pruebade significaciOn y estadistica adecuada). 6. Rechazar no rechazar hipotesisnula o la Rechazar hiptesisnula y aceptarpor eliminacin hiptesisdel estudio. si se la la alcanza nivel de significacinestadistica. rechazar hipOtesis el No la nula si la probabilidad observarlos datos por azares mayorque 5% cuandono existeuna de asociaciOn entre factoreso diferencia entregrupos en la poblacin.
En realidadse trata de una asociacin entre vanables.como se ver mas adelante

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21

ERRORES

EN LAS PRUEBAS

DE SIGNIFICACIN

ESIADsnCA

Cuando se utilizan las pruebas de significacin estadstica, con frecuencia se pueden cometer diversos errores: No fonnular la hiptesis antes de realizar el estudio. No interpretar correctamente los resultados de una prueba de significacin estadstica al no considerar el error de tipo I. No interpretar correctamente los resultados de las pruebas de significacin estadstica al no considerar el error de tipo II. Empezaremos observando las consecuenciasque acarrea el no formular la hiptesis antes de realizar el estudio. Un investigador seleccional azar 100individuos con hipertensin arterial esencial conocida y 100sin hipertensin. Paraaveriguar en qu diferan ambos grupos, los compar en funcin de una lista de 100 variables. Utilizando la'5 pruebas estadsticas habituales, de las 100variables estudiadas, solo dos fueron estadsticamente significativas a un nivel de 0,05: (1) los hipertensos tenan en general ms letras en su apellido que los normotensos. y (2) los hipertensos nacieron en uno de los primeros tres das y medio de la semana. mientras que los normotensos lo hicit?ron en la segunda mitad. El autor concluy que. a pesar de que estas diferencias no h,lban sido previstas. los apellidos largos y haber nacido en la primera mitad de la semana se asociaban con la hipertensin esencial. Este ejemplo muestra la importancia de establecer la hiptesis de antemano. Cuando se contrasta un elevado nmero de variables. es probable que algunas de ellas sean estadsticamente signific}tivas solo por azar. Si la hiptesi5 no se ha formulado de antemano. no existe una hiptesis nula que se pueda rechaz}r. Adem.1s. put.'rle ser confuso aplicar los ni\'eles habituales de significacin estadstica si no se establece la hiptesis antes de recoger y analizar los datos. Si se buscan las asc.aaciones una vez recogidos los datos. es posible que se teng}n que aplicar criterios m~;estrictos que la probabilidad habitu.11de 0.05. Cuando se formula una sola lptesis. una regla pL.Cticaque 5f' puede sugerir al lector de la literatura mdica es la de dividir el v}lor p observado por el nmero de variables estudiadas. El valor p resultante se puede utilizar para rechazar o no la hiptesis nula. Por ejemplo. imagine un estudio en el que se analizan cinco variables en cada uno de los grupos. sin formular la hiptesis de estudio. Para obtener un valor p global de 0,05, cualquier variable determinada debe tener un valor p igual a'

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o.. :z: :J :.:

Este valor p de 0.01 debe interpretarse de la misma forr:,a que se interpretar.1 el valor p de 0.05 si la hiptesis del estudio se hubiera formuladl> antes de iniciarlo." Este enfoque reduce la potencia estadstica de un estudio para demostrar la significacin estadstica de la diferencia entre los valores de cualquier variabl~ .Por esl>.

Si hul-,..,r" m,i, d..' ,j",; ;rup'.';, I" ..'Cu"o:i.;n o:,'rr...,p'.n,ti..'nl..' 'ri,1 l~u,,1 " I" r...l-"l-,lid"d d.."""d" ..t,' ..."m, ~r...r d.., tlp" I ..jividid" r.'r ...1nm..'.., ..t~ 'mr"r,1.:i"n..',; l.Ju...'... ...,n" r.."'l.."r. E,;I~ m~loo.k, .."; un" .I~'...xim"o:ilin lil o:u"nd,. ...1mim..'... ,j..' v.ln"l-I..., ,., 1'",.. l.u"n,j" ...I,Im, ,j... V.l .lum..'nla l-a,t"nt... p'.r ..,no:lm.1..t..'~. ti..."d... .I r..,u..'nr un v"..'r l' J.'m.I"".I.. "..lu..'li" .lnl.., ..t..,.1"" ' .11(,,11 ',~niiio:aci.:.n ..',I.l..ti,tio:"

muchos bioestadsticos consideran que es mejor emplear un mtodo multivariante, que se describir en la Parte4, La seleccin Ullaprueba ~~ estadstica. Recuerde que las pruebas de significacin estadistica o de hiptesis constituyen un mtodo para realizar inferencias en un mundo en el cual debemos decidir entre la hiptesis de estudio y la hiptesis nula basndono~; L'.TClusitulnente eI'los datos estudio. Sin embargo, es posible contemplar la inferencia como un proceso que del 7 incorpora una probabilidad de que la hiptesis sea cierta. En estE'proceso, el investigador, antes de iniciar el estudio, debe estimar la probabilidad de que la hiptesis sea cierta. Ello puede realizarse a partir de los resultados de estudios anteriores o de conocimientos mdicos previos. Cuando se calcula la probabilidad pre\'ia, existen mtodos estadsticos para estimar la probabilidad de que la hiptesis sea cierta despus de obtener los datos del estudio. Este proceso IU!I!.'siIl/IO paralelo al uso de pruebas diages nsticas que se discutirn en la Segul'tl Xlrt!.', pru!.'OO lllla pru~. Una ventaja del La li!.' mtodo bayesiano es que no exige ajustar los valores p segn el mimero de variables.

Error de tipo I
Algunos errores son inherentes al mtodo empleado en las pruebas de significacin est()dstica. La posibilidad de que la hiptesi~; nula pueda ser falsamente rechazada y de que la hiptesis del estudio sea falsamente acept()daes un concepto fundamental subyacenteen las pruebasde significadn estadstica.Esta posibilidud se conoce como ellTror Lieti.tJlI En las pruebas de significacin tradicionales. las posiI. bilidades de aceptar incorrectamente una hiptesis de estudio, pueden alcanzar hasta 5% aun cuando no exista una verdadera diferenLia en la poblacin de la que se ha extrado la muestra del estudio. Este ni\.el de error de tipo I se denomina nivel alfa. Las pruebas de significacin estadstica no eliminan la incertidumbre Los lectores cuidadosos de los artculos cientficos put.'den por tanto .1preciarel grado de duda existente y decidir por s mismos si estn disput.'Stosa tolerar o actuar con tal grado de incertidumbre. En determin.1d.1scircunstJnci.1s. un ni\'el alta de 0,05 puede SObrepas.lr lo que uno est dispuesto a tolerar, mientras que en otras puede tolerar incluso ms d~ 5'7c Por t!j~mplo, antes de introducir un nuevo mtodo de potabizacin del , agua en una comunidad con una Nia frl'ClIenl;a de intl.'Cciones transmitidas por el agua, puede ser inaceptable una probabilidad de 5'7" de que el nuevo mtodo no mate a los organismos patgenos. Por otro lado. en una comunidad donde el agua es la principal fuente de trJnsmisin de enterml'dades se puede tolerJr una probabilidad ms alta de que el nuevo mtodo no consigJ eliminJr IJSenfermedades transmitidas por el agua, especialmente si no existe otro metodo disponible. Veamos cmo I~Ihecho de soslayar la posibilidad de un error de tipo I puede conducir a una interpretilcin errnea de los resultJdos del estudio. El autor de un artculo mdico de revisin evalu 20 estudios bien realizados en los que se examinaba la relacin entre la lactancia matema y el cncer de mama. En 15estudios no se encontr una .1sociacinentre ambas variables. En un estudio se observ una asocial;n significativa a un nivel de 0,05 entre la lactancia ma-

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2 ...

Espt),;ibl~ inc"rp<)r.\rindin.,.:lilm~nl~ inil)rm.lci.:,n ~"I~md ~n ~l m!lud"~,;lildi,;lic,, ml..jidnl~ lil ~ll..:cI.:,n vdl"r dd Pqu~ "' uliliL.lr.i p.1rdd..,.:ldrilrId l.xisl~nc... dl. ,i;niiicdci.:,n ",lddi,;licd. fur~i~mpl". Id uliliL.lci.:)n d~ und pru"'d dl. "il:niiicdci.:)n ,."I.ldi"licd unildl~r.11prl"'uf'l)n~ llu" Il)" d.1I"" dnll:ri"re,; yJ impliciln qu~ Id hi~"'I""is l"' v~rll.l. dl:ril \"qlll: l.ll."llIJi\l "' rl'dli. p.\rJ JI:Il:rmindr Id illl.r/.I JI: lil rl:ldCil.ln.N\I\lb"lilnll:. l.'I.l.lprl'\lm.1Cll"1 inc"rf'l)r.1 muchd m,,",I" il,i\lrm.,ci,in ~\I,.rnd qu~ 1.1 qUl.l:" ~"""I'il. .I~"'rldr c\ln ,,1,.m~'ll." Jl.I m.:.""k, 'd\"I:'ld",'

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terna y el cncer de mama. El autor del artculo de revisin concluy que se deba de- ~ saconsejar la lactan~ materna, dada la existe.nciade u~ estudio en el que se sugera ~ que esta estaba asoaada con un aumento del nesgo de cancer de mama. -~ Cuando se llevan a cabo correctamente 20 estudios para probar la I existencia de una asociacin que en realidad no existe, hay una posibilidad su5tancial de que uno de los estudios muestre una asociacin a un nivel de 5% simplemente por l azar. Recuerde el significado de la significacin estadstica a un nivel de 0,05: ello im,1 plica que los resultados tienen una probabilidad de 5%, o de 1 entre 20, de observarse r . solo por azar cuando no existe una asociacinen la poblacin. Por eso, el que un estudio entre 20 muestre una asociacin no debe interpretarse como prueba de que esta exista. .I Es importante tener en cuenta la posibilidad de que no exista una asociacin aunque as lo indiquen los resultados de las pruebas de significacin estadstica. Si se hubiera aceptado sin mayor cuestionamiento el nico estudio que muestra dicha asociacin, la lactancia materna se habra desaconsejadopor no producir ningn beneficio en la :)revencin del cncer. Error de tipo II Segn el error de ti/~ 11,la ausencia de pruebas suficientes para rechazar la hiptesis nula no significa necesariamenteque no exista una verda.jera diferencia. Recuerde que las pruebas de significaciln ~stadstica solo hacen refe:"enciaa la hiptesis nula. El proceso de la significacin estadstica nos permite nicamente rechaLlr o no rechazar la hiptesis nula; no nos permite confirmarla. No rechazar la hiptesis nula quiere deL;r simplemente que los datos no son lo suficientemente convincentes como para rechazar el supuesto de que no hay diferencias entre los grupos o asociacin entre los factores en la poblacin. Dos factores pueden impedir al in~'Cstigadordemostrar la pxistencia de una diferencia estadsticamente significativa aunque esta exista. El azar por s solo puede producir un grupo de datos tan inusual que no indique la existencia de una diferencia sustancial aunque esta realmente exista en la poblaciln. Este tipo de crror es paralelo al error de tipo I e indica que el azar ha desempeado algn papel. Un estudio determinado puede aportar un resultado inusual que solo podra (Kurrir en !Jn b.1jo porcentaje de ocasiones. Esto no quiere decir que se hayan cometido errores en el diseo o en la interpretacin del estudio, simplemente indica que, a pesar de nuestros mejores esfuerzos e intenciones, los mtodos estadsticos pueden conducimos a extraer conclusiones incorrectas por lotera. Este factor es intrnseco a los conceptos estadsticos: el resultado de realizar pruebas de significacin estadstica siempre conlleva esta probabilidad de error. Los investi~adores pueden ir contra sus propios intereses al realizar ~studios d~ pocos individuoS. Cuanto m~nor sea ~I nmero de indi\.id-uos que tl)mcn parte en un ~studio, mayor ser el impacto d\! la ,lparicin por azar de ,llgunos individuos con valores infrecuentes. La inclusin de observaciones inusuales dificulta el rechazo de la hiptesis nula. Cuanto menor sea el nmero de individuos incluidos en un estudio, mayor deber ser la verdadera diferencia en promedio antes de p(~er demostrar resultados estadsticamente significativos. Por ~I contrario, cuanto mayor sea el nmero de individuos participantes en un estudio, menor s~r la magnitud dc la verdadera diferencia que pueden demostrarse como estadsticamente significativa, utilizando los datos. En su fc'rma extrema, segn este concepto, cualquiera que sea la verdadera diferencia, por pt.'que.l que sea, puede ser cstalisticamentc si~nificativa si ~I nmero de individuos que participan en el estudio es lo suficientemente elevado.

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Sedispone de pruebas estadsticaspara calcular la probabilidad de que un estudio detecte una diferencia estadsticamente significativa si realmente existe en la poblacin una verdadera diferencia de un tamao especificadco. Estaspruebas miden la "potencia" estadstica de un estudio. La probabilidad de que muchos estudios no detecten una diferencia estadsticamente significativa, cuando re-almenteexiste una verdadera diferencia, es bastante alta. Ningn nmero arbitrario ptJedeindicar cul es la magnitud del error de tipo U que uno debe tolerar. Sin afirmarlo rE'almente,los investigadoresque utilizan muestras relativamente pequeas aceptan un ;esgode 20%, 30% o incluso ms alto de no demostrar una diferencia estadsticamente significativa que realmente existe en la poblacin. En el cuadro 5-2 se resumen y comparan los errores de tipo I y U.
El siguiente ejemplo muestra el efecto del tamo muestral sobre la capacidad de una prueba para detectar diferencias estadsticamen te significativas entre grupos.

En un estudio de los efectos perjudiciales de los cigarrillos sobre la salud se sigui a 100fumadores de cigarrillos ya 100no fumadores durante 20 aos. En ese perodo, 5 fumadores desarrollaron cncer de pulmn y los no fumadores, ninguno. En el mismo perodo, lO fumadores y 9 no fumadores padecieron infarto qe miocardio. Los resultados de los sujetos con cncer de pulmn fueron estadsticamente significativos, pero los del infarto de miocardio no. Los autores concluyeron que exista una asociacin entre los cigarrillos y el cncer de pulmn, y rebatieron la existencia de una asociacin entre los cigarrillos y el infarto de miocardio. Cuando las diferencias entre los grupos son sustanciales, como sucede entre los fumadores ~' los no fumadores en relacin con el cncer de pulmn, solo se necesita una muestra pequea para demostrar una significacin estadstica. Cuando las verdaderas diferencias son pt.'1.lueas, precisan ms sujetos para demosse trarla. ~o se puede lit.'Cirllue este estudio h,1~'a refutado una aS()cj,1Lin entre loSci~arrilIos yel infarto de miocardio. Es mu~'probablellueel tamao muestral utilizado fuera demasiado pt.'()ueo p,1rallue el estudio tuviera suficiente potenci3 estadstica y pudiera demostrar un,l asuciJcin entre los cigarrillos ~.el infarto de miocardio, Junque otros estudios hayan sugerido que dicha as()CiaciOO existe en la poblacin general. Un estudil) con potencia limitad) para demostrar la ~xistencia de una diferencia tiene tainbin una potencia limitada para rebatirla.

CUADRO5-2. Errores inherentes a las pruebas de significaciOn estadlstil:a Error de tipo I Error de tipo II

Definiciff

Causa:

Rechazar hipOtesis la nula cuando no existeuna verdadera diferencia la poblaciOn en general Azar
La determin significacl magnitud
aciOn iOn del del indicc error

Probabilidad de presentacin:

nivel de Ira la tolerado

No rechazar 1'pOtesis la nula cuandoexisteuna verdadera diferencia la poblaclOn en general Azaro tama1'1o muestraldemasiado peque1'1o Las pruebasestad[sticas permiten estimarla probabilidad de cometerloa Jartir del tama1'1o de los grupos (la probabilidad de cometeresteerror puedeser bastante grandesi el nmerode individuosestudiados balo) es

~ ~

A JUSfE
En el captulo 3 se seal que el investigador est obligado a comparar las caractersticas de los individuos del grupo de estudio con las de los del ,srupo control, para determinar si difieren en alguna de ellas. Si los grupos difieren, aunque no sea de forma estadsticamente significativa, el investigador debe considerar si estas diferencias pudieron haber influido en los resultados. Las caractersticasque indican diferencias entre los grupos y que pueden influir en los resultados del estudio son variables de confusin potenciales. Estas variables de confusin potenciales pueden ser el resultado de un sesgo de seleccin en los estudios de casos y controles o de cohortes o de diferencias aleatorias en los tres tipos de estudios bsicos. Si el investigador detecta una variable de confusin potencial, est obligado a tomarla en consideracin en el anlisis mediante un proceso denominado aftlstedelosdatos. 7 Al realizar un ajuste, el investigador separa en grupos a los sujetos que poseen niveles diferentes de la \'ariable de confusin. A continuacin, compclralos grupos con el mismo nivel de la variable de confusin, para investigar si existe una asociacion entre la exposicin y la enfermedad. Por ejemplo, si la edad es una variable de confusin potencial, el investigador puede subdividir los grupos segn la edad en diversas categoras; entonces puede comparar los grupos de estudio y de control en cada categora de la variable edad para determinar si existen diferencias cuando se comparan los grupos de edad similar. Como se ver en el captulo 29, se dispone de tcnicas estadsticas conocidas como ll/tOltos ll/ultimrialItc.'S para ajustar los datos segn una o ms variables al mismo tiempo. Si la variable de confusin no se identifica y los datos no se ajustan segn dicha variable, se pueden cometer errores graves, como ilustril el siL'n investigador estudi la relacin entre el consumo de caf y el o::jn0::er pulmn mediante el seguimiento durante 10aos de 500 bebedoresde cate y de 500 no bebedores. En este estudio de cohortes, el riesgo de padecer cncer de pulm~ de los bebedores asiduos fue lO vecesel de los no bebedores. El autor conclu~.que el o::at, juntamente o::on cigarrillos, era un factor de riesgo del deSJrrollo de cn(er de los pulmn. En este estudio, el consumo de cigarrillos puede ser considerado como variable de confusin si se supone llue fumar cigarrillos y beber caf estn asociados. En otras palabras, es ms probable que los bebedores de caf fumen que los no bebedores de caf. Adems, fumar cigarrillos est asociado con el cncer de pulmn. Por eso, los cigarrillos son un factor de confusin ptltencial, dado que estn relacionados tanto con el desenlace -cncer de pulmn- como con el consumo d~ caf En la figura 5-1 se representa la relacin entre el consumodc caf, el de cigarrilll)s y ~! cnccr de pulmn. Si fum.lr Ligarrillos es una variable de confusil)1, el.ljuste segn este factor liebe formar parte del an.1lisis. Para efectuar el ajuste segn el consumo de Lig.lrrillos, el investigador dividira a los bebedores de caf en fumadores y no fumadores, y hara lo mismo con los no bebedores. Entonces comparara a los bebedores de caf que no fuffiiln con los que no beben caf y no fuman, para determinar si contina ~xisti~ndo la relacin entre consumo de caf y cncer de pulmn. Solo despus de demostrar que el ajuste segn el consumo de cigarrillos no elimina la relacin entre el consumo de caf y 1!1 cnguiente ejemplo.

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RGURA

5-1.

.variable de confusin y asiJciacinno causal

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de

pulmn

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,,

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Cigarnllos

Variable de confusoOn

cer de pulmn, el autor puede concluir que el consumo de caf est asociado con el desarroIIo del cncer de pulmn.

FUERZA DE LA RELACIN
Una \'ez ~xaminado ~I uso de los m'-'todos I.'st.1dsticos para tener en cuenta las variables de confusin y realizar prul.'basde significacin estadstica, centremos nuestra at~ncin en 1.1 manera como los mtodos estadsticos nos ayudan a m~dir la fuerLa d~ un.1asociacil.)nobser\'ada, rrim~ro, veremos la mt.-didafundamental de la fuerza de una asociacil.)nque se emplea la mayor parte de las \'ecesen los estudios de cohortes, Lu~go r~visar~mos ia m~dil.ia bjslca usada en los I.'studios de casos y controles, Recuerd~que por aSl!(.-ial.'illlentendemos un factor, con frecuencia llamado facque tor de riesgo,se obser\'a juntamente con una enfermedad con mayor frecuencia que la esperada solo por azar- Observe que una ISI!(.-iacilll implica neceji\riamentl.' una rl.'no lacin de causa-eiecto, como I.'xaminaremos con ms detalle en el c.lptulo 6Supongamos que estamos I.'studiando la asoci.;cin entre los anticonceptivos orales y la trombotlebitis y que queremos mt.-dir la iuerza de la asociacilJn para dl.'terminar cl.)mo .1fectael uso de anticonceptivos orales .11 de~arrollo de trombl.}flebitis. Por lo tanto, priml.'ro debemos ci.1rificar el concepto de ril~,\'1'. El riesgo mil.ie la probabilidad de desarrollar una enfermedad durante un determinado periodo de tiempo, El riesgo es igual al nmero de individuos que desarrollan la eniermedad dividido por el nmero de individuos que podan desarroUarla enfermedad al inicio del perodo, rara estimar el riesgo de tromboflebitis en 10aos, dividir.lmos el nmero de mujeres que tomaban anticonceptivos orales y que desarrollaron tromboflebitis durante el perodo de 10aos por el total de mujeres del grupo de estudio que tomaban .1nticonceptivos al inicio del perodo. rara medir el grado relativo de asociacin entre la tromboflebitis en las mujer~s qu~ tom.1bananticonceptivos orales y ~n las que no los tomaban, se d~bI.' efectu.1run cjlculo.1dicion.11, Un.l d~ t.1les medidas se denomina ril~,"I)rl'ltil'J, El ries~ll

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~ !

relativo mide el riesgo de desaITollar tromboflebitis si se toman anticonceptivos res- . pedo del riesgo si no se toman, y se define de la siguiente manera: . Riesgo de desarrollar tromboflebitis si se toman
Ri .anticonceptivos esgo re ativo = Riesgo de desarrollar
1

orales tromboflebltls SI no se toman orales

anticonceptivos
En general

Ri

esgo

I .Riesgo re atlvo =

...

del

desenlace

en presencia

del

factor

de riesgo

Riesgo del desenlace en ausenCIa del factor de rIesgo Veamos ahora, mediante un ejemplo hipottico, cmo se calculan el riesgo y el riesgo relativo. Durante 10aos un investigador sigui a I 000 mujeres jvenes seleccionadas al azar que tomaban plldoras anticonceptivas ya I 000 que no las tornaban. Observ que 30 de las mujeres que tomaban anticonceptivos desarrollaron tromboflebitis durante dicho periodo, mientras que solo lo hicieron 3 de las que no los tomaban. A continuacin, present sus datos empleando la siguiente tabla de 2 x 2:

Tomaban ptldoras anticonceptivas ~o tomaban ptldoras

$ ;:j := ~ '0: ~ := :r: :: ~ ;... '::.
~ '2:. := ~ '0: 3 := f'J') '-J '::. ~ '.J

a+b=l000

c+d=ltro

anticonccptivas

El riesgo de desarroliar trombotlebitis a los 10aos de las mujeres que tomaban ptldoras anticonceptivas es igual al nmero de mujeres que desarrollaron la enfermedad y tomaban las pdoras dividido por el nmero total de mujeres que tomaban la ptldora. De este modo, Riesgo de desarrollar tromboflebitis de las mujercs que tomaban pldoras anticon ceptivas

De forn1a similar, el riesgo de desarnillar tromboflebitis a los 10 aos de las mujeres que no tomaban las plldoras anticonceptivas es igual al nmero de mujeres que no las tomaban y que desarrollaron la enfermedad dividido por ~I nmero total de mujeres que no las tomaban. Por consiguiente,

Riesgo de des.1rrollar trombotll.'bitis

--

de las mujl.'rl.'s que no tom.lban pldoras 3 = 1000

d

28

~ c
c +

= 0,003

" .c

El riesgo relativo es igual a la razn entre esos dos riesgos;

entonces, Riesgo relativo =
ala dc + b = + d 0,03 0:003

10

Un riesgo relativo de 1 significa que la toma de anticonceptivosorales no aumenta el riesgo de padecer tromboflebitis. Un riesgo relativo I:le10significa que, como trmino medio, las mujeres que toman la pudora tienen un riesgo de tromboflebitis 10veces ms elevado que las que no la toman. Ahora veamos cmo se mide la fuerza de una a5odacin en un estudio retrospectivo o de casos y controles observando la asociacirl entre los anticonceptivos orales y la tromboflebitis. Un investigador seleccion 100mujeres jvenes con tromboflebitis y 100sin tromboflebitis. Seguidamente, elabor con cuidado la hist,Driadel uso previo de pldoras anticonceptivas. Encontr que 90 de las 100mujeres con la enfermedad tomaban la pudora, en comparacin con las 45 que las tomaban entre las que no tenan la enfermedad. A continuacin, represent los datos mediante una tal:)lade 2 x 2:

Con tromboflebitis
Tomaban plldoras anticonceptivas No tomaban ptldoras anticonceptivas
a + c = 100

Sin tromboflebitis
b : 0!5

a=90

c = 10

d = 55

b + d = ICH)

Observe que en los estudios de C.1SOS contrclles el investigador y puede escoger ~I nmero total de pacientes de c.1da grupo (con y sin tromboflebitis). En este caso, pudo haber escogido .1 200 pacientes con tromboflebitis ya 100 sin la enfermedad u otras combinaciones. Por ello, el nmero final de cada columna se puede modificar a voluntad del investig.1dor. En otras palabras, en un estudio de casos y controles el nmero de individuos llue padecen y no padecen la enfermedad no refleja necesariamente la frecuencia natural de la enfermedad. Por tanto, es incorrecto sumar las casillas horizontalmente ~n un estudio de casos y controles (como hicimos en el estudio de COhortes prt.'Ct.-dente). Esto permitira al investigador m.lnipular la din',ensin del riesgo relativo resultante. Lamentablemente, sin nmeros en el marginal,;jerecho de la tabla 2 x 2 no es posible calcular el riesgo, como lo hicimos en el estudi,o de cohortes. Sin embargo, en los esttldios de casos y controles existe una buena aproximacin al riesgo relativo que resulta muy til para realizar anlisis estadsticos. Esta apn>Ximadn al riesgo relativo se denomina razn de Pr()tIICtOS crrl::ados o de t~'ltajas (Ottdsratio). En primer lugar, qu queremos decir con l~ntlrja (odds) y en qu se diferencia de la probabilidad o del riesgo? El riesgo es una medida de probabilidad cuyo numeralior contiene el nmero de VL'Ces que un suceso como la trllmboflebitis ocurre en un determinalio perolio de til!mpt>, El denominador del riesgo e~;, nmero de veel
'J\ ~ ~

?9

ces que el suceso pudo haber ocurrido. La ventaja, como la probabilidad, tiene por nu- .;; merador el nmero de veces que el suceso ha ocurrido. Sin embargo, el denominador es el nmero de 11fCt'S el sucesono ha ocurrido. La diferencia enb"e ventaja y probabilidad que se puede apreciar pensando en la probabilidad de sacar un as de una baraja de :52cartas. La probabilidad de sacar un as es el nmero de veces que saldr un as dividido por el total de cartas; es decir, 4 entre 52 I entre 13. La ventaja, por su parte, es el, nmero de veces que saldr un as dividido por el nmero de veces que no saldr, o sea, 4 entre -18 1 entre 12. Por eso, la ventaja es ligeramente distinta de la probabilidad, pero cuando el suceso o la enfermedad estudiada es poco frecuente, la ventaja es una buena aproximacin al riesgo o a la probabilidad. La razn de productos cruzados o de ventajas mide la ventaja de tener el factor de riesgo si la enfermedad est presente dividida por la ventaja de tener el factor de riesgo si la enfermedad no est presente. La ventaja de haber tomado la pildora en presencia de tromboflebitis es igual a:
a -=-=9 c 90 lO

De forma similar, la ventaja de tomar la pudora para las mujeres que no desarrollan la enfermedad se calcula dividiendo el nmero de mujerl:!s que no tienen tromboflebitis y estn tomando la pudora por el nmero de mujeres que no tienen tromboflebitis y no estn tomando la pl1dora. De este modo, la ventaja de estar tomando la pildora en ausencia de trombuflebitis es igual a:
b ~ = 0,82 d = 55

~
.oJ ;:j

~
'1; z :: :.: "'= "O :) :.: Q. ;.. :) o ;:j :\J\ '-J z :: :.: ~ 5 :\J\ ~ :) ~ 'C) u

Paralelamenteal cculo del riesgo relati..'O, puede desarrollar una se medida de la \.entaja relativa de estar tomando la pl1doraen presencia de trolT'boflebitis respecto a la de tomar la plldora en ausencia de tromboflebitis. Esta medida d(' la fuerza de la asociacin se conoce como razn de productos cruzados o de ventajas {cddsratio). De este modo,

Razn de productos o de ,'entajas

cruzados

De forma semejante a nuestra interpretlcin del riesgo relati\u, una razn de productos LTUZados de 1 indica que la ventaja de tomar la pl1dora ~,i la trombotlebitis est presente es la misma que la de tomarla si la trombotlebitis estj ausente. :--uestra razOO de productos cruzados o de ventajas de ii significa que la ventaja de tomar pl1doras anticonceptivas aum~nta ii veces en las mujeres con trombotlebitis. L.1 razn de prlxiuctos cruzados sir\'C (omo mL-did..l OOsicadel grado de asociacin en los estudios de casos y controIL'S. Por si misma, ~s una m~dida til v vlida de la fu~rza de la asoci.1cion. Adems, mientras 1.1 eniermedad (trombotlebiti~)

30

searara, la razn de productos cruzados se aproxima al riesgo relti\'O. Es posible contemplar la razn de productos cruzados de forma inversa a la que se hara en un estudio de cohortes y obtener el mismo resultado. Por ejemplo, Razn de productos cruzados o de ventajas Ventaja de desarrollar la tromboflebitis si se toma la oldora
Ventaja de desarrollar la tromboflebitis si no se toma la pldora
cruzados entonces es igual a

La razn

de productos

a/b dd

ad cb

Observe que esta es la misma frmula de la J-aznde productos cruzados que la mostrada previamente. Estatil propiedad permite calcular la razn de productos cruzados en un estudio de cohortes o en un ensayo controlado aleatorio en lugar del riesgo relativo, y compararla directamente con la razn de productos cruzados calculada en un estudio de casosy controles. El riesgo relativo y IJ razn d~ prlmuctos cru;~adosson, por consiguiente, medidas fundamentales que empleamos para cuantificar la fuerza de una asociacin~ntre un factor de riesgo y una enfermed.ld.

INTERVALOS

DE CONAANZA

albamos asociacin. de sntesis asociacin estadshca.

Cu.lndo h.lbl.lmos de las pru~b.ls de significa~;n estadistica, seque estas pruebas no proporcionan informacin acerca de la fuerza de una fur 1!110, interesante utiliz.1r un metodo que propt)rcione una medida I!S -con frecu~ncia denominad.1estim.lcin puntualde la fuerz.1 de una y que, al mismo tiempo, nos permita realizar una prut'ba de significacin

Los inten,/os dt'cvnfliII:lI son un mtodo que combina informacin obtenida en muestras sobre la fuerza de la asociacin con informacin sobre los efectos del azar en la probabilidad de obtener los resultados observados. Si bien es posible calcular el intervalo de confianza p,1ra cualquier porcentaje de confianza entre O y 100, el de 95% es et utilizado con ms frecuencia. El intervalo de confi.1nza de 95';;' nos permite tener una "confianza" de 95';. de llue el valor de la pobl,1cilm (par.1metro) se halla dentro del intervalo. Frecuentemente s~ calculan intervalos d~ confianza para la razn de productos cruzados y para el riesgo relativo. El clculo de estos intervalos es complejo. El lector puede encontrarse con una ~xpresin como 10(8,12), que expresa la razn de productos cruzados (lmite inf~rior d~1 intervalo, lmite superior). El trmino ll/iite Ife ((Jnfilln:LI se ~mplea para indicar los lmites superior e inferior del int~rvalo de confianza. Esta I!xpresin indica habitualmente la razn de proliuctos cruzados l}bservada v su int~rvalo de confianza de 95% .Cuando se empleen otros int~rvalos dl! confianza,"se lieb~n indicar especfica mente. Imagine un estudio ~n ~Illlle la razn de productos cruzados para las plldoras .1nticonc~ptiv.1s y ,1trombot1~bitis fll~ 10(8,12). Cmo interpretara este intervalo d~ cl)nii.1nz,1 ?

El intervalo de confianza de esta razn de productos cruzdos nos . permite afinnar con una confianza de 95% que la razn de productos cruzados pobla- ~donal se encuentra entre 8 y 12. Esto nos permite estar bastante seguros de que se ha ~ observado una razn de productos cruzados importante, no solo en nuestra muestra, sino tambin en la poblacin de la cual se extrajo dicha muestra. Estas expresiones de los lmites de confianza tienen om: ventaja para el lector de la literatura clnica: le permiten realizar pruebas de hiptesis y sacar rpidamente conclusiones sobre la significacin estadstica de los datos obSt~rvados. Cuando se emplea un intervalo de confianza de 95% podemos inmediatamente conduir si los datos observados son estadsticamente significativos con un valor J:> igual a 0,050 menor. Este clculo es particularmente sendllo para las razones de productos cruzados y para los riesgos relativos. Parala razn de productos cruzados y para los riesgos relativos, 1 representa el punto en el cual la ventaja o el riesgo de la enfermedad son iguales tanto si est como si no est presente el factor de riesgo. De este modo, una razn de productos cruzados de 1 es, en realidad, la expresin de la hiptesis nula segn la cual la ventaja de la enfermedad es la misma, tanto si el iactor de riesgo est presente como si est ausente. Por consiguiente, como la razn de productos cruzados es estadsticamente significativa si su intervalo de confianza de 959cse aleja de lo no lo inclu:.e, sera correcto concluir que la razn de productos cruzados es estadsticamente significativa con un valor p igual a 0,05 o menor. Los mismos prindpios son ciertos para el riesgo relativo. Veamos las siguientes razones de productos cruzados y sus inter\"alos de confianza: A. -1(0,9-7,1) B. -1(2-6) C. 8(1-15) O. 8(6-10) E. 0,8(0,5-1,1) F. 0,8(0,7-0,9) Dado que la rilZn d~ productos cruzados es estadstic.1mentesignificativa si el intervalo de confianza de 95'7c incluye .11, los ejemplos B, C, D y F son no estadsticamente significativos con un valor p igual a 0,05 o menor. Los ejemplos A y E no son estadstic.1mentesignificativos, porque su valor p correspondiente es ma~ur de 0,05. Como lector de la literatura clnica, usted encontrar cada vez ms valores obser\.ados e intervalos de confianza en la seccin de resultados de los ,1rtculos cientficos. Esto es una gran ayuda, porque permite hacerse una idea o fOnl1iirseuna "gestalt" sobr\! los datos." Le permit\! sac;lr,;ld\!m.ls, sus propias conclusion\!~ sobr\! la importancia clinica de la dimensin o de la fuerza de la estimacin puntual observada. Por ltimo, para aquellos que desean convertirlo ;II formato tradicional de las prueb.1S de significacin estadstica para contraste de hiptesis, muchas vecesse puede realizar un clculo aproximado para determinar si los resultados son estadstic;lmente significativos con un valor p de 0,05 o menor.

~ :3 :3 ~ ~ ~ ~
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O ~ u
~ola d,,1 T. La form..cil.'n dt! un.. "gl'SI..It" un palrn si~nlfi.:..IIV". ~ r.'fi,'r.' ..1.. !.'rld.,n.:i.. .."r~aniLar '...'n",c;on..'S ..'n un.. totjid..d II .'n

 ~ "!.;

CAPTULO

INTERPRETAON
SIGNffiCAON ESTADSrlCA E IMPORTANCIA <:LNICA

Las pruebas de significadn estadstica estn diseadas para ayudamos a valorar el papel del azar cuando en una investigadn observamos una diferenda o una asociarin. Como ya hemos comentado, estaspruebas nos dicen muy poco de la magnitud de una diferenda o de la fuerza de una asodacin. Por ello, es importante preguntarse no solo si una diferenda o una asociadn es estadsticamente significativa, sino tambin si es lo sufirientemente grande para ser til en el medio clnico. El mundo est lleno de minadas de diferendas entre individuos y gnlpoS. Sin embargo, muchas de ellas no son lo sufidentemente grandes como para permi timos separar a los individuos en grupos con fines diagnsticos y terapeticos.1 Como hemos visto, la probabilidad de cometer un error de tipo II puede ser muy grande cuando el tamao de la muestra es pequeo. Recuerde que el error de tipo II es la probabilidad de no demostrar la existenda de u na significadn estadstica cuando existe una verdadera diferencia o asociadn. Por el contrario, como se ilustra en el siguiente ejemplo, cuando la muestra es bastante graruie, es posible obtener una diferenda o asodadn estadsticamente significativa, aun cuando esta es demasiado pequea o dbil para ser clnicamente til. Unos investigadores siguieron a 100000 hombres de edad media durante 10aos para determinar los factores asociados con la enfermedad coronaria. Establederonde antemano la hiptl'Sis de que la concentrarin del rico rico en la sangre podra ser un f.1ctorpredictivo de la ~nfermedad. Observaron que, ('n los hombres que desarrollaron enfermedad coronaria, la concentracin de cido rico era ,8 mg!dl, mi~ntra~ que entre ios que no la desarroliaron ~ra de 7,7mgdl. La diferencia fue estadsticamente significativa a un ni\.el de 0,05. Los .1utoresllegaron a lil conclusin de que los resultados eran clnicamente tiles, ya que haban encontrado una diferenda estadsticamente significativa. Las diferencias observadas ~n este estudio fueron estadsticamente significativas, pero tan pequeas que probablemente no tenian importanda clnica. El elevado nmero de hombres incluidos en el estudio permiti que los investigadores det~ct.lran una diferencia muy pequea entre los grupos. Sin embargo, la pequea magnitud d~ la diferencia hace improbable que la medici()n de la concentrarin de cido urico pueda ser clnicamente til para prededr quin padecer una enfermedad coron.lria. Esa pequea diferencia no ayuda al clnico a sep;lrar a aquellos que desarrollarn 1.1 enfermedad de los que no la desarrollarn. De hecho, cuando la prueba se realiza en el laboratorio, la diferencia observada es probablemente menor que la magnitud del error de laboratorio que se comete al medir la concentracinde rido rico.

z "'"'

o.# ~ ... ~ ~

En ocasiun...,. l.' nl ",;.lril' di,;lingur "nlr" lu que l" ",Ii1d,tcam"nt" 'Ignificalvo y S;stancial y lu que es clinicamenle imp')rt..nt" ..\ \"l'C..',;h..\. llii"r"nci.ls "ntre ~rup'!S qu~ sun ~randes y estadistici1m~t~ sgnificativas. p"m no tll~s p..ra tl'm..r lll i,;lunl.'. D~,d~ ~I puntu d" \,,t.. m~diclI u 'l1\:I..I, pt)<it.'mlls dccid ,mos ..tr..l..r i~ualm~nt~ a lo, ind\'ldul" "n Il.n~r l.n (u~nt.. gr..nd~s llii~r~n(i..s "n f..dl!r..'S (lImo la intelg~n(I.'. I.. ~sl..tur.. \' I.. l.d..d

33

~ '-J =:3 ~ ~ z =:3 ~ ~ ~ :) ~ ;.. :) "5 ~ ~ z

=:3 ~ ~ "5 =:3 ... ~ :.. :) ~ -o ',.J

34

CONTRIBUYENTE ~ Pueden ca.usarcncer los cigarrillos? ~~e el colestE~rol la.IJ ser causa de la enfenT\edad coronana? Pueden los productos qUImlCOS causar trastornos congnitos? El clnico tiene que hacer frente constantemente a controversias relacionadas con causas y efectos. Por esta razn, el lector de la literatura mdica debe comprender el concepto de causalidad manejado por los investigadores. Un concepto clnico prctico de causalidad es el denomin ado causa contribuyente.Se trata de una definicin emprica que requiere el cumplimiento de los siguientes criterios: 1) la caracterstica referida como la "causa" est asociada .::onla enfenT\edad(efecto);esto es, la causa y la enfenT\edadafectan al mismo individuo con ms trecuencia que la esperada solo por azar; 2) demostracin de que la causa precede al efecto; es decir, la causa acta antes de que se desarrolle la enfermedad, y 3) demostracin de que la modificadn exclusiva de la causa altera la probabilidad del efecto (enfenT\edad). El proceso de anlisis, que incluye pruebas de significacin est;:dsticay ajustes, ayuda a detenT\inar si existe una asodadn y si esta es produdda por algn sesgo conoddo. Sin embargo, para cumplir el segundo yel tercer criterio necesitamos basamos en algo ms que en anlisis estadsticos. Demostrar que una causa precede a una enfenT\edad puede parecer sendllo, pero veamos dos estudios hipotticos en los cuales los autores pudieron haberse dejado engaar al creer que haban demostrado que la causa precedi al efecto. Dos investigadores realizaron un estudio de casosy controles Sobre los fnT\acosque tomaron varios padentes con infarto de miocardio (I1'vI) urante la d semana anterior al infarto. Nlediante el estudio intentaban buscar las causasque desencadenaron la enfenT\edad. Se hizo una comparadn de estos pacientes con otros que haban sido hospitalizados para liruga electiva. Los autores observaron que la probabilidad de tomar aspirina o anhcidos de los padentes con I~I fue 10vecesms alta que la de los controles durante la semana precedente al ingreso y concluyeron que la toma de aspirinas y de antiddos se asodaba con IM posterior. Los dutores creyeron que haban demostrado el cumplimiento no solo del primer criterio de cau5.1lidad (esto es, una asodadn), sino tambien del segundo criterio, segUn t?1 cual la causa precede ai efecto. Pero, io hideron? Los indi\;duos que padecen angina antes de un IM, pueden malinterpretar el dolor y tratar de aliviarlo automedicndose con aspirinas o antiddos. Por lo tanto, toman la medicadn para tratar la enfermedad y no, verdaderamente, antes de tener la enfenT\e;jad. Cn este estudio no se consigui demostrar que la "causa" precede al "efecto", porque no se a"clarsi la enfenT\edad condujo a los padentes a tomar la medicadn o si la medicacin desencaden la enfenT\edad. Este ejemplo muestra las dificultades potendales halladas al tratar de separar la causa y el efecto en los estudios de casos:'v: controles. .\Jo obstante, estos estudios pueden aportar pruebas convincentes de que la "causa.. precede al "efecto". Este es el caso cuando se dispone de buena documentadn sobre caractersticas previas que no son influidas por el conodmiento de la aparidn de la enfenT\edad. Lus estudios de cohortes o prospectivus frecuentemente ofrecen ventajas para demostrar que la pusible causa antecede al efecto. No obstante, el siguiente ejemplo sirve para indicar que, incluso en los estudios de cohortes, podemos encontramos con dificultades a la hora de determinar si la caus.l precede al efectu. En un estudio se cumpar a un grupo de 1 000 pacientes que haban dejado de fum.1r en \!1ltimo au cun 1 000 fumadurcs de cigarrillus, apareados segn el total d\! paquetes d\! cigarrillos-au fumados. Los dos grupos se siguierun durante 6 meses, para det\!rminar 1.1 frecuencia con que des.1rrullarun cnccr dl' pulmn.

CAUSA

En el estudio se observ que 5% de los que haban dejado de fu,-c. mar y 0,1% de los controles desarrollaron cncer de pulmn. Los autores concluye-IOn que dejar de fumar era una caracters~caprevia asociada al desarrollo de cncer d~ it:'" pulmn, y, consecuentemente, aconsejaron a los fumadores actuales que conti~ nuaran fumando. ~ En este ejemplo, los casosparecen haber dejado de fumar antes de ~ desarrollar cncer de pulmn, pero quocurre si los fumadores dejan de fumar a causa j de los sntomas producidos por el cncer de pulmn ? Si esto es cierto, entonces el cn.; cer de pulmn es el que obliga a la gente a dejar de fumar, y no al rt'vs. Por eso, se debe .tener cuidado al aceptar que la causa hipottica precede al efecto La capacidad de los estudios de cohortes para establecer que la CJusaprecede al efecb) aumenta cuando el tiempo transcurrido entre la causa y el efecto es superior al del ejemplo. Los intervalos c cortos de tiempo dejan todava abierta la posibilidad de que la causa haya sido influenada por el efecto en lugar de lo contrario. Aunque se haya establecido firmemente que la causa precede al efecto, es necesario demostrar que al modificJr la Cuusase altera la probabilidad de que ocurra el efecto. Este criterio puede L-umplirserealiz.lndo un estudio de inter\.encin en el cual se modifique la causa y se determine si ello contribuye posteriormente a modificar la probabilidad de que ocurra el efecto. IdeJlmente, estecriterio se cumple llevando a cabo un ens.lyo clnico controludo. como comenturemos en el captulo 11. Es importante reconocer I.lue la definicin de caus.l contribuyente es emprica y que no requiere que comprend.lmos el mecanismo intermedio por el que esta produce el efecto. Existen numerosos ejemplos en los cuales las uccionesbasadasen una demostracin de la causa contribuyente redujeron lu frecuenciu de lu enfermedad, a pesar de no comprender cientficamente el mt?C.lnismopor el que se prl~ujo el resultado. lu fiebre puerperal se control mediunte ell.1vJdo de lus munos. .mtes de que se identific;)rJn los ugentes bucterianos. L.1malaria se contrl.)l des\.'CJndo pantanl.)suntes de identificar su translos misin por el mo5(.luito. Los frutos a:tricos permitieron prevenir ('I escorbuto antes de que los ingleses oyeran h.1blur de la \itJminu C. En la figura 6-1 se presentan las relacionesentre usociacin. causa contribu~.ente. causa directa y causa indirL'Cta. Es posible I.lue estos estudios promuevJn investigaciones subsiguientes I.lue permitan detl!rminar los mecanismosdir\.'ctosmediante los cuales la causa contribuyente producl! el efecto. Pul!de estur justificJdo actuJr sobre la buse de esta definia:n de cJusa y efecto antes de comprender los mecanismos inmediatos involucrados. Empero, los investigadores deben asegurarse de que cualquil!r cambio que ha~.un obser\'ado no est aso\.iado con otros cumbios no medidos, que constituyan la causa contribu~.ente "real". En el siguiente ejemplo se ilustra esta trampa. En una comunidad rural ~>bre donde la dieta era muy baja en protenas la diarrea I!staba muy difundid.1. 51!I!studi el efecto del aumento de proten.1S en la dieta en zon.1ss~ll!ccionadas al az.1rml!diant~ la introduccil)n de cultivos dl! ulto contenido en protenus con mtodos agrcolas modl!mos. El seguimiento posterior revel una reduccin de iO'7cen lu incidl!nci.1dl! diarrl!a en las zonas de I!studio y un escasocambio ~n las otras zonas. Los .1utoresconcluyl!ron que la dieta con alto contenido protenico previene la diarrl!a. Es probable que la introduccin de la agricultura moderna se asociara con cambios en el suministro d~ .1.1;U.1 y saneamiento, que tambin pudieron huber contribuido .1la reducciL)n de lu ncid~ncia dl! diurrea. Por este motivo, es preciso cerciorarSI!cuidadosamente dl! I.lu~lu CJractersticaseleccionadacJmo causa es verdaderamentl! ~I factor qu~ produjo el L'feLto.En otras palabras, el investigador y el lector deben sl!r cautl!losos .11 consider.tr l.1ue c.lusa ha prl!cl!dido verdlderamente all!fecto 1.1

~ :.:

FIGURA6-1. RelaciOnentre diferentes tipos de asociaciones y distintas definiciones de caus Ilidad

~ asociacIn de grupo ecolgK:a =

Asooacln = ~n

individual

ASOCIac:n no causa!

Causa = causa conInt uyente

Causa conlnbl;yel1!e !nc feda = causa indirecta

Causa conlribuyenle dI ec!a = causa d;recta

::z: ~ ~ ~ ~ ';:) ~ >';:) 9

;.J "2: :J ~ '( :5

y que la presunta modificacin del efecto no se ha producido por otros cambios que en realidad son causales. Aun cuando la causa contribuyente no se pueda establec('r definitivamente, puede que sea necesario ejerdtar nuestra mejor capacidad para de\:idir si existe un~ rel~cin de c~usa y efecto. Sehan establecido una scric de criterios auxiliares, accesoriosy de apoyo para definir la causa contribuyente en esassituadones. Estos criterios son los siguientes: I. 2. FUL'r::II la asociacill.L1 fuerza de una asl)(iacin entre el factor de riesgo y la de enfermedad medida, por ejemplo, por la magnitud del riesgo relativo. ClIIISisfL'/ICia la asociacill.Existe una asoCi.1Cin tie consistente cuando las investigaciones realizadas en diferentes lugares sobre diferentes tipos de pa\.ientes producen resultados similares. PlausibiJidad bioh5,\'ica. plausibilidad biolgica de la relacin se ev~la i1partir L1 de los principios de las ciencias bsicaso clnicas. Relacilldosis-rL'S/1IIL'Sfa.presencia de una relacin de dosis-respuesta signiLa fica que los cambios en los niveles de exposicin al factor de riesgo estn ,\sodados con cambios de direccin consistente en la frecuencia de la enfermedad.

3. -I:.

Los datos que apoyan cada uno de estos criterios ayudan a r('forzar el argumento de que un factor es realmente una causa contribuyente. Estos criterios reducen la probabilidad de que la asociacin observada se deba al azar o al efectc de un sesgo. Sin embargo, los criterios no prueban la existencia de una causa contribu~.ente. Adems, ninguno de esos cuatro criterios para est~blecer una causa contribuycnte es esencial. Un factor de riesgo con una asociacil)n mlmerada pero real puede ser, de he-

una

causa

que

fonne

parte

de

un

conjunto

de

causas

contribuyentes

de

una

enfer-

factor

de

riesgo

acte

~'n

una

comwdad

pero

no

en

otra.

Esto

puede

ocurrir

porque

en

una

comunidad

exis-

~tan 1#!2 el

otras proceso

condiciones biolgico que

necesarias. nos ocupa.

La

plausibilidad Por ltimo,

biolgica una relacin

supone dosls-respuesta,

que

comprendemos aunque

sea

frecuente

en

medicina,

no

es

necesaria

para

establecer

la

existencia

de

una

relacin

~ Un investigador realiz un estudio de cohortt?ssobre la asociacin ~ entre la radiacin y el cncer de tiroides. Encontr que el riesgo relativo de padecer cn.cer de tiroides de la~ personas irradiadas co~ ~~sis baj~s era 5. No obstante, observ? -tambin que, con mveles moderados de radlaClOn,el nesgo relahvo era 10y que a m" veles elevados era I. El investigador concluy que la radiacin no poda causar cncer t.c de tiroides, dado que no exista una relacin dosis-respuesta que demostrara ms casos :. de cncer entre las personas sometidas a radiaciones ms altas. El riesgo relativo de lO implica una fuerte as(>Cacin entre cncer de tiroides y radiacin. Esta asociacin no debe ser descartada simplemente porque el riesgo relativo disminuya a dosis ms altas. Es posible que la radiacin a dosis bajas y moderadas sea una causa contribuyente del cncer de tiroides, rt'ientras que las dosis altas maten realmente a las clulas y, por ello, no contribuyan a su desarrollo. De este modo, los criterios auxiliares. accescrios y de apoyo para juzgar las causascontribuyentes son solo eso: por s mismos no re~uelven el problema. Sin embargo, pueden ayudar a apoyar el argumento a favor o en contra de la causa contribuyente. La consideracin de estos criterios nos ayuda a comprender las contro\.ersiasy las limitaciones de loS datos. OTROS CONCEPTOS DE CAUSALIDAD

El concepto de causa contribuyente ha sido muy til para estudiar la causalidad de las enfermedades. ;-.:oobstante, este no es el nico concepto de causa que se ha utilizado en mt!dicina clnica. En el siglo XIX, Robert Koch formul una serie de condiciones llue era necesario satisfacer antes de llue un miCfl)organismo pudiera ser considerado la causa de una enfermedad.:: Entre las condiciones conocidas como postulados K)(..h una que t!xige que el organismo siempre se encuentre asociado i(.' hay con la enfermedad. Esta condicin se denomina con frecuencia calsa Ilecesaria. La causa necesariava ms all de los requisito~ para establecer una causacontribu~'ente. Con (!1paso del tiempo, este requisito ha demostrado ser muy til para estudiar 1.15 enfermedades infecciosas en circunstancias en q~e un solo agente (!S responsable de una sola enfermedad. Sin embargo, si el concepto de causa necesariase aplica al estudio de las enfl'rmedades crnicas, es casi imposible probar la existencia de una relacin causal. Por ejt.'mplo, aunque se haya reconocido que los cigarrillos son una causa contribuyente del cncer de pulmn, fumar cigarrillos no es una condicin nl'cesariapara t.'1 desarrollo de dicho cncer; no todos los llue tienen cncer de pulmn h.1n fumado cigarrillos. Segn las reglas de la lgica estricta, la causalidad tambin exige el cumplimiento de una segunda condicin conocida como causasufic?1lte. condiEsta cinafirma que si est presente la causa, tambin lo debe estar la eI"'fennedad. En nuestro ejemplo de los cigarrillos y el cncer de pulmn, esto implicaria que, si se fuman cigarrillos, siempre se des.lrrollar cncer de pulmn. Por citar otro ejemplo, la mono~ LastJM A
IJ"1u',,d'Y ,'1 fl".I..,I/I"'~y Nu~v" York Oxiord Univer,;ity rr~ss; 19&'!.

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nucleosis infecciosa es una enfennedad clnica mente bien establecida en la que se ha aceptado que el virus de Epstein-Barr es una causa conhibuyente. No obstante, tambin se ha demostrado que otros virus, como el citomeglico, producen el sndrome de la mononucleosis. Por aadidura, existen pruebas que demuestran que el virus de Epstein-Barr ha estado presente sin provocar la aparicin del sndrome de la mononucIeosiso que puede manifestarsecomo causa contribuyente de otras enfennedadescomo ellinfoma de Burkitt. Por este motivo, ya pesar de que se ha demostrado que e! virus de Epstein-Barr es una causa conhibuyente del sndrome de la mononucleosis, no es una causa ni necesaria ni suficiente del mismo. El siguiente ejemplo ilustra las consecuencias de aplicar el concepto de la causa necesaria de la lgica fonnal a 105estudios mdicos. En un estudio sobre los factores de riesgo de la enfermedad coronaria, los investigadores identificaron a 100individuos de una poblacin de 10 O:xJ pacientes que padecieron un infarto de miocardio, a pesar de tener la tensin arterial y la concentracin plasmtica de colesterol normales, practicar regularmente ejercicio, no fumar, tener una personalidad de tipo B y no presentar una historia familiar de ~nfermedad coronaria. Los autores concluyeron que haban demostrado que la hipl!rtensin, la concentracin plasmtica df!colesterol elevada, la falta de ejercicio, el consumo de cigarrillos, la personalidad de tipo A y la historia familiar de enfermedad cor(maria no eran las causas de la enfermedad coronaria, porque no todos los pacientes con infarto de miocardio posean uno de esos factores de riesgo. Los autores del estudio estaban usando el concepto de causa necesaria como concepto de causalidad. En lugar de la causa necesaria, supongaml's que se ha demostrado gue todos esos factores cumplan los criterios de causacontribu\.ente de la enfermedad coronaria. La causa contribuyente, a diferencia de la causa necl!~aria, no requiere gue todos los que no tienen la causa tampoco tengan la enfermedad. La incapacidad de las causas contribuyentes para predecir todos los casos de la enfl!rmedad subrava las limitaciones de nuestro conocimiento actual sobre todas las causascontribu\,l!nts de la enfermed.1d coronaria. Asimismo. demuestra nuestro l'Stado de ignora~cia actual. porque si se conocieran todas la causas contribu~.ente5, en tod,)5 los qu~ p.1decen la \?niennedad se obSen'i1raal menos uno d~ esos iactores. Por e-;0, ni siquiera el establecimiento de una causa contribuyente implica que esta estar presente necesariamente en todos y cada uno de los casos. En resumen, la definicin cnicamente til de causalidad se conoce como causa contribu~.ente. Esta definicin exige demostrar que la presunta \:ausa precede al efecto y que la modificacin de la causa modifica el efecto en algunos indi,,;duos. No requiere, sin embargo, que todos los sujetos que no presentan la caus.1 contribuyente no presenten el '!f~cto, ni que todos los que la posean desarrollen el efecto. En otras palabras, una causa dnicamente til puede no ser ni nt.'Cesaria suiil1ente, ni pero tiene llue ser contribuyente. Su presencia debe aumentar la probabilidad de gue se manifieste la enfermedad y su ausencia debe reducir dicha probabilidad.

t
CAPTULO 7

En los captulos precedentes hemos ilustrado los errores que se pueden cometer al asignar padentes a los grupos de estudio y de control, al valorar el desenlace de un estudio y al analizar e interpretar sus resultados. Una vez completado este proceso, el investigador se pregunta qu significado tiene toJdo esto para los individuos no incluidos en el estudio y para las situaciones no abordadas directamente en el estudio. Para averiguar el significado que tiene la investigadn en otros grupos o situadones, el investigador debe extrapolar los resultados del estudio a situadones nuevas y potendalmente diferentes. 1Empezaremos viendo cmo p<>demos usar los resultados de un estudio para extrapolarlos a individuos, grupos de riesgo o comunidades similares compuestas por indi\iduos con y sin los factores que se han estudiado. Luego examinaremos la extrapolal.;n a nuevas situadones ya nuevos tipos de individuos.

EXTRAPOLAClN

A INDIVIDUOS

El primer paso para extrapolar los resultados de un estudio consiste en valorar el significado global de los resultados para un individuo concreto, similar a los individuos incluidos en la investigacin. Al hacerlo, sllponemos que loS haUazgos del estudio son tan vlidos para otros indi\iduos con t.'l factor de riesgo estudiado como lo fueron para los individuos que realmente participJron l'n la investigacin. En muchos estudios de casos .. controles\' de cohortes se estima \' la razn de productos cruzados o el riesgo rel.ltivo as()cjJdo con el desarrollo de la enfermedad cuando el factor dl' ril!sgo I!st.i presl!nte comparado con cuando no est presente. L1 razn de productos cruzados y el riesgo relativo nos informan sobre la fuerza de 1.1 relacin l'ntrc l'1 factor dl' ~s~o !' la ~'nfcrmcli.ld. Si ~,iste unJrelacin dt.' causaefecto y el efecto del factor de riesgo es completamente reversibll', los riesgos relativos nos ofrecen una informacin importante para el paciente individual. Un riesgo relativo de 10 indica .11 paciente individual que, en promedio, se multiplicar por 10 el riesgo de desarrollar la enfermedad en un determinado perodo de tiemF'o si tiene t.'1factor de riesgo, comparado con su riesgo si no tiene el factor.: Sin emb.1r~O, el ries~o relativo no nos dice n.ldJ JCercJ de la magnitud absoluta de la probabilid.ld o riesgo de des.1rrollar IJ enfermedJd si el factor Je riesgo est presentl' COmp.lr.ldo (on CU.lnJo no est.l prl'sl'l1te. Un riL'SgO relativo de 10 pul'dl' indicar un aumL'nto de riesgo de 1 pt>r 1 000 000 para aquellos sin el factor de riesgo a 1 por 100 000 para .ll1uellos con cl factor. Por otro lado, puede indicar un aumento de 1 por 100 para los que no tienen 1!1fJctor lil! riesgo a 1 por lO para los que lo ~ f'Ul-d~..r:uir 4u~ ~llis() Jl' ,t..I,), p..r.. '..c.lr ..,ml-lu",)lll.' ,,)br,.IIIJivi,tu,), "') ind,liJuSl." un ~stuJil)~s ,i~m. pr~ lin.. ~,tl:..P')I..lilin. En I.. f'rl'Sl'nt,. "tu..,.i,ill. ,.,I..m.)'.,.,tr..f")I..Il,t" J~ U" pl.ri."t" ..,Jtro l.J ..um'Cci.;1lclm 4u~ lill.. l"t,m ,l,1l ,ll.I rll.'.I:" rl.I..lll..' l.' .lpJC ..bl,. ..lin inJIl.,JUU l.St.i d~t~rmin..J... d~ hl hu. pur ~I KraJu J~ ~ml.j..nL.J ~ntre lus inJ,VIJU.), inl-luiJu, l.1l ...1 ,.'.tudi.) I' ..4Ul.I ..14u~d~,;e..mus..plic..r 1.1,rl.'.ui. t..ltUS.l..J..f'lic.lcl,in J~ ,,), rl.'.ult..Ju, ..un InJvi,lli.) '"f"'"l. 'lu~ I.. mll..'.lr..l"'ludi..J.. Sl.CUmp')Il..t"t..lml.ntl. ,tl' p'.r,;,)"", ",..ct..ml'nll. Il:u..Il.' IUl.IiIlJivl,tu" N" ,.,. ,"Ii...,l.ntl. c.)n 'llll' "' h..\...r Incluid.., l.1l "ll.'tu..I,,\ f".r. ,,'Il.., cumu ,.lln,li\.,Jli" ,.n ...Ul.'.t.,n

tienen. Por ello, ya pesar de tener el mismo riesgo relativo, el riesgo absoluto F'uedeser muy diferente para los individuos. La incapacidad de comprender el concepto de riesgo absoluto puede conducir al siguiente tipo de error de extrapolacin. Un paciente ley que el riesgo relativo de leucemia aumenl:acua tro veces con el uso de una nueva quimioterapia para el tratamiento del cncer d,:~ mama, mientras que el riesgo relativo de curar dicho cncer con la quimioterapia es de 3. Por consiguiente, pens que la quimioterapia no mereca la pena. Sin embargo, el riesgo de morir por cncer de mama para el paciente es bastante mayor que el riesgo de padecer leucemia. La aparicin infrej:Uente y tarda de la leucemia quiere decir que, incluso en presencia de un factor que ilUmenta cuatro veces el riesgo de padecerla, el riesgo absoluto todava ser muy pequeo comparado con el alto riesgo de morir por cncer de mama. El paciente no ha comprendido la importante diferencia entre el riesgo relativo y el absoluto. Por eso, cuando ;e extrapolan loS resultados de un estudio a un individuo concreto, es deseabletener informacin tanto sobre el riesgo relativo como sobre el riesgo absoluto. EXTRAPOLACIN A LOS GRUPOS DE RIESGO

~ ~ '-J :J ~ ~
z :J ~ ~ ~ :) ~ ~ :... :) ::s 2 "" '01 z :J ~ ~ ::s :J i'." '01

El riesgo relativo y el riesgoabsoluto se emplean con frecuenciapara efectuar estimaciones acerca de pacientes individuales. A veces, sin embargo, I~stamos ms interesados en el efecto que puede tener un factor de riesgo sobre grupos de indi\-iduos con el factor de riesgo o sobre una comunidad de indi\-iduos con y sin el factor de riesgo. Cuando se valora el efecto de un factor de riesgo sobre UI" grupo de individuos, empleamosel concepto conoddo como riesgtJ atriblll1ie parct'71tlUll.:Iclculo El del riesgo atribuible porcentual no requiere que exista una relacin de causa-ef(~cto. No obstante, cuando existe una causa contribuyente, el riesgo atribuible porcentual nos infonna del porcentaje de una enfennedad que puede eliminarse entre los que tienen el factor de riesgo si se pueden suprimir completamente los efectos del factor de riesgo.. El riesgo atribuible porcentual se define como: Riesgo de la enfermedad Riesgo de la enfermedad si el factor de riesgo si el factor de riesgo est presente est ausente Riesgo de la enfermedad si el factor de riesgo est presente
El riesgo atribuible porcentual del riesgo relativo mediante la siguiente frmula: ...Riesl!o RIesgo atnbuble porcentual =

lOO'7c

se calcula ms fcilmente 1 partir

~-o- relativo Ri I
esgo

.x

-1

100%

re ativo

Cuando el riesgo relativo es menor que

Riesgo atribuible porcentual = riesgo relativo x 100%

:) < ?
I El rles.\,oalribulb/( po7l-'."lua/ tilmbin 'e denumind tfrl((ij,l alribu,b/( (~n los ~xpuesIUS), (raccll' ,'li.'.~I,a (en los exput!stos), PrO~I""Ij1l jlrlbull'.. (en lus e,pu...stus). 1\1""..lItjlt' "" r..ducclll ,/,'/ rit's.\'l' y tasa ,/t' ..(ic","la prvt...".\,a" .Esta interpretilcin d..'1rle,gu iltribuible \!XI~\! qu..'lu,; I!i..'t.-o,;..Iel id.:tur de ri.,sgll ,e pucdiln I!liminilr inrt\l!diilt.1 y

~o

complt!tamente

Estoes, si
Riesgo relativo 1 2 4 10 20

Riesgo atribuible O 50% 75% 90% 95%

porcentual

Observe que incluso un riesgo relativo de 2 puede estar asociado con una reduccin de 50% en la enfermedad entre los sujetos con el factor de riesgo. La incapacidad para entender este concepto puede conducir al siguiente error de extrapolacin: Se realiz un estudio de cohortes bien diseado comparando hombres que hacian ejerdcio regularmente con hombres que no lo hacan, los cuales fueron apareados segn los factoresde riesgo de la enfermedad coronara. En el estudio seencontr que el riesgo relativo de enfermedad coronara en los que no hacan ejerddo fsico era de 1,5. Los investigadores concluyeron que, aunque fueril verdad, este riesgo relativo era demasiado pequeo para tener importanda prctica. A pesar de que el riesgo relativo era solamentE~ observe que se 1,5, convierte en un riesgo atribuible porcentual sustancial:
Riesgo atribuible porcentual =
1,51,5 1 0,5 1,5
= 33%

Este resultado indica que, entre los que no hacan ejercicio fsico regulam\ente, se poda eliminar como mximo un tercio de su riesgo, si se pudiera suprimir la falta de ejercicio. Ello puede representar un elevado nmero de individuos, dado que la enfem\edad coronaria t.'Sfrecuente y la falta de ejercicio fsico es un factor de riesgo comn. Con fre\."Uencia, dificil transmitir la informacin contenida en el es riesgo absoluto, ~I riesgo relativo :. el riesgo atribuible porcentual. Otro modo de expresar esta informa(.;n -que es aplicable a los estudios de cohortes :.' a los ensayos clnicos controlados- se conoce como el IIl11erV ~.il.'1ltl.'S I.'S de que precisotratar.' Esta d.fra estableceuna informacin clnicamente importante: cuntos pacientes similares a los del estudio es necesario tratar, considerando el paciente promedio del estudio, para obtener un desenlace malo menos o uno bueno ms? El nmero se calcula suponiendo que el grupo A tiene un mejor desenlaceque el grupo B:
Numero preciso tratar que es de pacicntcs z ".. ~ ~

De este modo, si una investigacin demostr una reduccin de la enfermedad coronaria en un periodo de 5 aos de 20 por 1 000 a lOf)Qr 1 000, el nmero de pacientes que es preciso trtar durante 5 aos para reducir un caso de la enfermedad se calculara del siguiente modo:

::: j

Vt!ase L.1up"cis A, S..ck"tt Ol, R"bo.'rt,; ({S ,\n ..,;",,;,;ment llf clinic..lly u",ful mea,;url"; llf the con""'Juenc~,; ,, treatm~nt ,'J ~l , .\I,'lll'1111!;JlII1;'Z1I-li:lJ
-4cl

Nmero preciso tratar - ---= que es de pacientes -

1
000

.h.. 1""" = 100

j
.. I I

20/1 000 -lO/1

El nmero de padentes que es preciso tratar ofrece a menudo una informadn clnica mente ms til para interpretar los datos de la investigacin clnica que otros estadsticos de sntesis tales como el riesgo relativo de 2, un riesgo atribuible porcentual de 50% o incluso un riesgo atribuible de 20 por 1 000 frente a otro de 10 por 1 000.6 EXrRAPOLAON A UNA COMUNIDAD

Cuando se extrapolan los resultados de un estudio a una comunidad de individuos con y sin el factor de riesgo, necesitamos utilizar otra medida de riesgo conodda como riesgo atribllible pobiaciorwl porcentual (RAP) .7 El riesgo a tri buible pobladonal porcentual indica el porcentaje del riesgo de enfermedad en una comunidad que est asociado con la exposicin a un factor de riesgo. 8 El clculo del riesgo atribuible poblacional porcentual requiere que conozcamos otros datos adems del riesgo relativo. Exige conocer o que seamos capaces de estimar el porcentaje de individuos de la comunidad que poseen el factor de riesgo. Si conocemos el riesgo relativo y el porcentaje de individuos con el factor de riesgo (b), podemos calcular el riesgo atribuible poblacional porcentual empleando la siguiente frmula:

Esta frmula nos permite relacionar el riesgo relativo, /I, y el riesgo tribuible poblacional del siguiente modo:
Riesgo ~ '-J :3 't: ~ z :3 :o: ~ ~ ::) :o: :,. >::) :5 2 :J) 'oJ z :3 :o: ~ :5 :3 ~ \II ~ ::) ~ relativo ., 4 10 20 2 4 10 20 2 4 10 20 2 4 10 20 b 1'7c 1% 1% 1% 10% 10% 10% 10% 50% 50% 50% 50'7" 100% 100% 100'70 100% ".

Riesgoatribuible pobladonal (aproximado)

1% ,,"'
8% 16% 9% 23% 46% 65~10 33% 60% 820/c 90'7c 50% 70% 90% 95'70

.2

El num~ro d~ p.Cl~nt.,,; 'Iu... ." pr..'Ci,;() tr.t.r t.mbi...n ,;., pu.,d., c.lcul.r p.r. lus ...i..'Ct",; .d\~~s Estu p'-.rmt~ r.'ali.r un. c"mp.r.CK.'n dir..'Ct. .'ntn' .,ll1um,.r" 11..'C...""r"p.r. pr...\..'nir un ,.h'Ct" .d\ NI.' y .,1 'IUm.'n) ~ p.ci~ntes qu.' .,s rreciS\J trat.r p.r. f..n,.jucir un ...i..'CI\,'...'Cul1d.r" El rlt'S.'<"trr/",,/'..I~I/.I'CI(""" 1~'n...,lt,,"1 tamb...11 "" d.,ru)min. Ir",...,,1/ "tri."ill/t. (p')bl.c,)I1.I). l"t'l~'n.,,'1/ "trl."r/I/~ (en la pobl.Cll)n) y fr"l..")11 ,.t"I/I'I:Il." (.'n 1. P".'I.c,l\n) Esta inlerpre~i"n d~1 R,\[' ...,,~l.l. l.'i,t.'n..i. d., un. n'1.cil'n d... C.u"'I il'\:l\' y 'lu...I.I' Cl)I1" Ut.no.kl' dt. 1...c.u"".. sean inm.'di.ta y cumpl~t.nl...nt.' r.'\l..r"l'Il...,

Observe que, si el factor de riesgo es poco frecuente (1%, por ejemplo), el riesgo relativo tiene que ser considerable para que el riesgo ambuible poblacional porcentual alcance una magnitud importante. Por otro lado, si el factor de riesgo es comn, por ejemplo, 50%, incluso un riesgo relativo pequeo indica que el impacto potendal en la comunidad puede ser sustancial. Adems, fjese que, criando la prevalencia del factor de riesgo es de 100% (esto es, cuando todo e[ mundo posee el factor de riesgo), el riesgo atribuible poblacional porcentual iguala al riesgo atribuible porcentual. La incapacidad de comprender el concepto de riesgo atribuible poblacional puede conducir al siguiente error de extrapolacin: Unos investigadores informaron que una forma hereditaria de hipercolesterolemia conocida como hiperlipidemia de tipo III apareceen 1 de cada 100 000 estadounidenses. Tambin notificaron que el riesgo relativo de desarrollar la enfermedad coronaria de los que padecen esta enfermedad es 20. Los autore~;concluyeron que la curacin de la hiperlipidemia de tipo III tendra un impacto sustancial sobre el problema nacional de la enfermedad coronaria. Con estos datos y con nuestra frmula para calcular el riesgo atribuible poblacional porcentual, podemos ver que [a eliminacin de la enfermedad coronaria secundaria a la hiperlipidemia de tipo III est asociadacon un riesgo atribuible poblacional de un cincuentavo de 1% .Por tanto, por el hecho de que [a hiperlipidemia de tipo lII sea un factor de riesgo tan raro, no se puede l'sperarque la eliminacin de su impacto tenga consecuencias sustanciales sobre la frecuencia global ,:iela enfermedad coronaria.

EXTRAPOLAClN A SITUACIONES NUEVAS

Ll c.TtralltJ/aci1lsit,laciO1les a 1/IIt'lUS a diferentes tipos de indiviO duos es aun ms difcil, y muchas veces es la etapa ms complicada de una investigacinpara ~Il~ctor. Rcsult.1difcil ya que, por lo general. el investigador y los re\'sores no pueden tr;)t;)r ,1dt.'CUadamente aspectos que interesan a un lector concreto. Esto los le corresponde ,1usted, lector. El in\.estig;)dor no conoce la comunidad ni los pacient~s de los investigdores. A pesar de la dificultad que entra extrapolar los datos de una invcstiga~in, es impt)sible practicar la medicin sin extrpolr los resultados de investigaciones clnicas. Con frecuencia, debemos ir ms all de los datos basados en supuestos rzonbles.Si uno est poco dispuesto a realizar extrapolaciones, se limitar a aplicar solamente los resultados de investigaciones a los pacientes que son prcticmente idnticos a los de un estudio. A pesar de la importancia de la extrapolacin, es preciso conocer los tipos de em)rcs llue se pu~-dencometer, si esta no se realizacuidado:,;amente. Cuando se extrapola a grupt)S o a situaciones diferentes, se pueden cometer dos tipos de errores: uno, porllul! SI!~xtrapol~ ms Il de los datos y, dos, porque e>.istandiferencias entre el de estudio y ~1.\,rllpo vbjctit\), siendo este el grupo sobre el qul~deseamos sacar conclusiones.
Ms ALL DEL INTERVALO DE LOS DATOS

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En los estudios cnicos, los individuos suelen estar expuestos durante un perodo de tiempo determinado y con un inter\'alo limitado de exposicin a los factores que se consideran asociados con el descnlace. Los investigadores pueden estudiar un factor como la hipertensin, que produce un accidente va:;cular cerebral, o un agente terilpcutico C(>mo un ilntibitico, que est .1SlXiildo con la curacin de una infeccil)n. En Cilliil CilSO,la interpretilcil)n debe limitilrsl' .ll intervalo va la durilcil>n dl'

43

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~ 'C :z. ::1 ~ ~ ~ :) ~ ).. :) 5 '2 iJI '-J '2: ::1 ~ ~ 5 ::1 ... '1) :o o ~

la hipertensin padecida por los sujetos o a la dosis y duracin del antibitico empleado en el estudio. Cuando los investigadores extraen conclusiones que exceden los limites del intervalo y de la duracin experimentados por los sujetos, frecuentemente estn haciendo suposiciones injustificadas. Pueden suponer que una exposicin ms prolongada continuar produciendo el mismo efecto experimentado por los sujet()Sdel estudio. El siguiente ejemplo muestra un error potencial que resulta de extrapolar ms all del intervalo de los datos. En 100hipertensos resistentes a la medicacin, se probo)un nuevo frmaco antihipertensor. Se observ que este medicamento redua la tensin arteria! diastlica en los 100hipertensos de 120 a 110mmHg cuando se administraba a una dosis de 1 m/!lkg, y de 110a 100mmHg, a dosis de 2 mg/kg. Los autores concluyeron que este agente, administrado a dosis de 3 m/!lkg, sera capaz de disminuir la tensin diastlica de 100a 90 mmHg. Es posible que mediante la evidencia clnica se pueda documentar la eficacia del nuevo medicamento cuando se administra a dosis de 3 mgtkg. Sin embargo, esa documentacin depende de los resultados de la prueba emprica. Muchos frmacos antihipertensores alcanzan su mxima eficacia a cierta dosis, y esta no aumenta a dosis ms elevadas. Concluir sin pruebas experimentales que dosis ms altas de ese hipotensor producen efectos ms intensos es lo mismo que efectuar una extraPOlacin lineal que sobrepase el intervalo de los datos observados. Otro tipo de error asociado con la extrapolacin ms alli de los datos se relaciona con los efectos indeseables potenciales experimentados a una exposicin ms prolongada, como puede Jpreciarse en el siguiente ejemplo. En un estudio de un ao de duracin sobre los efectos de la administracin de estrgenos aislados a 100mujeres menopusicas, se obsen..(,que estos frrnacos ali\;aban las sofocaciones y reducan la tasa de osteoporosis, en ci:Jntraposidn a la Jusenciade mejoramiento sintomtico de las mujeres, apareadasseglm lJ edad, alas que se Jdministr placebo. Los autores no lietectaron efectos indeseables atribuibles a los ~strgenos y concluyeron que estos agentes eran seguros y eficaces. Por lo tanto, recomendaron su administracin a largo plazo, iniciando el tratamit'nto al comjenzo.de 1.1 menopausia. Los autores extrapolaron los resultados de un periodc, de seguimiento de un ao a la administracin de los estrgenos a largo plazo. No existen pruebas que demuestren que si su administracin durante un ao es segura, tambin lo ser su administracin a largo plazo. Es improbable que todos los efectos ild\'ersos a largo plazo aparezcan en un ao de estudio. Por consiguiente, los autores, al sobrepasar el intervalo de los datos obser\.ados, realizaron una extrapolacin p<.)ten\.;almente peligrosa.
A \'l'Ces, la extrapolacil)n linl!.11 pul!dl! sl!r nl!cesaria en la pr.1ctica de la medicin.1, pl!ro los clnicos deben reconocer que este es el tipo de extrapolacin realizada y estar a la expectativa de nuevos datos que pueden socavar esos sllpuestos y cuestionar la conclusin obtenida mediante extrapolacin lineal.

DIFERENOAS

EN EL GRUPO OB]EnVO

Cuando se extrapola a un grupo objetivo, es importante considerar la forma como ese grupo se diferencia del grupo de la investigacil)n. El siguiente caso ilustra de qu forma las diferencias entre pasespuelien complicar las extrapolaciones de un pas a otro.

t
En un estudio sobre la sociedad japonesa y la americana, se es., tim que las prevalencias de hipertensin y de tabaquismo entre los japoneses eran de ; 20 y 80%, respectivamente. Ambas son causas contribuyentes conocidas de enfennedad coronarla en los estadounidenses. En estos ltimos, la prevalencia de hipertensin era de 10%y la de tabaquismo, -10% .Varios estudios de casosy controles realizados en el Japn no demostraron una asociacin entre hipertensin o const;mo de tabaco y enfermedad coronaria, mientras que estudios similares efectuados en los Estados Unidos de Amrica demostraron una asociacin estadsticamente significativa. Los autores concluyeron que la hipertensin y el consumo de cigarrillos deben proteger a los japonesesdel infarto de miocardio. Los autores extrapolaron los resultados de una cultura a otra muy diferente, sin tener en cuenta que hay otras fonnas de expcar los d.ltOSobservados. Si los estadounidenses poseen con frecuencia otro factor de riesgo -como la concentracin plasmtica de colesterol elevada- que es raro en el Japn, este factor podra invalidar el papel que desempean el tabaquismo y la hipertensin y ser en parte responsable de la tasa elevada de infartos de miocardio de la poblacin estadounidense. Realizar una extrapolacin dentro de cada pas tambin puede ser difcil cuando existen diferencias entre el grupo investigado y el grupo objetivo al que se quieren aplicar los hallazgos. Este principio se ejemplifica a continuacin. En un estudio llevado a cabo durante un ao de esquimales de Alaska se investig el efecto del tratamiento con isoniazida de las personas con resultados limtrofes (6-10 mm) a las pruebas de intradennorreaccin a la tuberculina. La prevalencia en dicha poblacin de las pruebas intradrmicas limtrofes fue 2 por I 000. Para realizarlo. se administr isoniazida a 200 esquim.11es con prul!bas intradrmicas limtrofes !. placebo a 200 esquimales con el mismo resultado en esa~pruebas. Entre los pacientes tratados con placebo apareLieron 20 (asos de tuberculosIs activa v solo uno entre los tr.'t.,dos con isoni.'zida. LL)sresult.1dosfueron estadsti(.,mente siinificati\-os a un nivel de signific.'cin de 0,05. Un funcion.1rio de s.1ludde Georgia. donde la frecuenri.1de las pruebas intrad~rmiclS (on rL'Sultados limtrt)fes L'S 300 por I (XX). de qUL-d muy imprt.'sion.1dL) \.'Sos por result.,dos. Por ello. decidi trat.1r., toLios los pacientes de eseest.1doque t~n~n prueb.1sintr.1dt.'m1icas limtrofes con isoni.1zidadurante l.,o. Al t.'xtr~pol.1r los result~dos de .1quel estudio a la poblacin de Georgia, el funcionario de salud supuso qut.' las pruebas intradrmcas con resultados limtrofes tenan el mismo significado en la poblacin de Georgia qu en los esquimales de Alaska. Sin emb..lrgo.otrt)Sddtos sugieren que muchos resultadoslimtrofes en Georgia no son debidos ~ la exposicin a la tuberculosis. En lugar de indicar la presencia de tuberculosis, son (ausados frecuentemente por una micobacteria atpica cuya infeccin conlleva un pronstico mucho mejor y que nL)respL)ndecon seguridad a la isoniazida. El funcionario de saluLi i.1;norab.1 hecho dt.' que las pruebas intr.'drrnicas limtrofes el tient.'n un si;nific.1do muy distinto en 105 t.'s\.luimalesque en los residentes en Georgia. Por desconocer este nuevo factor entre los habitantes de Georgia, el funcionario de salud corri el riesgo de someter.' un nlimero elevado de individuos a un tratamiento intil y potencialmente peligroso. La extrapol.1Lin los rL'Sult..ldos un estudio siempre es un paso de de difcil, aunque extremadmente import.'nte, de la lectura de la litera:ura mdica. La extrapolaciOO~xige, en primer lug.'r, prt.'gunt.,rse \.1ut.' significan los resultados para los individuos semej,lntes y promedio incluiLios en 1.1 investigacin. En segundo trmino, uno puede preguntarse lo que significan los rt.'sultadL)s para los gru pos en riesgo similart.'sy, fin.'lmt.'ntt.', para 1,IS comunid.,des comput.'st.lSpor individuos con y sin las caractt.'rstic.'st.'studi.,d,IS. 1\ mt.'nudo. t.'11t.'ctor dest.'arav.'nzar y t.'xtnder I., t.'xtrapo(.I-

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cin a loS individuos y situaciones que son diferentes de las estudiadas. Al ~xtrapolar""~ m.sa~.delos.dato~observa~os, s~de~n tener en cuen~a~as diferencias ~n~e los tip~ de mdlV\duos mcluldos en la mvestigaan y el grupo objetivo. El reconOQmll~nto los de supuestos que realizamos al extrapolar nos obliga a mantener los ojos bien abertosante la eventual aparicin de nueva inforrnadn que cuestione estossupuestos e ir valide potencialmente nuestras conclusiones.

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