Antidepresivosstahl 140925212950 Phpapp02

Psicofarmacología de Stahl:
Antidepresivos
Dr. Rodrigo Antuan Durán Gutiérrez
Médico Residente de Psiquiatría
Instituto Jalisciense de Salud Mental (SALME)
Zapopan, Jalisco. Agosto 2014
Principios generales
Paradigma Respuesta-Remisión.
Respuesta: disminución en 50% de síntomas

Ham-D17; MADRS
Remisión: Ham-D17 ≤7
MADRS ≤6
Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Los antidepresivos deben utilizarse a dosis y

tiempo adecuado.
La remisión sin recaída o recurrencia es la meta

ideal del tratamiento.

33% alcanzarán remisión en su primer tratamiento.
Durante un año de tratamiento con 4 distintos

antidepresivos dados por 12 semanas cada uno,
sólo 66% alcanzará remisión.

Síntomas residuales más comunes en quienes no

alcanzan la remisión:
Insomnio
Fatiga/dolor
Apatía/concentración disminuida

Cronicidad del trastorno depresivo mayor

Resistencia al tratamiento
Riesgo de recaída y recurrencia
Estas variables pueden ser reducidas con un

tratamiento agresivo, mejorando el pronóstico y la
funcionalidad.

la protección para la remisión desaparece si se
requiere 4 o más tx para alcanzarla.
Personas de 25 a 64 años mejor respuesta/

remisión; mejor tolerabilidad.
Mayores de 65 años respuestas pobre en

presencia de apatía y deterioro cognitivo.
Riesgo de suicidio demostrado sólo en menores de

18 años.

Bloqueo de transporte de monoaminas
El mecanismo antidepresivo clásico es el bloqueo de

uno o más transportadores de monoaminas.
Hipótesis monoaminérgica: monoaminas suprimidas,

receptores regulados al alza e hipersensibilizados.
AD revierten la patológica regulación al alza de los

receptores.

Tiempo para el efecto antidepresivo

Bloqueo de transporte de monoaminas
Cambios adaptativos (número y sensibilidad) en la

expresión de receptores son resultado de la
expresión de diversos genes:
Disminuir síntesis de receptores

Incrementar síntesis de factores neurotróficos

Inhibidores de Recaptura de Serotonina

6 fármacos componen este grupo:
1. Fluoxetina
2. Sertralina
3. Citalopram
4. Escitalopram
5. Paroxetina
6. Fluvoxamina

Tienen como mecanismo de acción común el

bloqueo del trasportador de serotonina.
Según el fármaco específico, actúan sobre más

receptores.
Algunas de sus indicaciones: trastornos depresivos,

de ansiedad, obsesivos, alimenticios…

Bloqueo de recaptura de serotonina (inhibición del

trasportador de serotonina -SERT-)
Actúan tanto a nivel somatodendrítico como a

nivel axonal.
Cuando se inicia su administración, 5HT se

incrementa a grandes niveles en el área
somatodendrítica en los núcleos del rafe.

Propiedades únicas según cada fármaco.
Ningún ISRS es igual.
La afinidad por diversos receptores determina su

tolerancia, perfil de efectos adversos y eficacia.
Fármaco específico se ajusta a las necesidades

de paciente específico.

Perfil de eficacia sobre síntomas de -afecto

negativo incrementado-

Efectos secundarios ligados a inhibición SERT
Actividad serotoninérgica incrementada

súbitamente sobre diversos receptores.
Se presentan en la administración aguda, antes que

los cambios estructurales sucedan.
No suelen ser graves, se desarrolla tolerancia

rápidamente, atenúan progresivamente.

5HT-2A y 2C amígdala y corteza límbica: ataques de

pánico, ansiedad, agitación psicomotriz.
5HT-2A ganglios basales: acatisia, parkinsonismo,

distonías agudas.
5HT-2A centros de sueño: mioclonías nocturnas,

desestructura el sueño N3 con despertares
intermitentes.

5HT-2A y 2C médula espinal: inhibición del reflejo

del orgasmo y eyaculación.
5HT-2A centros recompensa: apatía y disminución

de la líbido.
5HT3 hipotálamo y tallo: náusea y vómito.
5HT3 y 4 tubo digestivo: cólico, diarrea, incremento

de la motilidad.

Pueden asociarse a incremento en -síntomas de

afecto positivo disminuido- “recuperación
apática”

ISRS: Fluoxetina
Inhibición SERT
Inhibición NET
Antagonista 5HT-2C
Inhibición CYP450 3A4 y 2D6

ISRS: Fluoxetina
Vida media de 48 a 72 horas.
Metabolito activo norfluoxetina: vida media 2 semanas.
Sin efecto de abstinencia con el retiro abrupto.
Niveles de estado estable en plasma: 5 vidas medias.
Embarazo: clase C
Rango de dosis: 20 a 80mg/24h
Stahl´s Essential Psychofarmacology. The Prescriber´s Guide. Cambridge 2005.

ISRS: Fluoxetina
Antagonismo 5HT-2C
Serotonina normalmente inhibe la liberación de NA y

DA a través del receptor 5HT- 2C
El bloqueo de dicho receptor, libera NA y DA en

corteza prefrontal.

ISRS: Fluoxetina
Antagonismo 5HT-2C
Efecto activador (aumento de energía, disminución

de fatiga, mejora en atención y concentración).
Apropiado para hipersomnia, apatía, fatiga, lentitud

psicomotriz.
No apropiado en agitación, insomnio, ansiedad.

(desencadenar ataques de pánico o aumento de
energía no deseada).
ISRS: Fluoxetina
Antagonismo 5HT-2C
Efecto antibulímico a dosis altas. (único aprobado)
Potencia el efecto de antipsicóticos que antagonicen

5HT-2C (quetiapina, olanzapina, clozapina).

ISRS: Fluoxetina
Bloqueo NET
Inhibición CYP 3A4 y 2D6
La inhibición de la recaptura de noradrenalina es

clínicamente relevante a dosis altas.
La inhibición del citocromo 3A4 y 2D6 incrementa la

vida media de otros fármacos (antipsicóticos,
estatinas, betabloqueadores).

ISRS: Sertralina
Inhibición SERT
Inhibición DAT
Afinidad por receptor Sigma

ISRS: Sertralina
Vida media 36 horas.
Metabolito activo desmetilsertralina: vida media

60h.
Embarazo clase C.

ISRS: Sertralina
Inhibición DAT
La inhibición de la recaptura de dopamina suele ser

débil, sin embargo, no se requiere un alto grado
para que sea clínicamente relevante.
Incremento en la energía, motivación y

concentración.
Mejora la hipersomnia y la reactividad del humor

(síntomas atípicos).
ISRS: Sertralina
Afinidad Sigma
Efecto ansiolítico potente.
Depresión psicótica -superior a otros ISRS-

ISRS: Citalopram
Inhibición SERT con

dos enantiómeros: -R- y -S-
Antagonismo H1
Inhibición CYP450 2D6

ISRS: Citalopram
Embarazo clase C.
Rango de dosis: 20 a 40mg/24h.

ISRS: Citalopram
Inhibición SERT -R- y -S-
Posee dos moléculas inhibidoras de SERT, las

cuales son idénticas pero en espejo
(enantiómeros), lo que confiere distintas
propiedades.

ISRS: Citalopram
-R- es el que posee la actividad Anti-H1 (débil) e

Inhibición 2D6 (débil).
-R- Menos activo a dosis bajas que -S-.

ISRS: Citalopram

ISRS: Citalopram
Tiene utilidad especial en el tratamiento del anciano.
Muy bien tolerado.
Suele ser más eficaz a dosis altas (enantiómero R

disminuye potencia de S).
Dosis >40mg se asocian con incremento de QTc:

Taquicardia de puntas torcidas.

ISRS: Escitalopram
Inhibición SERT.

ISRS: Escitalopram
Embarazo clase C.

ISRS: Escitalopram
Se obtiene al remover el enantiómero -R-
Se remueve -R- junto con la actividad Anti-H1 y la

inhibición CYP-2D6.
Es el mejor tolerado, con nula interacción CYP450, e

inhibición selectiva SERT.

ISRS: Paroxetina
Inhibición SERT
Inhibición NET
Bloqueo M1
Inhibición CYP 2D6
Inhibición Sintetasa de Óxido Nítrico

ISRS: Paroxetina
Vida media <24h
Embarazo clase D

ISRS: Paroxetina
Actividad Anti M1
Efecto leve antimuscarínico.
Tiende a la sedación y suele ser un ansiolítico

potente.
Puede empeorar un deterioro cognitivo existente.
Rebote anticolinérgico al suspenderlo bruscamente.

ISRS: Paroxetina
Inhibición NET
Es menos potente que su inhibición SERT.
A dosis altas se hace manifiesta la inhibición NET.
Eficaz como antidepresivo y ansiolítico.

ISRS: Paroxetina
Inhibición Sintetasa de Óxido Nítrico
Disfunción sexual (+++)
Teratogénico, óxido nítrico necesario para la

formación del sistema cardiovascular y función del
conducto arterioso.

ISRS: Paroxetina
ISRS con más síntomas de abstinencia al suspender

bruscamente
Vida media corta
Rebote anticolinérgico
Potente inhibición CYP450 2D6 (incremento de

vida media de betabloqueadores, antipsicóticos).

ISRS: Fluvoxamina
Inhibición SERT
Afinidad Sigma
Inhibición CYP 1A2 y 3A4

ISRS: Fluvoxamina
Vida media 9 horas.
Embarazo clase C.
Dos dosis diarias al administrar >100mg/24h

ISRS: Fluvoxamina
Afinidad Sigma
Mayor afinidad sigma que sertralina (antiTOC).
Efecto ansiolítico potente, tasas de remisión altas

de TOC y TAS.
Depresión psicótica -superior a otros ISRS-

ISRS: Fluvoxamina
Inhibición CYP 1A2 y 3A4
Incremento de vida media de antipsicóticos,

estatinas.

Inhibidores de Recaptura de
Noradrenalina - Serotonina

4 fármacos componen este grupo:
1. Venlafaxina
2. Desvenlafaxina
3. Duloxetina
4. Milnacipran

Combinan la inhibición SERT con grados variables

de inhibición NET.
Eficacia similar a los ISRS para tratamiento

antidepresivo.
Superiores a ISRS en síndromes dolorosos y

síntomas de perimenopausia.

Inciden sobre síntomas de -afecto positivo

reducido- y -afecto negativo incrementado-

La inhibición NET incrementa DA en corteza

prefrontal.
Tres mecanismos de acción:
Inhibición SERT: incremento serotonina
Inhibición NET: incremento noradrenalina

incremento dopamina
(prefrontal)
En corteza prefrontal, hay abundantes SERT y

NET, pero muy pocos DAT.
Debido a esto, la dopamina tiene un amplio radio de

distribución (modulación de cognición).
Dopamina se elimina en corteza prefrontal: COMT y

NET.

NET tiene afinidad para noradrenalina y dopamina.
Neuronas adrenérgicas recapturan DA y NA en

corteza prefrontal.
Al inhibir NET, se incrementará la disponibilidad DA/

NA.


Efectos secundarios ligados a la inhibición NET
Cerebelo, y nervios periféricos: temblor, activación

motora.
Límbico, corteza prefrontal ventromedial: agitación.
Tallo cerebral y médula: incremento de TA.
Corazón: taquicardia.

Efectos secundarios ligados a la inhibición NET
Disminución general del tono parasimpático

colinérgico.
Síntomas pseudoanticolinérgicos: boca seca,

constipación, retención urinaria.
No suelen ser efectos graves, se atenúan con el

tiempo.

IRNS: Venlafaxina
Inhibición SERT
Inhibición NET
dosis dependiente

IRNS: Venlafaxina
Vida media 7 horas.

Metabolito (desmetilvenlafaxina) 12 horas.
Embarazo clase C.

IRNS: Venlafaxina
Inhibición SERT potente a dosis bajas.

Inhibición NET moderada a dosis altas.
Efecto secundario común: náusea.

Incremento de TA a partir de 150mg.
Útil para síntomas vasomotores en perimenopausia.
Por su vida media, asocia síntomas de supresión.
Aprobada para TDM, TAG, TAS.

IRNS: Desvenlafaxina
Inhibición SERT
Inhibición NET

Embarazo clase C.
Rango de dosis 50 a 100mg/24h.
www.medscape.com
Metabolito activo de venlafaxina.

através del CYP450 2D6.
Mayor y más estable actividad NET que

venlafaxina.
Útil para síntomas vasomotores, entre otros.

IRNS: Duloxetina
Inhibición SERT
Inhibición NET

IRNS: Duloxetina
Vida media: 12 horas.
Embarazo clase C.
Rango de dosis: 40 a 60mg/24h, dosis máxima

120mg.
Dosis diaria dividida en 2 tomas.

IRNS: Duloxetina
Potente tratamiento del dolor

Síntomas dolorosos en TDM
Fibromialgia
Neuropatía diabética
Dolor musculoesquelético crónico
Incontinencia urinaria
Útil en síntomas cognitivos de depresión

geriátrica.
IRNS: Duloxetina
Inhibidor 2D6.
(incremento de vida media de betabloqueadores y
antipsicóticos)
Menor riesgo de HTA y síntomas de supresión que

venlafaxina.

IRNS: Milnacipran
Inhibición SERT
Inhibición NET

IRNS: Milnacipran
Vida media 8 horas.
Embarazo clase C.
Rango de dosis 50 a 200mg/24h.
Dividido en dos tomas al día.

IRNS: Milnacipran
Potente tratamiento del dolor

Fibromialgia
Dolor musculoesquelético crónico
Potente para síntomas cognitivos en TDM y

Fibromialgia.
Muy activador con incremento notable de energía.

IRNS: Milnacipran
Efecto secundario prominente:
Retención urinaria y sudoración.

Noradrenalina - Dopamina
Fármaco prototipo:

IRND: Bupropión/Anfebutamona
Inhibición NET
Inhibición DAT


Posee metabolitos activos

más potentes sobre NET
y equipotentes sobre DAT:
-Radafaxina-

Se requiere una ocupación del 10 al 15% de NET y

DAT para efectos terapéuticos. (SERT requiere 90%)
Si se ocupa 50% DAT rápido y breve: euforia y

refuerzo.
Si se ocupa 50% DAT lento y sostenido: tx de

TDAH.

Por tanto, la ocupación DAT baja, lenta y

sostenida: -efecto antidepresivo-
Efectivo para tx de Dependencia a Nicotina (bloqueo

DAT en núcleo accumbens para mitigar craving).

Efectivo en síntomas de -afecto positivo

disminuido-

Revierte la “mejoría apática” de los ISRS y la

disfunción sexual.
Disminuye eficazmente hipersomnia, fatiga y

lentitud psicomotriz.
Eficaz en síntomas cognitivos del TDM.
Utilizado como potenciador de ISRS, IRSN, ó

monoterapia antidepresiva.

Vida media de 14 horas; radafaxina 24 horas.
Embarazo clase B.
Dosis 200 a 400mg/24h. (dividido en 2 tomas al día)
Disminuye umbral convulsivo. (precaución al

combinar con tramadol, AP de baja potencia,
clozapina, litio).

Antidepresivos Específicos
Noradrenérgicos - Serotoninérgicos

NASSA: Mirtazapina y Mianserina
Antagonista Alfa 1
Antagonista Alfa 2
Antagonista Alfa 2
Antagonista 5HT3
Antagonista 5HT3
Antagonista 5HT2A
Antagonista 5HT2A
Antagonista 5HT2C
Antagonista 5HT2C
Antagonista H1
Antagonista H1

Autorregulación de Noradrenalina
Noradrenalina inhibe su propia liberación a través

del receptor Alfa 2.
El antagonismo Alfa 2 potencia la liberación de

noradrenalina.




Noradrenalina inhibe la liberación de serotonina a

través de los receptores Alfa 2.

Noradrenalina estimula la liberación de serotonina

a través de los receptores Alfa 1.



Antagonismo
Alfa 2 (NASSA)
↑ serotonina ↑ noradrenalina
Estimulación
Alfa 1


dopaminérgico (mejoría
sx cognitivos)
Incremento
serotoninérgico
más
Bloqueo 5HT2A, 2C, 3:
efecto neto de
estimulación 5HT1A
incremento

Antagonismo 5HT2C
El bloqueo 5HT 2C, libera NA y DA en corteza
prefrontal.
Antagonismo 5HT3
Protección ante efectos secundarios
gastrointestinales.
Incremento en la liberación de acetilcolina y
epinefrina.

Antagonismo Alfa 1
de mianserina
Lo vuelve un fármaco predominantemente

noradrenérgico, ya que el bloqueo de receptores
Alfa 1 mitigan la liberación serotoninérgica.

NASSA sobre Receptores 5HT

NASSA sobre Receptores H1

Mirtazapina Mianserina
Vida media 20 horas. Vida media 40 horas
Embarazo clase C Embarazo clase ???
No interactúa con Metabolitos activos:
CYP450 desmetilmianserina
No causa disfunción hidroximianserina
sexual No interactúa con CYP450
No causa disfunción sexual
Rango de dosis 15 a
45mg/24h Rango de dosis: 30 a
15mg antihistamínico 90mg/24h
≥30mg
Stahl´s antidepresivo
Essential Psychofarmacology. The Prescriber´s Guide. Cambridge 2005.
Agomelatina

Agomelatina
El trastorno depresivo causa retraso de fases en

los ciclos sueño vigilia.
El grado de retraso de fases correlaciona con la

gravedad del trastorno depresivo.

Agomelatina

Agomelatina

Agomelatina
Incremento en la secreción de cortisol

Disminución en la secreción de melatonina
Reducción en la producción de BDNF,
Disminución en la neurogénesis nocturna.
La desincronización de los procesos biológicos es

tan intensa en el trastorno depresivo que se le
conoce como una enfermedad circadiana.

Agomelatina

Variables fisiológicas alteradas en TDM
Temperatura °C
Cortisol ng/mL
Melatonina pg/mL

Agomelatina
Antagonismo 5HT2C
Antagonismo 5HT2B
Agonista MT1
Agonista MT2
Embarazo clase C
Rango de dosis 25 - 50mg/24h

Agomelatina
Antagonismo 5HT2C y Agonismo MT1 y MT2
Bloqueo 2C incremento DA y NA en cortex

prefrontal.
5HT2C también se encuentran en núcleo

supraquiasmático (marcapasos cerebral) e
interactúa con receptores de melatonina.
Agomelatina
Antagonismo 5HT2C

Agomelatina
Los receptores MT y 5HT2C se expresan de manera

circadiana (noche > día)
El agonismo MT no tiene efecto antidepresivo, sino

que resincroniza la secreción de melatonina.

Agomelatina
La interacción 5HT2C/ MT estimula diversos

procesos:
Potenciar neurogénesis
Incremento de BDNF
Resincronización circadiana
Disminución de producción de glutamato por estrés
Incremento en DA y NA prefrontal
Antidepresivos Tricíclicos

Amitriptilina (NET)
Nortriptilina (NET)
Imipramina (NET-SERT)
Clomipramina (SERT)

Eficacia antidepresiva -unipolar- demostrada.
AntiTOC de primera elección. (clomipramina)
Eficaces en trastorno de pánico.
Tratamiento de primera línea en dolor.
La limitación de este grupo va en función de sus

efectos adversos.









Amitriptilina (NET)
Vida media 10 a 28 horas.

Embarazo clase D
Metabolito activo por desmetilación: nortriptilina
Rango de dosis: 50 - 150mg/24h

Se administra en dos tomas.

Nortriptilina (NET)
Vida media 36 horas

Embarazo clase D
Puramente noradrenérgico (sin actividad SERT)
Rango de dosis: 50 -150mg/24h

Dosis máxima 300mg/día
Admnistración en dos tomas al día.

Imipramina (SERT/NET)
Vida media 17 horas aprox

Metabolito por desmetilación: desipramina.
Embarazo clase D.

Dosis máxima 300mg.
Administración en dos tomas al día.

Clomipramina (SERT)
Vida media 17 horas

Embarazo clase D.
Metabolito activo: desmetilclomipramina (NET)
Rango de dosis: 100 a 250mg/día

Tratamiento futuro: Ketamina

Ketamina
Admin. de dosis anestésicas de ketamina:
Efecto antidepresivo inmediato

Reducción inmediata del fenómeno suicida
No son efectos sostenidos.

Ketamina
Inhibidor del receptor NMDA.
Provoca liberación de glutamato “corriente abajo”.
Administración a dosis subanestésicas no producen

psicosis.

Ketamina

Ketamina

Ketamina
Mecanismo de acción antidepresivo:
Estimulación de receptores AMPA mientras NMDA

permanece bloqueado.
La estimulación AMPA estimula segundos

mensajeros que promueven la expresión de
proteínas sinápticas con incremento en la densidad
dendrítica.
Incremento de espinas dendríticas: efecto

antidepresivo.
Ketamina

Ketamina
Un fármaco tipo “ketamina oral”: Dextrometorfano
utilizado para tratamiento del afecto pseudobulbar.

Gracias.
Orgullosamente Médico UANL

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Psicofarmacología de Stahl:

Respuesta: disminución en 50% de síntomas

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Los antidepresivos deben utilizarse a dosis y

La remisión sin recaída o recurrencia es la meta

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33% alcanzarán remisión en su primer tratamiento.

Durante un año de tratamiento con 4 distintos

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Síntomas residuales más comunes en quienes no

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Cronicidad del trastorno depresivo mayor

Estas variables pueden ser reducidas con un

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Personas de 25 a 64 años mejor respuesta/

Mayores de 65 años respuestas pobre en

Riesgo de suicidio demostrado sólo en menores de

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

El mecanismo antidepresivo clásico es el bloqueo de

Hipótesis monoaminérgica: monoaminas suprimidas,

AD revierten la patológica regulación al alza de los

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

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Cambios adaptativos (número y sensibilidad) en la

Disminuir síntesis de receptores

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Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Tienen como mecanismo de acción común el

Según el fármaco específico, actúan sobre más

Algunas de sus indicaciones: trastornos depresivos,

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Bloqueo de recaptura de serotonina (inhibición del

Actúan tanto a nivel somatodendrítico como a

Cuando se inicia su administración, 5HT se

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Propiedades únicas según cada fármaco.

Ningún ISRS es igual.

La afinidad por diversos receptores determina su

Fármaco específico se ajusta a las necesidades

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Perfil de eficacia sobre síntomas de -afecto

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Actividad serotoninérgica incrementada

Se presentan en la administración aguda, antes que

No suelen ser graves, se desarrolla tolerancia

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

5HT-2A y 2C amígdala y corteza límbica: ataques de

5HT-2A ganglios basales: acatisia, parkinsonismo,

5HT-2A centros de sueño: mioclonías nocturnas,

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

5HT-2A y 2C médula espinal: inhibición del reflejo

5HT-2A centros recompensa: apatía y disminución

5HT3 hipotálamo y tallo: náusea y vómito.

5HT3 y 4 tubo digestivo: cólico, diarrea, incremento

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Pueden asociarse a incremento en -síntomas de

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.

Vida media de 48 a 72 horas.

Metabolito activo norfluoxetina: vida media 2 semanas.

Sin efecto de abstinencia con el retiro abrupto.

Niveles de estado estable en plasma: 5 vidas medias.