Cardiac output equations

Farmacología en Falla Cardíaca

Stroke volume
EQUATION
SV = EDV − ESV
NOTES
ESV = end-systolic volume.
Ejection fraction SV EDV − ESV EF is an index of ventricular contractility ( in
EF = =
EDV EDV systolic HF; usually normal in diastolic HF).
Dr. Chen Ku
Cardiac output CO = Q̇ = SV × 24/04/2024
HR In early stages of exercise, CO maintained by
HR and SV. In later stages, CO maintained
Fick principle: by HR only (SV plateaus).
CO =
Fisiopatología
rate of O2 consumption Diastole is shortened with HR (eg, ventricular
(arterial O2 content – venous O2 content) tachycardia) diastolic filling time SV
CO.
La insuficiencia cardíaca es un síndrome complejo, que resulta de un trastorno estructural o funcional. Por ejemplo,
una anemia puedePulse pressure PP =cardíaca
producir una falla systolic blood
de pressure (SBP)Un
alto gasto. – diastolic PP directly
hipertiroidismo también proportional to SV and esta
puede producir inversely
blood pressure (DBP) proportional to arterial compliance.
entidad. Puede alterarse la habilidad del ventrículo de llenarse, con falla diastólica, o de expulsión de sangre, con
falla sistólica. Tiene síntomas y signos específicos. PP in aortic regurgitation, aortic stiffening
(isolated systolic hypertension in older adults),
A pesar de que en esta clase no se va a diferenciar mucho entre falla sistólica obstructive sleep apnea
o diastólica en (términos
sympathetic
de
tone), high-output state
mecanismos de acción, para efectos de tratamiento como tal, son dos entidades radicalmente diferentes. Por eso (eg, anemia,
en la clínica es de suma importancia definir el tipo de falla cardíaca que tiene el hyperthyroidism),
paciente. exercise (transient).
PP in aortic stenosis, cardiogenic shock,
Hace 30 años se creía que era un efecto puramente mecánico. Se explicaba mediante cardiac tamponade,
la curva deadvanced HF.
Frank Starling,
Mean
que define que, arterial
entre mayor pressure MAP del
estiramiento = CO × total (mayor
miocito peripheral resistance
llenado), se(TPR) MAPcontracción
tiene mayor (at resting HR) = 2/3 DBP
y fuerza + 1/3 SBP =
muscular,
y mayor expulsión de sangre. Esto explicaba por qué cuando el ventrículo se llena, se +contrae
DBP 1/3 PP. y logra expulsar esa
sangre. La curva tiene un punto de “no retorno”, donde un aumento de dilatación no produce mayor contracción.

Starling curves Normal (exercise)

Force of contraction is proportional to end-
diastolic length of cardiac muscle fiber
Normal (rest) (preload).
Running contractility with catecholamines, positive
Stroke volume (CO)

Heart failure +
positive inotrope inotropes (eg, dobutamine, milrinone,
Walking Myocardial contractility digoxin).
Heart failure contractility with loss of functional
Rest myocardium (eg, MI), β-blockers (acutely),
nondihydropyridine Ca2+ channel blockers,
HF.
Ventricular EDV (preload)

Sin embargo, se sabe que se puede tener falla cardíaca sin que haya dilatación cardíaca. Si se tiene un menor
gasto cardíaco por relajación (llenado) alterada, se da una disminución de la PA. El mecanismo de respuesta
cardíaca a la disminución de la presión es taquicardia refleja. Esto aumenta el consumo de oxígeno del miocardio.
También se da un aumento de las resistencias vasculares periféricas. Los barorreceptores sensan la disminución de
la PA, y reflejamente activa el SNS y el SRAA. El mismo SRAA activa el SNS. Todo esto produce vasoconstricción, lo
cual aumenta la poscarga. Esto también aumenta el consumo de oxígeno del miocardio. En buena teoría es un
mecanismo compensatorio, pero en un corazón con falla, termina siendo lo contrario.

La enfermedad coronaria es una causa frecuente de falla cardíaca. El aumento del consumo de oxígeno por el
miocardio puede empeorar la enfermedad coronaria.

A nivel renal el SRAA produce reabsorción de sodio y excreción de potasio. La retención de sodio y agua aumenta
la precarga, lo cual produce mayor dilatación de la aurícula.

1
FAS1_2023_07-Cardio.indd 290
 clues.

 CO MRA

β-blocker ACEi, ARB, or ARNi

Deleterious cardiac Deleterious cardiac

remodeling (β1)  sympathetic tone  renin-angiotensin-aldosterone system remodeling (aldosterone)

Angiotensin II (AT1) Angiotensin II, aldosterone (multiple receptors)

Catecholamines (β1) Catecholamines (α1) 462 • CARDIOLOGY
ADH (V1) ADH (V2)

Diuretics
16.12 Mechanisms of heart failure
Hydralazine + Cause  circulating volume
Examples Pulmonary and
Inotropes  contractility  heart rate Vasoconstriction isosorbide dinitrate peripheral edema
Reduced ventricular Myocardial infarction (segmental dysfunction)
contractility

 arterial tone  venous tone Myocarditis/cardiomyopathy (global dysfunction)

Ventricular outflow Hypertension, aortic stenosis (left heart failure)
 afterload obstruction Pulmonary hypertension, pulmonary valve stenosis (right
Maintained BP  CO Compensated
(pressure overload) heart failure) physiology
 venus return to Decompensated physiology
heart ( preload) Medical therapy
Maintained CO MRA = mineralocorticoid receptor antagonist
Ventricular inflow ACEi = ACEstenosis,
Mitral inhibitor tricuspid stenosis
obstruction ARB = angiotensin receptor blocker
 stroke volume ARNi = angiotensin receptor-neprilysin inhibitor

Ventricular volume Left ventricular volume overload (mitral or aortic

FIGURE 2.1-11. Pathophysiology of heart failure. Activation of the RAAS and SNS may initially help the failingregurgitation)
overload heart adapt by increas-
Ventricular septal defect
ing contractility, heart rate, and circulating volume. However, deleterious cardiac remodeling may lead to worsening HF and pulmonary
Right ventricular volume overload (atrial septal defect)
edema over time (red boxes). Drugs that target the various maladaptive processes are shown (blue boxes). (Reproduced with metabolic
Increased permission from USMLE-
demand (high output)
Rx.com.)
Arrhythmia Atrial fibrillation

Tachycardia
Entonces todo esto se vuelve un ciclo vicioso. NO se logra aumentar la expulsión de sangre, aumenta
Complete heart block la actividad

del SNS, aumenta la actividad del SRAA, aumenta la retención de agua, produce
Diastolic
más sobrecarga (precarga), y por
Constrictive pericarditis
lo tanto el GC disminuye aún
2022_02.01_Step2CK_Cardio_11e_015-086.indd 36 más. dysfunction 10/21/22 4:05 P
Restrictive cardiomyopathy

Si se tiene mayor activación simpática y aumento de la FC como mecanismo compensatorio, se acorta

Left ventricular
Cardiac tamponade
hypertrophyla
anddiástole,
fibrosis

y disminuye el llenado ventricular. Por eso, aunque tenga una FE constante, si se tiene menor llenado ventricular, el
volumen sistólico está disminuido, aunque no se refleje en la FE.
Increased Increased establish
blood blood
El concepto hoy en día es que el sistema que hace que “falle la falla pressure and pressure and further a
cardiac work cardiac work increase
cardíaca” es la activación neurohormonal. Los malos de la película Activa
terminan siendo el SNS y el SRAA. and wate
Myocyte loss potent co
Myocardial circulatio
Desde el punto de vista fisiopatológico, se tiene menor GC. Entonces se fibrosis can initia
activan los baroreceptores, que activan el SNS, que a su vez libera contractil
negative
catecolaminas. Esto produce un aumento de la FC, aumento de la Heart failure cardiac h
Increased Increased
contractilidad cardíaca, vasoconstricción y aumento de la poscarga. afterload Reduced
intravascular stimulatio
volume to arrhyth
cardiac output
the releas
Por otro lado, se tiene aumento de la actividad del SRAA. Se libera peptide
severe h
renina, se pasa de angiotensinógeno a angiotensina I, y luego a Neurohumoral
activation Natriureti
angiotensina II. La angiotensina II directamente como tal tiene un efecto Sympathetic
dilatation
effect of
vasoconstrictor. Es de los vasoconstrictores más potentes que existen. nervous system
Renin – angiotensin heart failu
Además, se libera aldosterona que produce retención de agua y sodio. system
Vasopressin system
of high le
sodium
Además, la angiotensina II, a nivel hipofisiario, estimula la secreción de Endothelin system
perfusion
la hormona antidiurética (ADH). De esta manera, aumenta la secreción cause is
and SNS
de AQP, y la retención de agua libre. Todo esto empeora aún más la Sodium and infarcted
Vasoconstriction
water retention
sobrecarga de volumen. Finalmente, esto se asocia a vasoconstricción, of the in
to furthe
un aumento de PA. Retención de sodio y agua, y sobrecarga de volumen. Fig. 16.25 Neurohumoral activation and compensatory mechanisms
in heart failure. There is a vicious circle in progressive heart failure. heart fail

2
608 SEC TION III RENAL RENAL—PHYSIOLOGY
Recordatorio del mecanismo del sistema renina angiotensina aldosterona

316 SEC TION III C ARDIOVASCULAR

Renin-angiotensin-aldosterone system CARDIOVASCULAR—PATHOLOGY

Distal convoluted Afferent arteriole

tubule
Heart failure
RAAS Activators Clinical syndrome of cardiac pump dysfunction congestion and low perfusion. Symptoms
↑
BP (renal baroreceptors)
A NaCl delivery
↑ include dyspnea, orthopnea, fatigue; signs include S3 heart sound, rales, jugular venous distention
(macula densa cells)
(JVD), pitting edema A .
Angiotensinogen Angiotensin I
↑ sympathetic tone Systolic dysfunction—heart failure with reduced ejection
Renin fraction (HFrEF), EDV; contractility
( β1-receptors) often 2° to ischemia/MI or dilated cardiomyopathy. ACE
Diastolic dysfunction—heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), normal EDV;
Macula densa
compliance (Efferent
EDP) often 2° to myocardial hypertrophy.Angiotensin II
arteriole Bradykinin
Right HF most often results
Juxtaglomerular cells from left HF. Cor pulmonale refers to isolated right HF due to
breakdown
pulmonary cause.
ACE inhibitors, ARBs, angiotensin receptor–neprilysin inhibitors, β-blockers (except in acute
Hypothalamus
decompensated HF), and aldosterone receptor antagonists mortality in HFrEF. Loop and
thiazide diuretics are used mainly for symptomatic relief. HydralazineThirst with nitrate therapy
improves both symptoms and mortality in select patients.

Left heart failure

Orthopnea
Angiotensin II Shortness
Constricts efferent of breath↑when
Na+/H+ supine: venous return from
Aldosterone redistribution
ADH (posteriorof blood (immediate gravity
receptor type I effect) exacerbates pulmonary
arteriole activity vascular congestion.
secretion pituitary)

Paroxysmal nocturnal Breathless awakening from sleep: venous return from redistribution of blood, reabsorption of
Vasoconstriction ↑ FF
dyspnea peripheral edema, etc.
PCT α-intercalated Principal Renal
Pulmonary edema
↑ BP pulmonary venous pressure
Preserves cell pulmonary cell venous distentioncelland transudation
cells of fluid. Presence
GFRof(when
↑hemosiderin-laden macrophages (“HF” cells) in lungs.
RBF )
Right heart failure
Na+ , HCO₃ , and H₂O H+ secretion Na+ reabsorption H₂O reabsorption
Congestive central venousreabsorption
pressure(permitsresistance to portal flow.
( ↑ H+ ATPase Rarely,(via
K+ secretion leads to “cardiac cirrhosis.”
aquaporins)
hepatomegaly Associated with nutmeg
contraction liver (mottled
alkalosis) ( ↑ K+ conductance,
appearance)
activity) on gross exam.
Na+/K+-ATPase,
Jugular venous venous pressure. and ENaC activity)
distention
Peripheral edema
Renin venous
Secreted pressure
by JG fluid transudation.
cells in response to renal perfusion pressure (detected in afferent arteriole), renal
HFrEF
sympathetic discharge (β1 effect), and NaCl delivery to macula densa cells.
Deleterious cardiac
↓Contractility CO
ACE Catalyzes conversion of angiotensin I to angiotensin II. Located in many tissues but conversion
remodeling
Pressure (mm Hg)

occurs most extensively in the lung. Produced by vascular endothelial cells in the lung.
AT II Helps maintain blood volume and sympathetic
blood pressure. Affects baroreceptor function; limits reflex
Neurohormonal

tone renin-angiotensin-aldosterone system

bradycardia, which would normally accompany its pressor effects.
stress

Volume (mL)
ANP, BNP Released from atria (ANP) and ventricles (BNP) in response
Catecholamines (β1) Catecholamines (α1)
to volume;
Angiotensin II (AT1) inhibits renin-angiotensin-
Angiotensin II, aldosterone,
aldosterone system; relaxes vascular smooth muscle via cGMP ADH (V1) GFR, renin. Dilates ADH (V2) afferent

arteriole, promotes natriuresis.

HFpEF
ADH (vasopressin) Primarily regulates contractility heart also
serum osmolality; rate responds
Vasoconstriction circulating volume
to low blood volume states. Stimulates
↓Compliance reabsorption of water in collecting ducts. Also stimulates reabsorption of urea in collecting ducts to
Pressure (mm Hg)

maximize corticopapillary osmotic gradient.arterial tone venous tone

Hemodynamic

Aldosterone Primarily regulates ECF volume and Na+ content; release in hypovolemic states. Responds to
stress

hyperkalemia by K+ excretion. Maintained BP

venous return to heart
Volume (mL) (preload)
Maintained CO

stroke volume

3
 Por otro lado, la aldosterona juega un papel crítico, pues produce fibrosis y remodelamiento cardíaco. Entre más
fibrosado se encuentra un corazón, menor contractilidad y relajación (diástole).

Mecanismo de Acción
Desde el punto de vista del mecanismo de acción, se tienen múltiples clases de medicamentos que actúan en
diferentes sitios. Si el SRAA juega un papel crítico en la fisiopatología de la IC, se debe modular. Esto se puede
realizar de las siguientes maneras

Angiotensinogen
r role in the pathogenesis and progression of diabetic
Renin Aliskiren
on of angiotensin II production or activity using
zyme (ACE) inhibitors or angiotensin-II-receptor Ang I
otective in patients with diabetes
ACE ACE inhibitor
dioprotective effect in patients with diabetes and renal
with ARBs Chymase
E inhibitors may prevent the onset of Endopeptidase
s an early sign of renal involvement and a marker
AT2 Ang II
in individuals with diabetes.
E inhibitors or ARBs in patients who have type 2
ncy and nephrotic-range proteinuria is not very AT1 ARB
the importance of early intervention and the urgent
in this population
ACE inhibitors and ARBs above the recommended Aldosterone
nd combined therapy with both classes of drug are
f reducing albuminuria and, conceivably, of maximizing
Aldosterone receptor Spironolactone
Eplerenone
agonists and direct renin inhibitors may also reduce
th diabetes; long-term clinical trials are needed to Figure 1 | The RAAS and examples of RAAS inhibitors that
edications offer advantages over ACE inhibitors and are available for oral treatment. Abbreviations: ACE,
ation
Mecanismo Fisiopatológico Fármaco Ejemplos
angiotensin-converting enzyme; Ang I, angiotensin I;
Ang II, angiotensinde
Bloqueo de enzima convertidora II; ARB, angiotensin-II-receptor blocker,
AT1, angiotensin II type 1IECAs
receptor; AT2, angiotensin II type 2 Enalapril
ases. In this Review, we willangiotensina
focus on the role of receptor; RAAS, renin–angiotensin–aldosterone system.
otensin II and other effectors of the RAAS, such
Bloqueo de receptores de ANG-II
dosterone and renin, in the pathogenesis and pro- ARA-II Irbesartán
sion of diabetic renal disease.(AT-1)
In addition, we will the pathophysiological importance of the RAAS in renal
SRAA and cardioprotective effects
uss the renoprotective Inhibidores
disease. In 1986, Zatz and co-workers14de reninathe first
provided
Bloqueo de acción
inhibition of these effectors may have in individuals
de renina
clear-cut evidence of the role of theineficaces)
RAAS in the patho-
Aliskiren
(desuso,
diabetes. genesis and progression of diabetic glomerulopathy by
Antagonistas
Bloqueo de receptorshowing aldosterona
that enalapril therapy ameliorated glomerular Espironolactona, Eplerenona
mineralocorticoides
cts of uncontrolled RAAS activation capillary hypertension and prevented proteinuria and
RAAS is directly involved in the Bloqueo liberación
regulation of blood renina
glomerular structural injury
Betainbloqueadores
rats with streptozotocin- Carvedilol
(al bloquear
sure, fluid volume, and vascular response to injurySNS) induced diabetes. Subsequent studies confirmed that
inflammation. 5 The inappropriate activation of Diuréticos
angiotensin II is a key player in the functional and struc- Furosemida
system causes hypertension, fluid retention,
Sobrecarga deand tural changes that linkInhibidores
volumen proteinuria with progression
neprilisina + of
mmatory, thrombotic, and atherogenic effects that diabetic renal disease. In addition to exerting direct Sacubitril/valsartán
ARA-II (ARNIs)
contribute to end-organ damage in the long term.6,7 pleiotropic effects, angiotensin II impairs the sieving
ough aldosterone, renin, and severalVasoconstricción
breakdown Vasodilatadores
function of the glomerular directos
barrier by increasing intra- Hidralazina
SNS
ducts of angiotensin I are also involved, most of the Beta bloqueadores
glomerular capillary pressure and inducing a rearrange- Carvedilol
Contractilidad
cts of the RAAS on target tissues are mediatedcardíaca
by Glucósidosand components of Digoxina
ment of the podocyte cytoskeleton
otensin II, which is generated both in the circula- the slit diaphragm.15 These changes facilitate the ultra-
and in the tissue. In the heart, kidneys, and brain,8 filtration of plasma proteins, some of which are lost in
Ante sobrecarga de volumen, la distención de la aurícula produce liberación de péptidos natriuréticos, que tienen
otensin II is also produced by non-ACE pathways the urine, and some of which accumulate in podocytes
un efecto diurético. La
lving chymases and endopeptidases, and seems
9 neprilisina es una enzima
or are reabsorbed que degrada
by proximal los
tubular cells. Thepéptidos
proximal natriuréticos. Los inhibidores de
neprilisina potencian el efecto
xert effects on target tissues that are even greater de
tubular cells and podocytes then release growth tratar
estos, por lo que se usan para factors la sobrecarga de volumen. Las
presentaciones disponibles
n the effects of centrally generated angiotensin II.se combinan con ARA-II, por lo que se conocen
and vasoactive or inflammatory mediators that can causecomo ARNIs.
iotensin II binds to two different receptor subtypes progressive glomerular sclerosis and tubulointerstitial
wn as AT1 and AT2 receptors. The AT1 receptor scarring, independently of metabolic control.15 These
iates vasoconstriction, aldosterone release, vascular data provided the background for large-scale random- 4
odeling, increased oxidative stress, and the promo- ized, controlled clinical trials that in the 1990s demon-
of inflammatory, atherogenic, and thrombotic strated the renoprotective effect of ACE-inhibitor therapy
s.5,6 By contrast, activation of the AT2 receptor leads in progressive chronic nephropathies,16 including overt
 history of hypertension. Candesartan 4 mg daily 32 mg daily
• ACE inhibitors: improve symptoms and mortality but are more Valsartan 40 mg daily 160 mg daily
frequently associated with postural hypotension and renal β-blockers
impairment than in younger patients. Bisoprolol 1.25 mg daily 10 mg daily
Loop diuretics: usually required but may be poorly tolerated in
No todos losgrupos• de fármacos tienen los mismos efectos. Hay
those with urinary incontinence and men with prostate enlargement.
Metoprolol
algunos que
Carvedilol
25 mg twice daily
no reducen 100 mg twice daily
mortalidad,25
3.125 mg twice daily
entre ellos los
mg twice daily
diuréticos. Únicamente funcionan como alivio sintomático.

Angiotensinogen

Renin (kidney) Bradykinin Vasodilatation

ACE inhibitors
Non-ACE Angiotensin I
pathways
Angiotensin-
converting
enzyme (ACE)

Angiotensin II Inactive peptides

Angiotensin
receptor blockers

Aldosterone Vasoconstriction Enhanced

sympathetic
β-blockers activity
Mineralocorticoid
receptor antagonists
Salt and water
retention Diuretics
Fig. 16.29 Neurohumoral activation and sites of action of drugs used in the treatment of heart failure.

Clasificación de la IC
Desde el punto de vista de clasificación, se tiene falla cardíaca con FE conservada (HFpEF: preserved) y FE reducida
(HFrEF: reduced). Previamente se conocía como falla diastólica y sistólica, pero el término correcto es en función
de la FE.
LVEF IC
Ante una FE <40% se define como una falla ≤ 40% HFrEF: reducida
cardíaca con FE reducida. Se puede clasificar de 41-49% HFmrEF: levemente reducida (mild)
acuerdo con el grado de afectación de la FE. ≥ 50% HFpEF: preservada

Los mecanismos fisiopatológicos descritos previamente son más que todo para HFrEF, que tiene la mayor cantidad
de evidencia científica.

La HFpEF tiene un diferente mecanismo fisiopatológico. Los factores de riesgo más frecuentes son HTA, DM y
obesidad. Estos tres producen una mayor poscarga y estrés oxidativo sobre el miocardio. Esto produce
predominantemente hipertrofia del miocardio y trastornos en la relajación. Por eso, en términos de manejo, no se
utilizan los mismos fármacos. Los diuréticos y los inhibidores de neprilisina no producen mejoría. El bloqueo del
SRAA produce poco efecto. Por eso, desde el punto de vista fisiopatológico y farmacológico es muy diferente. En
HFpEF el fármaco de elección es el iSGLT2, que se discutirá posteriormente.

5
 phorylation, suggesting that agents that increase cellular cGMP might fore between class II and III (class C, which generally includes NYHA

EART FAILURE
be beneficial in HFpEF. However, the PDE5 inhibitor sildenafil, which class II/III patients).

CAD
Hypertension Diabetes Obesity
Microvessels

Overload Oxidative stress Disseminated Overload

RAGE activation Ischemia

MRA
ACEI/ARB Cardiomyocyte hypertrophy
PDE5 inhibitors
CCB Cardiomyocyte stiffening (titin)
GC activators
Diuretics Interstitial and perivascular fibrosis
ARNI
a blockers
MRA

Diastolic relaxation defect

Reduced regulatory reserve

Pulmonary congestion
Peripheral congestion Diuretics
Decreased output

Figure 33–2 Pathophysiological mechanisms of diastolic heart failure HFpEF and possible therapeutic interventions. Unlike the case with HFrEF, the pharmaco-
logical agents shown have not been proven to have clinical efficacy toward HFpEF, although these agents can help to control underlying diseases, such as hyper-
tension, diabetes, and obesity. Only exercise training has proven effective in increasing maximal exercise capacity. RAGE, receptor for advanced glycosylation
Inhibidores Enzima Convertidora Angiotensina (IECAs)
end-products. CAD, coronary artery disease; CCB, calcium channel blocker.

Al principio de la década de los 90s, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina llegaron a
revolucionar el tratamiento de la IC. La enzima convertidora de angiotensina se expresa a nivel pulmonar. Lo que
hace es convertir Angiotensina I a II. Al utilizar estos fármacos, únicamente se está inhibiendo la conversión.
Brunton_Ch33_p0647-p0666.indd 650 29/07/22 11:00 AM

Al tener menos ANG-II, se tiene

• Menor efecto vasoconstrictor directo
• Menor estímulo para liberación de aldosterona

La enzima convertidora de angiotensina también actúa sobre las bradiquininas. Al inhibir la ECA, tampoco se
degrada la bradiquinina. Aumenta la acción de la bradiquinina, la cual tiene un efecto vasodilatador directo. Si se
tiene bloqueado todo este sistema, por retrocontrol aumenta la liberación de renina. Esto produce un aumento de
la ANG-I. Sin embargo, la ECA está inhibida, por lo que no se puede convertir a ANG-II. Sin embargo, existen otras
vías mediante las cuales se puede convertir ANG-I en ANG-II. Las quimasas son enzimas que permiten esto.
Entonces, al final de cuentas, el uso de un IECA no bloquea por completo el SRAA.

La angiotensina II actúa sobre el receptor AT-1, lo cual produce aumento del tono simpático, estímulo en la síntesis
de aldosterona, retención de sodio, liberación de ADH, y efecto vasoconstrictor. Entonces, si se inhibe la acción de
la ANG-II, se tiene vasodilatación, disminuyendo la poscarga. Esto puede mejorar el trabajo cardíaco. También se
tiene menor liberación de ADH, reduciendo la sobrecarga de volumen. Disminuye la retención de sodio, lo cual
también disminuye la sobrecarga. La disminución de la aldosterona produce una disminución de PA, retención de
sodio y agua, fibrosis y remodelamiento cardíaco, al igual que menos tono simpático.

En resumen, la reducción de la aldosterona produce los siguientes efectos

• Efecto diurético indirecto: disminuye retención de sodio y agua
• Disminuye remodelamiento cardíaco y fibrosis
• Efecto simpaticolítico

6
Al tener un efecto simpaticolítico, la taquicardia refleja producida por el efecto vasodilatador es menor. NO se
REVIE
quiere W Shaya una taquicardia refleja.
que

Bradykinin Angiotensinogen

Renin inhibitors Renin

ACE Non-renin
(tonin,
Angiotensin I cathepsin)

ACE inhibitors Non-ACE

ACE (chymase)

Angiotensin II

Inactive
peptide AT1 blockers

BK receptor AT1 receptor

Aldosterone
release
Aldosterone
receptor
Nitric oxide antagonists

Classic epithelial effects: Secondary factors

Na+ and H2O retention; K+, Mg+ loss that regulate
aldosterone
secretion:
Non-epithelial effects: ACTH,
increased collagen synthesis (cardiac and vascular); potassium,
increased PAI1 expression; increased sodium influx magnesium,
in vascular-smooth-muscle cells; increased pressor vasopressin,
Vasodilation responses to angiotensin II; endothelial dysfunction; serotonin,
Anti-remodelling decreased arterial compliance; catecholamines,
Natriuresis–diuresis increased sensitivity to catecholamines endothelin

Figure 1 | The renin–angiotensin–aldosterone system: a key regulator of blood pressure. Renin — a protease that is
secreted into the circulation in response to various physiological stimuli — cleaves the protein angiotensinogen to produce the
Se tienen diferentes IECAs. Como clase terapéutica la eficacia no es del todo tan diferente. Las diferencias tienen
inactive decapeptide angiotensin I. Cleavage of angiotensin I by angiotensin-converting enzyme (ACE) produces the active
octapeptide angiotensin II (as shown, ACE also inactivates bradykinin, and there are alternative routes for the generation of
que ver más que todo con la frecuencia de administración.
angiotensin II). Angiotensin II activates the angiotensin II type 1 (AT1) receptor — a member of the G-protein-coupled-receptor
superfamily — which has various effects (BOX 1). Many of these effects, such as vasoconstriction and stimulation of aldosterone
synthesis and release (which leads to sodium retention), tend to elevate blood pressure. Only the aldosterone-mediated effects are
IECA Vida media (h) Frecuencia de administración
shown here; a comprehensive summary of the effects of AT1-receptor activation is given in FIG. 3. Angiotensin II also activates the
AT2 receptor, the effects of which (BOX 1) are less well understood, but which could antagonize many of the effects of activation of
Captopril 1.7 TID
the AT1 receptor. Various points shown in the renin–angiotensin–aldosterone cascade have been the targets for pharmacological
Enalapril 11 BID
intervention, and inhibitors of ACE, angiotensin-receptor blockers and aldosterone-receptor antagonists are in clinical use at
present. ACTH, adrenocorticotropic hormone; BK receptor, bradykinin receptor.
Lisinopril 13 QD
RamiprilRenin is an aspartic protease that is synthesized in the13-17non-renin enzymes, including tonin and cathepsin, areQD
Trandolapril
juxtaglomerular cells of the kidney. Renin cleaves 15-23able to generate angiotensin II directly from angio-QD
angiotensinogen — a protein synthesized principally in tensinogen. The angiotensin peptides angiotensin I and
the liver — to produce the decapeptide angiotensin I, II are susceptible to digestion at several sites by angio-
El captopril fue el primer
which isIECA queinactive
biologically salió6,7 al mercado. Al tener una vida media muy corta, el problema es que había
(FIG. 1). ACE (also known tensinases — peptidases that remove amino acids se-
que usarlo 3 veces al día. II)
as kininase El isenalapril tiene una
a relatively non-selective vida
dipeptidyl car-media de from
quentially 11 horas,
the aminopor lo (aminopeptidases)
terminus que, en falla cardíaca se debe
boxypeptidase that accepts various substrates, including or the carboxyl terminus (carboxypeptidases), or cleave
administrar dos vecesangiotensin
al día.I and El lisinopril,
bradykinin. ACE ramipril y trandolapril
catalyses the hydroly- son
peptide IECAs
bonds más of
in the interior nuevos. En(endopep-
the molecule CR los 3 están disponibles
a nivel privado. Tienen
sis oflabradykinin
ventajato inactive
de que se utilizan
products una
and converts the veztidases).
al día. The resultant peptide fragments are found in
inactive decapeptide angiotensin I to the biologically the circulation, and have functions that might be distinct
active octapeptide angiotensin II. A variety of enzymes, from those of angiotensin II. For example, angiotensin III
Entonces, si se tieneincluding
un menor GCprotease
the serine el flujo renal
chymase, sharedisminuye.
the ability Al tener
(the la activación
2–8 peptide) del SRAA,
has functions identical to thoselaof ANG-II produce una
vasoconstricción de la arteriola eferente. Esto permite aumentar la presión intraglomerular,
to generate angiotensin II from angiotensin I. In addition, angiotensin II, whereas angiotensin IV (the 3–8 peptide) y de esta manera
mantener la filtración glomerular. Si se tiene un GC muy comprometido, y se bloquea la acción de la ANG-II,
produciendo
6 2 2 | AUGUST 2002vasodilatación
| VOLUME 1 de la arteriola eferente, disminuye la presión intraglomerular, por lo que la TFG cae.
www.nature.com/reviews/drugdisc
© 2002 Nature Publishing Group

7
Esto explica por qué se tiene una elevación de los niveles de creatinina durante las primeras semanas de uso de
IECAs. La magnitud de esta caída en la TFG puede orientar a algunas situaciones patológicas.

Es por esta razón que en pacientes con HFrEF los pacientes generalmente tienen PA normal o reducida. Por tanto,
esto obliga a iniciar los IECAs con dosis bajas e ir titulando. Esto a diferencia de HTA, donde generalmente se
arranca con dosis plenas.

El enalapril, que es frecuentemente utilizado pues es el disponible a nivel de CCSS, es una prodroga. A nivel
hepático se convierte en enalaprilat, que es la sustancia activa. Tiene una buena biodisponibilidad, del 60%. No se
afecta por comidas.

El lisinopril es un análogo activo del enalaprilat. Sin embargo, su biodisponibilidad es menor. El ramipril tiene una
biodisponibilidad similar al enalapril, pero su BD sí se reduce con las comidas. A pesar de que se puede administrar
una vez por día, debe ser con el estómago vacío.

CONTRAINDICACIONES

Si se tiene una estenosis bilateral de arteria renal, se contraindica el uso de IECAs. El flujo plasmático renal efectivo
se encuentra disminuido. Los niveles de aldosterona se encuentran aumentados, lo cual produce vasoconstricción
de la arteriola eferente, lo cual mantiene la TFG. En el momento en el que se bloquea el SRAA, se produce
vasodilatación de la arteriola eferente, lo cual produce una gran caída de la TFG. La presión intraglomerular cae
bruscamente. Esto precipita falla renal. No se debe sospechar únicamente como defecto congénito. También se
puede dar en aterosclerosis en adultos mayores.

Si la perfusión renal en pacientes con FC está disminuida, no se debería iniciar con dosis altas, pues produce una
caída mayor de la TFG.

El uso de IECAs está contraindicado ante hiperkalemia. Generalmente la ANG-II retiene sodio y agua y excreta
potasio. Al bloquear esta acción aumenta la retención de potasio.

8
El uso de IECAs está absolutamente contraindicado en embarazo, especialmente en el tercer trimestre. Produce
malformaciones renales y falla renal aguda en el feto, por hipoperfusión renal. Incluso hay algunos estudios
epidemiológicos que asocian la exposición antenatal a IECAs, con mayor riesgo de malformaciones renales en
futuros fetos. Por eso hay que ser más cautelosos al prescribirlo en mujeres en edad reproductiva, no se dan de
primera línea, al menos de que tengan una indicación absoluta.

PRECAUCIONES

Una caída de menos del 20% de la TFG, se considera normal al iniciar un IECA, y generalmente es transitoria. No
tiene ninguna implicación, por lo que no requiere de suspensión del fármaco. Si se tiene una caída en la TFG entre
un 20-50%, se debe tener precaución y eventualmente reducir la dosis. Si se tiene una caída mayor al 50%, se debe
sospechar de una estenosis bilateral de la arteria renal. Antes se manejaba en términos de aumento de la
creatinina, actualmente se debe manejar con el cálculo de TFG.

La ECA también degrada la bradiquinina. Al inhibirla, aumentan los niveles de bradiquinina. Esta también produce
tos. Entre 5 y 7% de los pacientes que utilizan IECAs desarrollan tos, seca, intermitente, necia, sin ningún patrón
como tal. Algunos pacientes lo confunden con asma o RGE. Recordar que uno de los principios farmacológicos es
no tratar un efecto adverso farmacológico con otro fármaco. Se debe suspender el IECA.

Un 0.7% de la población desarrolla angioedema relacionado con el uso de IECAs. Es un edema súbito de la vía
aérea, potencialmente letal. Tiende a ser más común en afroamericanos que la población caucásica.

Se puede asociar reacciones cutáneas, rash tipo escamas. No es tan frecuente.

Bloqueadores del Receptor de ANG-II (ARA-II)

MECANISMO DE ACCIÓN

Si no se puede inhibir la formación de ANG-II, lo lógico es inhibir su efecto. La angiotensina II tiene dos tipos de
receptores, el AT-1 y AT-2. El que produce los efectos deletéreos es el AT-1, incluyendo vasoconstricción, activación
del SNS, remodelamiento cardíaco, y retención de sodio y agua. La activación del receptor AT-2 tiene un efecto
contrario. Tiene un efecto antiproliferativo, favorece la diferenciación celular y reparación del tejido. Los ARA-II
bloquean selectivamente al receptor AT-1. Al bloquearlo, se da un aumento de la renina y se estimula el SRAA. El
ANG-II producido se desvía hacia el receptor AT-2.

9
 AGTR1 AGTR2 MAS1R

Mediate
Constitutive
Ang 1–7
effects
Gi/Go, Gq/G11, G12/G13 Non-canonical Gi/Go Non-canonical effects
mechanisms mechanisms Gi/Go, Gq/G11 Disputed, multiple
(e.g., β-arrestins) mechanisms

↓ cAMP ↑ Ca2+ ↑ RhoA ↓ cAMP

↓ cAMP ↑ Ca2+

PKA, EPAC PKC, MLC, ROCK, MLC, Poorly PKA, EPAC Poorly PKA, EPAC PKC, PLC, Diverse effects
CaM MRTF characterized characterized CaM in tissue
signaling signaling

Vasoconstriction, fibrosis, hypertrophy,
remodeling, inflammation, oxidative stress
Most widely studied pathological effects
are in cardiovascular and renal systems
Some evidence indicating Opposite effects to AGTR1: promotes
pathological effects, but generally vasodilation, reduces hypertrophy, fibrosis,
thought to oppose AGTR1 effects inflammation, oxidative stress
Promotes resolution of injury and inflammation,
protective effects in heart, lungs, kidney, liver

Figure 30–4 Schematic diagram of opposing arms in the RAS. Therapeutic interventions aim to inhibit the ACE-AngII-AT1 receptor axis (orange) and enh
Es importante recalcar que el II de ARA-IIreceptor
the ACE2-Ang(1–7)-Mas se refiere al CaM,
axis (green). bloqueo de MLC,
calmodulin; la acción de
myosin light la MRTF,
chain; angiotensina II, no
myocardin-related el receptor,
transcription factor A; PKA/PKC, pr
kinase A/C; PLC, phospholipase C; ROCK, Rho kinase.
pues el que bloquea es el AT-1, no el AT-2 J
42% identical to the two catalytic domains of ACE. AngII is the preferred
Los ARA-II tienen un perfilsubstrate
farmacológico muy similar Angiotensin Peptides andtos,
Their Receptors
for ACE2, with 400-fold higheraaffinity
los IECAs.
than AngIA(Guang
diferencia
et de estos, no producen pues no
Table 30–1 shows the sequence of the RAS peptides, and Table 30–2
producen acumulación deal., bradiquinina.
2012). Se mantiene la acción de la ECA.theAl no acumularse la bradiquinina,
peptides, their receptors, and overall effects of the receptor-pe
ACE2 opposes the actions of AngII by at least two mechanisms:
disminuye su efecto vasodilatador. interactions.
1. Decrease in AngII levels by metabolizing it to Ang(1–7), thus limiting
effects of AngII AngII-AT1 Receptor Axis
A pesar de que, en buena2.teoría,
Increasesse in tiene acción
Ang(1–7), aumentada
which via MAS1, opposes deAngII
la angiotensina
actions II sobre
Angiotensin el toreceptor
II binds the GPCRs AT AT-2,
1
no2. The
and AT estáhypertensive, r
del todo comprobado que sea mejor.
(Figures 30–1 andSe30–4)
cree que la mayoría de su acción esandpor bloqueo
hypertrophic delof AngII
effects receptor AT-1,byyATno
are mediated 1
receptors. Nu
ous polymorphisms have been identified in the AT1 receptor gene
necesariamente por aumento ACE2enisla notacción
inhibited sobre el AT-2.
by standard ACEIs and has no effect on bra- of which (A1166C) has been associated with hypertension, hypertro
dykinin. Reduced expression or deletion of ACE2 is associated with cardiomyopathy, coronary artery vasoconstriction, and susceptibili
hypertension, defects in cardiac contractility, and elevated levels of diabetic nephropathy (Zhuang et al., 2018).
Entonces, teóricamente qué pasa si se utiliza simultáneamente un
AngII. Overexpression of the ACE2 gene decreases BP and prevents
IECA y un ARA-II. Esto se ha probado enPreeclampsia
IC y en may be as
ated with AT1 polymorphisms or AT1 agonistic autoantibodies, but t
nefropatía diabética. En AngII-induced
ambas patologías se ha
cardiac hypertrophy demostrado
in hypertensive que
rats. ACE2 la combinación
is pro- aumenta
a controversial area (Gathiram and laMoodley,
hipotensión,
2020).
tective against diabetic nephropathy through the Ang(1–7)/Mas
hiperkalemia, falla renal, y los beneficios son mínimos. Actualmente no se justifica receptor el bloqueo dual , debido a que
pathway (Varagic et al., 2014). Ang(1–9), which is generated from AngI AngII-AT1 Receptor-Effector Coupling. AT1 receptors link to nu
existen muchas otras opciones terapéuticas para combinar con alguno
by ACE2, may have vasodilating and protective effects by activating AT2 de estos
ous agentes.
signal transduction systems to produce effects that vary with
receptors (Etelvino et al., 2014). type and are a combination of primary and secondary responses.
receptors couple to several heterotrimeric G proteins, (e.g., Gq/11, G
Los tres ARA-II que han sidoACE2 metabolizes
probados ennumerous
IC son peptides (including apelin, neuroten- and Gi) and are substrates for phosphorylation and desensitization
sin, and ghrelin) and is a receptor for severe acute respiratory syndrome
(SARS) coronaviruses (CoVs), including SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2.
ARA-II The interaction with coronavirus spikeVida media
proteins (h)
has led to efforts to use TABLE Frecuencia
30–1 ■ ANGIOTENSINadministración PEPTIDES AND THEIR
soluble ACE2 as a therapy to block entry and mitigate morbidity from SEQUENCES
Candesartán coronavirus infections (Monteil et al., 2020). 9 QD
Losartán 6-9 PEPTIDE/PROTEIN QD SEQUENCE
Valsartán Alternative Pathways for Angiotensin
6 II Angiotensinogen BID
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-
Biosynthesis Leu- { - (~450 amino acids)
AngII can be generated by ACE-independent pathways. Angiotensinogen is
En el contexto de falla cardíaca, los estudios comparativos generalmente han Angiotensin
converted to AngI, or directly to AngII by cathepsin G and tonin. Enzymes
I
sido de losartán Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-
vs captopril. Al final
Angiotensin 1–9 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His
de cuentas el riesgo de mortalidad es to
that convert AngI igual.
AngII Es decir,
include los ARA-II,
cathepsin no son mejores, pero no son peores con respecto
G, chymostatin-sensitive
Angiotensin 1–7 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro
a los IECAs. Se utilizan como línea en pacientes que desarrollan tos asociada a uso de IECA.
segundaenzyme, and chymase. Chymase contributes to tissue
AngII-generating
conversion of AngI and Ang(1–12) to AngII, particularly in the heart and Angiotensin 1–5 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile
kidneys. Mast cells are the major source of chymase (Ferrario et al., 2014).
Angiotensin II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinases
FARMACODINAMIA + CINÉTICA Angiotensin A Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinases include aminopeptidases, endopeptidases, carboxypep- Angiotensin III Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
tidases, and other peptidases that metabolize angiotensin peptides; none
Angiotensin IV Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Al igual que con IECA, se debe iniciar con dosis bajas, por las mismas consideraciones en
cuanto a perfusión renal,
https://ebooksmedicine.net/
is specific.
y se va titulando. La gran ventaja con respecto a los IECAs es que se administran una vez al día, excepto el valsartán
que tiene una vida media más corta, y hay que administrarlo BID.

10
Brunton_Ch30_p0585-p0606.indd 589
La ventaja que tiene el ARA-II con respecto a los IECAs es que, al bloquear directamente al receptor AT-1, se tiene
un bloqueo más completo del SRAA, al compararlo con una inhibición parcial por la existencia de vías alternas en
el caso de los IECAs.

Por otro lado, el hecho de que bloque el AT-1 y aumente la acción del AT-2 también le da puntos a favor. Sin
embargo, el IECA aumenta el efecto vasodilatador de bradiquinina, aumenta los niveles de angiotensina 1-7 que
es uno de los metabolitos que tiene un efecto vasodilatador. Es decir, que no se ha demostrado superioridad de
IECA vs ARA-II en insuficiencia cardíaca. Las guías siempre indican que los ARA-II son tratamiento de segunda
línea tras tos por el IECA. Sin embargo, esto ha cambiado recientemente, y se discutirá posteriormente.

Beta Bloqueadores
MECANISMO DE ACCIÓN

Las dos principales catecolaminas son norepinefrina y epinefrina. La epinefrina es liberada por la médula adrenal,
y la epinefrina por el SNS. Estos tienen un efecto cronotrópico e inotrópico positivo. Al aumentar la FC, acorta la
diástole. También puede afectar la perfusión coronaria, pues esto sucede durante la diástole.

Hay que tener cuidado con esto, pues la causa más frecuente de IC es la cardiopatía isquémica. La segunda causa
más frecuente es HTA.

Al tener una estimulación constante por catecolaminas, también aumenta el riesgo de arritmias como FA e incluso
fibrilación ventricular. La principal causa de muerte en pacientes con IC es eléctrica, que asocia muerte súbita.
Entonces, el bloqueo del SNS ayuda a evitar todas estas complicaciones producidas por la taquicardia refleja.

A pesar de que las catecolaminas acortan la diástole, aceleran la relajación ventricular, lo cual ayuda al llenado
en diástole. En el pasado el uso de beta bloqueadores en falla cardíaca era poco frecuente. Se utilizaba la lógica
de que, si se tenía una disminución del GC, se debía mantener la activación del SNS como mecanismo
compensatorio (aumento de RVP y FC).

Las catecolaminas también tienen un efecto inotrópico positivo, por lo que aumenta la contractilidad cardíaca. En
teoría no es recomendable buscar reducir la contractilidad al bloquear esta vía.

Entonces, al iniciar beta bloqueadores en un paciente con IC, inicialmente se va a sentir peor. Por eso no se puede
iniciar en un paciente con IC agudamente descompensada. En estos pacientes el mecanismo compensatorio que
permite mantener el GC es el aumento de la FC. Si en esa descompensación aguda se disminuye la FC con beta
bloqueadores, se puede inestabilizar aún más.

Entonces, la primera condición para utilizar beta bloqueadores es que debe ser en paciente ambulatorio, estable,
sin descompensación aguda de la IC. Se debe advertir al paciente que inicialmente se va a sentir peor, debido
a una caída temporal del GC. Se da una activación del SRAA, retiene agua y sodio. Mientras tanto se pueden
iniciar diuréticos PRN mientras se estabiliza. Una vez que se estabiliza se pueden suspender los diuréticos, e ir
titulando la dosis de beta bloqueadores. Entonces, no se debe suspender el beta bloqueador ante esa sensación
inicial de empeoramiento J

Al final de cuentas, la activación simpática crónica produce un efecto cronotrópico positivo se asocia a

• Mayor consumo de energía. Esto requiere de mayor flujo coronario, y si de por sí el GC está comprometido, el
flujo coronario también lo estará. Esto empeora el pronóstico.
• Mayor riesgo de arritmias
• Regulación hacia abajo de los receptores beta, entonces el efecto final va a ser menor.
11
• Regulación hacia arriba de las proteínas Gi
• Disminución de la Ca ATPasa del RE, lo cual disminuye la contractilidad miocárdica

Por eso es que, cuando se beta bloquea, aunque hay una caída del GC y FE inicial, a largo plazo, se asocia a una
mejoría de la FE.

Entonces, con el beta bloqueo se busca

• Bloquear los efectos deletéreos de la activación simpática crónica

• Mejorar la perfusión del miocardio, al mejorar el GC
• Prolongar la diástole, lo cual permite mejor flujo coronario
• Mejor llenado ventricular
• Menos isquemia
• Menos activación del SNS, y por tanto menor activación del SRAA

Los beta bloqueadores han demostrado reducir muerte en pacientes con HFrEF. Aunque inicialmente se sientan
peor, a largo plazo el pronóstico es mejor.

FARMACODINAMIA + CINÉTICA

NO todos los beta bloqueadores funcionan por igual. Actualmente solo cuatro han demostrado ser efectivos en
falla cardíaca. Todo paciente con HFrEF debe tener un beta bloqueador como tx crónico.

Beta Metabolismo Dosis inicial Dosis plena Frecuencia

Selectividad Vasodilatación
Bloqueador CYP2D6 (mg) (mg)
Bisoprolol B1 selectivo No No 1.25 10 QD
Metoprolol B1 selectivo No Sí 3.125 25-50 BID
Carvedilol B1, B2, y alfa 1 Sí Sí 1.25 200 QD
B1 + liberador de
Nebivolol Sí Sí 1.25 10 QD
NO

A nivel de CCSS se tiene mayor acceso a atenolol, el cual no es efectivo para tratar IC.

Si se tiene un bloqueador selectivo B1, al bloquear el beta, a nivel periférico el estímulo de catecolaminas actúa
sobre receptores alfa, produciendo vasoconstricción, la cual tiene un efecto deletéreo sobre el trabajo cardíaco.
Al final de cuentas, la presión no aumenta tanto porque, aunque aumentan las RVP, la FC disminuye. Sin embargo,
se tiene algún grado de vasconstricción.

En cambio, la ventaja del carvedilol es que no solo bloquea beta, sino también alfa. Entonces, más bien se tiene
efecto vasodilatador. Existen estudios comparativos directos de carvedilol contra metoprolol, donde el carvedilol
ha demostrado superioridad, con menor riesgo de muerte. Por eso es el beta bloqueador más utilizado para HFrEF.

El nebivolol, a través de su mecanismo de liberación de NO, también tiene un efecto vasodilatador. La limitante
que tiene es que se han realizado mucho menos estudios con respecto a los demás beta bloqueadores. Por tanto,
está aprobado para falla cardíaca en Europa, pero no en USA, por una menor rigurosidad de los estudios.

Estos cuatro betabloqueadores, excepto el bisoprolol, se metabolizan a través del citocromo 2D6. El que más
interacción tiene es el metoprolol. Hay un 0.8% de la población caucásica (1/120) que son metabolizadores lentos
del CYP2D6. No es tan poco frecuente, y hay que tomarlo en cuenta ante este fenotipo. En estos pacientes el
fármaco se acumula, y aumentan sus efectos. Los niveles sanguíneos de metoprolol en los metabolizadores lentos
pueden ser cinco veces mayores (no 50% sino 500% más altos). La respuesta en la reducción de FC es el doble con
respecto a la población metabolizadora normal.
12
El carvedilol tiene algunos efectos antioxidantes, mediante dos mecanismos

1. Directamente la molécula del carvedilol como tal puede funcionar como scavenger de radicales libres, como
un aceptor de ROS.
2. Inhibe directamente la síntesis de los radicales libres.

El carvedilol también tiene otros efectos

• Es muy lipofílico y protege la membrana celular de la peroxidación por estos radicales libres, lo cual produce
mayor estabilidad.
• Inhibe la oxidación de LDL. Por tanto, la acumulación de LDL en las paredes arteriales en aterosclerosis tiende
a ser un poco menor.

El nebivolol tiene mayor riesgo de interacciones al ser absorbido. La administración con clortalidona (tiazida),
hidroclorotiazida, teofilina o digoxina reduce la absorción del nebivolol. No es infrecuente la administración de este
bloqueador con alguno de estos diuréticos o digoxina en falla cardíaca.

CONSIDERACIONES

• El paciente debe estar estable, no se puede utilizar ante una descompensación aguda de IC.
• El paciente ambulatorio puede tener empeoramiento temporal de su sintomatología al iniciarlo
• Potencialmente reduce la respuesta a los agentes vasopresores utilizados ante descompensación aguda

Un paciente ambulatorio tiene un beta bloqueador como tx crónico y llega con una descompensación aguda al
SEM, asociado a hipotensión (60/40 mmHg) y disnea por edema agudo de pulmón. No se deben administrar fluidos,
pues el paciente se encuentra con sobrecarga de volumen. Se debe utilizar catecolaminas como dobutamina,
dopamina o norepinefrina, para aumentar la presión. Sin embargo, el paciente está beta bloqueado, por lo que la
respuesta a catecolaminas sería menor. Puede ser que requiera de dosis mayores en este escenario. Se debe
suspender el beta bloqueo temporalmente. Al estabilizarse, se debe reiniciar el beta bloqueo de 0, con bajas dosis
e ir titulando.

• Se inicia a dosis bajas de 1/8 de las dosis plenas que se quiere alcanzar. Por ejemplo, con carvedilol se inicia
con 3.125mg BID hasta llegar a una dosis plena de 25-50mg BID.
• También se debe titular de acuerdo con la FC. El pronóstico es mejor para pacientes con HFrEF cuando la FC
se mantiene entre 60-70lpm. No se debe reducir tanto que el paciente se hipotense, pero si es superior a 70
lpm puede comprometer el llenado en diástole.

EFECTOS ADVERSOS

• Bradicardia proporcional a la dosis

• Bloqueos AV: precaución ante una alteración preexistente
• Broncoconstricción: sobre todo en pacientes asmáticos. Es una contraindicación en asma, pero no en
pacientes con EPOC.
• Vasoconstricción periférica: por desviación al efecto alfa (excepto con carvedilol), lo cual puede producir
extremidades frías. Se prefiere carvedilol en pacientes con enfermedad arterial periférica, síntomas de
claudicación o enfermedad de Raynaud, dado que los B1 selectivos pueden producir compromiso en circulación
periférica. Recordar que en pacientes con enfermedad arterial coronaria generalmente se tiene enfermedad
arterial periférica. La aterosclerosis no es selectiva en lecho cardíaco.

13
Entonces, hasta este punto se han visto los 3 principales moduladores neurohormonales: IECAs, ARA-II y beta
bloqueadores. En resumen, los efectos que producen son

• IECAs y ARA-II por mecanismo de retrocontrol aumentan los niveles de renina y actividad de renina. Los
diuréticos, al producir disminución de volemia, activa al SRAA.
• En los IECAs disminuyen los niveles de ANG-II. Con ARA-II más bien aumentan, pues se activa el resto del sistema,
al igual que con los diuréticos.
• Los beta bloqueadores más bien disminuyen la activación de todo el SRAA, por lo que disminuyen concentración
y actividad de renina, y niveles de ANG I, II y aldosterona.
• Con los IECAs los niveles de aldosterona disminuyen, pues disminuye los niveles de ANG-II. Con los ARA-II
también disminuye, pues se bloquean los AT-1. Con los diuréticos la aldosterona aumenta, pues se activa todo
el SRAA por hipovolemia. Con los BB se mantiene la aldosterona neutra y no baja, a pesar de que se inhibe el
SRAA, y se disminuye la ANG-II. Existen otros estímulos de la aldosterona, además de la ANG-II. El sodio, potasio,
pH y presión arterial regulan la aldosterona.
• El único que aumenta los niveles de bradiquinina son los IECAs, pues inhiben su degradación.
• Ninguno tiene efecto sobre el receptor AT-1, excepto los ARA-II, pues lo inhiben directamente.

DRI IECAs ARA-II Diuréticos BB

Concentración
↑ ↑ ↑ ↑ ↓
plasmática renina
Actividad
↓ ↑ ↑ ↑ ↓
plasmática renina
ANG-I ↓ ↑ ↑ ↑ ↓
ANG-II ↓ ↓ ↑ ↑ ↓
Actividad ECA ⇄ Inhibida ⇄ - -
Aldosterona ↓ ↓ ↓ ↑ ⇄
Bradiquinina ⇄ ↑ ⇄ - -
AT1R ⇄ ⇄ Inhibido - -
AT2R ⇄ ⇄ Estimulado - -

DRI= direct renin inhibitor

Antagonistas Receptor Mineralocorticoides

MECANISMO DE ACCIÓN

Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides son antagonistas del receptor de aldosterona. En general son
diuréticos ahorradores de potasio. Al bloquear la aldosterona reducen la excreción urinaria de potasio, y por tanto
el potasio sérico no disminuye, se mantiene o puede aumentar. Es una eficacia adicional, pues se bloquea un poco
más abajo en el SRAA.

A diferencia del IECA y el ARA-II que no se deben combinar, sí se puede combinar alguno de los dos con un
antagonista del receptor de mineralocorticoides. A pesar de que se inhibe la acción de aldosterona al bloquear el
eje SRAA, ya sea por menor concentración de ANG-II o menor acción, se puede tener liberación de aldosterona
por medio de otros mecanismos. Entonces, aquí sí se puede bloquear de manera concomitante, pues el efecto es
complementario. Inclusive, se pueden combinar con los beta bloqueadores, pues con estos los niveles de
aldosterona se mantienen normales.

14
La aldosterona tiene los siguientes efectos

• Retención de sodio y agua • Estrés oxidativo: produce • Inflamación y fibrosis renal

• Aumenta la excreción de macrófagos M1 e infiltración • Glomeruloesclerosis:
potasio y magnesio de macrófagos, lo cual aumenta la presión
• Aumento de PA aumenta inflamación intraglomerular
• Activación del SNS • Fibrosis e hipertrofia • Aumenta la proteinuria
• Inhibición del SNP miocárdica • Retención de Na+ a nivel de
• Fibrosis y daño vascular: TGI
fibrosis de la túnica media de
aumenta la rigidez vascular

Donde se tiene un menor efecto de aldosterona, se tiene un menor remodelamiento cardíaco. Se tiene menos
hipertrofia y fibrosis. Por eso se combina un efecto vasodilatador del IECA o el ARA-II con un bloqueador de
aldosterona para adicionar estos efectos sobre fibrosis y potasio.

Los niveles de aldosterona con el uso de IECAs, inicialmente tiende a bajar. Como mecanismo compensatorio, como
se vuelve a activar todo el SRAA, y luego se puede convertir ANG-I hacia ANG-II por medio de quimasas, al final de
cuentas se va a tener aumento de los niveles de ANG-II, y esto es capaz de liberar aldosterona. Por eso sí tiene
lógica la combinación de IECAs o ARA-II con antagonistas de mineralocortioides. Esto permite un bloqueo mayor y
más completo de todo el SRAA.

FARMACODINAMIA + CINÉTICA

Se tienen 3 bloqueadores del receptor de mineralocorticoides, y todos están disponibles en CR.

IC50 MR IC50 GR IC50 AR IC50 PR Vmed Efecto Dosis

Fármaco Esteroide Selectividad
(nM) (nM) (nM) (nM) (h) PA (mg QD)
Espirono-
Sí Baja 24 2400 77 740 20 +++ 12.5-25
lactona
Eplerenona Sí Intermedia 990 22000 21200 31200 4-6 ++ 25-50
Finerenona No Alta 18 >10000 >10000 >10000 2-3 + -

IC50= concentración inhibitoria media; ; MR= receptor mineralocorticoide; GR = receptor glucocorticoideAR= receptor andrógenos; PR=
receptor de progesterona

La finerenona tiene una estructura tridimensional más grande, lo cual le confiere mayor selectividad para el receptor
de mineralocorticoides. La posibilidad de que actúe en otros receptores es menor. En cambio, la espironolactona
y eplerenona pueden actuar en otros receptores como el de progesterona y andrógenos.

En cuanto a selectividad, el menos selectivo para receptor de glucocorticoides es la espironolactona. Se puede

observar que la concentración inhibitoria media es la menor. Es decir, que a una concentración menor, puede
bloquear el receptor de glucocorticoides. En cambio, eplerenona y finerenona requieren de concentraciones más
altas del fármaco.

CONSIDERACIONES + EFECTOS ADVERSOS

También se puede observar que la espironolactona tiene una concentración inhibitoria media menor para el
receptor de andrógenos y progesterona. Al bloquear el receptor de andrógenos en el hombre puede producir un
hipogonadismo, con ginecomastia, disminución de lívido, aumento de hábito ginecoide, y disfunción eréctil. Al
bloquear el receptor de progesterona en el hombre no se tienen efectos adversos. Sin embargo, en una mujer
premenopáusica se puede producir sangrados uterinos. Recordar que la menstruación se produce por caída en
15
los niveles de progesterona. En mujeres postmenopáusicas no tiene mayor relevancia. Estos son los efectos adversos
son los más comunes de la espironolactona. Estos efectos son posibles, pero mucho menos frecuentes con el uso
de eplerenona. El finerenone se supone que es el más selectivo de todos, y el que menos produce estos efectos
adversos.
700 40. Anti-inflammatory, Antipyretic, and Analgesic Agents
En cuanto a la vida media, la espironolactona tiene la más prolongada. Supongamos que para términos prácticos,
los 3 tienen una vida media lo suficientemente larga
b. para darserisk
Increased unaofvez al día.(antiplatelet
bleeding El efecto adverso más
effect): As común de
described
estos fármacos es la hiperkalemia. El riesgo de hiperkalemia es directamente
above, aspirin proporcional
inhibits COX-1 a la vida
mediated formation of media.
TXA2 andSi se
desarrolla una hiperkalemia, tiene una menor velocidad de resolución
reduces en el que for
platelet aggregation tiene
themayor
lifetimevida media,
of the en(3este
platelet
to 7 days). Platelet aggregation is the first
caso la espironolactona. Entonces la espironolactona es el que más produce hiperkalemia, y el que produce step in thrombus
menos es la finerenona. formation, and the antiplatelet effect of aspirin results in a pro-
longed bleeding time. For this reason, aspirin is often withheld
for at least 1 week prior to surgery. NSAIDs other than aspirin
La espironolactona tiene un (high efecto
Aspirin más renal que cardíaco.
dose)
Eso hace que su efecto sobre PA sea más marcado.
are not utilized for their antiplatelet effect but can still prolong
Si además (lowde tratar
Aspirin
dose)
la IC se quiere reducir la PA, la espironolactona es el más adecuado. Si más bien el paciente
bleeding time, especially when combined with anticoagulants.
está hipotenso y no se quiere potenciar 11
12 1
12 1
esto, se debe evitar.
Concomitant use of la
Se preferiría finerenona.
NSAIDs Por eso
and aspirin canlaprevent
espironolactona
aspirin
12 1 10
11 2
se utiliza en casos 2de HTA10resistente.
11
9 2 3 from binding to cyclooxygenase. Patients who take aspirin for
10
9 3 9 8 3 4 cardioprotection should avoid concomitant NSAID use if pos-
La HTA resistente
8 se
4 define8 como 7 6 el45 uso adecuado de sible 3 antihipertensivos
or take aspirin ataleast
dosis
30 plenas,
minutes incluyendo un diurético,
prior to the NSAID.
sin resolución
7 6 de5 las cifras de HTA. En la mayoría
7 6 5
de effects:
c. Renal estos NSAIDs
pacientes se the
prevent tiene una ofHTA
synthesis PGEsecundaria
2 and PGI2,
a
hiperaldosteronismo.
t1/2 = 3 hours t1/2 = 15 hours prostaglandins that are responsible for maintaining renal blood
flow (Figure 40.13). Decreased synthesis of prostaglandins can
Estrictamente hablando, los que están aprobados pararesultfalla
in retention
cardíacaof sodium and water and mayy cause
son espironolactona edema. La
eplerenona.
Figure 40.12 Patients with a history of heart failure or kidney
finerenona se usa más que todo para nefropatía diabética. Uno de los estudios de nefropatía diabética disease aremostro
at
Effect of dose on the half-life of aspirin. particularly high risk. These effects can also mitigate
menos falla cardíaca con el uso de finerenona. Entonces, sí funciona, pero no está aprobada oficialmente para the ben-
eficial effects of antihypertensive medications. In susceptible
este uso.
patients, NSAIDs have led to acute kidney injury.
d. Cardiac
La espironolactona tiene una afinidad similar para effects: Agents
los receptores such as aspirin, with
de mineralocorticoides, a very high
glucocorticoides,
degree of COX-1 selectivity at low doses, have a cardiovas-
andrógenos y progesterona. El 10% de los hombres desarrollan ginecomastia. Las dosis utilizadas para IC son bajas,
cular protective effect thought to be due to a reduction in
generalmente se usan 12.5-25mg QD. En mujeres con the hiperandrogenismo con hirsutismo y acné, se utilizan dosis
production of TXA2. Agents with higher relative COX-2
altas de espironolactona. En hombres transgénero se utiliza altas dosis de espironolactona
selectivity have been associated with anpara feminización.
increased risk for
cardiovascular events, possibly by decreasing PGI2 produc-
La eplerenona produce mucho menos ginecomastia. Desde el punto by
tion mediated deCOX-2.
vista deAnhiperkalemia
increased risklafor
decardiovascular
menor riesgo es
la finerenona, por la vida media más corta. En generalevents,
todosincluding
están contraindicados
MI and stroke, has ante unaassociated
been TFG <30cc/min
with .
Aquí es donde más aumenta el riesgo de hiperkalemia. Entre más baja
all NSAIDs exceptla aspirin.
TFG, mayor riesgocarry
All NSAIDs de hiperkalemia . Ante
a boxed warn-
ing regarding
una TFG 35cc/min en tx con un antagonista mineralocorticoide y un the increased
IECA, el riesgorisk
es for cardiovascular events.
alto.
Use of NSAIDs, other than aspirin, is discouraged in patients
El riesgo de hiperkalemia aumenta al combinarlo con with established
AINEs. Los AINEscardiovascular
disminuyen ladisease.
síntesis For patients with
de prostaglandinas
cardiovascular disease in whom NSAID treatment cannot be
(PG), que normalmente producen vasodilatación de la arteriola aferente, lo cual aumenta el flujo renal hacia la
avoided, naproxen may be the least likely to be harmful.
corteza, donde se encuentran los glomérulos. Al bloquear la producción de PG, disminuye el flujo renal, lo cual

Disease states leading Response of renal blood flow

to increased vasoconstrictors

Renal disease Decreased renal

No Prostaglandin synthesis normally
Cardiovascular blood flow
treatment antagonizes intrarenal effects of
disease
Increased vasoconstrictors.
vasoconstrictors:
Angiotensin II NSAIDs inhibit prostaglandin
Catecholamines synthesis, leaving actions of
Vasopressin vasoconstrictors unopposed.
Cirrhosis Patient
Nephrosis treated
Decreased with NSAIDs
Heart failure blood volume
Diuretics

Vasoconstriction

Figure 40.13 16
Renal effect of NSAIDs inhibition of prostaglandin synthesis. NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
disminuye la excreción renal de potasio. Esto combinado con el bloqueo de la aldosterona produce un mayor riesgo
de hiperkalemia con el uso concomitante de ambos fármacos. El uso crónico de AINEs produce HTA; al disminuir el
flujo renal aumenta la activación del SRAA. Por eso el uso de AINEs es una causa de descompensación de IC.

Si se combinan los antagonistas de receptor de mineralocorticoides con otros diuréticos ahorradores de potasio,
también aumenta el riesgo de hiperkalemia J

Inhibidores Neprilisina
La neprilisina es una peptidasa que degrada e inactiva el péptido atrial natriurético tipo A,B, la bradiquinina y
sustancia P. Al inhibirla, se tiene mayor acción de estos péptidos natriuréticos. Como el nombre lo indica, producen
natriuresis; favorece diuresis y excreción urinaria de sodio. Además tienen un efecto vasodilatador. Disminuye la
poscarga, y al tener un efecto diurético también disminuye la precarga. REVIEWS

In subsequent studies the effects of neprilysin inhibition

ANP
were examined in combination with ACE inhibition1,
BNP Sacubitril culminating in the development of the dual ACE–nepri-
lysin inhibitor omapatrilat. However, in heart failure,
CNP omapatrilat was not more effective than ACE inhibition
alone in reducing the primary end point of combined
Neprilysin LBQ657 risk of death or hospitalization for heart failure requir-
ing intravenous treatment93. Omapatrilat was superior to
• Natriuresis, diuresis, and metabolic e ects Inactive ACE inhibition alone as an antihypertensive agent 6, but
• Vasodilatation and blood pressure reduction metabolites the drug did not achieve regulatory approval because of
• Reduced sympathetic nerve activity the higher incidence of angio-oedema with omapatrilat
• Inhibition of renin, aldosterone, and vasopressin
secretion than with ACE inhibition alone94.
• Inhibition of sodium appetite and water drinking
• Inhibition of cardiac hypertrophy, brosis, Neprilysin inhibitor–ARB interactions
and apoptosis
• Anti-in ammatory and pro-angiogenic actions The primary rationale for the combination of neprilysin
• Protection from atherosclerosis, thrombosis, inhibition and inhibition of the renin–angiotensin–
and myocardial ischaemia
aldosterone system is to improve upon the benefits of
Figure 1 | Effect of neprilysin inhibition on natriuretic peptides. The prodrug renin–angiotensin–aldosterone system inhibition alone.
Nature Reviews | Cardiology
sacubitril is hydrolysed into the active neprilysin inhibitor LBQ657. By inhibiting Addition of a diuretic has been shown to potentiate the
El único disponible actualmenteneprilysin,
es el sacubitril.
LBQ657 prevents Recordar que con
breakdown of endogenous los IECAs
natriuretic los niveles
peptides, thereby de bradiquinina
antihypertensive actions of ARB aumentan.
therapy 95, and increas-
enabling their beneficial actions, such as natriuresis and diuresis, vasodilatation and ing the biological activity of endogenous natriuretic pep-
La otra vía mediante la cual se decrease
degrada in bloodla bradiquinina
pressure, reduced sympathetictambién seinhibition
nerve activity, puede bloquear
of renin and mediante los inhibidores de
tides by neprilysin inhibition similarly offers a means to
neprilisina. Por tanto, los inhibidores de
aldosterone neprilisina
secretion, están
anti-inflammatory absolutamente
actions, contraindicados
and protection from atherosclerosis,
thrombosis, and myocardial ischaemia34–36. ANP, atrial natriuretic peptide; BNP, B-type
potentiate enantihypertensive
the cotratamiento actions of con
ARB therapy
through both the direct vasodilator actions of natriu-
IECAs. Los pacientes desarrollan hipotensión severa, además de tos y otros efectos
natriuretic peptide; CNP, C-type natriuretic peptide. adversos. Para evitar esta
retic peptides and their diuretic and natriuretic actions.
interacción, debe haber un espacio de al menos 36 horas entre la última dosis deMoreover, IECAARB y la primera
therapy dosis
can potentiate the de
vasodilator
Other potential benefits and natriuretic actions of natriuretic peptides by pre-
inhibidor de neprilisina. Experimental data. A motivation for the development venting the vasoconstrictor, antinatriuretic, and other
of neprilysin inhibitors was to produce analgesia by effects of increased angiotensin II levels that might
blocking the metabolism of enkephalins, endogenous accompany neprilysin inhibition96–100 (FIG. 3).
Sin embargo, sí se puede combinar con ARA-II, por lo cual su presentación es como ARNIs
opioid peptides that have a major analgesic role in the Neprilysin inhibition might also enhance the
(ARA-II + inhibidor de neprisilina) en un solo fármaco. También
brain22. Moreover, seto puede
in contrast the impairedcombinar
memory of cardio conprotective effects of ARB therapy by inhibit-
mice heterozygous for the Mme deletion and expressing ing angiotensin II and bradykinin metabolism25,101.
antagonista de mineralocorticoide. Con el ARNI se tiene “el mejor de ambos mundos”. Al
the human Aβ precursor protein with familial Alzheimer Animal studies show that the benefits of ARB ther-
bloquear el SRAA, se potencia el efecto de vasodilatación disease mutationsperiférica,
(5XFAD mice)se 85 evita
, aged la activación
Mme-knockout apy result not only from blockade of AT1 receptors,
mice expressing only the mouse Aβ precursor showed but also from the increased stimulation of AT2 recep-
del SRAA, se tiene menor efecto de aldosterona,improved menor retención de sodio y agua. Con
learning and memory, leading to the sugges- tors by higher angiotensin II levels consequent to the
el péptido natriurético se favorece la diuresis ytion natriuresis. Disminuye
that neprilysin inhibition la precarga
might increase y la renin secretion that results from interruption
the levels increased
of brain peptides that promote learning and memory 86. of the AT1-mediated negative feedback on renin secre-
poscarga. Neprilysin inhibition promotes the proliferation and tion98,102,103 (FIG. 3). AT2 receptor stimulation mediates
maturation of lymphoid progenitors in sublethally irra- vasodilatation, natriuresis, and cardioprotection, among
Actualmente únicamente existe la presentación diated mice in vivo87, raising
de sacubitril the possibilitySe
- valsartán. that combina
nepri- otherúnicamente
actions102,104–106 (FIG.con
3). By inhibiting neprilysin
valsartán
lysin inhibitior therapy might benefit patients after metabolism of angiotensin II, neprilysin inhibition can
debido a que la compañía de la patente del sacubitril es la dueña del patente de valsartán. Sin embargo,
myeloablative therapy. In addition, neprilysin inhibition further increase angiotensin II levelspodría se and AT2 receptor
combinar con cualquier otro ARA-II. El sacubitrilpotentiates no se pelvic nerve-stimulated
comercializa increases in female stimulation and, thereby, enhance the cardioprotective
individualmente.
genital blood flow and is being investigated as a therapy effects of ARB therapy.
for female sexual arousal disorder 88. ARB therapy increases bradykinin levels in individ-
Estudios comparativos directos del sacubitril-valsartán contra IECAs en monoterapia uals hanwithdemostrado
hypertension107, and superioridad
animal studies show that
Clinical data. Neprilysin inhibition stimulated sodium bradykinin contributes to the cardioprotective effects
en reducción de muerte. Por eso hoy en día dentro de los
excretion 4 pilares
in patients de tratamiento
with chronic renal failure and de
89 clase
of ARB I (mayor
therapy 108–110 evidencia)
. Neprilysin inhibitorsetherapy,
tiene el ARNI. Por eso la inferioridad del ARA-II como monoterapia
reversed contra
cyclosporine-induced el IECA
nephrotoxicity en
in renal tratamiento de
by inhibiting bradykinin IC es verdadero,
metabolism (FIG. 2), might
transplant recipients90. Moreover, candoxatril reduced enhance the contribution of bradykinin to cardio-
pero hoy en día como ARNI es superior al IECA como tal.pressure in normal individuals, suggest- protection and to the therapeutic benefit from ARB
intraocular
ing that neprilysin inhibitors might be of therapeutic therapy in patients with heart failure111. However, nepri-
value in the management of glaucoma91. Racecadotril lysin inhibition also has the potential to attenuate the
(ecadotril) is a therapy for acute diarrhoea92. cardioprotective effects of ARB therapy. In addition to
The modest efficacy of neprilysin inhibition in essen- increasing angiotensin I and angiotensin II levels, 17 ARB
tial hypertension and heart failure might have been partly therapy increases angiotensin 1–7 levels112. Actions of
a result of the inhibition of neprilysin metabolism of the angiotensin 1–7 that might contribute to the cardio-
vasoconstrictors angiotensin II53,61,62 and endothelin 1 protective effects of ARB therapy include vasodilata-
(REF. 84), and the rise in plasma noradrenaline levels60,62. tion, reduction of blood pressure, and potentiation
 Fick principle: by HR only (SV plateaus).
rate of O2 consumption Diastole is shortened with HR (eg, ventricular
CO =
(arterial O2 content – venous O2 content) tachycardia) diastolic filling time SV
CO.
Al agregarle el sacubitril, prácticamente no agrega efectos adversos. Esta es una de las razones por las cuales
está tan arriba en los
Pulse algoritmos de PP
pressure tratamiento. No solo
= systolic blood se tiene
pressure (SBP) el efecto diurético
– diastolic y vasodilatador,
PP directly proportional tosino
SV también
and inversely
se bloquea el efecto de la angiotensina II ypressure
blood la aldosterona,
(DBP) lo cual produce menosproportional
hipertrofia,toliberación de renina,
arterial compliance.
y fibrosis a nivel cardíaco. PP in aortic regurgitation, aortic stiffening
(isolated systolic hypertension in older adults),
En la CCSS únicamente está disponible para prescripción por cardiología, bajo ciertos criterios
obstructive L ( sympathetic
sleep apnea
tone), high-output state (eg, anemia,
hyperthyroidism), exercise (transient).
PP in aortic stenosis, cardiogenic shock,
Diuréticos cardiac tamponade, advanced HF.
Mean arterial pressure MAP = CO × total peripheral resistance (TPR) MAP (at resting HR) = 2/3 DBP + 1/3 SBP =
MECANISMO DE ACCIÓN DBP + 1/3 PP.

Starling curves Normal (exercise)

Force of contraction is proportional to end-
diastolic length of cardiac muscle fiber
Normal (rest) (preload).
Running contractility with catecholamines, positive
Stroke volume (CO)

Heart failure +
positive inotrope inotropes (eg, dobutamine, milrinone,
Walking Myocardial contractility digoxin).
Heart failure contractility with loss of functional
Rest myocardium (eg, MI), β-blockers (acutely),
nondihydropyridine Ca2+ channel blockers,
HF.
Ventricular EDV (preload)

Esta es la curva de Frank Starling mencionada previamente. La curva negra es la normal. A mayor llenado
ventricular, se tiene mayor contracción y aumento del volumen sistólico. Sin embargo, el problema que se tiene es
que el paciente con IC ya tiene falla del miocito, donde, al aumentar el llenado ventricular, el volumen de eyección
no aumenta de manera paralela. Los diuréticos reducen el llenado ventricular, pero realmente desde el punto de
vista de contractilidad miocárdica no tienen efecto, a diferencia de los inotrópicos o vasodilatadores, que sí
mejoran la contractilidad. Los vasodilatadores disminuyen poscarga, por lo que aumentan el volumen sistólico.
El diurético lo único que hace es disminuir la sobrecarga de volumen, al estimular la natriuresis y diuresis. Por tanto,
los efectos en mortalidad son nulos en falla cardíaca (0 reducción). Entonces, el uso no es está justificado en
pacientes con IC sin evidencia de congestión⚠ Si se utiliza innecesariamente, puede producir hipotensión.
Disminuye VCE, lo cual produce activación del SRAA y todos los efectos deletéreos discutidos previamente. Más
bien “hecha a perder” todo el bloqueo del eje neurohormonal con el resto de tratamiento de IC.

En muchos casos, la hipotensión producida por el diurético no permite iniciar las dosis plenas de los otros fármacos
que sí producen una reducción en mortalidad. Si el paciente con IC se hipotensa, el fármaco que hay que suspender
es el diurético, y escalar las dosis de los medicamentos que realmente funcionan J

Cuando el paciente realmente requiere el diurético, puede darse el fenómeno de resistencia a diuréticos. Esta se
produce por mala adherencia o consumo excesivo de sal.
FAS1_2023_07-Cardio.indd 290

También se puede dar por perfusión renal disminuida (si no se entrega volumen, hay menos que inhibir). Esto se
puede dar ante
• Hipotensión
• Depleción de volumen por exceso de diuréticos o vasodilatadores,
• GC disminuido por empeoramiento de la IC o arritmias
• Disminución en la perfusión renal por uso de IECAs, lo cual se asocia a vasodilatación de la arteriola eferente,
o por la combinación con AINEs

18
• Patología renal directa (ERC, estenosis o arterosclerosis de la arteria renal)
RENAL RENAL—PHARMACOLOGY SEC TION III 627
• Edema de la pared intestinal en paciente con anasarca reduce la absorción intestinal de todos los fármacos

RENAL—PHARMACOLOGY
Se tienen diferentes tipos de diuréticos
Diuretics site of action
Distal
HCO–3 convoluted
Glomerulus Na+ 4 tubule Ca2+
Proximal Na+
2 convoluted CI–
Afferent
tubule

Efferent
1
Sugars 5
K+
Amino acids H+
H2O
Na+

Ca2+
5
Na+
Mg2+
Cortex

Medulla 3
Na+
K+
2CI–
1 Mannitol Descending limb,
2 Acetazolamide loop of Henle Ascending limb,
(permeable to water) loop of Henle
3 Loop diuretics (permeable to salts)

4 Thiazide diuretics
5 K+ sparing diuretics
Collecting
duct

Loop of Henle

Mannitol
Diurético Ejemplo Sitio de acción Mecanismo de acción
MECHANISM Osmotic diuretic. Rama
serumascendente
osmolality gruesa
fluid shift from Inhibe
interstitium totransportador
intravascular space NKCC
De Asa Furosemida
urine flow, intracranial/intraocular pressure.
asa de Henle (RAGAH) (Na /K /2Cl )
+ + −

CLINICAL USE Túbulo

Drug overdose, elevated contorneado distalpressure.
intracranial/intraocular Inhibe reabsorción de NaCl
Tiazidas Hidroclorotiazida
ADVERSE EFFECTS Dehydration, hypo-(porción proximal)pulmonary edema.
or hypernatremia, mediante transportador
Contraindicated in anuria,NCC.
HF.
Antagonista
Túbulo contorneado distal
receptor Espironolactona Antagonismo receptor aldosterona
(porción distal)
mineralocorticoides

DIURÉTICOS DE ASA

Cuando se utilizan diuréticos de asa y se inhibe el NKCC, aumentan las concentraciones de sodio a nivel
intraluminal. Esto es sensado por la mácula densa, la cual disminuye los niveles de adenosina. La adenosina produce
vasconstricción de la arteriola aferente. Al disminuir los niveles de adenosina, se produce vasodilatación de la
arteriola aferente, aumentando la presión intraglomerular, lo cual aumenta la perfusión renal.

Al entregar más sodio a nivel distal, especialmente a nivel del ENAC en el TCD, el sodio se intercambia por el
potasio. Se tiene mayor excreción urinaria de potasio, por lo que el principal efecto adverso de los diuréticos de
asa es la hipokalemia.
19
La absorción VO de la furosemida es alrededor de un 40%, y su vida media es de 1 hora, por lo que no es un buen
antihipertensivo. Como tratamiento de una IC aguda se debe dar varias veces al día. Esto obliga a que se
administre al menos BID, y una vez que pasa su efecto, hace un rebote en la reabsorción de sodio, por lo que
termina compensando.

Hay otros diuréticos de asa, aunque el más conocido es la furosemida.

Diurético de Asa Potencia relativa Biodisponibilidad VO (%) Vmed (h)

Furosemida 1 60 1
Bumetanida 40 80 1.5
Torsemida 3 80 3-4

Con respecto a la furosemida, la bumetanida y torsemida tienen mejor biodisponibilidad, mayor vida media e inicio
de acción más rápido. En algunos casos se justifica su uso con respecto a la furosemida. Realmente la respuesta
clínica no es tan diferente entre ellos.

TIAZIDAS

NO son eficaces ante una TFG <30cc/min. Tienen un efecto diurético leve, y se pueden utilizar en combinación con
diuréticos de asa, pues actúan en sitios diferentes. Uno de los mecanismos compensatorios que hace que los
diuréticos de asa pierdan efecto, es que al entregar más sodio a nivel del túbulo distal, aumenta la reabsorción a
este nivel. Por eso al combinar su uso con diuréticos que actúan en sitios diferentes, se puede potenciar el efecto.
Esto permite aumentar el efecto natriurético.

Vasodilatadores
Al utilizar vasodilatadores directos, al producirse una disminución de las RVP, se da taquicardia refleja, y se dan
todos los efectos deletéreos mencionados previamente. Se da acortamiento del tiempo de diástole, disminución
de flujo coronario, entre otros.

Los vasodilatadores puros como tal no funcionan, pues producen taquicardia refleja y taquifilaxia. Uno de los
ejemplos de los vasodilatadores puros son los calcio antagonistas. En falla cardíaca estos fármacos no funcionan,
tanto las DHP como NDHP. Aún las DHP incluso podrían tener un efecto inotrópico negativo, obviamente la
disminución de la contractilidad no es deseable en pacientes con IC.

20
La única combinación de vasodilatadores que funciona en falla cardíaca, específicamente para población
afroamericana es la combinación hidralazina – isosorbide. La hidralazina es un vasodilatador arterial. El dinitrato
isosorbide es un vasodilatador predominantemente venoso. Entonces, esta combinación permite disminuir precarga
y poscarga. Esta combinación disminuye la taquifilaxia inducida por los nitratos. El riesgo de pérdida de eficacia
es menor. También se ha visto que la hidralazina permite aumentar la actividad de la NO. El primer estudio demostró
que funcionaba en falla cardíaca específicamente para población afroamericana, al reducir el riesgo de
complicaciones asociadas a IC. Cuando intentaron replicar el estudio en población no afroamericana, no se
obtuvieron los mismos resultados. Este es el primer medicamento que tiene una aprobación únicamente para una
población específica. Se desconoce por qué únicamente se obtienen beneficios en esta población.

Desde el punto de vista del óxido nítrico, el otro fármaco que existe es el vericiguat. Es un estimulador oral soluble
de la guanilato ciclasa. El NO activa la guanilato ciclasa. Entonces el vericiguat estimula directamente la guanilato
ciclasa, simulando el efecto del óxido nítrico, por lo que es un vasodilatador. Actualmente no está disponible en
CR. Colombia es el único país de América Latina en el cual está disponible. Se puede utilizar como segunda o
tercera línea de tratamiento.

Digoxina
MECANISMO DE ACCIÓN

Antes de los IECAs, la digoxina y los diuréticos eran el estándar de tratamiento. Actualmente ninguno de los dos
son primera línea de tratamiento.

La digoxina inhibe la mera mera bomba sodio potasio ATPasa a nivel de miocardio. Esto permite aumentar el sodio
intracelular y disminuir almacenamiento de calcio en las organelas. Esto aumenta el calcio citosólico, lo cual
aumenta la contractilidad. Es un agente inotrópico positivo. Al aumentar el GC, disminuye la activación
neurohormonal, se reduce la activación del SRAA y el SNS. Disminuye la precarga, poscarga y consumo miocárdico
de oxígeno.

El inconveniente que tiene es que reduce el potencial de acción de los cardiomiocitos, y favorece el desarrollo de
arritmias de entrada. Uno de los signos de intoxicación por digitálicos como digoxina son los trastornos eléctricos,
como extrasístoles, bigeminismo e incluso fibrilación ventricular.

La digoxina también tiene otros mecanismos de acción a nivel de tejidos extramiocárdicos. Estimula la vía eferente
del nervio vago, sensibiliza los mecanismos barorreceptores, lo cual permite aumentar el tono parasimpático y
disminuir el tono simpático. Disminuye la taquicardia refleja y vasoconstricción. Lleva a bradicardia, prolongación
A-V, que por un lado permite aumentar el llenado ventricular, pero se asocia a mayor riesgo de flutter y FA. A pesar
de esto, una de las indicaciones es en IC asociada a FA, ya que al prolongar el potencial de acción disminuye la
respuesta ventricular.

EFECTOS ADVERSOS

Una interacción interesante tiene que ver con el potasio. Niveles bajos de potasio aumentan la afinidad de la
digoxina por la Na/K ATPasa. El riesgo de intoxicación por digoxina aumenta ante hipokalemia. Uno de los
tratamientos de intoxicación por digitálicos es la administración de potasio IV, para que se desligue de la bomba.

Una de las razones por las cuales ya no se utiliza tan frecuentemente es porque el índice terapéutico es muy
estrecho. Se pueden medir los niveles sanguíneos de digoxina. Antes se hablaba de que el rango terapéutico era
entre 0.5 y 2. Actualmente se sabe que el nivel donde realmente es efectivo es de 0.5 a 0.8. Niveles superiores a
1.2 se asocian a mortalidad.

21
En toxicidad se tiene una triada se síntomas

• Arritmias (90%): de cualquier tipo, auriculares, ventriculares, extrasístoles, fibrilación, bigeminismo.

• Síntomas gastrointestinales (50%): anorexia, náuseas, vómitos
• Síntomas neurológicos (12%): cefalea, fatiga, somnolencia, alteraciones en la percepción de colores y halos

La digoxina es un fármaco que tiene múltiples riesgos, incluyendo toxicidad con arritmias potencialmente letales.
El único beneficio que confiere en HFrEF es disminución de hospitalización. NO reduce mortalidad. Por eso hoy en
día la digoxina no es un fármaco de primera línea en IC.

Ivabradina
REVIEWS
La ivabradina es otro fármaco de segunda o tercera línea en HFrEF. Es un
Similarly, another the HCN4
mutation inEsta gene (A485V) a
inhibidor del canal que produce la corriente If (funny). corriente se Iv
downstream of the GYG signature has been identified
asocia al potencial de membrana inde las
three células
Moroccan delwithnodo
families SA. Es un
sinus bradycardia, and 0
bloqueador selectivo de este canal. thisAl bloquearlo
mutation profoundlydisminuye
impairs HCN4 FC y
la function
andha
synthesis 78
. –20
prolonga el tiempo de diástole. Ya se hablado en múltiples ocasiones

mV
The key role of HCN4 in cardiac pacemaking is Diastolic
de la importancia de disminuir la taquicardia
corroboratedrefleja
by geneticen pacientes
mouse con IC.
models. Constitutive
depolarization

cardiac deletion of HCN4 results in embryonic death –60

If
La ventaja que tiene es que se puedebecause
combinarof the failure to generate mature sinoatrial pace-
con un beta bloqueador.
maker cells39. There is, however, an ongoing controversy
Recordar que si se sigue aumentando concerning la the
dosis delof HCN4
relevance betainbloqueador
the adult murine b
disminuye la PA, lo cual disminuye elheart.
inotropismo.
Herrmann et al. Esto
80
es especialmente
reported that the conditional
Iv Na+
of HCN4 in mice does not induce bradycardia + + – – Extracellular
útil en pacientes que no toleran deletion
un aumento de la dosis de beta
at rest — rather, it leads to arrhythmia characterized by
bloqueador. En cambio, como esto lo único que hace es disminuir
recurrent sinus pauses81. By contrast, la FC,
using a slightly dif- +
+ Iv +
+
+
no modifica la PA sistémica. ferent strategy to conditionally delete HCN4 in sinoatrial + +
+
node cells, Baruscotti and colleagues40 observed a pro- + Iv +
Entonces, la indicación es en pacientes
gressiveque persisten
development conbradycardia
of severe FC mayores a
and atrio-
+ +

70 a pesar de la dosis máxima tolerada

ventriculardelblock
beta bloqueador
in mice, which led to (recordar
cardiac arrest – – + +
Iv K+
que la meta es 60-70 lpm). Siempre and death.es A cardiac phenotype was
combinado conalso el
observed
betain Intracellular
HCN2-knockout mice. HCN2 makes up about 20% of Figure 3 | Mechanism of action of ivabradine on
bloqueador. total sinoatrial I 41. Deletion of the HCN2-mediated cur- sinoatrial HCN channels. a | Hyperpolarization-
f
rent fraction does not impair basal heart rate nor does activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels
Nature Reviews allow
| Drug Discovery
it interfere with autonomic regulation of the heartbeat. the passage of the funny current (If), which is a major
El efectos adverso más común es el bloqueo excesivo y una disminución de current la FCproducing
mayorslow a la deseada.
diastolic También
depolarization of the se
Rather, HCN2-deficient mice display a mild sinus dys-
asocia a bloqueos AV y bradicardiasrhythmia
sintomáticas.
at rest. So far, HCN2 channelopathies have not
sinoatrial pacemaker potential. For clarity, other currents
contributing to diastolic depolarization are omitted.
been reported in humans, and no naturally occurring Ivabradine (shown on the figure as ‘Iv’) reduces the
deletions or mutations in HCN1 have been described.
La dosis de ivabradina se debe titular, Besides
para the llegar a una meta de FC 60-70 lpm. frequency of sinoatrial pacemaker potentials by blocking
pathology resulting from inherited HCN HCN channels and hence reducing the slope of diastolic
channel mutations, there is evidence that upregulation depolarization. b | Current-dependent block of HCN
of the levels of HCN channel expression may have a role channels by ivabradine. Ivabradine enters the pore of
in the induction of ventricular and atrial arrhythmia in HCN channels from the intracellular side when the
Inhibidores SGLT2
heart failure (reviewed in REFS 82,83). Basal levels of channels are in the open state (left side of panel). When
HCN channels are very low in healthy heart muscle cells the membrane potentials are more positive than about +
compared with sinoatrial pacemaker cells. However, –20 mV, HCN-mediated currents are mainly carried by K
and are outwardly directed. The outward current drives
elevated mRNA and protein levels of HCN2 and HCN4
Es el grupo terapéutico más nuevo para IC. found
have been Inicialmente seandcrearon
in ventricular como
atrial samples fromtratamiento
ivabradine into de diabetes.
the pore Actualmente
of the channel, where it tightly se
binds to its binding site (right side of panel). The polarity
utilizan para IC y ERC, incluso en pacientes
failing heartsSIN diabetes
explanted .
from patients with end-stage of the plasma membrane is indicated by ‘+’ or ‘–’ signs.
ischaemic cardiomyopathy 84. It is therefore tempting to The movement of the positively charged S4 helix of HCN
assume that increased If densities that may result from channels in the electrical field is also indicated.
El mecanismo de acción es relativamente sencillo.
HCN channel La glucosa
upregulation could endowse cardiomyo-
filtra libremente a través del glomérulo, pero en
condiciones normales no se tiene glucosuria. El 100% activity,
cytes with pacemaker-like de la thereby
glucosa se reabsorbe. En el TCP se da mediante un
promoting
ectopic pacemaker activity.
transporte activo secundario, que depende de la bomba NA/K ATPasa. Es secundario pues enimportance
on the pathophysiological la membrana luminal
of HCN channels
se tiene el cotransportador SGLT2. ElHCN sodio entra
channels a favor diseases.
in neurological del gradiente de concentración
HCN channels (por
is by and large based on bajo
studies Na+ en
in animals LICmice
(mostly por
acción de la bomba). El sodio hala consigo are widely expressed in the CNS
la glucosa. and peripheral
Aumenta nervous intracelular,
la glucosa and rats) and has yet
ya to be confirmed
través delinGLUT2
humans. pasa
QT prolongation system. At the cellular level several basic functions have HCN channels are known to be involved in two com-
a través del gradiente de concentración
The QT interval represents hacia la
been attributed circulación
to these plasmática.
channels, including neuronal plex groups of diseases: epilepsies and neuropathic pain
the time for electrical pacemaking, control of the membrane resting potential disorders1,4,71,72,85,86. Both groups of diseases are charac-
activation and inactivation
of the ventricles — the lower
and dendritic integration. It was therefore hypothesized terized by enhanced firing of neurons and/or aberrant
chambers of the heart. that the dysfunction and/or inadequate expression of neuronal firing patterns. HCN channels are key determi-
Prolongation of the QT interval HCN channels may be a disease-causing factor. This nants of neuronal network activity. Even subtle changes 22
can result in the potentially assumption has been supported by the analysis of in their expression levels, localization to subcellular
lethal arrythmia known
HCN1- and HCN2-deficient mice that has revealed compartments, subunit composition or their cellular
as torsades de pointes.
several phenotypes resembling human neurological dis- regulation can have profound consequences on neu-
orders, including epilepsy, ataxia and impaired learning. ronal network activity. Given the multifaceted functions
 The EMPA-REG OUTCOME trial29 in patients with trial) was completed
T2DM and established cardiovascular disease who were publication later in 20
receiving standard medical therapy showed a reduction The CREDENCE
patients with T2DM
chronic kidney disea
Efferent filtration rate (eGFR
arteriole Glomerulus
large proportion wit
(until recently SGLT
Afferent only if the eGFR was >
arteriole PCT stopped early becaus
<10%
in the composite end
Glucose SGLT1 (dialysis, kidney tran
reabsorption >90% SGLT2 tion in eGFR to <15 m
Collecting
duct creatinine level, or d
causes in the canagl
PST
placebo group32. All
angiotensin–aldoste
baseline. The seconda
Basolateral side:
interstitial fluid Apical side:
vascular death, myo
and peritubular glomerular reduced by 20% and h
capillary filtrate by 39% in the canagl
Epithelial cell
and renal protection
PCT segment 1 PCT segment 2 and PST segment 3
glycaemic control (a
GLUT2 GLUT1 trial11), supporting a m
SGLT2 Na + SGLT1 2Na +

of blood glucose lowe

ATP ATP
The DAPA-HF tri
2K +
Glucose 2K +
Glucose
3Na+ 3Na+ 45% of whom had evid
Na+/K+ ADP Na+/K+ ADP follow-up (median 1
ATPase ATPase
assigned to receive da
|
medical therapy) had
Fig. 1 Glucose reabsorption in the kidney. Most (>90%) of the glucose is reabsorbed
Como el nombre lo indica, el fármaco inhibe
from the este cotransportador
glomerular de sodio/glucosa.
filtrate into the epithelial Esto aumenta
cells via sodium–glucose in the riskyof cardiovas
cotransporterla2 glucosuria
pitalization or an urge
natriuresis. Esto disminuye la glicemia en pacientes
(SGLT2) in segmentdiabéticos.
1 of the proximalRecordar que(PCT);
convoluted tubule el umbral de excreción
the remainder of the renal de
glucose (<10%) is reabsorbed via SGLT1 in PCT segment 2 and proximal straight tubule venous therapy for H
glucosa es de 180 mg/dL. En pacientes (PST)
diabéticos es de alrededor de 250 mg/dL. Con el inhibidor
segment 3. The glucose then passes into the interstitial fluid via the glucose
de SGLT2
to receive seplacebo, wi
disminuye ese umbral de excreción renal de glucosa
transporter 2 (GLUT2)ain95 mg/dL
segment . Además
1 or via de glucosuria
GLUT1 in segments 2 and 3. se tiene natriuresis, lo death a
cardiovascular
cual estimula la excreción de agua libre.
NATURE REVIEWS | CARDIOLOGY
Hay múltiples inhibidores de SGLT2, de los cuales únicamente dos tienen aprobación para uso en IC, la
empagliflozina y dapagliflozina.

Se realizo un estudio comparativo directo entre dapagliflozina y bumetanida (diurético de asa). El primer día la
natriuresis con el diurético de asa fue mayor. Sin embargo, al sexto o sétimo día la natriuresis y volumen urinario
son muy comparables entre ambos. Recordar que en IC los diuréticos no tienen efecto sobre mortalidad. Sin
embargo, los iSGLT2 reducen mortalidad. Actualmente son 1 de los 4 pilares de tratamiento de primera línea.

Entonces, para pacientes con HFrEF los 4 pilares de tratamiento o los 4 fantásticos son

1. ARNI
2. Beta bloqueador
3. iSGLT2
4. Antagonista del receptor de mineralocorticoides

23
 682 Editorial

TODO paciente con FE <40% debería contar con estos 4 fármacos como esquema de tratamiento.

Anticoagulant

Ferric Carboxymaltose Digitalis (if high ventricular rate)

Refer for PVI

MRA CRT
ACE-I/ARB
If SR >70 bpm
Ivabradine

Drugs/ Beta-
ARNI interven!ons blocker
for HFrEF
Loop diuretic
Hydralazine/ Thiazide
Nitrate
SGLT2 Vericiguat
Inhibitor Omecamtiv
Mitral edge-to-edge repair Digitalis
Refer for LVAD/HTX

Figure 1 Drug, interventional, and device treatment for heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). ACE-I, angiotensin-converting en-
Al obtenerzymeestos resultados
inhibitor; surgió laARB,
Afib, atrial fibrillation; pregunta
angiotensindel por qué
receptor el ARNI,
blocker; iSGLT2 sí reduce
angiotensin mortalidad,
receptor/neprilysin mientras
inhibitor; que resynchroni-
CRT, cardiac el diurético
de asa no. Se realizó un estudio sobre la distribución de agua con ambos fármacos. Al observar el volumen
zation therapy; HTX, heart transplantation; LBBB, left bundle branch block; LVAD, left ventricular assist device; MR, mitral regurgitation; MRA,
mineralocorticoid receptor antagonist; PVI, pulmonary vein isolation; SGLT2, sodium–glucose co-transporter 2; SR, sinus rhythm; TSAT, transferrin
intravascular, el iSGLT2 es prácticamente neutro sobre este, mientras que el DDA disminuye significativamente el
saturation.
volumen IV. Al observar el tejido intersticial, disminuye con ambos fármacos. NO es beneficioso que baje tanto el
volumen IV, dado que produce taquicardia refleja, vasoconstricción renal, y activación del SRAA. Entonces el iSGLT
es un “diurético inteligente”, pues disminuye sobre todo el . agua a nivel intersticial. Se tiene menos edema
ARNI, a beta-blocker, an MRA, and an SGLT2 inhibitor (Figure 1). .. exploratory composite endpoint of death, heart failure rehospitaliza-
intersticial, y por tanto menor sintomatología *(ej: .
edema
According to an elegant analysis by Vaduganathan et al. (2020) this ... tion, transplant listing, and ventricular assist device implantation al- ATP synth
pulmonar). Se desconoce
four-drug cómo realiza
strategy in a 55-year-old esto tan
HFrEF patient selectivamente.
provides an add- .. ready after 8 weeks.11 In the absence of newer European guidelines, ygen [P/O
..
itional gain of 8.3 years free from cardiovascular death or first heart .. the Clinical Practice Update of the ESC Heart Failure Association 2004). Ke
Un segundo mecanismo
failure hospital tiene
admission, and que ver conyears
6.3 additional que,of en el momento
survival com- .. en
. (HFA) stated that initiation of sacubitril/valsartan rather than an ACE ergy than

el que pared
se tiene with glucosuria,
the often used la glucosa combination
conventional plasmática disminuye.
of an
. la
ACE in- ..Si inhibitor may be considered for patients hospitalized with new-onset
redox spa
ergy ava
..
glucosahibitor
plasmática disminuye,
and beta-blocker. Also,los niveles
older de derive
patients insulina endógenos
substantial .. heart o failure or decompensated chronic heart failure to reduce the 2004). Ox
inyectados
benefit.por
9
eladditive
The paciente effectdiabético disminuyen.
of SGLT2 inhibition on top ofLa already ..tiene
an insulina 12 tion and t
.. short-term risk of adverse events and to simplify management. Prelimin
un efecto anabólico
optimized backgrounden tejido adiposo, al blockade
triple neurohormonal inhibir la lipasaansensible
including .. In a recent update from the Heart Failure Association on SGLT2 potential
.. inhibitors in heart failure, dapagliflozin or empagliflozin are recom-
a hormonas. Al tener menos insulina se tiene menos inhibición
ARNI is supported by a recent analysis from DAPA-HF: the beneficial .. imental is
effect lipasa,
sobre esta of dapagliflozin
la cualwas also consistent
produce in patients
lipólisis, y libera onácidos
a beta- grasos .. mended to reduce the risk of heart failure hospitalization and cardio- conferred
. vascular death in HFrEF patients already receiving guideline-directed 2007; Wa
blocker, MRA, and ARNI: the hazard
libres. A nivel de las células del islote pancreático, 10ratio for the primary al sensar... que
endpoint
drial abu
was 0.70 as comparedlibera
with 0.74más in patients without anEntonces
ARNI. . medical therapy, regardless of the presence of type 2 diabetes melli-
tiene menos glucosa glucagón. se ..tiene phosphor
Physicians treating HFrEF patients are now in a comfortable situ- .. tus.13 Also in the SGLT2 inhibitor trials, the treatment effect emerged 2002). Stu
hiperglucagonemia en presencia de lipólisis, y esto produce .
ation. We do have four standard drugs to offer to our patients as de- .. quickly, with the curves diverging within the first month.4,5 Such early in failing h
mayor producción de cuerpos cetónicos a nivel hepático. .
fault strategy with remarkable improvement of survival, ... effects have similarly been observed with the SGLT2 inhibitor sotagli-
et al., 20
Entonces uno de los efectos adversos de los iSGLT2 en DM es la
hospitalization rates, symptoms, and quality of life. In addition, we can ... flozin in the SOLOIST-WHF trial that randomized patients with type
1954–195
et al., 200
cetosisoffer
euglicémica. Por otro lado, el miocardio es 6 veces. más
a bunch of additional drugs as well as a variety of interventional .. 2 diabetes after a recent hospitalization for worsening heart failure.14 1972). Cir
eficiente
and device therapies forcuerpos
utilizando personalized cetónicos como
treatment of specific patientsustrato
.. Substantial benefit occurred early after randomization regarding the heart failu
..
energético comparado con glucosa.
populations with evidence-based benefits (Figure 1). Entonces, a la misma .. primary endpoint of cardiovascular deaths, total hospitalizations, and observati
.. known (K
cantidadWherede oxígeno
to go from quehere? Anse important
utiliza paraquestionproducir lostim-
relates to the sustratos .. urgent visits for heart failure. et al., 197
energéticos,
ing of drugla cantidad de ATP
initiation. While producida
traditionally pordrugs
additional la oxidación
were only de .. unIn summary, the totality of evidence now suggests that patients myocytes
.. ing and R
cuerpostarted
cetónico esoutpatients
in stable 6 veceswith mayor HFrEF,que lo generado
the PIONEER-HF trialpor glucosa.
nicely .. with HFrEF should be treated early with a combination of the four sure over
Se cree que el miocardio en falla utiliza los cuerpos cetónicos
showed that sacubitril/valsartan started early after a decompensation ... drugs: an ARNI, beta-blocker, MRA, and SGLT2 inhibitor in order to Observ
como un wassuper
associatedcombustible. El corazón
with a significantly isquémico
stronger reduction se vuelve.. más
of N-terminal- . benefit from substantial and sustained reductions of mortality, heart link betw
.
values and of the . failure hospitalizations, and symptoms.15,16 The important task is now ventricula
eficiente desdenatriuretic
pro-brain el puntopeptide
de vista energético.
(NT-proBNP)
tubular s
circulating
Figure 5. Prospective Cardioprotection from Ketone Bodies 24 et al., 20
The normal heart is omnivorous and flexible among substrate fuels, preferring 2014) via
fatty acids, but oxidizes ketones in proportion to their delivery at the expense 2014, 201
of fatty acids. The failing heart becomes reprogrammed and inflexible,
diminishing its use of fatty acids. Ketone bodies are mildly elevated in the
ingly, at l
Una tercera teoría tiene que ver con la liberación de EPO. Se comparó el uso de dapagliflozina vs hidroclorotiazida
vs placebo. Al observar el conteo de reticulocitos, la tiazida no produce cambio en estos, y con el iSGLT2 aumentan.
Esto va de la mano con el aumento discreto de los niveles de EPO producido por este fármaco. Al haber más
secreción de EPO, se da mayor síntesis de eritrocitos y aumento en el conteo reticulocitario. Al haber mayor masa
(número) de eritrocitos, la capacidad de transporte de oxígeno aumenta. Mejora la perfusión renal y miocárdica.
Se tiene un corazón más eficiente, que recibe más oxígeno.

El cuarto mecanismo ocurre a nivel renal, específicamente con el reflejo tubuloglomerular. En un paciente diabético
se tiene un mayor umbral de excreción renal de glucosa (de 250-300), debido a que se tiene una mayor expresión
de SGLT2. Ante mayor expresión se tiene mayor reabsorción de glucosa, sodio y agua, por lo que los niveles
intraluminales de sodio disminuyen. Esto es detectado por la mácula densa, la cual inmediatamente disminuye la
producción de adenosina, para producir vasodilatación de la arteriola aferente. Esto produce un aumento de la
presión intraglomerular y TFG. La primera lesión que ocurre en nefropatía diabética es la hiperfiltración glomerular.
Al inhibir el SGLT2, no se permite esta reabsorción de sodio, los niveles de sodio en el túbulo aumentan, esto es
sensado por la mácula densa, la cual produce vasoconstricción de la arteriola aferente, y la presión intraglomerular
disminuye. Esto disminuye la hiperfiltración glomerular. Es decir, los iSGLT2 mejoran el reflejo tubuloglomerular.

El quinto mecanismo propuesto ocurre a nivel del cardiomiocito. En este se tiene el intercambiador de sodio
hidrogenión, que mete sodio y saca el hidrogenión. Esto eventualmente es una señal de apoptosis del miocito. Los
iSGLT2 son capaces de bloquear este intercambiador. El bloqueador selectivo del Na/H es el cariporide. Cuando
se bloquea el SGLT2 con empagliflozina, y luego se bloquea el NA/H con cariporide no se tiene ningún efecto
adicional, indica que ambos están actuando en el mismo sitio. Adicionalmente, se inhibe la apoptosis del
cardiomiocito.

En resumen, el iSGLT2 tiene diversos mecanismos

• Mejora los niveles de EPO
• Aumenta la masa de glóbulos rojos
• Es un diurético más selectivo
• Disminuye el edema intersticial
• Mejora el aporte de sustrato energético y O2 al miocardio
• Disminuye la apoptosis del cardiomiocito.

Entonces no es tan simple como un diurético únicamente J. El corazón es mucho más eficiente, por lo que reduce
mortalidad, a diferencia de los diuréticos de asa.

Una de las teorías hoy en día, es que el uso de iSGLT2 produce una especie de estado de “ayuno celular”, que
activa la vía de la citrulina. La citrulina produce cetogénesis y aumento de hematocrito. También produce
activación de la AMP quinasa, autofagia para eliminar las organelas en senescencia, produce factor inducible por
hipoxia, que permite una mejor eritropoyesis. Al igual, favorece la cetogénesis. Es de esta manera que se unen
todas los mecanismos de acción de este fármaco J

¿Por qué la CCSS no ha implementado el uso de ARNIs para todo paciente con HFrEF?

Un frasco de 1000UI de insulina NPH le cuesta $3 a la CCSS. A nivel privado, este mismo frasco tiene un costo de
32.000 colones. Entonces, a nivel privado sí tiene sentido usar Glargina, por ejemplo, que tiene un costo muy similar
a la NPH, y es evidentemente superior. Por otro lado, para la CCSS cada frasco de Glargina tendría un costo de
$30, porque no se compra tanto volumen. Es por eso que es muy costoso para recetar universalmente L

Aun así, se debe tomar en cuenta la reducción en riesgo de hospitalización, complicaciones y mortalidad que tienen
estos fármacos, y sería más costo-efectivo comprar mejores medicamentos a largo plazo J

25
 c c
This recommendation is based on the reduction of the primary composite endpoint used This recommendation is based on the reduction of the primary composite endpoint used

from
in the EMPEROR-Preserved and DELIVER trials and in a meta-analysis. However, it should in the EMPEROR-Preserved and DELIVER trials and in a meta-analysis. However, it should

Downloaded
be noted that there was a significant reduction only in HF hospitalizations and no reduction be noted that there was a significant reduction only in HF hospitalizations and no reduction

https://academic.oup.com/eurheartj/article/44/37/3627/7246292
in CV death. in CV death.

ESQUEMAS DE LAS GUÍAS EUROPEAS DE IC

from https://academic.oup.com/eurheartj/article/44/37/3627/7246292
Management of patients with HFmrEF

Diuretics for Dapagliflozin/

ACEI/ARNI/ARB MRA Beta-blocker
fluid retention Empagliflozin
(Class IIb) (Class IIb) (Class IIb)
(Class I) (Class I)

Figure 1 Management of patients with heart failure with mildly reduced ejection fraction. ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angio-
tensin receptor blocker; ARNI, angiotensin receptor–neprilysin inhibitor; HFmrEF, heart failure with mildly reduced ejection fraction; MRA, mineralo-
corticoid receptor antagonist.

by guest on 29 April
Figure 1 Management of patients with heart failure with mildly reduced ejection fraction. ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angio-
tensin receptor blocker; ARNI, angiotensin receptor–neprilysin inhibitor; HFmrEF, heart failure with mildly reduced ejection fraction; MRA, mineralo-
corticoid receptor antagonist.

by guest
Management of patients with HFpEF

2024on 29 April 2024

Diuretics for Dapagliflozin/ Treatment for aetiology,
fluid retention Empagliflozin CV and non-CV comorbodities
(Class I) (Class I) (Class I)
36

18 Drugs used in heart failure

Figure 2 Management of patients with heart failure with preserved ejection fraction. CV, cardiovascular; HFpEF, heart failure with preserved ejection
Medical Pharmacology at a Glance

fraction.

RESUMEN
Figure 2 Management of patients with heart failure with preserved ejection fraction. CV, cardiovascular; HFpEF, heart failure with preserved ejection
fraction.
Inotropic Na+/Ca2+ exchanger Diuretics
agents ACE inhibitors
+ + + 2+ THIAZIDES
2K 3Na 3Na Ca
digoxin – bendroflumethiazide Decrease both preload
LOOP and afterload
+ +
dobutamine Na /K - – – bumetanide lisinopril
ATPase furosemide enalapril
ALDOSTERONE ramipril
Ca2+ Toxic levels ANTAGONIST
Na+ spironolactone Angiotensin
Depolarization receptor blockers
Oscillatory epleronone
candesartan
potentials
Adenylyl cyclase

losatan
β1 ATP Arrhythmias

β-blockers Gs
Normal
cAMP
carvedilol
bisoprolol
Cardiac
output

metoprolol + Positive
inotropic
Ca2+ Ca2+
effects
Low output symptoms

K+ conductance

Congestive heart
Action potential failure with decreased
shortened
Fatigue

contractility
and
refractory period Congestive symptoms
shortened End-diastolic LV pressure Dyspnoea

26

eart failure exists when the cardiac output is insuffi- β‐blockers and the aldosterone antagonists, spironolactone