PATOLOGÍA GENERAL

CARCINOGÉNESIS

C.D. Esp. Dulce D.

Uribe Rosales
 INTRODUCCIÓN

 Galeno: el primero en
proponer una teoría de la
carcinogénesis.
“ el cáncer aparece por un
desequilibrio entre los
humores y acumulación de
bilis negra que origina el
tumor y un estado de
melancolía (Sx constitucional
neoplásico)”
 INTRODUCCIÓN

 Paracelso (1493-1541)
afirmó que los tumores se
producen por acumulación
de agentes exógenos en el
organismo.
 Percival Pott (s. XVIII):
observó la asociación entre
cáncer de escroto y los
deshollinadores.
 Siglo XIX : descripciones
histopatológicas del cáncer.
INTRODUCCIÓN
 Siglo XX: campo molecular y genético.
 Identificación de carcinógenos específicos.
 Se demostró la naturaleza evolutiva de la
carcinogénesis.
INTRODUCCIÓN
 Siglo XXI:
“ siglo de la oncología molecular”
 Unión de investigación básica de laboratorio con la
clínica.
 Theodor Boveri (1914): Dogma fundamental de la
oncología molecular y carcinogénesis:
“ el defecto fundamental del cáncer reside en el
material genético de la célula”
¿QUÉ ES EL CÁNCER?

Células: Crecen
Dividen
Mueren

Proceso variable según el tipo celular

- Células cardíacas, neuronas: rara vez se

reponen
- Células sanguíneas: se reponen c/ pocas
semanas
¿QUÉ ES EL CÁNCER?

Crecimiento/división incontrolados

TUMOR

BENIGNO
MALIGNO/CÁNCER
- Rara vez pone en
- Invasión
peligro la vida
- Metástasis
- No invasión/metástasis
- Riesgo vital
CAUSAS
 Exógenas ( 50 – 80 %)
 Agentes químicos
 Radiación
 Agentes físicos
 Virus, infecciones bacterianas y parasitarias.
 Endógenas
 Estrés oxidativo  formas reactivas de O2
Diferencia entre Neoplasia y Displasia

Neoplasia:
Es la proliferación incontrolada y desordenada que resulta
en un tumor benigno o maligno.

Displasia:
Es un cambio reversible, que a menudo precede a la
malignidad. Se manifiesta por una maduración y arreglo
espacial desordenados, variabilidad marcada en el tamaño y
forma nuclear (pleomorfismo) y por una mitosis
incrementada y anormal.
Carcinogénesis

Neoplasia: (nuevo crecimiento en griego), es el proceso de

proliferación anormal (multiplicación abundantemente) de
células en un tejido u órgano que desemboca en la formación
de un neoplasma. Un neoplasma que forma una masa
diferenciada se denomina tumor y puede ser benigno o
maligno. Otros neoplasmas pueden no formar tumores sólidos,
como la leucemia.
 Si sus características recuerdan al tejido de origen, es
denominado “bien diferenciado”. Si es pobre la similitud al
tejido de origen entonces es denominado “pobremente
diferenciado”
 Bien diferenciado

Poco diferenciado
Nomenclatura
 Tumor se aplica a toda neoplasia
 Se clasifican en benignas y malignas
 Neoplasia benigna: neoplasias que permiten la
sobrevivencia del paciente
 Neoplasia maligna: CÁNCER, compromete la vida
del paciente.
Lipoma Vs Liposarcoma
NOMENCLATURA
tumores epiteliales benignos depende de su
histogénesis y su arquitectura.
 adenomas, de glándulas o que forman estructuras

de tipo glandular
 cistadenomas, masas quísticas

 papilomas, tumor epitelial que forma proyecciones

digitiformes
 pólipo, tumor que se proyecta a la luz de un órgano

hueco
NOMENCLATURA
 Se clasifican según las características del parénquima

 BENIGNO SUFIJO OMA MALIGNO SARCOMA

CARCINOMA

 Derivados de un tipo celular parenquimatoso

del mesénquima ( T. conectivo y derivados )
 a. adiposo: lipoma liposarcoma
 b. músculo liso: leiomioma leiomiosarcoma
 c. músculo esquelético: rabdomioma rabdomiosarcoma
 d. hueso: osteoma osteosarcoma
 e. cartílago: condroma condrosarcoma
 f. fibroso: fibroma fibrosarcoma
 TEJIDO ENDOTELIAL vasos sanguíneos: hemangioma hemangiosarcoma
linfáticos: linfangioma linfangiosarcoma
Teratoma
 Más de un tipo celular derivado de más de una hoja
germinal
 Teratógeno ( teratomas )
 Células totipotenciales en gónadas o en restos
embrionarios.
 Teratoma maduro / quiste dermoide.
 Teratoma inmaduro, teratocarcinoma.
 tumores que contienen elementos de las tres capas
embrionarias: ecto, meso y endodermo
 ovarios y testículos y mediastino
 en ovarios la gran mayoría son benignos
 en testículo todos son malignos
 en mediastino todos son malignos
Teratoma de ovario
Cistadenoma de ovario: tumor quístico
pólipo
Malignos
 Si se derivan de un epitelio (ecto, meso o
endodérmico): CARCINOMAS

 Si se derivan de elementos mesenquimatosos:

SARCOMAS
Malignos: carcinomas

 Si tiene forma similar a la epidermis: carcinoma

epidermoide (piel, cavidad oral, cuello uterino)

 si forma glándulas: adenocarcinoma (estómago,

colon)
Melanocarcinoma / melanoma
carcinoma
epidermoide|
adenocarcinoma
malignos
 tejido adiposo: liposarcoma
 músculo liso: leiomiosarcoma
 músculo esquelético: rabdomiosarcoma
 cartílago: condrosarcoma
 hueso: osteosarcoma
malignos
 vasos sanguíneos: hemangiosarcoma
 tejido fibroso: fibrosarcoma
osteosarcoma
 CRITERIOS DE BENIGNIDAD-MALIGNIDAD:
a. Diferenciación
b. Anaplasia
c. Tasa de crecimiento
d. Invasión local
e. Metástasis
Diferenciación
 Es el parecido entre la célula neoplásica
transformada, con el tejido que le dio origen, el
parecido es funcional y anatómico.
bien diferenciado: se parece al tejido que le dio
origen
poco diferenciado: no se parece al tejido que le dio
origen
  Los tumores benignos son bien
diferenciados por definición

diferenciación
 los malignos pueden ser desde bien
diferenciados a poco diferenciados o
indiferenciados
Diferenciación
Anaplasia
 La poca diferenciación de un tumor depende de su
grado de anaplasia:

 Criterios morfológicos que de estar presentes,

caracterizan a un tumor como maligno:
Criterios de anaplasia

 Pleomorfismo
 Hipercromatismo
 Pérdida de la relación núcleo citoplasma
 Mitosis atípicas
 Pérdida de la polaridad
ETAPAS

1. INICIACIÓN
2. PROMOCIÓN
3. PROGRESIÓN TUMORAL
ETAPAS
INICIACIÓN
 Agentes carcinógenos genotóxicos se unen
irreversiblemente al ADN celular

MUTACIÓN

activación de supresión de
oncogén antioncogén
INICIACIÓN
 La alteración estructural heredable de la célula
origina

una célula con capacidad de transformarse en un

clon de células malignas.
 Características de la iniciación:
1. Hecho irreversible y con memoria.
2. Depende de la dosis del carcinógeno.
INICIACIÓN
 La célula iniciada responde de forma alterada al
microambiente y presenta una ventaja selectiva
para el crecimiento:
a) Mas resistente a la apoptosis
b) Menos sensible a los factores inhibidores de
crecimiento.
INICIACIÓN
 El momento propicio del ciclo celular para que se
produzca la iniciación es en el comienzo de la
síntesis de ADN y es necesario la existencia de una
o varias divisiones celulares , en presencia del
iniciador, para que la célula pueda ser iniciada.
 PROMOCIÓN

 Las cel. Preneoplasicas en

estadío de promoción
dependen de la presencia del
agente promotor, de la
concentracion umbral y tiempo
de exposición
 Los cuales son: agentes fisicos
(fibras de asbesto), agentes
químicos (humo tabaco) y
agentes microbiológicos (virus
hepatitis B)
PROGRESIÓN
 Etapa que se caracteriza por la existencia de una
neoplasia maligna, claramente establecida de forma
irreversible, que puede presentar caracteristicas de mayor
agresividad :
 Adquisición de capacidad metastática
 Resistencia farmacológica.
CARCINOGÉNESIS Y
HERENCIA
 Para diversas neoplasias, se sugiere la existencia de
la herencia.
 En algunas familias está aumentado el riesgo para
un determinado tipo de tumor, pero en algunos está
incrementado el riesgo para varios.
CARCINOGENESIS Y
HERENCIA
 Las neoplasias determinadas genéticamente
aparecen en edades tempranas y tienen origen
multifocal.
 La predisposición genética al cáncer se manifiesta
de diversas formas:
CARCINOGENESIS Y
HERENCIA
1. Heredar la mutación que predisponga al portador
al desarrollo de un tumor
2. Heredar la capacidad disminuida para reparar los
daños que se producen en el ADN.
3. Heredar la susceptibilidad que exponga al
portador a una mayor cantidad de un agente
crítico.
 CARCINOGÉNESIS Y
HERENCIA
 La susceptibilidad genética es
importante en el ambiente
laboral por la exposición a
carcinógenos, ya que la
susceptibilidad individual
hace que una persona pueda
ser de 10 a 200 veces más
sensible que otra a un
carcinógeno.
CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
 Los compuestos químicos son responsables de:
 5% de los tumores en la población general
 30% entre los trabajadores que los manipulen

 En la actualidad hay 107 sustancias, de las cuales 39

han demostrado ser cancerígenas para el ser humano y
68 de forma probable.
CARCINOGÉNESIS QUIMICA
 Los tumores inducidos por sustancias químicas
presentan las siguientes caracteristicas:
 Aparecen a edades mas tempranas
 Presentan especificidad de órgano
 Aparecen tras exposicines prolongadas y repetidas
 Su periodo de latencia es largo
 Existe mayor incidencia en varones (7:1)
CARCINOGENOS QUIMICOS
 La interacción entre el ADN y los carcinógenos no
favorece el desarrollo de una neoplasia, se necesita
la susceptibilidad del tejido y que el enlace ADN-
carcinógeno sea permanente
ASOCIADOS A LOS HÁBITOS

Bebidas alcohólicas Esófago, hígado,

orofaringe, laringe
Factores dietéticos (grasas Colon, mama y
y fibra) endometrio
Promiscuidad sexual Cérvix

Tabaco Boca, faringe, laringe,

pulmón.
ASOCIADOS A ACTIVIDAD LABORAL

Arsénico Pulmón

Asbesto Pulmón, mesotelioma

Aminas aromáticas Vejiga

Níquel Pulmón y senos

Cromo Pulmón
CARCINOGÉNESIS FÍSICA
 Entre los agentes físicos capaces de producir
tumores malignos destacan:

1. Radiaciones ionizantes y ultravioleta

2. Fibras minerales y cuerpos extraños
RADIACIONES IONIZANTES
 La relación entre radiaciones ionizantes y cáncer se
sospechó después del descubrimiento de los rayos
X.
 En 1902 se conoció el primer caso de tumor
inducido por radiaciones: tumor epitelial en las
manos de un radiólogo.
RADIACIONES IONIZANTES

Definición
Son las que por su elevada energía, son capaces de
ionizar los átomos del medio irradiado, rompiendo
enlaces químicos fuertes.
RADIACIONES IONIZANTES
 Las radiaciones se han asociado a gran variedad de
tumores: Tumores de piel, de pulmón, de mama,de
tiroides, de hueso, Leucemias y Tumores de
hígado.
 La frecuencia de tumores inducidos por radiaciones
es menor del 1%.
RADIACIONES IONIZANTES

Mecanismo de Acción:
 Directa: ionizando directamente el punto diana.

 Indirecta: interactuando con otras moléculas,

principalmente agua, y produciendo radicales libres

RADIACIONES IONIZANTES

Lesión del ADN,con rotura de cromosomas y

mutaciones que se traducen en supresión de
antioncogenes o activación de oncogenes.
RADIACIONES ULTRAVIOLETA
 La fuente de radiación UV es la luz solar.
 La capa de ozono sólo deja pasar un 20% de la
radiación UVB
 El ser humano tiene 2 mecanismos de protección
frente a las lesiones producidas por la RU:
pigmentación y grosor de la piel.
 FIBRAS MINERALES

 El Asbesto es el mas
estudiado y se ha
implicado en la génesis de
dos tipos de neoplasias:
 Mesotelioma maligno
 Cáncer broncopulmonar
(sinergia con el humo del
tabaco)
CARCINOGÉNESIS VIRAL
 Los oncogenes se reconocieron como genes
celulares que eran adquiridos por los retrovirus
 Participan en diferentes tipos de tumores y que
pueden estar involucrados en diferentes niveles de
carcinogénesis
CARCINOGÉNESIS VIRAL
 1958 se descubrió primer virus que produce
tumores en humanos : Virus Epstein Barr
(VEB)linfoma Burkitt
Otros:
 Herpesvirus

 Hepadnavirus

 papilomavirus
CARCINOGÉNESIS VIRAL

RETROVIRUS Tumor asociado Cofactores

HTLV 1 Linfoma T del Desconocido

adulto

HTLV 2 Tricoleucemia T Desconocido

CARCINOGÉNESIS VIRAL

HERPESVIRUS Tumor asociado Cofactores

Epstein Barr Linfoma de Paludismo
Burkitt
Carcinoma de Nitrosaminas
nasofaringe
Linfoma Inmunodef
inmunoblástico

KSHV Sarcoma de Desconocido

Kapósi
CARCINOGÉNESIS VIRAL

PAPILOMA Tumor asociado Cofactores

VIRUS

HPV 16,18,33 y 39 Carcinoma Tabaco

anogenitales Anticonceptivo
Carcinoma de s orales
vías resp sup.
HPV 5,8,17 Carcinoma de Factor genético
piel Exposición al
sol
CARCINOGÉNESIS VIRAL

HEPADNA Tumor asociado Cofactores

VIRUS
Virus B Hepatocarcinoma Aflatoxina
Tabaco
Alcohol
ONCOGENES
BASES MOLECULARES DEL CANCER

Tres Familias de Genes Involucradas

ONCOGENES

GENES SUPRESORES DE TUMORES

GENES REPARADORES DEL ADN

Normalidad: Equilibrio

Gen
Proto-oncogen
Supresor

EMPUJA FRENA
Alteración del Proto-oncogen

MUTACIÓN TUMOR

Oncogen Gen
Supresor

EMPUJA NO FRENA
Alteración del Gen Supresor
MUTACIÓN TUMOR

Proto-oncogen Antioncogen

EMPUJA NO FRENA
Proto-oncogenes

Codifican proteínas que pueden

influenciar el Ciclo Celular, ya sea
favoreciendo su progresión a
procesos proliferativos o a la muerte
de la célula por mecanismo de
Apoptosis
Oncogen
 Es un proto-oncogen alterado.

 Tienen la particularidad de que en todos los casos

su expresión es dominante

(Su alteración genotípica tiene siempre una

expresión fenotípica, no importando que sea solo
uno el alelo comprometido por esa alteración)
Clasificación

Genes: ABL1 Producto: ABL1

Genes: ErbA Producto: ERBA
Virus: v-Myc Celulares: c-MYC
p: proteína gp: glicoproteína
pp: fosfoproteína P: poliproteína

p150 RB1
Mecanismo de Activación de Oncogenes

Mutación Puntual
Mutagénesis Insercional
Amplificación
Reorganización Cromosómica
El cromosoma Philadelphia
t (8:14)
Clasificación de Oncogenes
según su Función Biológica

Factores de Crecimiento
Receptores de Factores de Crecimiento
Proteínas Citoplasmáticas
Proteínas Nucleares
 Factor de Crecimiento

Activación de Receptores Específicos

Cascada de Quinasas Intervinientes en la

Señalización Intracelular

Proteínas Nucleares Tempranas (myc, fos, jun, etc.)

Activadores del Ciclo Celular (ciclinas)

Reguladores (Rb)
Controladores del Genoma (p53)
Apoptosis: balanceadores del Ciclo Celular (familia bcl-2)
Productos de los Oncogenes y sus Funciones
 Factores de Crecimiento
 Receptores de Factores de Crecimiento
 Proteínas Transductoras de Señales
 Proteína G
 Quinasas Citoplasmáticas
 Actividad TK Asociada a Membrana
Actividad TK No Asociada a Membrana
 Actividad Treonina/Serina Quinasa
 Proteínas Reguladoras de la Transcripción Nuclear
 Oncogenes
 Identificados como los genes transformantes de los
retrovirus.
 Una forma activada de un gen celular (proto-
oncogén).
 Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta
la mutación de un alelo.
 Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan
(excepto para RTB).
 Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no
son una causa significativa de cáncer humano.
 Son reguladores positivos del crecimiento celular.
Implicancias Clínicas de los Oncogenes

 La expresión de oncogenes tiene implicancias

diagnósticas, pronósticas y terapéuticas

 Las estrategias terapéuticas apuntan a

bloquear la traducción o la función de la
oncoproteína
 Genes
Supresores
de Tumores

(Antioncogenes)
Inactivación de Anti-oncogenes

Gen Normal

Mutación
Deleción Inactivadora
 Funciones de p53

 Es una proteína reguladora de la transcripción

 Tiene importantes funciones en la actividad normal

de las células:
- Inhibe la proliferación celular
- Tiene actividad anti-transformante
- Induce muerte celular ante un daño en el
ADN que no puede ser reparado
 Alteraciones de p53

 Mutaciones puntuales
 Deleciones e Inserciones
 Proteína de Golpe de Calor
 mdm2
 Síndrome de Li-Frumeni
Osteosarcoma
Leucemias
Cáncer de mama
Sarcomas de partes blandas
Cáncer adreno-cortical
Cáncer laríngeo y pulmonar
Tumores malignos del SNC
 Agentes Químicos - Luz UV

Célula con p53 normal Célula con p53 mutada

Daño limitado en ADN Daño excesivo en ADN Daño en ADN

No hay parada
p53 p53
del Ciclo Celular

Regulación de genes
p21 bcl-2 y bax No hay Apoptosis

Parada en G1 Apoptósis Acumulación de Mutaciones

Reparación del ADN

CELULA VIABLE MUERTE CELULAR TUMOR

NORMAL
Genes Supresores de Tumores

 Identificados como los genes responsables de los

síndromes de tumores humanos.
 Recesivos a nivel celular, lo que significa que se
requiere la inactivación de ambos alelos.
 Reguladores negativos del crecimiento celular.
Oncogenes vs. Supresores Tumorales (I)

 Los proto-oncogenes y los supresores tumorales

son genes involucrados en la regulación de la
proliferación

 La desregulación del crecimiento ocurre por:

 A.- mutaciones de ganancia de función de
proto-oncogenes
 B.- mutaciones de pérdida de función de los
genes supresores tumorales
Oncogenes vs. Supresores Tumorales (II)

 Las mutaciones de pérdida de función son más

comunes que las de ganancia de función, a pesar
de que ambos alelos deben estar involucrados
 El principal mecanismo de pérdida de la

supresión tumoral es la pérdida de la

heterocigocidad
 Las mutaciones más comunes en cáncer

involucran:
A.- oncogen ras
B.- gen supresor tumoral p-53
 LOS VIRUS Y EL CANCER
• El cáncer es una enfermedad genética-oncogénesis compone de los
procesos que dan como resultado el crecimiento de células en las que se han
acumulado mutaciones
• Los virus son un factor que contribuye en aproximadamente el 20% de
todos los cánceres humanos
• Las propiedades de crecimiento y morfología de las células cultivadas se
puede cambiar después de la infección con ciertos virus, las células se
transforman
• Las células se vuelven inmortales en un paso temprano en la oncogénesis-
continúan creciendo y dividiéndose a pesar de que el cuerpo tiene un número
suficiente de estas células
Pierden la inhibición por contacto y la necesidad de adherir a una superficie
Se ven diferentes, más redondeado
Deshacer cambios
•
Carcinogénesis por agentes microbiológicos:
 HTLV-1: retrovirus RNA asociado con leucemias de
células T.
 Papiloma virus: virus DNA asociado con carcinoma del
cuello uterino.
 Virus de hepatitis B (DNA) y virus de hepatitis C (RNA):
asociados a carcinoma hepatocelular.
 Virus de Epstein-Barr: virus DNA relacionado con
linfomas y carcinomas nasofaríngeos.
 Herpes virus tipo 8: virus DNA relacionado con sarcoma
de Kaposi epidémico.
virus
 Virus del papiloma humano (HPV), subtipo 16:
cáncer del cuello uterino
 Virus de la hepatitis B (HBV): cáncer de hígado
Las Bacterias y el Cáncer de
Estómago
 Los virus no son los únicos
agentes infecciosos que han
sido implicados en el cáncer
humano.
 La bacteria Helicobacter pylori
puede causar úlceras en el
estómago y también ha sido
relacionada con el desarrollo del
cáncer de estómago. Las
personas infectadas con H.
pylori tienen un riesgo
incrementado de desarrollar
cáncer de estómago. Algunos
estudios están en el proceso de
definir las interacciones
genéticas entre este agente
infeccioso y sus tejidos
huéspedes que podrán explicar
por qué se desarrolla el cáncer.