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“Hipertensión arterial resistente

2024.
Enfoque diagnóstico y
terapéutico”

Roberto Parodi

- Profesor Adjunto 1° Cátedra de Clínica Médica, Universidad Nacional de Rosario (UNR)


- Director Carrera de Postgrado en Medicina Interna, UNR.
- Coordinador del Servicio de Clínica Médica, Hospital Provincial del Centenario, Rosario
HIPERTENSIÓN DIFICIL DE CONTROLAR
Definición

Parodi R, Brandani L, Romero C, Klein M. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. Practical approach.
Eur J Intern Med 2024 Jan 15:S0953-6205(23)00461-2. doi: 10.1016/j.ejim.2023.12.026.
RESISTANT HYPERTENSION
DEFINITION

No se alcanzan las metas tensionales


(<140/90 mm Hg ó <130/80) con tres drogas de
diferentes clases a dosis plena o máxima tolerada,
incluido un diurético, o controlada con 4 drogas

Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al the JNC 7 report. JAMA. 2003; 289(19):2560-2572

Williams B, Mancia G, Spiering W. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39(33):3021-3104.

Parodi R, Brandani L, Romero C, Klein M. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. Practical approach. Eur J Intern Med
2024 Jan 15:S0953-6205(23)00461-2. doi: 10.1016/j.ejim.2023.12.026.
RESISTANT HYPERTENSION
DEFINITION

HR PA en consultorio > 130/80 mmHg con tres fármacos


antihipertensivos, incluidos inhibidor del sistema renina–angiotensina, un
antagonista de los canales de calcio, y un diurético, a dosis máxima
toleradas

Pacientes que reciben al menos 4 drogas pero alcanzan objetivos de PA


se consideran con HIPERTENSIÓN RESISTENTE CONTROLADA

• Carey R; Calhoun D, et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management Hypertension. 2018;72:e53-
e90
• Whelton PK, Carey RM, et al. 2017 ACC/AHA/CNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management
of high blood pressure in adults. Hypertension 2018;71:e13–e115.
• Parodi R, Brandani L, Romero C, Klein M. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. Practical approach.
Eur J Intern Med 2024 Jan 15:S0953-6205(23)00461-2. doi: 10.1016/j.ejim.2023.12.026.
HIPERTENSIÓN RESISTENTE
Definición
(Carey R; Calhoun D, et al. Resistant Hypertension:
Detection, Evaluation, and Management Hypertension. 2018;72:e53-e90..).

(1) Medición según protocolo SPRINT y objetivos AHA 2017

(2) Tres drogas, sin obligar a diurético y máxima dosis tolerada

(3) Descartar efecto de guardapolvo blanco antes de incluir como HR

(4) Descarta falta de adherencia

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HIPERTENSIÓN RESISTENTE
Definición
ESH Guidelines for the management of arterial hypertension
The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension

Se define hipertensión resistente cuando:

- Medidas de cambios en estilo de vida y tratamiento con dosis óptima o toleradas de


3 o más drogas (un IECA/ARA II, un BCC, y un diurético tiazídico o símil tiazídico)
fallan para descender la PA de consultorio <140/90 mmHg;
- La falta de control debe confirmarse por medidas fuera de consultorio (MAPA o AMPA
- Asegurar la adherencia al tratamiento y la exclusión de causas secundarias de HTA

Mancia G. et al. J Hypertens 2023. doi:


HIPERTENSIÓN REFRACTARIA
Definición

Fenotipo extremo

No se alcanzan las metas tensionales


(140/90 mm Hg) con cinco o más drogas de
diferentes clases a dosis plena,
incluido un diurético tiazídico de larga duración
y un antialdosterónico

(3,6%2 a 10%1 de los HTA resistentes)

1. Acelajado MC, et al. Refractory hypertension:definition, prevalence, and patient characteristics. J Clin Hypertens2012;14:7-12. (n: 304)

2. Calhoun DA, et al. Refractory hypertension: determination of prevalence, risk factors, and comorbidities in a large, population-based cohort.
Hypertension 2014;63:451-8. (REGARDS) (n : 30.239)
HTA no controlada

• Mohammed Siddiqui M, et al. Resistant and Refractory Hypertension: Antihypertensive Treatment Resistance vs Treatment Failure Canadian
Journal of Cardiology 32 (2016) 603e606
MUCH (Masked uncontrolled
hypertension)
• Las guías no han considerado
uno de los fenotipos de
riesgo más importantes, la
hipertensión no controlada
enmascarada (MUCH)

• Una condición encontrada en


pacientes que reciben al
menos 3 drogas y obtienen
un adecuado control en
consultorio, pero con PA
elevada domiciliaria o fuera
de consultorio.
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¿Por qué considerer a los pacientes con HR con un
enfoque diferente que el resto de los hipertensos?

• Pacientes con alto riesgo de eventos CV y muerte

 HR se asocial con una prevalencia mayor de LOD que la HTA bien


controlada, incluyendo HVI, engrosamiento del espesor intima
media carotidea, microalbuminuria y lesiones retinales

 La frecuente asociación de lesiones de órgano blanco y de otros


factores de riesgo CV, especialmente obesidad, diabetes, con
alto riesgo de eventos y peor pronóstico a corto plazo.

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¿El por qué de enfoque diferencial?

• Identificar pacientes con altor riesgo de eventos CV y muerte

• Población con mayor probabilidad de efectos adversos por la


medicación

• Más probable de encontrar una causa de hipertensión secundaria

• Requiere un enfoque diagnóstico y terapéutico particular


Epidemiología
• Germany 2008–2011 (6.8% ESH, 13.2% AHA)
Sarganas G. Results of the German Health Examination Survey 2008–2011. Journal of Clinical Hypertension 2016;18(11)

• Canada 2007–2009 (4.9% ESH, 9.9% AHA)


Gee ME. Factors associated with lack of awareness and uncontrolled high blood pressure among Canadian adults with hypertension. Can J Cardiol. 2012;28.

• U.S. > 470.000 individuals (12.8%)


Sim JJ, Bhandari SK, Shi J, et al. Characteristics of resistant hypertension in a large, ethnically diverse hypertension population of an integrated health system. Mayo Clin Proc 2013;88:1099-107.

• Spanish Ambulatory Blood Pressure Registry (N= 63 910), ESC/ESH 12.2%


Gorostidi M, Banegas JR, de la Sierra A, Vinyoles E, Segura J, Ruilope LM.Ambulatory blood pressure monitoring in daily clinical practice—the Spanish ABPM Registry experience. Eur J Clin Invest
2016;46:92–98.

• Brazil 2008–2010 (11% AHA).


Lotufo PA. Resistant hypertension: risk factors, subclinical atherosclerosis, and comorbidities among adults-the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSABrasil). J Clin Hypertens (Greenwich).
2015;17:74–80.

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Epidemiología
Prevalencia de hipertensión resistente
 Meta-análisis de 20 estudios observacionales y ensayos
controlados randomizados
• 13.7% for observational studies
• 16.3% for randomized controlled trials (RCT)
Achelrod D, Wenzel U, Frey S. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of resistant hypertension in
treated hypertensive populations. Am J Hypertens 2015;28:355–61.

 Si se aplican criterios estrictos, la prevalencia estimada de


verdadera HTA resistente es de aproximadamente 5% del total
de hipertensos
Mancia G. et al. ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of
arterial hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2023. doi:
10.1097/HJH.0000000000003480
Epidemiología

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Características clínicas de los pacientes
con hipertensión resistente
• Edad avanzada, especialmente >75 años
• Cronicidad de la hipertensión no controlada
• Daño en órganos blanco (HVI, IRC, albuminuria)
• Diabetes
• Obesidad
• Enfermedad vascular aterosclerótica
• Rigidez aórtica
• Exceso de sodio en la dieta
HIPERTENSIÓN RESISTENTE
Fenotipos

 Edad avanzada

 Obesidad
HIPERTENSIÓN RESISTENTE
Patogénesis
 Patente hemodinámica predominante:
Aumento de resistencias vasculares sistémicas y aumento de volumen
plasmático, con gasto cardíaco normal.
• Taler SJ. Resistant hypertension: comparing hemodynamic management to specialist care. Hypertension.
2002;39(5):982-988.

 Leve elevaciones de aldosterona sérica y supresión de la actividad renina


plasmática
• Gaddam KK. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and
persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med. 2008;168(11):1159- 1164.

 Elevación de vasospresina casi al doble comparado con HTA no resistente


controlados.
• Mendes M, et al.. Copeptin is increased in resistant hypertension. J Hypertens. 2016;34:2458–2464.
Hipertensión resistente
Patogenesis

Volumen vascular aumentado

HR es comunmente un estado de retención de sal secundario a


incremento en la secreción de aldosterona

Williams B, et al. British Hypertension Society programme of Prevention And Treatment of Hypertension With Algorithm
based Therapy (PATHWAY) Study Group. Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood
pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol
2018;6:464–475.
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HIPERTENSIÓN RESISTENTE
Causas

Resistencia a drogas aparente (Pseudorresistencia)

Resistencia a drogas verdadera

MULTIFACTORIAL

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Descartar pseudorresistencia
Resistencia a drogas aparente

- Relacionada a la toma de la PA (manguito, condiciones, pseudohipertensión)

- Efecto guardapolvo blanco

- No adherencia del paciente al tratamiento farmacológico y modificaciones


estilo de vida

- Inercia terapéutica (no adherencia a objetivos, subdosificación,


combinaciones inadecuadas)

R. Sabio, R. Parodi y A. Coca. Impact of cognitive biases in therapeutic inertia in arterial hypertension: Not
everything is as it seems. Hipertens Riesgo Vasc. 2020;37(2):78-81
Descartar pseudorresistencia
PSEUDOHIPERTENSION
ESTUDIO BP - CARE

PA consultorio > 140/90


y
3 ó más drogas incluyendo diurético NO
1312 PACIENTES
o PA consultorio > 140/90
4 ó más drogas incluyendo diurético independiente de
PA en consultorio
SI NO
SI

423 PACIENTES (32 %)


HTA RESISTENTE 521
PA NOPAC (40 %)
CONTROLADA 368 PAC (28 %)
PA CONTROLADA

NO
PA ambulatoria > 130/80 98 PACIENTES
HTA GUARDAPOLVO BLANCO

SI 168 PACIENTES (12,8 %)


PSEUDORESISTENCIA

CUMPLE TRATAMIENTO? NO 70 PACIENTES


PACIENTE NO CUMPLIDOR

SI

255 PACIENTES
VERDADERA (19,4 %)
RESISTENCIA

Brambilla G. J Hypertension 2013, 31: 2018 – 2024.


Gentileza Dr. Daniel Piskorz
HIPERTENSIÓN RESISTENTE
¿Qué debemos preguntarnos?

. ¿Cumple cambios en estilo de vida?

•¿ Consume excesiva sal ?

• Estudio de pacientes con HTA resistente


Consumo diario de sal > 10g/día
Am J Hypertens. 2005;18:805–812.
HIPERTENSIÓN RESISTENTE
¿Qué debemos preguntarnos?

¿Cumple cambios en estilo de vida?

• Impacto de sodio 1,7 g/d en HTA leve no complicada

Reducción aproximada de 5/3 mmHg


He FJ. BMJ.2013;346:f1325 (metaanálisis)

• Impacto de sodio 1,1 g/d en HTA resistente

Reducción aproximada de 23/9 mmHg


Pimenta E. Hypertension. 2009;54(3):475-481.(MAPA 24 hs)
HIPERTENSIÓN RESISTENTE
¿Qué debemos preguntarnos?

¿Existen interacciones medicamentosas?

• Antiinflamatorios • Simpatomiméticos
no esteroideas (COX-2
selectivos incluidos)
• Supresores del apetito
• Anticonceptivos orales • Glucosamina sódica
• Descongestivos nasales • Esteroides adrenales
• Cocaína y otras • Ciclosporina
drogas ilícitas • Tacromilus
• Antidepresivos tricíclicos • Eritropoyetina
HIPERTENSIÓN RESISTENTE
¿Qué debemos preguntarnos?

¿Existen sobrecarga de volumen?

• Terapia diurética inadecuada


• Excesiva ingesta de sodio
• Daño renal progresivo
• Antihipertensivos que causan
retención de sodio y líquidos
Hipertensión Resistente - Resumen

Check List
Técnica de medición y circunstancias adecuadas
Pseudohipertensión
Efecto de guardapolvo blanco
Falta de adherencia a la medicación
Falta de adherencia a cambios en estilo de vida
Interacciones de drogas
Sobrecarga de volumen
Existencia de alguna causa de HTA secundaria

Parodi R, Brandani L, Romero C, Klein M. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. Practical approach.
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¿Existe Alguna Causa de Hipertensión Secundaria?

Prevalencia HTA en general HTA resistente

 HTA secundaria 5-10% > frecuente

 Apnea del sueño 30-40% 60-70%

 Hiperaldosteronismo 5-10% 7-20%

• Hypertension. 2011;58(5):811-817.
• Diabetes Care. 2007;30(7):1699-1703.
• Hypertension. 2002;40(6):892-896.
• J Hypertens. 2013;31(7):1465-1471.
HIPERTENSIÓN RESISTENTE

 TRATAMIENTO
HTA RESISTENTE – TRATAMIENTO
ROL DE LA CARDIOGRAFÍA PARA LA TOMA DE DECISIONES
ESTUDIO CONTROL

CUIDADOS ESTANDAR
CUIDADOS HEMODINAMICOS

SETNEICAP %

PA FINAL (mm Hg)

SMITH R. Hypertension 2006; 47: 771 – 777.


Gentileza Dr. Daniel Piskorz
RESISTANT HYPERTENSION
TREATMENT

DIURETICOS

Bloqueantes
IECA o ARA II Canales de
Calcio
JAMA 2014;311(21):2216-2224. Eur Heart J 2018;39(33):3021-3104. Hypertension 2018;71:e13–e115.
En búsqueda de la evidencia
Espironolactona en HTA resistente

• Estimula la natriuresis y disminuye la sobrecarga de líquidos.

• Puede superar el fenómeno de “rebote o escape de la aldosterona” por


antagonismo crónico del SRAA

• Induce regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, y utilidad en ICC


En búsqueda de la evidencia

• Varios estudios pequeños en HTA resistente.


• Descenso de la PA con dosis bajas de espironolactona

Nishizaka MK. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens. 2003;
16:925–930.

Ouzan J. The role of spironolactone in the treatment of patients with refractory hypertension. Am J Hypertens.
2002;15:333–339.

Sharabi Y. Efficacy of add-on aldosterone receptor blocker in uncontrolled hypertension. Am J Hypertens. 2006;19:750
–755.

Lane DA. Low-dose spironolactone in the management of resistant hypertension: a surveillance study. J
Hypertens.2007;25:891– 894.
• Objetivo y diseño:
 Doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico

 Evaluar efecto de agregado de 25 mg/día de espironolactona en HT


resistente.
Resultados:
N 117. Grupo espironolactina (n59); grupo placebo (n58)
Análisis n:111 (55 vs 56)
End points primario: disminución promedio de PA en monitoreo ambulatorio, a las 8
semanas
PS día 5.4 mm Hg (P0.024) y PD 1 mm Hg (P0.358).
PS noche 8.6 mmHg (P 0.011)
PS 24 hs 9.8 mmHg (P 0.004)
PS consultorio 6,5 mmHg (P 0.011)
PD no significativo
 15 estudios (3 controlados aleatorizado, 1 comparativo no aleatorizado y 11
no comparativos single-arm)

 1.204 pacientes

 12 estudios usaron espironolactona, 1 eplerenona, y 2 ambos.

 Duración de seguimiento entre 1.4 a 10.3 meses

 Dosis de espironolactona 12.5 a 100 mg/día y dosis de eplerenona de 50 a


100 mg/día
CONCLUSIONES
 Los antialdosterónicos efectivos y seguros en el tratamiento de
pacientes con hipertensión resistente

LIMITACIONES
 Escaso número de estudios aleatorizados, pequeño número de
pacientes en la mayoría de los estudios, duración variable del
seguimiento, y datos limitados de eventos adversos.
 Métodos: doble ciego, controlado placebo, multicéntrico, 12 meses.

 Pacientes de 18–79 años con:


- PAS ≥140 mm Hg (o ≥135 mm Hg en diabetes) en consultorio y
- PAS ambulatoria (18 mediciones sobre 4 días) ≥130 mm Hg,
- a pesar del tratamiento con 3 fármacos a dosis máxima tolerada, por al menos 3 meses.

 Rotaban en un orden aleatorizado, a lo largo de 12 semanas cada ciclo, espironolactona


(25–50 mg), bisoprolol (5–10 mg), doxazosina de liberación prolongada (4–8 mg), y placebo,
agregados a su medicación de base.
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The ReHOT Randomized Study
(Resistant Hypertension Optimal Treatment)
• Randomizado, HTA resistente 12 semanas espironolactona (12.5-50 mg/día) o clonidina
(0.1-0.3 mg/12 hs).

• Espironolactona (n=95), clonidina (n=92)

• Puntos finales primarios sin diferencias, porcentaje alcanzado de control de PA de


consultorio y ambulatorio

• Puntos finales secundarios: espironolactona mayor descenso en PAS y PAD de 24 hs

• Clonidina no superior a espironolactona.

Krieger EM, Drager LF, Giorgi DMA, ReHOT Investigators. Spironolactone Versus Clonidine as a Fourth-Drug Therapy for Resistant Hypertension: The ReHOT Randomized
Study (Resistant Hypertension Optimal Treatment). Hypertension. 2018 Apr;71(4):681-690.
Antialdosterónicos y riesgo de hiperpotasemia
Situaciones y poblaciones de mayor riesgo
• Dosis elevadas: espironolactona mayor de 25 mg/día, eplerenona mayor de
50 mg/día

• Potasemia pretratamiento > 4,5 Meq/l

• Diabetes mellitus. Depleción de volumen

• Reducción de la función renal (Cl Creat < 45 ml/min)

• Mayor edad

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Uso de antialdosterónicos en HTA resistente
 Alemania: 6.9%
Sarganas G. Untrated, uncontrolled, and Apparent resistant hypertension: results of the German Health Examinatio Survey 2008
-2011. J Clinical Hypertensiom 2016;18(11)

 USA : ahorradores de potasio en HTA resistente (definida por la prescripción de 4 o más


antihipertensivos) : menos del 1%
Hanselin MR. Description of antihypertensive use in patients with resistant hypertension prescribed four or more agents.
Hypertension. 2011;58:1008–1013.

 Brasil: menos del 6%


Lotufo PA. Resistant hypertension: risk factors, subclinical atherosclerosis, and comorbidities among adults-the Brazilian
Longitudinal Study of Adult Health (ELSABrasil). J Clin Hypertens (Greenwich). 2015;17:74–80
Mancia G. et al. ESH Guidelines for the management of arterial
hypertension. The Task Force for the management of arterial
hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2023.
doi: 10.1097/HJH.0000000000003480
PERSPECTIVAS
Ruilope LM, et al. Resistant hypertension: new insights and therapeutic perspectives. European Heart
Journal 2020;6:188-193.
Parodi R, Brandani L, Romero C, Klein M. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. Practical approach.
Eur J Intern Med 2024 Jan 15:S0953-6205(23)00461-2. doi: 10.1016/j.ejim.2023.12.026.

• Desarrollo de nuevos antagonistas de receptores de mineralocorticoides no


esteroideos dihidropiridínicos de tercera y cuarta generación.

FINERENONE APARARENONE ESAXERENONE


• Altamente selectivos para receptors mineralocorticoides, sin efectos sobre
receptors glucocorticoids y de andrógenos, progesterone y estrógenos.

• Nuevos fármacos anti obesidad como agonistas GLP1 (liraglutide and


semaglutide), sacubritilo/valsartan y inhibidores de SGLT2 (gliflocinas) necesitan
estudios en HR.
IS RENAL DENERVATION STILL AN OPTION IN THE
MANAGEMENT OF RESISTANT HYPERTENSION?
Parodi R, Brandani L, Romero C, Klein M. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. Practical approach.
European Journal of Internal Medicine 2023 In press

• The capacity of renal denervation (RDN) to diminish renal and systemic sympathetic tone was demonstrated.

Esler M, etal. Hypertension 1988;11:3–20.

• Initial trials in RH showed positive results.

Symplicity HTN-1 Investigators. Hypertension 2011;57:911–917.

Esler MD, et al. Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet 2010;376:1903–1909

• In contrast, the SYMPLICITY HTN-3 trial, which was randomized, blinded, and sham-controlled, showed no
significant differences between RDN and sham. .

Bhatt DL, et al. SYMPLICITY HTN-3 Investigators. N Engl J Med 2014;370:1393–1401


¿LA DENERVACIÓN RENAL ES AÚN UNA OPCIÓN
PARA EL MANEJO DE LA HTA RESISTENTE?

ESH Statement on SYMPLICITY HTN-3 Results

• “ The European Society of Hypertension believes that … the conclusion that renal
denervation is ineffective is not justified…. Thus, the reaction to the negative
results of the Symplicity HTN-3 study should not be to abandon the renal
denervation approach ”

• The veracity of the trial data has been questioned.

Papademetriou V, Tsioufis C, Doumas M. Renal denervation and simplicity HTN-3:


“Dubium sapientiae initium” (doubt is the beginning of wisdom). Circ Res
2014;115:211–214
IS RENAL DENERVATION STILL AN OPTION IN THE
MANAGEMENT OF RESISTANT HYPERTENSION?
Parodi R, Brandani L, Romero C, Klein M. Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment. Practical approach.
European Journal of Internal Medicine 2023 In press

• Renal denervation continues to be explored in the Global SYMPLICITY Registry, in routine clinical
care conditions. Results from this registry support a positive role of RDN in BP control.
Linz D, et al. Global SYMPLICITY Registry Investigators. J Hypertens 2017;35:148–153.

• Recent studies investigating the role of RDN vs. sham intervention in patients off medication or on
1–3 drugs have provided the proof-of-principle for the efficacy of RDN to lower BP.
Azizi M, et al. RADIANCE-HTN Investigators. Lancet 2018;391:2335–2345.

Townsend RR, et al. SPYRAL HTN-OFF MED Trial Investigators. Lancet 2017;390:2160–2170.

Kandzari DE, et al. SPYRAL HTN-ON MED Trial Investigators. Lancet 2018;391:2346–2355.

Further trials are ongoing. The role of RDN in RH remains an open question.
HIPERTENSIÓN RESISTENTE

 CONCLUSIONES

Situación común en el consultorio de atención primaria.

Requiere de un trabajo diagnóstico minucioso para


detectar causas que expliquen dicha situación
(formulación de interrogantes).

Casi siempre se reconoce una o más situaciones


corregibles.

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HIPERTENSIÓN RESISTENTE

 CONCLUSIONES

La hipertensión secundaria debe plantearse una vez


descartados problemas más frecuentes y comunes.

La hipertensión resistente si bien constituye un reto


terapéutico, puede ser controlada con éxito en la mayoría de
los casos

Su manejo incluye intervenciones en estilo de vida, uso de


diuréticos de larga duración, y adición de antialdosterónicos

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Gracias por la
atención

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