Los epítopos y caracterizaciones de dominios de las proteínas de superficie del VHB.

(A) Un diagrama

esquemático que representa las secuencias de unión de mAb dirigidos a las proteínas de superficie del

VHB. (B) La localización del epítopo de los mAb dirigidos a la proteína de superficie pequeña del VHB

(HBsAg). TLM D Motivo de translocación; dominio de unión al receptor RBD D; MHR D región hidrofílica

principal.

CITOCINAS

De lo anteriormente expuesto se infiere que el éxito en la eliminación del virus, con daño mínimo de
las células propias del hospedador, depende en gran parte de un balance entre la respuesta
específica de los linfocitos T cooperadores anti-VHB del tipo Th1 y Th2, donde los linfocitos T CD4 +
induzcan activación de los CTL y la síntesis de inmunoglobulinas específicas anti- HBsAg que pueda
determinar la resolución de la infección aguda.
De acuerdo con varios estudios realizados, los tipos de citocinas asociados con la resolución
espontánea de la hepatitis B aguda, consisten en el patrón Th1 con predominancia de interleucina 2
(IL-2), IFN-g y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), elementos que podrían contribuir no sólo a la
erradicación de la infección viral sino al daño hepático en pacientes que desarrollan hepatitis crónica.
Sin embargo, también se producen pero en menor cantidad, citocinas del patrón Th2 como
interleucina 4 (IL-4) e interleucina 5 (IL-5) responsables de la respuesta humoral que conduce a la
producción de anticuerpos específicos contra los antígenos del VHB, lo que indica que un balance
adecuado entre el patrón de citocinas producido es crucial para eliminar el virus de la circulación.

El IFN-g, el TNF-a y probablemente la IL-2, pueden inhibir el proceso replicativo del virus por
mecanismos postraduccionales, a través de degradación del ácido ribonucleico viral en el núcleo de
la célula, evitando así el ensamblaje de la nucleocápside en el citoplasma. Además, recientemente
se han presentado evidencias que indican que la actividad antiviral del IFN-g puede ser mediada por
el óxido nítrico.

El TNF-α es una citocina multifuncional que desempeña un papel clave en muchos procesos
inflamatorios. En el hígado, media la regeneración hepática y está implicado en el desarrollo de
hepatitis crónica, cirrosis o hepatocarcinoma. Esta citocina es capaz de iniciar múltiples cascadas de
señalización en los hepatocitos que conducen tanto a la proliferación celular como a la muerte celular
por apoptosis. El destino final de una célula estimulada con TNF-α depende del equilibrio entre estas
dos rutas de señalización. Del mismo modo, el óxido nítrico, cuya síntesis también es inducida por
HBx79, tiene un efecto dual sobre la célula infectada. Por una parte, inhibe la replicación viral, al
igual que el TNF-α, y por otra parte media, junto con la IL-6, la proliferación hepática inducida por el
TNF-α8.

La proteína HBx también podría utilizar la inducción de citocinas para evadir la vigilancia del sistema
inmune, ya que el TNF-α y el óxido nítrico inhiben la replicación viral. Algunos virus (como poxvirus,
adenovirus o herpes virus) han desarrollado la habilidad de inhibir la presentación antigénica como
mecanismo de supervivencia. De esta forma, al inducir la expresión de TNF-α y de la sin tasa
inducible del óxido nítrico, HBx modularía negativamente la expresión de antígenos virales y evitaría
que los hepatocitos infectados fueran reconocidos por las células del sistema inmune. Además, HBx
induce otro miembro de la familia del TNF-α:FasL (el ligando de Fas), que induce apoptosis cuando
se une a Fas en la célula diana.

La expresión de FasL provoca la eliminación del CTL por apoptosis, lo que favorece la supervivencia
de la célula infectada.