CAPÍTULO 4 - Inmunidad Innata

Universidad
Antonio Narino
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KUBY. Inmunología, 8e
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Identificar y describir los componentes y características de las dos líneas de defensa que comprenden el sistema inmunitario innato.
2. Clasificar los receptores de reconocimiento de los patrones en términos de los tipos de componentes de los patógenos a los que se unen, los mecanismos
básicos por los cuales estimulan las respuestas y los tipos de respuestas protectoras que resultan.
3. Describir los mecanismos efectores utilizados por el sistema inmune innato, las células y moléculas involucradas en cada mecanismo y el tipo de patógeno
destruido por cada mecanismo.
4. Explicar por qué el sistema inmunitario innato está tan altamente regulado, con muchos tipos de regulación de las respuestas tanto positivas como negativas.
5. Conectar elementos de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo y describir cómo las respuestas innatas ayudan a garantizar que se genere una
respuesta inmunitaria adaptativa efectiva para un patógeno específico.
Un macrófago (amarillo) se une y fagocita la bacteria E. coli (roja). [Science Source, coloreado por: Mary Martin.]
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Los vertebrados están protegidos tanto por la inmunidad innata como por la inmunidad adaptativa. En contraste con las respuestas inmunitarias adaptativas,
que tardan días en aparecer después de la exposición a los antígenos, la inmunidad innata consiste en las defensas contra la infección que están listas para la
acción inmediata o se inducen rápidamente cuando un hospedero es atacado por un patógeno (virus, bacterias, hongos o parásitos, véase cuadro 1–3). El sistema
inmunitario innato incluye las barreras anatómicas contra la infección, tanto físicas como químicas, así como las respuestas celulares (figura de panorama
general 4–1). Las principales barreras físicas, la primera línea de defensa del cuerpo, son las capas epiteliales de la piel y de las superficies del tejido mucoso y
glandular conectadas a las aberturas del cuerpo; estas barreras epiteliales previenen la infección al bloquear la entrada de los patógenos en el cuerpo. Las
barreras químicas en estas superficies incluyen sustancias solubles especializadas que poseen actividad antimicrobiana, así como el pH ácido.
FIGURA 4–1
DE PANORAMA GENERAL
Inmunidad innata
Los elementos clave de la inmunidad innata incluyen las barreras físicas y químicas que previenen la infección, proporcionadas por las capas de células epiteliales
de la piel, los tejidos mucosos (p. ej., los tractos gastrointestinal, respiratorio y urogenital) y los tejidos glandulares (p. ej., salival, lagrimal y las glándulas mamarias).
Estas barreras constituyen la primera línea de defensa del sistema inmunitario innato. Una vez que los patógenos ingresan al cuerpo, por ejemplo, a través de una
brecha en una capa epitelial, se enfrentan a la segunda línea de defensa, una serie de células con receptores en la superficie celular e intracelulares, que reconocen
los componentes del patógeno y activan una variedad de respuestas celulares. El reconocimiento de los patógenos por estos receptores activa algunas células para
fagocitar y degradar al patógeno, y muchas células se activan a través de sus receptores para producir una variedad de sustancias antimicrobianas que matan a los
patógenos, así como las citocinas y las quimiocinas, proteínas que reclutan las células, las moléculas y los fluidos al sitio de la infección, lo que lleva a la hinchazón y
otros síntomas conocidos colectivamente como inflamación. Las células linfoides innatas (ILC) son activadas por mediadores solubles de las células cercanas para
producir también citocinas y quimiocinas. Un tipo de ILC, los citolíticos NK (NK, natural killer), reconoce y mata algunas células infectadas por los virus. Las citocinas
y las quimiocinas pueden causar efectos sistémicos que ayudan a eliminar una infección y también contribuyen, junto con las células dendríticas que transportan y
presentan los patógenos a los linfocitos, a la activación de las respuestas inmunitarias adaptativas, la tercera línea de defensa en los vertebrados. Véase figura 1–7
para ver cómo se integran estos procesos en todo el sistema inmunitario.
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, Page 1 / 53
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TÉRMINOS CLAVE
Barreras físicas
otros síntomas conocidos colectivamente como inflamación. Las células linfoides innatas (ILC) son activadas por mediadores solubles de las células cercanas para
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producir también citocinas y quimiocinas. Un tipo de ILC, los citolíticos NK (NK, natural killer), reconoce y mata algunas células infectadas por los virus. Las citocinas
y las quimiocinas pueden causar efectos sistémicos que ayudan a eliminar una infección y también contribuyen, junto con las células Access Provided by:
dendríticas que transportan y
presentan los patógenos a los linfocitos, a la activación de las respuestas inmunitarias adaptativas, la tercera línea de defensa en los vertebrados. Véase figura 1–7
para ver cómo se integran estos procesos en todo el sistema inmunitario.
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TÉRMINOS CLAVE
Barreras físicas
Barreras químicas
Respuestas inmunes celulares innatas
Fagocitosis
Inflamación
Proteínas y péptidos antimicrobianos
Defensinas
Catelicidina
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors)
Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns)
Patrones moleculares asociados al daño (DAMP, damage-associated molecular patterns)
Receptores tipo Toll (TLR, toll-like receptors)
Receptores de lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptors)
Receptores de tipo NOD (NLR, NOD-like receptors)
Autofagia
Inflamosomas
Piroptosis
Receptores tipo AIM2 (ALR, AIM2-like receptors)
Receptores tipo RIG-I (RLR, RIG-I-like receptors)
cGAS
STING
Interferones tipo I
Opsoninas
Especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive origen species) y especies reactivas de nitrógeno (RNS, reactive nitrogen species)
Muerte celular regulada
Células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells)
Septicemia
Adyuvantes
Si un agente infeccioso supera las barreras físicas y químicas epiteliales iniciales, las respuestas inmunes celulares innatas se activan rápidamente, por lo
general comenzando a los pocos minutos de la invasión. Estas respuestas, que constituyen la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, son
activadas por los receptores de la superficie celular o intracelulares que reconocen los componentes moleculares conservados de los patógenos. Algunos tipos de
leucocitos se activan para engullir y destruir rápidamente los microbios extracelulares a través del proceso de fagocitosis. Otros receptores inducen la producción
de proteínas y otras sustancias que tienen una variedad de efectos beneficiosos, incluida la actividad antimicrobiana directa, así como el reclutamiento de fluidos,
células y moléculas en los sitios de la infección. Esta afluencia causa hinchazón y otros cambios fisiológicos que colectivamente se denominan inflamación. Tales
Septicemia
Adyuvantes
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Si un agente infeccioso supera las barreras físicas y químicas epiteliales iniciales, las respuestas inmunes celulares innatas se activan rápidamente, por lo
general comenzando a los pocos minutos de la invasión. Estas respuestas, que constituyen la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, son
activadas por los receptores de la superficie celular o intracelulares que reconocen los componentes moleculares conservados de los patógenos. Algunos tipos de
leucocitos se activan para engullir y destruir rápidamente los microbios extracelulares a través del proceso de fagocitosis. Otros receptores inducen la producción
de proteínas y otras sustancias que tienen una variedad de efectos beneficiosos, incluida la actividad antimicrobiana directa, así como el reclutamiento de fluidos,
células y moléculas en los sitios de la infección. Esta afluencia causa hinchazón y otros cambios fisiológicos que colectivamente se denominan inflamación. Tales
respuestas locales innatas e inflamatorias usualmente son beneficiosas porque eliminan los patógenos y las células dañadas o muertas, promueven la curación y
ayudan a activar las respuestas inmunitarias adaptativas.
Como miembros del linaje de las células linfoides innatas (ILC), los citolíticos NK reclutados en el sitio pueden reconocer y matar las células estresadas, alteradas o
infectadas por virus. Sin embargo, en algunas situaciones estas respuestas innatas e inflamatorias pueden ser dañinas, lo que lleva a consecuencias locales o
sistémicas que pueden causar daños en los tejidos y, en ocasiones, la muerte. Para evitar estas respuestas potencialmente dañinas, los mecanismos reguladores
han evolucionado y, por lo general, limitan dichos efectos adversos.
A pesar de las múltiples capas del sistema inmunitario innato, algunos patógenos pueden evadir los mecanismos efectores de la inmunidad innata, los
diversos mecanismos químicos y celulares mediante los cuales el sistema inmunitario innato elimina los patógenos. En los vertebrados está disponible el sistema
inmune adaptativo, que contrarresta la infección con respuestas específicas para el patógeno atacante. Estas poderosas respuestas, que se describirán en detalle
más adelante en este texto, consisten en anticuerpos derivados de linfocitos B y linfocitos T efectores que específicamente reconocen y neutralizan o eliminan a los
invasores, pero tardan más en desarrollarse.
En muchos sentidos, la inmunidad innata y adaptativa son sistemas complementarios (cuadro 4–1). La inmunidad innata es la forma de defensa más antigua, que
se encuentra en todas las plantas y animales multicelulares, mientras que la inmunidad adaptativa es una invención evolutiva mucho más reciente, surgida en los
vertebrados. En estos animales, la inmunidad adaptativa complementa un sistema bien desarrollado de mecanismos inmunitarios innatos que comparten
características importantes con los de nuestros ancestros invertebrados. Un creciente cuerpo de investigación ha revelado que a medida que la inmunidad innata y
adaptativa ha evolucionado en los vertebrados, ha surgido un alto grado de interacción e interdependencia entre los dos sistemas. El reconocimiento por parte del
sistema inmunitario innato no sólo inicia la respuesta inmunitaria adaptativa, sino que también ayuda a garantizar que el tipo de respuesta adaptativa generada sea
eficaz para el patógeno invasor.
CUADRO 4–1
Inmunidad innata y adaptativa
Atributo Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
Tiempo de Minutos/horas Días

respuesta
Especificidad Específico para moléculas y patrones moleculares asociados con agentes Muy específico; discrimina incluso las diferencias menores en la
patógenos y moléculas producidas por células muertas/dañadas estructura molecular de las moléculas microbianas o no microbianas
Diversidad Un número limitado de receptores conservados codificados en la línea Muy diverso; un gran número de receptores derivados de la
germinal recombinación genética de los genes receptores en cada individuo
Respuestas de Algunas (observados en respuestas innatas de invertebrados y células NK Memoria persistente, con una respuesta más rápida y de mayor
memoria de ratón/humano) magnitud en la exposición posterior
Discriminación Muy buena; ningún patrón autoespecífico del microbio/patrones no Muy buena; fallos ocasionales de discriminación resultan en las
propio/no propio propios en el hospedero enfermedades autoinmunes
Componentes Muchos péptidos antimicrobianos, proteínas y otros mediadores, Anticuerpos y citocinas

solubles de la incluidas las citocinas
sangre
Tipos de células Fagocitos (monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas), Linfocitos T, linfocitos B
principales citolíticos NK, otros leucocitos, células epiteliales y endoteliales
Este capítulo describe los componentes del sistema inmunitario innato (barreras físicas y químicas, una batería de respuestas celulares protectoras llevadas a cabo
por numerosos tipos de células y respuestas inflamatorias) e ilustra cómo actúan juntas para defenderse de las infecciones. Concluimos con una visión general de
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
la inmunidad innata en plantas e invertebrados. Page 3 / 53
BARRERAS ANATÓMICAS A LA INFECCIÓN

sangre
Tipos de células Fagocitos (monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas), Linfocitos T, linfocitos B
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principales citolíticos NK, otros leucocitos, células epiteliales y endoteliales
Este capítulo describe los componentes del sistema inmunitario innato (barreras físicas y químicas, una batería de respuestas celulares protectoras llevadas a cabo
por numerosos tipos de células y respuestas inflamatorias) e ilustra cómo actúan juntas para defenderse de las infecciones. Concluimos con una visión general de
la inmunidad innata en plantas e invertebrados.
BARRERAS ANATÓMICAS A LA INFECCIÓN

Los componentes más obvios de la inmunidad innata son las barreras externas a la invasión microbiana: las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los
patógenos del mundo exterior. Estas barreras epiteliales incluyen la piel y las superficies del tejido conectadas a las aberturas del cuerpo: las capas epiteliales
mucosas que recubren los tractos respiratorio, gastrointestinal y urogenital y los conductos de las glándulas secretoras, como las glándulas salivares, lagrimales y
mamarias (que producen saliva, lágrimas y leche, respectivamente) (figura 4–2). La piel y otros epitelios proporcionan un tipo de “envoltura plástica” viva que
encierra y protege los dominios internos del cuerpo de las infecciones. Pero estas barreras anatómicas son más que simples envolturas pasivas. Contribuyen a los
procesos físicos y mecánicos que ayudan al cuerpo a eliminar patógenos y también generan defensas químicas y bioquímicas activas al sintetizar y desplegar
moléculas, incluidos péptidos y proteínas, que tienen la actividad antimicrobiana o la inducen.
FIGURA 4–2
La piel y otras barreras epiteliales a la infección. Además de servir como barreras físicas, la piel, la mucosa y las capas epiteliales glandulares se defienden
contra la colonización microbiana mediante una variedad de mecanismos: mecánicos (cilios, flujo de líquido, contracción del músculo liso), químicos (pH, enzimas,
péptidos antimicrobianos) y celulares (macrófagos residentes y células dendríticas).
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Las barreras epiteliales impiden la entrada de patógenos al interior del cuerpo
La piel, la barrera física más externa, consta de dos capas distintas: una capa externa delgada, la epidermis, y una capa más gruesa, la dermis. La epidermis
contiene varios niveles de células epiteliales compactas; su capa externa consiste principalmente en células muertas rellenas con una proteína impermeabilizante
llamada queratina. La dermis está compuesta por tejido conectivo y contiene vasos sanguíneos, folículos pilosos, glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas y
leucocitos mieloides dispersos, como células dendríticas, macrófagos y mastocitos. Las superficies epiteliales de las vías respiratorias, gastrointestinales y
urogenitales y los conductos de las glándulas salivales, lagrimales y mamarias están revestidas por fuertes capas de barrera de células epiteliales unidas entre sí por
uniones estrechas que impiden que los patógenos entren a través de ellas para ingresar al cuerpo.
Varios mecanismos inespecíficos de defensa físicos y químicos también contribuyen a prevenir la entrada de patógenos a través del epitelio en estos tejidos
secretores. Por ejemplo, las secreciones de estos tejidos (moco, orina, saliva, lágrimas y leche) eliminan a los posibles invasores y también contienen sustancias
antibacterianas y antivirales. El moco, el líquido viscoso secretado por las células especializadas de las capas epiteliales de la mucosa, atrapa a los microorganismos
extraños; las mucinas, glucoproteínas que se encuentran en el moco, pueden prevenir la adherencia de los patógenos a las células epiteliales. En el tracto
respiratorio inferior, los cilios, protuberancias en forma de vello de la membrana celular, cubren las células epiteliales. El movimiento sincrónico de los cilios
impulsa a los microorganismos atrapados en la mucosidad de estos tractos. La tos es una respuesta mecánica que nos ayuda a eliminar el exceso de moco, con los
microorganismos atrapados, lo que se produce en muchas infecciones respiratorias. El flujo de la orina barre muchas bacterias del tracto urinario.
Con cada comida ingerimos una gran cantidad de microorganismos, pero deben resistir el desafío de las defensas en el tracto gastrointestinal que comienza con los
compuestos antimicrobianos en la saliva y en el epitelio de la boca e incluye la mezcla hostil de las enzimas digestivas y el ácido que se encuentra en el estómago. Si
se produce una infección en el tracto gastrointestinal, los vómitos y la diarrea ayudan a eliminar a los patógenos del estómago y el intestino. El moco y el pH ácido de
las secreciones vaginales son importantes para brindar protección contra los patógenos bacterianos y fúngicos. Además de estas barreras químicas, algunas capas
epiteliales de la mucosa, como en el intestino y el tracto reproductivo, tienen microorganismos comensales beneficiosos (microbiota normal) que limitan la
infección con los patógenos. Esto se puede lograr controlando el microambiente local; un ejemplo es el mantenimiento del pH ácido en la vagina por la liberación
del ácido láctico por las lactobacterias comensales.
Algunos organismos han desarrollado formas de evadir estas defensas de las barreras epiteliales. Por ejemplo, el virus de la gripe tiene una molécula de superficie
que le permite unirse firmemente a las células en las membranas mucosas del tracto respiratorio, lo que evita que el virus sea barrido por las células epiteliales
ciliadas. La Neisseria gonorrhoeae, la bacteria que causa la gonorrea, se une a las células epiteliales en la membrana mucosa del tracto urogenital. La adherencia de
estas y otras bacterias a las membranas mucosas generalmente está mediada por las protuberancias en forma de vellos en las bacterias, llamadas fimbrias o pili,
que han desarrollado la capacidad de unirse a ciertas glucoproteínas o glucolípidos expresados sólo por las células epiteliales de la membrana mucosa de los
tejidos particulares (figura 4–3).
FIGURA 4–3
Micrografía electrónica de la bacteria Escherichia coli que se adhiere a la superficie de las células epiteliales del tracto urinario. La E. coli es una
especie bacteriana intestinal que causa infecciones del tracto urinario que afectan la vejiga y los riñones. [a) Cortesía de Kazuhiko Fujita, Juntendo University
School of Medicine, Tokyo. b) Matthew A. Mulvey, et al. Bad bugs and beleaguered bladders: Interplay between uropathogenic Escherichia coli and innate host
defenses. PNAS USA. 2000 August 1;97(16):8829–8835. Copyright 2000 National Academy of Sciences, USA.]
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estas y otras bacterias a las membranas mucosas generalmente está mediada por las protuberancias en forma de vellos en las bacterias, llamadas fimbrias o pili,
que han desarrollado la capacidad de unirse a ciertas glucoproteínas o glucolípidos expresados sólo por las células epiteliales de la membrana mucosa de los
tejidos particulares (figura 4–3). Access Provided by:
FIGURA 4–3
Micrografía electrónica de la bacteria Escherichia coli que se adhiere a la superficie de las células epiteliales del tracto urinario. La E. coli es una
especie bacteriana intestinal que causa infecciones del tracto urinario que afectan la vejiga y los riñones. [a) Cortesía de Kazuhiko Fujita, Juntendo University
School of Medicine, Tokyo. b) Matthew A. Mulvey, et al. Bad bugs and beleaguered bladders: Interplay between uropathogenic Escherichia coli and innate host
defenses. PNAS USA. 2000 August 1;97(16):8829–8835. Copyright 2000 National Academy of Sciences, USA.]
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CONCEPTOS CLAVE
Las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los patógenos externos (la piel y las capas epiteliales de los tractos de la mucosa y las glándulas
secretoras) constituyen una barrera física anatómica que es altamente efectiva para evitar que los patógenos ingresen al resto del cuerpo.
Proteínas y péptidos antimicrobianos que matan a posibles invasores
Para proporcionar una fuerte defensa en estas capas de la barrera, las células epiteliales secretan un amplio espectro de proteínas y péptidos antimicrobianos
que brindan protección contra los patógenos. La capacidad de la piel y otros epitelios para producir una amplia variedad de agentes antimicrobianos en forma
continua es importante para controlar las poblaciones microbianas en estas superficies, ya que las rupturas por heridas en estas barreras físicas proporcionan
rutas de infección que serían fácilmente explotadas por los microbios patógenos si no se defiende por medios bioquímicos.
Proteínas antimicrobianas
Entre las proteínas antimicrobianas producidas por la piel y otros epitelios en los humanos (cuadro 4–2), varias son enzimas y proteínas de unión que matan o
inhiben el crecimiento de las células bacterianas y fúngicas. La lisozima es una enzima que se encuentra en la saliva, las lágrimas y los líquidos del tracto
respiratorio que rompe los componentes peptidoglucanos de las paredes celulares bacterianas. La lactoferrina y la calprotectina son dos proteínas que se unen y
secuestran los iones metálicos que necesitan las bacterias y los hongos, lo que limita su crecimiento.
CUADRO 4–2
Algunas proteínas y péptidos antimicrobianos humanos en las superficies epiteliales
Proteína/péptido Ubicación* Actividades antimicrobianas
Proteínas
Lisozima Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., lágrimas, saliva, Rompe enlaces glucosídicos de los peptidoglucanos en las paredes celulares de
tracto respiratorio) las bacterias, lo que lleva a la lisis
Lactoferrina Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., leche, moco Se une y secuestra el hierro, limitando el crecimiento de las bacterias y hongos;
intestinal, tracto nasal/respiratorio y urogenital) rompe las membranas microbianas; limita la infectividad de algunos virus
Inhibidor de la Piel, secreciones de la mucosa/glandular (p. ej., intestinos, Bloquea la infección epitelial por bacterias, hongos, virus; antimicrobiano
proteasa leucocitaria tractos respiratorios y urogenitales, leche)
secretora
Proteínas S100: Piel, mucosa/secreciones glandulares (p. ej., lágrimas, - Deteriora las membranas, matando las células
- Psoriasina saliva/lengua, intestino, tracto nasal/respiratorio y - Se une y secuestra cationes divalentes (p. ej., manganeso y zinc), limitando el
- Calprotectina urogenital) crecimiento de bacterias y hongos
Proteínas surfactantes Secreciones del tracto respiratorio, otros epitelios mucosos Bloquean los componentes de la superficie bacteriana; promueven la fagocitosis
SP-A, SP-D
Proteínas regIII Epitelio intestinal Se unen los carbohidratos de la pared celular y previenen la unión bacteriana a
las células epiteliales; producen poros de membrana que matan las células
Péptidos
Defensinas (α y β) Piel, epitelios mucosos (p. ej., boca, intestino, tracto Deteriora las membranas de bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus;
nasal/respiratorio, tracto urogenital)
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efectos tóxicos adicionales intracelulares; matan células y desactivan virus
Catelicidina (LL-37)† Epitelios de la mucosa (p. ej., tracto respiratorio, tracto Deteriora las membranas de las bacterias; efectos tóxicos intracelulares
urogenital) adicionales; mata las células
Entre las proteínas antimicrobianas producidas por la piel y otros epitelios en los humanos (cuadro 4–2), varias son enzimas y proteínas de unión que matan o
inhiben el crecimiento de las células bacterianas y fúngicas. La lisozima es una enzima que se encuentra en la saliva, las lágrimas y losAccess Provided by:
líquidos del tracto
respiratorio que rompe los componentes peptidoglucanos de las paredes celulares bacterianas. La lactoferrina y la calprotectina son dos proteínas que se unen y
secuestran los iones metálicos que necesitan las bacterias y los hongos, lo que limita su crecimiento.
CUADRO 4–2
Algunas proteínas y péptidos antimicrobianos humanos en las superficies epiteliales
Proteína/péptido Ubicación* Actividades antimicrobianas
Proteínas
Lisozima Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., lágrimas, saliva, Rompe enlaces glucosídicos de los peptidoglucanos en las paredes celulares de
tracto respiratorio) las bacterias, lo que lleva a la lisis
Lactoferrina Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., leche, moco Se une y secuestra el hierro, limitando el crecimiento de las bacterias y hongos;
intestinal, tracto nasal/respiratorio y urogenital) rompe las membranas microbianas; limita la infectividad de algunos virus
Inhibidor de la Piel, secreciones de la mucosa/glandular (p. ej., intestinos, Bloquea la infección epitelial por bacterias, hongos, virus; antimicrobiano
proteasa leucocitaria tractos respiratorios y urogenitales, leche)
secretora
Proteínas S100: Piel, mucosa/secreciones glandulares (p. ej., lágrimas, - Deteriora las membranas, matando las células
- Psoriasina saliva/lengua, intestino, tracto nasal/respiratorio y - Se une y secuestra cationes divalentes (p. ej., manganeso y zinc), limitando el
- Calprotectina urogenital) crecimiento de bacterias y hongos
Proteínas surfactantes Secreciones del tracto respiratorio, otros epitelios mucosos Bloquean los componentes de la superficie bacteriana; promueven la fagocitosis
SP-A, SP-D
Proteínas regIII Epitelio intestinal Se unen los carbohidratos de la pared celular y previenen la unión bacteriana a
las células epiteliales; producen poros de membrana que matan las células
Péptidos
Defensinas (α y β) Piel, epitelios mucosos (p. ej., boca, intestino, tracto Deteriora las membranas de bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus;
nasal/respiratorio, tracto urogenital) efectos tóxicos adicionales intracelulares; matan células y desactivan virus
Catelicidina (LL-37)† Epitelios de la mucosa (p. ej., tracto respiratorio, tracto Deteriora las membranas de las bacterias; efectos tóxicos intracelulares
urogenital) adicionales; mata las células
Histatina Saliva Lectinas que se unen a las paredes celulares de los hongos y entran al
citoplasma, donde tienen varios efectos nocivos
Dermicidina Piel (de las glándulas sudoríparas) Antibacteriano y antifúngico; produce canales en las membranas que alteran los
gradientes de iones
* Los ejemplos enumerados en esta tabla son todos producidos por células en los epitelios de la piel y tejidos de la mucosa y glandular; se enumeran ejemplos de sitios epiteliales
prominentes.
La mayoría de las proteínas y péptidos se producen de forma constitutiva en estos sitios, pero su producción también puede aumentar por estímulos microbianos o inflamatorios.
Muchos también se producen de forma constitutiva en neutrófilos y se almacenan en gránulos. Además, la síntesis y secreción de muchas de estas moléculas puede ser inducida
por componentes microbianos durante las respuestas inmunes innatas por varias poblaciones de leucocitos mieloides (monocitos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos).
† Mientras que algunos mamíferos tienen múltiples catelicidinas, los humanos sólo tienen una.
La piel humana produce varias proteínas antimicrobianas, incluida la psoriasina, una proteína pequeña de la familia S-100 con una potente actividad antibacteriana
contra la Escherichia coli, una especie bacteriana entérica (intestinal). Este hecho respondió a una pregunta de larga data: ¿por qué la piel humana es resistente a la
colonización por E. coli a pesar de la exposición a esta por la materia fecal que resulta de la falta de depuración o de un saneamiento deficiente? Como se muestra
en la figura 4–4, la incubación de E. coli en la piel humana por tan sólo 30 minutos mata a las bacterias, pero no mata al Staphylococcus aureus (una de las
principales causas de intoxicación alimentaria e infecciones de la piel), lo que demuestra la especificidad de la psoriasina para E. coli. En contraste, la proteína
relacionada calprotectina mata al S. aureus pero no a la E. coli.
FIGURA 4–4
La psoriasina previene la colonización de la piel por Escherichia coli (E. coli) . La piel secreta la psoriasina, una proteína antimicrobiana que mata la E.
La piel humana produce varias proteínas antimicrobianas, incluida la psoriasina, una proteína pequeña de la familia S-100 con una potente actividad antibacteriana
contra la Escherichia coli, una especie bacteriana entérica (intestinal). Este hecho respondió a una pregunta de larga data: ¿por qué la piel humana es resistente a la
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colonización por E. coli a pesar de la exposición a esta por la materia fecal que resulta de la falta de depuración o de un saneamiento deficiente? Como se muestra
en la figura 4–4, la incubación de E. coli en la piel humana por tan sólo 30 minutos mata a las bacterias, pero no mata al Staphylococcus aureus (una de las
principales causas de intoxicación alimentaria e infecciones de la piel), lo que demuestra la especificidad de la psoriasina para E. coli. En contraste, la proteína
relacionada calprotectina mata al S. aureus pero no a la E. coli.
FIGURA 4–4
La psoriasina previene la colonización de la piel por Escherichia coli (E. coli) . La piel secreta la psoriasina, una proteína antimicrobiana que mata la E.
coli. Las yemas de los dedos de un ser humano sano se inocularon con Staphylococcus aureus (S. aureus) y E. coli. Después de 30 minutos, las yemas de los dedos
se presionaron sobre una placa de agar nutriente y se determinó el número de colonias de S. aureus y E. coli. Casi toda la E. coli inoculada fue eliminada; la mayoría
de los S. aureus sobrevivieron. [Reimpresa con permiso de Nature Publishing Group, de Gläser R, et al. Antimicrobial psoriasin (S100A7) protects human skin from
Escherichia coli infection. Nature Immunology. 2004 November;6:57–64, figura suplementaria 1, a & b. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center,
Inc.]
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Las proteínas antimicrobianas adicionales son fabricadas por los tejidos epiteliales de la mucosa. Las proteínas antimicrobianas producidas por los epitelios
intestinales incluyen miembros de una familia de las lectinas (proteínas de unión a los carbohidratos), las proteínas RegIII, que se unen a los carbohidratos en las
paredes de las células bacterianas, evitan que entren en contacto con las células epiteliales del intestino. Las proteínas RegIII también son directamente
bactericidas; generan poros en la membrana que matan a las células.
El epitelio del tracto respiratorio secreta una variedad de lípidos y proteínas lubricantes llamados surfactantes. Dos proteínas surfactantes, SP-A y SP-D, que están
presentes en los pulmones, así como en las secreciones de algunos otros epitelios de la mucosa, son miembros de una clase de proteínas de unión a los microbios
llamadas colectinas. Las SP-A y SP-D se unen diferencialmente a los patrones moleculares asociados a patógenos ya sean carbohidratos, lípidos o proteínas y
ayudan a prevenir la infección al bloquear y modificar los componentes de la superficie y promover la eliminación de los patógenos. Por ejemplo, se unen
diferencialmente a dos estados alternativos del patógeno pulmonar Klebsiella pneumoniae que difieren entre sí por estar o no recubiertos con una cápsula de
polisacárido gruesa: SP-A se une a los polisacáridos complejos que recubren muchas de las formas encapsuladas, mientras que SP-D sólo se une al lipopolisacárido
de la pared celular expuesta de la forma no encapsulada.
Péptidos antimicrobianos
Los péptidos antimicrobianos difieren de las proteínas antimicrobianas en que generalmente tienen menos de 100 aminoácidos de longitud. Estos péptidos son
una forma antigua de la inmunidad innata presente en los vertebrados, los invertebrados, las plantas e incluso algunos hongos. El descubrimiento de que la piel de
los vertebrados produce proteínas antimicrobianas provino de los estudios en las ranas, donde se demostró que las glándulas de la piel secretan péptidos
llamados magaininas que tienen una potente actividad antimicrobiana contra las bacterias, las levaduras y los protozoos. Los péptidos antimicrobianos
generalmente son ricos en cisteína, catiónicos y anfipáticos (que contienen regiones hidrófilas e hidrófobas). Debido a su carga positiva y su naturaleza anfipática,
interactúan con los fosfolípidos ácidos en las bicapas lipídicas, formando poros y rompiendo las membranas de las bacterias, los hongos, los parásitos y los virus.
Luego, los péptidos pueden entrar en los microbios, donde tienen otros efectos tóxicos, como la inhibición de la síntesis de ADN, ARN o de las proteínas, y la
activación de las enzimas antimicrobianas, lo que resulta en la muerte celular.
Los principales tipos de péptidos antimicrobianos que se encuentran en los seres humanos son las defensinas α y β, la catelicidina y las histatinas. Las defensinas
humanas matan una amplia variedad de bacterias, como E. coli, S. aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Haemophilus influenzae. Los
péptidos antimicrobianos también atacan la envoltura lipoproteica de los virus envueltos, como el virus de la influenza y algunos herpesvirus. Las defensinas y la
catelicidina LL-37 (la única catelicidina expresada en humanos) se secretan constitutivamente (es decir, de manera continua, sin activación) por las células
epiteliales en muchos tejidos, y se almacenan también en gránulos en los neutrófilos, donde contribuyen a matar los microbios fagocitados. Estudios recientes han
demostrado que los péptidos antimicrobianos humanos defensina α secretados en el intestino por las células intestinales epiteliales de Paneth, ubicadas en los
valles profundos (criptas) entre las vellosidades, son importantes para mantener la microbiota bacteriana beneficiosa que es necesaria para las funciones normales
del sistema inmunitario intestinal. Como veremos más adelante, la producción de estos péptidos antimicrobianos también puede inducirse en muchos tipos de
células epiteliales y de otros tipos por la unión de los componentes microbianos a los receptores celulares.
Las histatinas, que se encuentran en la saliva humana, son potentes péptidos antifúngicos. Se unen a los componentes de la superficie en las membranas celulares
de los hongos y entran al citoplasma, donde interfieren con la producción del ATP mitocondrial y tienen varios otros efectos dañinos. Otro péptido antimicrobiano,
la dermcidina, es secretado por las glándulas sudoríparas de la piel, donde tiene actividades antibacterianas y antifúngicas.
A pesar de las fuertes barreras físicas y químicas de nuestras capas epiteliales protectoras, pueden ser interrumpidas por las heridas, las abrasiones y las picaduras
de los insectos que pueden permitir que los patógenos pasen a través de la barrera epitelial. Los patógenos también pueden infectar las células epiteliales,
permitiéndoles pasar a través de esta capa normalmente sólida. Los patógenos que sobreviven a su tránsito hacia los tejidos debajo de las capas epiteliales son
atacados por la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, una matriz de células que expresan receptores de membrana que reconocen los
componentes microbianos y activan una variedad de mecanismos de defensa celular contra los invasores. Las siguientes secciones describen los receptores, las
respuestas celulares que ellos activan y sus funciones en la lucha contra las infecciones.
CONCEPTOS CLAVE Page 7 / 53
Las capas epiteliales proporcionan una barrera química a la infección, produciendo una variedad de sustancias protectoras, que incluyen pH ácido,
enzimas, proteínas de unión y proteínas y péptidos antimicrobianos.
A pesar de las fuertes barreras físicas y químicas de nuestras capas epiteliales protectoras, pueden ser interrumpidas por las heridas, las abrasiones y las picaduras
de los insectos que pueden permitir que los patógenos pasen a través de la barrera epitelial. Los patógenos también pueden infectar las células epiteliales,
permitiéndoles pasar a través de esta capa normalmente sólida. Los patógenos que sobreviven a su tránsito hacia los tejidos debajo de las capas epiteliales son
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atacados por la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, una matriz de células que expresan receptores de membrana que reconocen los
componentes microbianos y activan una variedad de mecanismos de defensa celular contra los invasores. Las siguientes secciones describen los receptores, las
respuestas celulares que ellos activan y sus funciones en la lucha contra las infecciones.
CONCEPTOS CLAVE
Las capas epiteliales proporcionan una barrera química a la infección, produciendo una variedad de sustancias protectoras, que incluyen pH ácido,
enzimas, proteínas de unión y proteínas y péptidos antimicrobianos.
RECEPTORES CELULARES DE RESPUESTA INNATA Y SEÑALIZACIÓN

Varias familias de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) celulares tienen funciones esenciales en la detección de la presencia de un patógeno y en
la activación de las respuestas inmunitarias innatas que combaten la infección. Como se introdujo en el capítulo 3, los PRR se unen a patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP) que desencadenan respuestas celulares. Algunos de estos PRR se expresan en la membrana plasmática, donde se unen y se
activan por los patógenos extracelulares. Otros se encuentran dentro de nuestras células, ya sea en los endosomas/lisosomas donde se unen a los PAMP liberados
por los patógenos endocitosados, o en el citosol, donde responden a los PAMP como las bacterias citoplásmicas y los ácidos nucleicos de virus replicantes. Este
rango de ubicaciones de los PRR garantiza que las células puedan reconocer los PAMP de prácticamente cualquier patógeno, tanto extracelular como intracelular.
Los patrones moleculares asociados con el daño (DAMP) liberados por el daño celular y tisular también pueden ser reconocidos tanto por la superficie celular
como por los PRR intracelulares.
Muchos tipos de células en el cuerpo expresan estos PRR, incluidos todos los tipos de leucocitos mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos,
mastocitos, basófilos, células dendríticas) y las subpoblaciones de tres tipos de linfocitos (linfocitos B, linfocitos T y células NK). Los PRR también se expresan por
algunos otros tipos de células, especialmente aquellas expuestas comúnmente a los agentes infecciosos; los ejemplos incluyen las células epiteliales de la piel y los
tejidos mucosos y glandulares, las células endoteliales vasculares que recubren los vasos sanguíneos, y los fibroblastos y otras células de soporte estromal en
diversos tejidos. Los sensores citosólicos de los ácidos nucleicos virales se expresan en la mayoría de las células del cuerpo, si no en todas, lo que es importante,
dado que la mayoría de los tipos de células son susceptibles a la infección por virus. Si bien es poco probable que una sola célula exprese todos estos PRR, las
subpoblaciones de células expresan subconjuntos de los receptores.
Esta sección se centrará en las familias de PRR, los PAMP que unen y las vías de señalización que luego se activan y que inducen las respuestas de protección. Los
mecanismos efectores celulares de la inmunidad innata que resultan, incluida la producción de una variedad de péptidos y proteínas beneficiosas, la fagocitosis y la
muerte celular regulada, se describirán en secciones posteriores.
Los receptores tipo Toll inician las respuestas a muchos tipos de moléculas de los patógenos extracelulares
Los receptores tipo Toll (TLR) fueron la primera familia de PRR descubiertos y siguen siendo los mejor caracterizados en términos de su estructura, cómo se
unen a las PAMP y activan las células, y el extenso y variado conjunto de respuestas inmunes innatas que inducen. La historia de su descubrimiento (véase
Recuadro de experimento clásico 4–1) muestra cómo los resultados de la investigación en diversos organismos pueden contribuir a revelar conocimientos
fundamentales sobre las respuestas inmunitarias humanas.
RECUADRO 4–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Descubrimiento de los receptores tipo Toll en los invertebrados y los vertebrados
En la década de 1980 los investigadores en Alemania descubrieron que en los embriones de la mosca de la fruta Drosophila no podían establecer un eje dorsal-
ventral adecuado (de atrás hacia delante) si el gen que codifica la proteína de la membrana Toll estaba mutado. (El nombre “Toll” viene de una jerga alemana que
significa “raro”, que se refiere a la extraña anatomía de las moscas mutantes.) Para la posterior caracterización del toll y de los genes homeobox relacionados y
de los roles de estos genes, que regulan el desarrollo embrionario, Christiane Nusslein-Volhard, Eric Wieschaus y Edward B. Lewis recibieron el Premio Nobel de
Fisiología o Medicina en 1995. Pero, ¿qué tiene esto que ver con los receptores del sistema inmunitario innato? Se generaron muchas mutaciones del gen toll y,
en 1996, Jules Hoffmann y Bruno Lemaitre descubrieron que las mutaciones en toll hacían que las moscas fueran altamente susceptibles a la infección letal por
Aspergillus fumigatus, un hongo para el cual las moscas de tipo salvaje eran inmunes (figura 1). Esta observación sorprendente llevó a otros estudios que
demostraron que Toll y las proteínas relacionadas están involucradas en la activación de las respuestas inmunes innatas en los invertebrados. Por sus
contribuciones fundamentales al estudio de la inmunidad innata en Drosophila, Jules Hoffmann fue uno de los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o
Medicina de 2011.
La caracterización de la proteína Toll reveló sorprendentemente que su dominio de señalización citoplásmica era homólogo al del receptor de los vertebrados
para la citocina IL-1 (IL-1R). En 1997, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov descubrieron en una búsqueda de las proteínas humanas con dominios citoplásmicos
homólogos a los de Toll e IL-1R (ahora denominados dominio Toll/IL-1R [TIR, toll IL-1R]; véase figura 4–5a) un gen humano para una proteína similar a Toll que
activó la expresión de los genes de inmunidad innata en las células humanas. Apropiadamente este y otros relacionados con Toll en los vertebrados,
descubiertos poco después, se llamaron receptores tipo Toll (TLR).
A través de estudios con ratones mutantes, en 1998, Bruce Beutler obtuvo la importante prueba de que los TLR contribuyen a las funciones inmunitarias
normales en los mamíferos. Los ratones homocigotos para una forma mutante de un gen llamado lps fueron resistentes a las respuestas dañinas inducidas por
el lipopolisacárido (LPS; también conocido como endotoxina), un componente principal de las paredes celulares de las bacterias gramnegativas (véase figura 4–
Los receptores tipo Toll (TLR) fueron la primera familia de PRR descubiertos y siguen siendo los mejor caracterizados en términos Universidad Antonio Narino
de su estructura, cómo se
unen a las PAMP y activan las células, y el extenso y variado conjunto de respuestas inmunes innatas que inducen. La historia de su descubrimiento (véase
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Recuadro de experimento clásico 4–1) muestra cómo los resultados de la investigación en diversos organismos pueden contribuir a revelar conocimientos
fundamentales sobre las respuestas inmunitarias humanas.
RECUADRO 4–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Descubrimiento de los receptores tipo Toll en los invertebrados y los vertebrados
En la década de 1980 los investigadores en Alemania descubrieron que en los embriones de la mosca de la fruta Drosophila no podían establecer un eje dorsal-
ventral adecuado (de atrás hacia delante) si el gen que codifica la proteína de la membrana Toll estaba mutado. (El nombre “Toll” viene de una jerga alemana que
significa “raro”, que se refiere a la extraña anatomía de las moscas mutantes.) Para la posterior caracterización del toll y de los genes homeobox relacionados y
de los roles de estos genes, que regulan el desarrollo embrionario, Christiane Nusslein-Volhard, Eric Wieschaus y Edward B. Lewis recibieron el Premio Nobel de
Fisiología o Medicina en 1995. Pero, ¿qué tiene esto que ver con los receptores del sistema inmunitario innato? Se generaron muchas mutaciones del gen toll y,
en 1996, Jules Hoffmann y Bruno Lemaitre descubrieron que las mutaciones en toll hacían que las moscas fueran altamente susceptibles a la infección letal por
Aspergillus fumigatus, un hongo para el cual las moscas de tipo salvaje eran inmunes (figura 1). Esta observación sorprendente llevó a otros estudios que
demostraron que Toll y las proteínas relacionadas están involucradas en la activación de las respuestas inmunes innatas en los invertebrados. Por sus
contribuciones fundamentales al estudio de la inmunidad innata en Drosophila, Jules Hoffmann fue uno de los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o
Medicina de 2011.
La caracterización de la proteína Toll reveló sorprendentemente que su dominio de señalización citoplásmica era homólogo al del receptor de los vertebrados
para la citocina IL-1 (IL-1R). En 1997, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov descubrieron en una búsqueda de las proteínas humanas con dominios citoplásmicos
homólogos a los de Toll e IL-1R (ahora denominados dominio Toll/IL-1R [TIR, toll IL-1R]; véase figura 4–5a) un gen humano para una proteína similar a Toll que
activó la expresión de los genes de inmunidad innata en las células humanas. Apropiadamente este y otros relacionados con Toll en los vertebrados,
descubiertos poco después, se llamaron receptores tipo Toll (TLR).
A través de estudios con ratones mutantes, en 1998, Bruce Beutler obtuvo la importante prueba de que los TLR contribuyen a las funciones inmunitarias
normales en los mamíferos. Los ratones homocigotos para una forma mutante de un gen llamado lps fueron resistentes a las respuestas dañinas inducidas por
el lipopolisacárido (LPS; también conocido como endotoxina), un componente principal de las paredes celulares de las bacterias gramnegativas (véase figura 4–
7). En los seres humanos, la acumulación de endotoxinas a partir de una infección bacteriana grave puede inducir una respuesta inmune innata demasiado
fuerte, causando un choque séptico, una afección potencialmente mortal en la que pueden fallar los órganos vitales como el cerebro, el corazón, los riñones y el
hígado. Cada año alrededor de 20 000 personas mueren en Estados Unidos por el choque séptico causado por las infecciones bacterianas gramnegativas, por lo
que fue sorprendente que algunas cepas mutantes de ratones fueran resistentes a dosis fatales de LPS. Beutler descubrió que el gen lps defectuoso del ratón
codificaba una forma mutante de un TLR, TLR4, que difería de la forma normal en un solo aminoácido, de modo que el LPS ya no lo activaba. Este trabajo
proporcionó una demostración inequívoca de que TLR4 es el receptor celular innato de reconocimiento de los patrones que reconoce el LPS y le ganó a Beutler
una parte del Premio Nobel 2011.
Por tanto, esta serie histórica de experimentos mostró en rápida sucesión que los invertebrados responden a los patógenos, que usan receptores que también
se encuentran en los vertebrados y que uno de estos receptores es responsable de las respuestas inmunes innatas inducidas por LPS.
FIGURA 1
Inmunidad innata deteriorada en moscas de la fruta con una mutación en la vía Toll. La infección grave con el hongo Aspergillus fumigatus (amarillo) se
debe a una mutación en la vía de señalización corriente abajo de la vía Toll en Drosophila que normalmente activa la producción del péptido antimicrobiano
drosomicina. [Republicado con permiso de Elsevier, de Lemaitre B, et al. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent
antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996 Sept;86(6):973–983, figura 5. Cortesía de Hoffman JA, University of Strasbourg. Permiso otorgado a través de
Copyright Clearance Center, Inc.]
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TLR y sus ligandos
El trabajo intensivo realizado durante las últimas dos décadas ha identificado 13 TLR que funcionan como PRR en humanos y ratones. Los TLR son proteínas de
membrana que comparten un elemento estructural común en su región extracelular llamados repeticiones ricas en leucina (LRR, leucine-rich repeats); las LRR
múltiples forman el dominio de unión al ligando extracelular en forma de herradura de la cadena del polipéptido TLR (figura 4–5a). Cuando los TLR se unen a sus
ligandos PAMP o DAMP a través de sus dominios LRR extracelulares, se les induce a dimerizar, ya sea como un homodímero (p. ej., TLR3/3) o como un heterodímero
(p. ej., TLR2/1) (figura 4–5b).
FIGURA 4–5
Estructura del receptor tipo Toll (TLR) y unión de los ligandos PAMP. a) Estructura de una cadena polipeptídica de TLR. Cada cadena de polipéptido TLR
está formada por un dominio exterior de unión al ligando que contiene muchas repeticiones ricas en leucina (LRR, segmentos repetitivos de 24 a 29 aminoácidos
que contienen la secuencia LxxLxLxx, donde L es leucina y x es cualquier aminoácido), dominio que atraviesa la membrana (azul), y un dominio Toll/IL-1R (TIR)
interior (amarillo), que interactúa con los dominios TIR de otros miembros de la ruta de transducción de señales TLR. En presencia de los ligandos, dos de estas
cadenas polipeptídicas hacen pareja para formar dímeros de TLR (excepto para TLR8, que existe en forma de dímero en ausencia del ligando). b) Estructuras
múltiples forman el dominio de unión al ligando extracelular en forma de herradura de la cadena del polipéptido TLR (figura 4–5a). Cuando los TLR se unen a sus
ligandos PAMP o DAMP a través de sus dominios LRR extracelulares, se les induce a dimerizar, ya sea como un homodímero (p. ej., TLR3/3) o como un heterodímero
(p. ej., TLR2/1) (figura 4–5b). Access Provided by:
FIGURA 4–5
Estructura del receptor tipo Toll (TLR) y unión de los ligandos PAMP. a) Estructura de una cadena polipeptídica de TLR. Cada cadena de polipéptido TLR
está formada por un dominio exterior de unión al ligando que contiene muchas repeticiones ricas en leucina (LRR, segmentos repetitivos de 24 a 29 aminoácidos
que contienen la secuencia LxxLxLxx, donde L es leucina y x es cualquier aminoácido), dominio que atraviesa la membrana (azul), y un dominio Toll/IL-1R (TIR)
interior (amarillo), que interactúa con los dominios TIR de otros miembros de la ruta de transducción de señales TLR. En presencia de los ligandos, dos de estas
cadenas polipeptídicas hacen pareja para formar dímeros de TLR (excepto para TLR8, que existe en forma de dímero en ausencia del ligando). b) Estructuras
cristalinas de dímeros de TLR (sólo dominios extracelulares de LRR) con ligandos de PAMP unidos. Parte superior: TLR2/1 dímero con una molécula de lipopéptido
unida. Parte inferior: TLR3/3 dímero con molécula de ARN de doble hebra (ARNds, double-stranded RNA) unida. [Parte b) de los datos de Jin MS, Lee JO. Structures
of the Toll-like receptor family and its ligand complexes. Immunity. 2008;29:182. PDB IDs 2Z7X (top) and 3CIY (bottom).]
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Como se muestra en la figura 4–6, los TLR existen tanto en la membrana plasmática como en las membranas de los endosomas y lisosomas; su ubicación celular
está diseñada para permitirles responder de manera óptima a los ligandos microbianos particulares que reconocen. Los TLR pueden unirse a través de sus
dominios LRR a una gran variedad de PAMP de las bacterias que han sido conservados, incluidos los lipopolisacáridos de la pared celular (LPS) de las bacterias
gramnegativas y los peptidoglucanos de las bacterias grampositivas (figura 4–7), así como la flagelina y los ácidos nucleicos bacterianos. Los TLR también
reconocen los PAMP de los virus (ARN, ADN y proteínas), hongos (polisacáridos de la pared celular) y parásitos (proteínas y otros componentes), así como los DAMP
de las células y los tejidos dañados.
FIGURA 4–6
Ubicación celular de los TLR. Los TLR que interactúan con los ligandos extracelulares residen en la membrana plasmática; los TLR que se unen a los ligandos
liberados por los microbios endocitados se localizan en los endosomas y/o los lisosomas. En la unión del ligando, el dímero TLR4/4 se mueve desde la membrana
plasmática al compartimento endosomal/lisosomal, donde activa diferentes componentes de señalización.
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FIGURA 4–7
Componentes de la pared celular de las bacterias gramnegativas y grampositivas. Las estructuras de la pared celular difieren para las bacterias
gramnegativas (a) y grampositivas (b). Debido a su gruesa capa de peptidoglucano, las bacterias grampositivas retienen el precipitado formado por los reactivos del
cristal violeta y yodo de la tinción de Gram, mientras que la tinción se elimina fácilmente de las paredes celulares menos densas de las bacterias gramnegativas. Por
tanto, la tinción de Gram identifica dos conjuntos distintos de géneros bacterianos que también difieren significativamente en otras propiedades. [a) Dr. Kari
Lounatmaa/Science Source. b) Eye of Science/Science Source.]
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Cada TLR tiene un repertorio distinto de especificidades (véase cuadro 4–3). Estos PAMP son generalmente de patógenos extracelulares; los TLR de membrana
plasmática reconocen componentes de los patógenos en el exterior (p. ej., LPS, peptidoglucano y flagelina), mientras que los TLR endosomales reconocen
componentes liberados durante la degradación endosomal/lisosomal (p. ej., ácidos nucleicos virales y bacterianos). De manera similar, los DAMP extracelulares
pueden ser reconocidos por los TLR de membrana plasmática o los TLR endosómicos después de la degradación. El TLR4 es único porque se puede encontrar tanto
en la membrana plasmática como después de la endocitosis en los endosomas, donde puede unirse al PAMP en el exterior y en el interior de los patógenos.
CUADRO 4–3
Receptores tipo Toll y sus ligandos microbianos
TLR* Ligando(s) Microbios
TLR1 Lipopéptidos triacil Micobacterias y bacterias gramnegativas
TLR2 Peptidoglucanos Bacterias grampositivas
Proteínas ligadas a GPI Tripanosomas
Lipomanano, lipoproteínas Micobacterias y otras bacterias
Zimosan Levaduras y otros hongos
Fosfatidilserina Esquistosomas
TLR3 ARN de doble cadena (ARNbc) Virus
TLR4 LPS Bacterias gramnegativas
pueden ser reconocidos por los TLR de membrana plasmática o los TLR endosómicos después de la degradación. El TLR4 es único porque se puede encontrar tanto
en la membrana plasmática como después de la endocitosis en los endosomas, donde puede unirse al PAMP en el exterior y en el interior de los patógenos.
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CUADRO 4–3
Receptores tipo Toll y sus ligandos microbianos
TLR* Ligando(s) Microbios
TLR1 Lipopéptidos triacil Micobacterias y bacterias gramnegativas
TLR2 Peptidoglucanos Bacterias grampositivas
Proteínas ligadas a GPI Tripanosomas
Lipomanano, lipoproteínas Micobacterias y otras bacterias
Fosfatidilserina Esquistosomas
TLR3 ARN de doble cadena (ARNbc) Virus
TLR4 LPS Bacterias gramnegativas
Proteína F Virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus)
Glucoproteína G Virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus)
Mananos Hongos
TLR5 Flagelina Bacteria
TLR6 Diacil lipopolipéptidos Micobacterias y bacterias grampositivas
TLR7 ARN monocatenario (ARNss) Virus
TLR8 ARN monocatenario (ARNss) Virus
TLR9 Dinucleótidos CpG no metilados ADN bacteriano
Dinucleótidos
Componentes del herpesvirus Algunos herpesvirus
Hemozoína Subproducto del hemo del parásito de la malaria
TLR10 Desconocido Desconocido
TLR11 Desconocido Bacteria uropatogénica
Profilina 2x Toxoplasma gondii
TLR12 Profilin Toxoplasma gondii
TLR13 rRNA Bacteria grampositiva
Desconocido Virus de la estomatitis vesicular
* Todos funcionan como homodímeros, excepto TLR1, TLR2 y TLR6, que forman los heterodímeros TLR2/1 y TLR2/6. Los ligandos indicados para TLR2 se unen a ambos; los
ligandos indicados para TLR1 se unen a los dímeros de TLR2/1, y los ligandos indicados para TLR6 se unen a los dímeros de TLR2/6. TLR10 está presente en los humanos, pero no
en los ratones; TLR11, TLR12 y TLR13 se encuentran en los ratones, pero no en los humanos.
Vías de señalización TLR
TLR13 rRNA Bacteria grampositiva
Desconocido Virus de la estomatitis vesicular
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* Todos funcionan como homodímeros, excepto TLR1, TLR2 y TLR6, que forman los heterodímeros TLR2/1 y TLR2/6. Los ligandos indicados para TLR2 se unen a ambos; los
ligandos indicados para TLR1 se unen a los dímeros de TLR2/1, y los ligandos indicados para TLR6 se unen a los dímeros de TLR2/6. TLR10 está presente en los humanos, pero no
en los ratones; TLR11, TLR12 y TLR13 se encuentran en los ratones, pero no en los humanos.
Vías de señalización TLR
Dada la amplia variedad de patógenos potenciales que el sistema inmunitario innato necesita reconocer y combatir, ¿cómo la unión de un patógeno específico
evoca una respuesta adecuada para ese patógeno? La señalización a través de los TLR utiliza muchos de los principios y algunas de las moléculas de señalización
descritas en el capítulo 3, junto con algunas rutas únicas activadas por los TLR (y por otros PRR, que se describen a continuación).
Los estudios de las vías de señalización en sentido descendente de todos los TLR han revelado que incluyen algunos componentes compartidos y activan la
expresión de muchos de los mismos genes. Un ejemplo importante de un componente compartido es el factor de transcripción NF-κB, que es de importancia clave
para activar la expresión de muchos genes innatos e inflamatorios. También hay vías de señalización y componentes activados sólo por algunos TLR que inducen la
expresión de subconjuntos de proteínas, algunos de los cuales son particularmente efectivos para combatir el tipo de patógeno reconocido por él o los TLR en
particular.
Un ejemplo importante es la expresión de los potentes interferones tipo I antivíricos, IFN-α e IFN-β, inducidos por las vías corriente abajo de los TLR que se unen
a los componentes virales. Como veremos, la activación de los factores reguladores del interferón (IRF, interferon regulatory factors) es esencial para inducir
la transcripción de los genes que codifican el IFN-α y el IFN-β. Las combinaciones de los factores de transcripción contribuyen a inducir la expresión de muchos de
estos genes; los ejemplos incluyen combinaciones de NF-κB, IRF y/o factores de transcripción corriente abajo de las vías de la MAP cinasa (MAPK, MAP kinase), como
AP-1, que pueden activarse mediante intermediarios de señalización corriente abajo de ciertos TLR.
La señalización del TLR se inicia después de la dimerización del TLR inducida por ligando. La(s) vía(s) particular(es) de transducción de señales activada por un
dímero TLR después de la unión del PAMP o DAMP al dominio extracelular LRR está determinada en gran medida por el adaptador de proteína que se une al
dominio TIR (receptor Toll/IL-1) del TLR (véase figura 4–5a). Como se describe en el Recuadro de experimento clásico 4–1, al dominio de señalización de TLR se le
dio este nombre porque es común tanto para los TLR como para el receptor de la citocina IL-1. Los dos adaptadores clave que se reclutan para los dímeros TLR son
el factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88, myeloid differentiation factor 88) y el factor TRIF-β (TRIF, TIR domain–containing adaptor-inducing IFN-β factor). El
MyD88 es el adaptador utilizado por la mayoría de los TLR, todos los TLR de la membrana plasmática y la mayoría de los que se encuentran en los endosomas. El
TRIF se asocia de forma única con TLR3 y también con TLR4 cuando se localiza en los endosomas.
Vías de señalización dependientes de MyD88
Las vías de señalización activadas por la membrana plasmática TLR2/1 después de unirse a un PAMP, como la lipoproteína, son típicas de otras TLR de
membrana plasmática, todas las cuales utilizan el adaptador MyD88 (figura 4–8). Después de asociarse con los dominios TIR ahora dimerizados, el MyD88 inicia
una ruta de señalización que activa las rutas NF-κB y MAPK (véase figura 3–24). Como se muestra en la figura 4–8, el MyD88 recluta a la cinasa 1 asociada al receptor
IL-1 (IRAK1, IL-1 receptor–associated kinase 1) e IRAK4. La IRAK1 se fosforila y el factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF6, tumor necrosis
factor receptor–associated factor 6) lo activa. El TRAF6 crea una base que sirve como centro organizador para los componentes de señalización posteriores. Las
proteínas adaptadoras TAB1 y TAB2 (proteínas de unión a TAK1 1 y 2) ponen a TAK1 asociado (transformando el factor de crecimiento cinasa-1 β activado) en
proximidad con el IRAK1, que fosforila y activa TAK1.
FIGURA 4–8
Señalización TLR de la membrana de plasma a través del adaptador MyD88. Se muestran las vías de señalización corriente abajo de TLR2/1, que se une a
un PAMP de tipo triacil lipopéptido bacteriano, representativo de la señalización por otros TLR de la membrana plasmática. Después de la dimerización de TLR
inducida por PAMP, el adaptador de unión a TIR MyD88 inicia la señalización reclutando las cinasas IRAK1 e IRAK4. Se reclutan proteínas adicionales, que incluyen
TRAF6 y el complejo de cinasa TAK1, lo que lleva a la fosforilación de TAK1 y la activación de las vías de la MAP cinasa, que activan factores de transcripción como AP-
1, y el complejo IKK, lo que lleva a la activación de NF-κB. Nota: No se muestran todos los componentes de la señalización.
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El complejo IKK (inhibitor of κB kinase), que consiste en NEMO (NF-κB essential modifier), IKKα e IKKα β se recluta, lo que permite a TAK1 fosforilar y activar IKKβ.
Esto conduce a los pasos finales que resultan en la activación de NF-κB. El NF-κB inactivo se retiene en el citoplasma por su subunidad IκB (inhibidoro de NF-κB). El
IKK activado fosforila a IκB, lo que lleva a su degradación y la liberación de NF-κB, lo cual le permite ingresar al núcleo y activar la expresión génica.
El TAK1 realiza una doble función en esta cascada de señalización TLR. Después de separarse del complejo IKK, activa las vías de señalización de MAPK que dan
como resultado la activación de factores de transcripción, incluidos Fos y Jun, que forman el dímero AP-1. Tanto NF-κB como AP-1 son esenciales para activar las
proteínas y los péptidos antimicrobianos claves, así como las citocinas proinflamatorias y las quimiocinas que son de importancia clave en la respuesta inmune
innata.
Procesos similares iniciados por MyD88 activan las vías NF-κB y MAPK corriente abajo de los TLR endosómicos, TLR7 (figura 4–9), así como TLR8 y TLR9, todos los
cuales se unen a los ácidos nucleicos microbianos. Además, la señalización corriente abajo de estos TLR también activa las vías que inducen la producción de IFN-α
e IFN-β, agentes antivirales potentes. Cuando es desencadenado por estos TLR, el IRAK1 asociado a MyD88 fosforila directamente el IRF7. Esto permite la
dimerización, activación, translocación nuclear e inducción de IRF7 de la expresión del gen IFN.
IKK activado fosforila a IκB, lo que lleva a su degradación y la liberación de NF-κB, lo cual le permite ingresar al núcleo y activar la expresión génica.
El TAK1 realiza una doble función en esta cascada de señalización TLR. Después de separarse del complejo IKK, activa las vías de señalización de MAPK que dan
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como resultado la activación de factores de transcripción, incluidos Fos y Jun, que forman el dímero AP-1. Tanto NF-κB como AP-1 son esenciales para activar las
proteínas y los péptidos antimicrobianos claves, así como las citocinas proinflamatorias y las quimiocinas que son de importancia clave en la respuesta inmune
innata.
Procesos similares iniciados por MyD88 activan las vías NF-κB y MAPK corriente abajo de los TLR endosómicos, TLR7 (figura 4–9), así como TLR8 y TLR9, todos los
cuales se unen a los ácidos nucleicos microbianos. Además, la señalización corriente abajo de estos TLR también activa las vías que inducen la producción de IFN-α
e IFN-β, agentes antivirales potentes. Cuando es desencadenado por estos TLR, el IRAK1 asociado a MyD88 fosforila directamente el IRF7. Esto permite la
dimerización, activación, translocación nuclear e inducción de IRF7 de la expresión del gen IFN.
FIGURA 4–9
Señalización TLR endosomal a través de los adaptadores MyD88 y TRIF. El TLR7, que se une al ARN viral de cadena sencilla, activa la señalización a través
de MyD88. La ruta para activar NF-κB es similar a la que se muestra para los TLR de la membrana plasmática (véase figura 4–8; no se muestran todos los pasos).
Además, el IRAK1 fosforila directamente el IRF7, que dimeriza y entra en el núcleo, donde activa la transcripción de los genes IFN-α e IFN-β. El TLR3, que se une al
ARN de doble cadena viral, señala a través del adaptador TRIF. El TRIF recluta y activa TRAF3, que activa un complejo IKK que fosforila y activa tanto IRF3 como IRF7.
Más adelante en la respuesta, el TRIF también activa TRAF6, lo que lleva a la activación de NF-κB (línea discontinua).
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Vías de señalización dependientes de TRIF
Como se mencionó anteriormente, después de que el dímero endosomal TLR3 se une al ARN bicatenario viral, se asocia con el adaptador TRIF en lugar de con
MyD88 (figura 4–9). El TRIF se une y activa a TRAF3, que genera un andamio que recluta un complejo de cinasa que contiene los adaptadores NEMO y TANK
(activador de NF-κB asociado al miembro de la familia TRAF) y las proteínas cinasas IKKε y TBK1 (cinasa de unión al TANK1). El TBK1 fosforila y activa IRF3 e IRF7,
cada uno de los cuales dimeriza e ingresa al núcleo, induciendo la transcripción de los genes IFN-α e IFN-β. Como respuesta algo posterior, el TRIF también puede
activar TRAF6, iniciando eventos de señalización que conducen a cierta activación de NF-κB y producción de citocinas inflamatorias.
El mensaje principal de la descripción anterior de las vías de señalización de TLR es que varios TLR pueden activar de manera diferente distintos factores de
transcripción (en particular, IRF frente a NF-κB y AP-1), lo que lleva a variaciones en los genes que están activados. En general, las proteínas que se producen nos
protegerán mejor contra los patógenos invasores. En particular, los TLR que se unen a los PAMP bacterianos estimulan la producción de proteínas y péptidos
antimicrobianos, enzimas y citocinas proinflamatorias que incluyen IL-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), y las quimiocinas importantes
para las respuestas antibacterianas. En contraste, todos los TLR intracelulares que se unen a los PAMP virales después de la internalización y la liberación
endosomal de los ácidos nucleicos virales inducen la síntesis y secreción de interferones de tipo I, que inhiben la replicación del virus en las células infectadas.
CONCEPTOS CLAVE
La unión entre un TLR y uno de los PAMP de muchos tipos de patógenos activa varias vías de señalización. La(s) ruta(s) particular(es) activada(s) depende(n)
del TLR y la proteína adaptadora (MyD88 o TRIF) que se une al dominio TIR citoplásmico del TLR.
Las vías de señalización activan los factores de transcripción NF-κB, los factores reguladores del interferón (IRF) y corriente abajo los factores de
transcripción (como el AP-1) de las vías de MAP cinasa (MAPK). Estos factores de transcripción activan los genes de importantes proteínas de inmunidad
innata.
Los receptores de lectina de tipo C se unen a los carbohidratos en las superficies de los patógenos extracelulares
La segunda familia de PRR de la superficie celular que activan respuestas innatas e inflamatorias es la familia del receptor de lectina de tipo C (CLR). Los CLR
son receptores de membrana expresados de forma variable en monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, linfocitos B y subpoblaciones de linfocitos
T. Los CLR generalmente reconocen los componentes de los carbohidratos de los hongos, las micobacterias, los virus, los parásitos y algunos alergenos (proteínas
del cacahuate y del ácaro del polvo). Los humanos tienen al menos 15 CLR que funcionan como PRR, la mayoría de los cuales reconoce uno o más restos de
azúcares específicos, como la manosa (p. ej., el receptor de manosa y DC-SIGN), la fucosa (p. ej., dectina-2 y DC-SIGN) y los glucanos (p. ej., dectina-1).
Los CLR desencadenan vías de señalización que activan los factores de transcripción, que a su vez inducen la expresión del gen efector. Como se ilustra para la
dectina-1, que une sus PAMP glucanos como un dímero (figura 4–10), la mayoría de los CLR inician la señalización a través de la fosforilación mediada por la
proteína cinasa de los residuos de tirosina en sus dominios citoplásmicos o las cadenas de señalización asociadas. La dectina-1 tiene una tirosina, en lo que es un
motivo de activación del inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motif) relacionado con los ITAM en las cadenas de
señalización del receptor de linfocitos B (BCR, B-cell receptor) o del receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor) que se fosforilan por las tirosinas cinasas. Después
de la unión del ligando las tirosinas cinasas activadas activan cascadas de señalización que activan la fosfolipasa Cδ (PLCδ, phospholipase Cδ), que activa varios
complejos que contienen CARD. Estos a su vez conducen a través de un aumento en la activación del Ca2+ intracelular a NFAT, la activación de NF-κB y las rutas MAPK
que dan como resultado la formación del factor de transcripción AP-1.
FIGURA 4–10
Vías de señalización CLR. Se muestran las vías de señalización corriente abajo de la LCR dectina-1. La dectina-1 se une a los glucanos fúngicos como un dímero.
La tirosina en el medio ITAM, ubicada en el dominio citoplásmico de cada dectina-1, es fosforilada, iniciando vías de señalización que activan los factores de
proteína cinasa de los residuos de tirosina en sus dominios citoplásmicos o las cadenas de señalización asociadas. La dectina-1 tiene una tirosina, en lo que es un
motivo de activación del inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motif) relacionado con Universidad Antonio Narino
los ITAM en las cadenas de
señalización del receptor de linfocitos B (BCR, B-cell receptor) o del receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor) que se fosforilan porAccess Provided by:
las tirosinas cinasas. Después
de la unión del ligando las tirosinas cinasas activadas activan cascadas de señalización que activan la fosfolipasa Cδ (PLCδ, phospholipase Cδ), que activa varios
complejos que contienen CARD. Estos a su vez conducen a través de un aumento en la activación del Ca2+ intracelular a NFAT, la activación de NF-κB y las rutas MAPK
que dan como resultado la formación del factor de transcripción AP-1.
FIGURA 4–10
Vías de señalización CLR. Se muestran las vías de señalización corriente abajo de la LCR dectina-1. La dectina-1 se une a los glucanos fúngicos como un dímero.
La tirosina en el medio ITAM, ubicada en el dominio citoplásmico de cada dectina-1, es fosforilada, iniciando vías de señalización que activan los factores de
transcripción NFAT, NF-κB, IRF5 y AP-1. Nota: No se muestran todos los componentes de señalización.
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Estos factores de transcripción cooperan para inducir la expresión de los genes para las citocinas proinflamatorias como IL-1β y TNF, así como IL-23, que promueve
la producción de IL-17, por linfocitos, es una citocina inflamatoria que es importante para las respuestas antifúngicas. La dectina-1 también activa IRF5, lo que lleva
a la producción de IFN-β, que mejora las respuestas innatas antifúngicas. Como se explicará más adelante, los eventos de señalización temprana corriente abajo de
la dectina-1 y varios otros CLR también activan tanto la fagocitosis de las células micobacterianas o fúngicas unidas y la producción de especies reactivas de oxígeno
que matan al patógeno fagocitado (véase más abajo).
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores de lectina de tipo C (CLR) se unen a los componentes de la pared celular de los hongos y las bacterias, principalmente azúcares y
polisacáridos. La unión de estos PAMP desencadena una variedad de vías de señalización distintas que activan factores de transcripción que inducen la
expresión de citocinas inflamatorias.
Los receptores similares a NOD se unen a los PAMP de los patógenos citosólicos
NLR es un acrónimo que significa receptor de tipo NOD y dominio de oligomerización de nucleótidos/receptor que contiene repeticiones ricas en
leucina. Los NLR son una gran familia de proteínas citosólicas activadas por PAMP intracelulares y sustancias que alertan a las células del daño o el peligro (DAMP y
otras sustancias dañinas). Desempeñan funciones importantes en la activación de las respuestas inmunes e inflamatorias beneficiosas innatas, pero, como
veremos, algunos NLR también desencadenan una inflamación que causa un daño tisular extenso y una enfermedad.
El genoma humano contiene aproximadamente 23 genes NLR, y el genoma del ratón hasta 34. Las proteínas NLR se dividen en tres grupos principales, en gran parte
según su estructura de dominio, como se muestra en la figura 4–11: NLRC (algunos de los cuales tienen dominios de reclutamiento de caspasa, o CARD, caspase
recruitment domains), NLRB (que tienen dominios de repetición inhibitorios de baculovirus, BIR, baculovirus inhibitory repeat) y NLRP (que tienen dominios de
pirina o PYD, pyrin domains). Las funciones de muchos NLR aún no han sido bien caracterizadas; a continuación, se describen varios NLR y sus funciones.
FIGURA 4–11
Dominios de la proteína NLR. Los NLR se caracterizan por distintos dominios de proteínas. La mayoría de los NLR tienen un dominio de repetición rico en
leucina (LRR), similar a los de los TLR, que funciona en la unión del ligando en al menos algunos NLR y un dominio de unión a los nucleótidos (NBD, nucleotide-
binding domain). Las tres clases principales se distinguen por su dominio N-terminal (los dominios iniciales [izquierda] en la figura): los receptores NLRC tienen
dominios de reclutamiento de caspasa (CARD), los receptores NLRP tienen dominios pirina (PYD) y los receptores NLRB tienen dominios inhibitorios de repetición
de baculovirus (BIR). Estos dominios funcionan en las interacciones proteína-proteína, en gran parte a través de las interacciones homotípicas del dominio.
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NOD1 y NOD2
El NOD1 y NOD2 son NLR citosólicos bien caracterizados que se unen a los productos de degradación de los peptidoglucanos de la pared celular bacteriana. Estos
PAMP, el ácido diaminopimélico y los dipéptidos de muramilo, que se unen a NOD1 y NOD2, respectivamente, se generan durante la síntesis o la degradación de los
peptidoglucanos de las bacterias citosólicas o endocitosadas. Los péptidos de esta última deben ingresar al citosol para activar los NOD. Los estudios en ratones
han demostrado que el NOD1 también brinda protección contra el protozoo parásito intracelular Trypanosoma cruzi, que causa la enfermedad de Chagas en los
seres humanos, y que el NOD2 activa las respuestas a algunos virus, incluida la influenza.
Estos PRR NOD se asocian con la membrana de los endosomas, donde se unen eficazmente a los componentes bacterianos transportados a través de las
membranas endosómicas. La unión de PAMP a las regiones LRR de los NOD inicia la señalización activando la unión de NOD a RIP2 (proteína cinasa 2 que interactúa
con el receptor) a través de las interacciones entre las CARD de NOD y RIP2 (figura 4–12). El RIP2 luego se une al complejo TAK1/TAB, lo que lleva a su activación de
las vías MAPK y del complejo IKK, que inicia la ruta de activación NF-κB, como se describió anteriormente. El AP-1 y el NF-κB activados inducen la transcripción de las
citocinas inflamatorias y los mediadores antimicrobianos y otros. Además, en algunas células, el RIP2 activa el complejo TRAF3, lo que lleva a la fosforilación de IRF3
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IRF7 y a la producción de interferones de tipo I.
FIGURA 4–12
Señalización desde el NOD1 NLR. El NOD1 se asocia con los endosomas, donde puede unirse a PAMP como el ácido diaminopimélico (DAP, un fragmento de
seres humanos, y que el NOD2 activa las respuestas a algunos virus, incluida la influenza.
Estos PRR NOD se asocian con la membrana de los endosomas, donde se unen eficazmente a los componentes bacterianos transportados a través de las
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membranas endosómicas. La unión de PAMP a las regiones LRR de los NOD inicia la señalización activando la unión de NOD a RIP2 (proteína cinasa 2 que interactúa
con el receptor) a través de las interacciones entre las CARD de NOD y RIP2 (figura 4–12). El RIP2 luego se une al complejo TAK1/TAB, lo que lleva a su activación de
las vías MAPK y del complejo IKK, que inicia la ruta de activación NF-κB, como se describió anteriormente. El AP-1 y el NF-κB activados inducen la transcripción de las
citocinas inflamatorias y los mediadores antimicrobianos y otros. Además, en algunas células, el RIP2 activa el complejo TRAF3, lo que lleva a la fosforilación de IRF3
e IRF7 y a la producción de interferones de tipo I.
FIGURA 4–12
Señalización desde el NOD1 NLR. El NOD1 se asocia con los endosomas, donde puede unirse a PAMP como el ácido diaminopimélico (DAP, un fragmento de
peptidoglucanos celulares) de las bacterias citosólicas o endocíticas. Después de la dimerización, los dímeros NOD1 reclutan RIP2 (proteína cinasa 2 que interactúa
con el receptor), que luego se une al complejo TAK1/TAB, activando las rutas de MAPK y también el complejo NEMO/IKK, que inicia la ruta de activación de NF-κB. En
las células dendríticas, la unión a NOD1 de RIP2 también activa TRAF3, lo que lleva a la fosforilación y activación de la producción de IRF3 e IRF7 e IFN-β.
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Además de inducir la expresión de los genes que codifican proteínas y péptidos antimicrobianos, el NOD1 y el NOD2 contribuyen a la eliminación de las bacterias
citosólicas al iniciar la autofagia, en la cual una membrana del retículo endoplásmico rodea a las bacterias, formando un autofagosoma, que luego se fusiona con
los lisosomas, matando a las bacterias.
Inflamasomas NLR
Algunos NLR contienen dominios que les permiten ensamblarse con otras proteínas en complejos grandes. Un ejemplo es el PYD de NLRP (véase figura 4–11). Tras
la unión del PAMP o las proteínas celulares, estos complejos activan proteasas asociadas llamadas caspasas, que convierten las formas precursoras grandes
inactivas (procitocinas) de las citocinas importantes IL-1β e IL-18 en formas más pequeñas y maduras que son secretadas por las células activadas. La activación de
la caspasa también puede inducir la muerte del macrófago activado a través de la piroptosis, permitiendo la liberación de IL-1β e IL-18 maduros. Debido a los
efectos inflamatorios muy potentes de la IL-1β secretada (y también en cierta medida de la IL-18), que se analizarán más adelante, estos grandes complejos de NLR
con las caspasas y otras proteínas se conocen como inflamasomas. El descubrimiento y las propiedades de los inflamasomas, que continúan sorprendiendo a los
investigadores a medida que se aprende más, se describen en el Recuadro de avances 4–2.
RECUADRO 4–2
AVANCES: Inflamasomas
La citocina interleucina (IL, interleukin)-1 ha sido reconocida como uno de los inductores más potentes de la inflamación. (Tenga en cuenta que en realidad hay
dos citocinas IL-1, IL-1α e IL-1β, codificadas por diferentes genes. La IL-1β es la citocina principal producida durante las respuestas innatas e inflamatorias, y la
mayor parte de lo que sigue se centra en cómo se produce la IL-1β activa.) Aunque se sabía que el gen IL-1β se activaba transcripcionalmente después de la
exposición a PAMP y DAMP (moléculas asociadas a los patógenos, los daños y peligros), claramente se necesitaron pasos adicionales para generar la IL-1β
madura desde su gran precursor pro-IL-1β dentro de la célula. Se demostró que una enzima, inicialmente llamada enzima convertidora de IL-1 (ICE, IL-1–
converting enzyme), ahora conocida como caspasa-1, realiza la escisión de pro-IL-1β, pero la enzima en sí misma existía en la mayoría de las células como un
gran precursor inactivo. El avance en la comprensión de cómo se produce la IL-1β madura se produjo en 2002, cuando Jurg Tschopp y otros publicaron estudios
bioquímicos que muestran que la activación de células por lipopolisacáridos bacterianos (LPS) indujo la formación de un gran agregado multiproteico que
contiene un NLR y una caspasa-1 madura que escindió el pro-IL-1β en IL-1β maduro, permitiendo su liberación desde la célula. Debido a la importancia de la IL-
1β en la promoción de la inflamación, Tschopp y sus colegas acuñaron el término inflamasoma para el complejo de proteína grande que activa la caspasa-1 para
generar IL-1β. Se ha demostrado que tres NLR (NLRP1, NLRP3 y NLRC4) forman inflamasomas que activan la caspasa-1 para escindir los precursores grandes de
IL-1β e IL-18, generando las citocinas proinflamatorias maduras.
El inflamasoma NLRP3 ha sido de gran interés, ya que las mutaciones en el gen NLRP3 se asocian con varias enfermedades autoinflamatorias en las cuales los
NLRP mutantes estimulan la actividad excesiva continua de la caspasa-1, la producción de IL-1β y la inflamación a menudo debilitante. Este inflamasoma, que se
expresa en monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y algunos linfocitos y células epiteliales, es un gran complejo que contiene múltiples copias
de NLRP3, la proteína adaptadora ASC (que se une a NLRP3 mediante interacciones homotípicas PYD-PYD) y la caspasa-1 (que se une a ASC a través de las
interacciones homotípicas CARD-CARD) (figura 1).
Los inflamasomas NLRP3 se pueden activar en las células por una variedad de componentes de las bacterias (incluidas las toxinas formadoras de poros que
permiten el flujo de iones a través de la membrana plasmática), hongos y algunos virus. Además de estos componentes patógenos, el NLRP3 también puede
activarse por sustancias no microbianas (“estériles”), incluidas varias DAMP liberadas por los tejidos y las células dañadas, como el hialuronano, el betaamiloide
(asociado con las placas de Alzheimer), el ATP y la glucosa extracelular. Investigaciones recientes también han implicado al NLRP3 en la mediación de las
afecciones inflamatorias graves causadas por una clase inusual de sustancias nocivas: los cristales de urato monosódico en individuos con hiperuricemia causan
la gota, una afección articular inflamatoria, y la inhalación de sílice ambiental o los cristales de asbesto causan afecciones pulmonares inflamatorias graves, a
menudo mortales, la silicosis y la asbestosis. Cuando estos cristales son fagocitados, dañan las membranas lisosomales, liberando componentes lisosomales en
el citosol. Efectos similares pueden ser responsables del debilitamiento (osteólisis aséptica) de las articulaciones artificiales, causadas por pequeñas partículas
de aleación de metal de la prótesis que también activan la inflamación mediada por NLRP3.
La forma en que estos PAMP, DAMP, cristales y partículas metálicas dispares activan el inflamasoma NLRP3 está bajo intensa investigación. Hasta la fecha, no hay
evidencia concluyente para la unión de cualquiera de estas sustancias directamente al NLRP3; por tanto, es posible que no actúe como un PRR para los PAMP y
los DAMP per se, sino que puede detectar cambios en el medio intracelular como resultado de la exposición a estos materiales. El modelo actual es que se
activarse por sustancias no microbianas (“estériles”), incluidas varias DAMP liberadas por los tejidos y las células dañadas, como el hialuronano, el betaamiloide
(asociado con las placas de Alzheimer), el ATP y la glucosa extracelular. Investigaciones recientes también han implicado al NLRP3 en la mediación de las
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afecciones inflamatorias graves causadas por una clase inusual de sustancias nocivas: los cristales de urato monosódico en individuos con hiperuricemia causan
la gota, una afección articular inflamatoria, y la inhalación de sílice ambiental o los cristales de asbesto causan afecciones pulmonares inflamatorias graves, a
menudo mortales, la silicosis y la asbestosis. Cuando estos cristales son fagocitados, dañan las membranas lisosomales, liberando componentes lisosomales en
el citosol. Efectos similares pueden ser responsables del debilitamiento (osteólisis aséptica) de las articulaciones artificiales, causadas por pequeñas partículas
de aleación de metal de la prótesis que también activan la inflamación mediada por NLRP3.
La forma en que estos PAMP, DAMP, cristales y partículas metálicas dispares activan el inflamasoma NLRP3 está bajo intensa investigación. Hasta la fecha, no hay
evidencia concluyente para la unión de cualquiera de estas sustancias directamente al NLRP3; por tanto, es posible que no actúe como un PRR para los PAMP y
los DAMP per se, sino que puede detectar cambios en el medio intracelular como resultado de la exposición a estos materiales. El modelo actual es que se
requieren dos señales para activar los inflamasomas NLRP3 y la generación de IL-1β e IL-18 maduros. La unión de PAMP o DAMP a TLR, CLR, o NLR NOD estimula
la respuesta inflamatoria mediante la inducción de la transcripción de los genes para pro-IL-1β y pro-IL-18 y también para NLRP3 por las vías de señalización
descritas anteriormente (señal 1 en figura 2).
Sin embargo, se requiere una segunda señal para activar la formación y función del inflamasoma. Las pistas sobre la naturaleza de la señal 2 provienen de un
conjunto común de señales intracelulares activadas por muchos o todos estos activadores, como el flujo de iones de potasio, las especies reactivas de oxígeno
(ROS) y/o la filtración de contenidos lisosomales, todos los cuales aparecen para inducir el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 y la activación de la caspasa-1.
Pero, ¿cómo estos agentes variados conducen a la activación del inflamasoma NLRP3? Estudios recientes han demostrado que todos pueden actuar a través de
ROS, lo que parece inducir la interacción de una proteína cinasa llamada NEK7 con NLRP3, lo cual desencadena la formación y activación de los inflamasomas
(figura 2). Las células de ratones defectuosos en NEK7 no generan IL-1β madura en las respuestas a los activadores enumerados en la figura 1.
Se han identificado otros inflamasomas que también son agregados multiproteínicos grandes que contienen NLR o proteínas y caspasas relacionadas que
generan IL-1 e IL-18 maduras. Algunos se activan directamente mediante la unión de componentes bacterianos.
El reciente descubrimiento de los inflamasomas y sus funciones ha proporcionado una respuesta parcial a una pregunta de larga data: ¿cómo se produce la IL-1β
madura en respuesta a los estímulos innatos e inflamatorios? Un rompecabezas restante es cómo las citocinas IL-1β e IL-18 maduras se liberan de la célula
después de que se generan a partir de sus precursores grandes, ya que están en el citosol y no en las vesículas secretoras. La piroptosis, la destrucción inducida
de las células como los macrófagos por la gasterina D activada por la caspasa-1 (véase figura 2), es un mecanismo para la liberación de las citocinas, pero aún hay
dudas sobre si existen otras.
REFERENCIA
Davis BK, et al. Annual Review of Immunology. 2011;2 9:707.
FIGURA 1
Inflamasoma NLRP3 y sus activadores. El ensamblaje del inflamasoma NLRP3 se debe a la agregación y las interacciones del dominio homotípico entre las
proteínas de tres componentes. a) Dominios de NLRP3, ASC y caspasa-1. b) Estructura de un inflamasoma NLRP3 ensamblado, con sus activadores. Los activadores
se dividen en dos categorías: los activadores estériles incluyen moléculas autoconservadas y moléculas no microbianas; los activadores asociados a patógenos
incluyen PAMP derivados de bacterias, virus, hongos y protozoos. (Abreviaturas: ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment
domain): proteína tipo mancha asociada a la apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa; para otros, véase leyenda de la figura 4–11 y el texto.
[Republicado con permiso de Annual Reviews, de Netea MG, et al. Inflammasome-independent regulation of IL-1-family cytokines. Annual Review of Immunology.
2015 March;33:49–77, figura 2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
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FIGURA 2
Activación de los inflamasomas. Izquierda: La unión de un PAMP a un PRR (p. ej., un TLR) activa las vías de señalización NF-κB y MAPK que inducen la
transcripción y la síntesis de los precursores de citocinas grandes pro-IL-1β y pro-IL-18, y de la NLR NLRP3. Esto constituye la señal 1 para la generación de IL-1β e IL-
18 maduros. Derecha: Activación del inflamasoma NLRP3. Varios activadores estériles y derivados de patógenos (véase figura 1) inician cambios que constituyen la
señal 2, lo que finalmente conduce a la unión de la proteína cinasa NEK7 al NLRP3, lo que desencadena su ensamblaje con ASC y la procaspasa-1 en el inflamasoma
NLRP3 (esquematizado aquí). La procaspasa-1 se escinde, generando caspasa-1 activa, que escinde pro-IL-1β y pro-IL-18 en las citocinas maduras. La caspasa-1
también genera un fragmento de gasdermina que induce a las células a someterse a la piroptosis.
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CONCEPTOS CLAVE
Los receptores tipo NOD (NLR) son una gran familia de PRR citosólicos activados por PAMP intracelulares, DAMP y otras sustancias nocivas. Los NLR se unen
a los componentes microbianos intracelulares como los fragmentos de la pared celular e inician vías de señalización que activan las vías NF-κB, MAPK e IRF.
Algunos NLR se ensamblan en inflamasomas, grandes complejos de proteínas que escinden y activan los grandes precursores de las citocinas Page 16 / 53
proinflamatorias IL-1β e IL-18.
señal 2, lo que finalmente conduce a la unión de la proteína cinasa NEK7 al NLRP3, lo que desencadena su ensamblaje con ASC y la procaspasa-1 en el inflamasoma
NLRP3 (esquematizado aquí). La procaspasa-1 se escinde, generando caspasa-1 activa, que escinde pro-IL-1β y pro-IL-18 en las citocinas maduras. La caspasa-1
también genera un fragmento de gasdermina que induce a las células a someterse a la piroptosis. Access Provided by:
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CONCEPTOS CLAVE
Los receptores tipo NOD (NLR) son una gran familia de PRR citosólicos activados por PAMP intracelulares, DAMP y otras sustancias nocivas. Los NLR se unen
a los componentes microbianos intracelulares como los fragmentos de la pared celular e inician vías de señalización que activan las vías NF-κB, MAPK e IRF.
Algunos NLR se ensamblan en inflamasomas, grandes complejos de proteínas que escinden y activan los grandes precursores de las citocinas
proinflamatorias IL-1β e IL-18.
Los ALR se unen al ADN citosólico
Los receptores tipo AIM2 (A L R) son receptores citosólicos que se unen a las moléculas de ADN de las bacterias y los virus. Al igual que los miembros de la familia
NLRP, los ALR contienen un PYD amino (N) terminal. Sin embargo, en lugar de tener dominios LRR, los ALR contienen una o dos copias del dominio HIN
(hematopoietic expression, interferon inducibility, nuclear localization) de unión a los oligonucleótidos en el extremo carboxilo (C, carboxyl), que actúa como la
unidad de unión al ADN del receptor. Por tanto, a veces se hace referencia a los ALR como la familia PYHIN.
Tanto en los NLR como en los ALR, el PYD sirve como el dominio efector que transmite señales descendentes a la maquinaria celular. El prototipo ALR, AIM2, se une
al ADN bicatenario largo (ADNds) de bacterias y virus citosólicos a través de sus dominios HIN. La unión de múltiples ALR a la misma hebra de ADNds permite que sus
PYD se asocien, lo que lleva al ensamblaje a los filamentos largos que, junto con la proteína ASC y procaspase-1, forman inflamasomas y generan IL-1β e IL-18
maduros (véase Recuadro de avances 4–2). Un segundo ALR, IFI16, también se une al ADN viral en el citosol o en el núcleo. Sus vías de señalización aún se
caracterizan, pero pueden incluir la activación de inflamasomas de las citocinas inflamatorias, así como otras vías que activan las IRF y la producción de interferón.
CONCEPTOS CLAVE
Los ALR se activan al unir el ADN de cadena larga de las bacterias y los virus citosólicos. Al unirse, forman inflamasomas que promueven la inflamación;
algunos ALR también pueden inducir la producción de interferón.
Los RLR se unen al ARN viral citosólico
Los miembros de receptores RIG-I (RLR), de la familia de PRR, RIG-I y MDA5, se unen al ARNds viral en el citosol. Los RIG-I se unen a ARNds a través de un terminal
5′-trifosfato (figura 4–13a), mientras que MDA5 se une al cuerpo de las moléculas de ARNds. En la unión del ARN viral, los RLR experimentan un cambio
conformacional, de modo que su dominio helicasa puede unirse al ARN. Cuatro RLR forman un tetrámero y luego los conjuntos más grandes forman un filamento
en el ARN (figura 4–13b). Los RLR reclutan múltiples copias de su molécula adaptadora, la proteína MAVS (mitochondrial antiviral signaling) asociada a la membrana
mitocondrial, a través de la asociación de sus CARD compartidas. Las proteínas MAVS se agregan y reclutan proteínas adicionales como las TRAF, lo que lleva a la
activación de NEMO/IKKα/IKKβ y TBK1/IKKε. Como en otras vías de señalización de PRR, estos dos complejos de proteína cinasa intermedias activan NF-κB e IRF3 e
IRF7, respectivamente, induciendo la expresión de las potentes proteínas antivirales IFN-α y IFN-β, así como las citocinas.
FIGURA 4–13
Señalización del RIG-I RLR. a) El reconocimiento de las moléculas de ARN viral por RIG-I. El dominio C-terminal (CTD, C-terminal domain) interactúa con los
extremos 5′ de las hélices de ARN cortas y dúplex que contienen 5′ nucleósidos trifosfatos, lo que induce un cambio conformacional que permite que el dominio de
la helicasa (HEL, helicase) se una, como se muestra. b) Múltiples RIG-I RLR asociados con el ARN, formando un filamento. Sus CARD se unen a las CARD de las
proteínas MAVS asociadas con la membrana mitocondrial, reclutando y activando TRAF, TBK1 e IKK, lo que lleva a la activación de NF-κB e IRF3 e IRF7.
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CONCEPTOS CLAVE
Los receptores tipo RIG-I (RLR) son ARN helicasas que funcionan como PRR citosólicos que reconocen los ARN virales de doble cadena. Después de la unión
de los PAMP, los RLR desencadenan vías de señalización que activan IRF y NF-κB, induciendo la expresión de interferones y citocinas.
El cGAS y el STING son activados por el ADN citosólico y los dinucleótidos
Un PRR citosólico recientemente descubierto, el cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica), reconoce el ADN citosólico, generalmente de origen viral o bacteriano. El cGAS es
una nucleotidiltransferasa; después de unirse al ADNds, se activa para sintetizar cGAMP (dinucleótido GMP-AMP de 2′,5′-cíclico) a partir de GTP y ATP (figura 4–14).
El cGAMP luego sirve como un segundo mensajero, que se une al retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum) incorporado a la proteína asociada a la
membrana STING (stimulator of interferon genes). La STING había sido identificada previamente debido a su capacidad para unirse a los productos dinucleotídicos
cíclicos c-di-GMP y c-di-AMP liberados de bacterias intracelulares. Por tanto, la STING es también un PRR citosólico. La unión de los dinucleótidos cíclicos altera la
Los receptores tipo RIG-I (RLR) son ARN helicasas que funcionan como PRR citosólicos que reconocen los ARN virales de doble cadena. Después de la unión
de los PAMP, los RLR desencadenan vías de señalización que activan IRF y NF-κB, induciendo la expresión de interferones y citocinas.
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El cGAS y el STING son activados por el ADN citosólico y los dinucleótidos
Un PRR citosólico recientemente descubierto, el cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica), reconoce el ADN citosólico, generalmente de origen viral o bacteriano. El cGAS es
una nucleotidiltransferasa; después de unirse al ADNds, se activa para sintetizar cGAMP (dinucleótido GMP-AMP de 2′,5′-cíclico) a partir de GTP y ATP (figura 4–14).
El cGAMP luego sirve como un segundo mensajero, que se une al retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum) incorporado a la proteína asociada a la
membrana STING (stimulator of interferon genes). La STING había sido identificada previamente debido a su capacidad para unirse a los productos dinucleotídicos
cíclicos c-di-GMP y c-di-AMP liberados de bacterias intracelulares. Por tanto, la STING es también un PRR citosólico. La unión de los dinucleótidos cíclicos altera la
conformación de los dímeros STING, que se trasladan a las membranas del complejo de Golgi y reclutan y activan TBK1. Al igual que en otras vías de señalización de
PRR, el TBK1 fosforila y activa IRF3 y NF-κB, lo que lleva a la síntesis de tipo IIFN y citocinas.
FIGURA 4–14
La vía de señalización cGAS/STING. Después de que cGAS se une a ADNds, generalmente de origen viral o bacteriano, se activa para sintetizar el dinucleótido
cGAMP a partir de GTP y ATP. El cGAMP luego se une a la proteína STING asociada a ER. La STING también puede unir los productos dinucleótidos cíclicos c-di-GMP
(y c-di-AMP, no mostrados) liberados de las bacterias intracelulares. La unión de los dinucleótidos cíclicos altera la conformación de los dímeros STING, que
reclutan y activan TBK1. Este fosforila y activa IRF3 e IKK, que activa NF-κB, lo que lleva a la síntesis de IFN de tipo I y citocinas.
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CONCEPTOS CLAVE
El ADN citosólico de los virus o las bacterias activa el sensor de ADN cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica), una nucleotidiltransferasa que sintetiza cGAMP
(dinucleótido GMP-AMP 2′,5′ cíclico). Este dinucleótido derivado del ADN, u otros dinucleótidos liberados por bacterias intracelulares, activa la proteína
STING asociada a la membrana del ER. Luego, la STING desencadena las vías de señalización que activan IRF3 y NF-κB, lo que lleva a la síntesis de IFN de tipo I
y citocinas.
MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD INNATA INDUCIDA

Hasta ahora, en este capítulo, hemos analizado las barreras anatómicas que proporcionan la primera línea de defensa contra la infección y hemos introducido las
seis familias de receptores de reconocimiento de patrones y las vías de señalización que activan e inducen las respuestas inmunes innatas celulares que constituyen
la segunda línea de defensa. Ahora presentaremos los mecanismos efectores inducidos por los cuales las respuestas inmunes innatas nos protegen. Algunas son
moléculas directamente antimicrobianas, mientras que otras son respuestas celulares que eliminan patógenos o células infectadas. En general, estos mecanismos
efectores son efectivos contra el patógeno invasor que los induce, como los interferones antivirales para los virus, la fagocitosis para las bacterias extracelulares o
la muerte celular para células infectadas, pero, por supuesto, no son específicos para patógenos individuales, como son las respuestas adaptativas inmunes. La
descripción general en la figura de panorama general 4–15 resume estos mecanismos de efectores de la inmunidad innata.
FIGURA 4–15
DE PANORAMA GENERAL
Efectores de las respuestas inmunes innatas a la infección
La invasión microbiana pone en juego muchos efectores de inmunidad innata. La entrada de invasores microbianos a través de las lesiones en las barreras
epiteliales expone a los invasores al ataque de varias moléculas y células efectoras e induce procesos más complejos de inflamación y la activación de las respuestas
adaptativas. La expresión de una variedad de moléculas antimicrobianas y proinflamatorias se induce por los patógenos extracelulares que son reconocidos por
PRR de la membrana plasmática o endosomales, y por los patógenos intracelulares reconocidos por los PRR citosólicos en las células infectadas. Los patógenos
extracelulares con componentes de superficie reconocidos directamente por ciertos PRR o por las opsoninas solubles (p. ej., proteína C reactiva [CRP], la lectina de
unión a la manosa [MBL], componentes del complemento o proteínas surfactantes A o D [SP-A y SP-D]) se eliminan por fagocitosis. Los PRR activan la producción de
proteínas proinflamatorias, incluidas las citocinas y las quimiocinas; aumentan la permeabilidad vascular, permitiendo que el flujo de fluidos y células (neutrófilos y
macrófagos) crucen las paredes de los vasos sanguíneos hacia el sitio de la infección y activen aún más las células inmunitarias innatas. El reconocimiento de los
patógenos por PRR también inicia las respuestas inmunitarias adaptativas (véase cuadro). Las células dendríticas se unen a los microbios a través de los receptores
y se activan para madurar. También internalizan y degradan los microbios. Estas células dendríticas migran a través de los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos
cercanos, donde presentan los péptidos derivados de los antígenos en sus proteínas MHC a los linfocitos T. Los linfocitos T activados por el antígeno luego inician
respuestas inmunitarias adaptativas contra el patógeno. Las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas apoyan y dirigen las respuestas
inmunitarias adaptativas a la infección.
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La expresión de las proteínas de inmunidad innata es inducida por la señalización de PRR
Las vías de señalización activadas por PRR descritas anteriormente activan factores de transcripción que activan los genes, los cuales codifican un arsenal de
proteínas que nos ayudan a montar las respuestas protectoras. Algunas de las proteínas inducidas son antimicrobianas y combaten directamente los patógenos,
patógenos por PRR también inicia las respuestas inmunitarias adaptativas (véase cuadro). Las células dendríticas se unen a los microbios a través de los receptores
y se activan para madurar. También internalizan y degradan los microbios. Estas células dendríticas migran a través de los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos
cercanos, donde presentan los péptidos derivados de los antígenos en sus proteínas MHC a los linfocitos T. Los linfocitos T activados Access Provided by:
por el antígeno luego inician
respuestas inmunitarias adaptativas contra el patógeno. Las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas apoyan y dirigen las respuestas
inmunitarias adaptativas a la infección.
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La expresión de las proteínas de inmunidad innata es inducida por la señalización de PRR
Las vías de señalización activadas por PRR descritas anteriormente activan factores de transcripción que activan los genes, los cuales codifican un arsenal de
proteínas que nos ayudan a montar las respuestas protectoras. Algunas de las proteínas inducidas son antimicrobianas y combaten directamente los patógenos,
mientras que otras cumplen funciones clave en la activación y mejoran las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Existe una tremenda variación en qué
proteínas son formadas en respuesta a los diferentes patógenos, reflejando sus PAMP, así como los tipos de células a que responden y sus matrices de los PRR.
Algunas de las proteínas y péptidos más comunes que son secretados por las células después de la activación de los PRR por los PAMP y que contribuyen a las
respuestas innatas e inflamatorias se enumeran en el cuadro 4–4.
CUADRO 4–4
Péptidos y proteínas secretados inducidos por señalización a través del reconocimiento de patrones de los receptores
Efectos
Péptidos/proteínas Producido por Actúan sobre
inmunes/inflamatorios
Antimicrobianos Defensinas y Epitelios (p. ej., oro/nasal, vías respiratorias, Patógenos Inhiben, matan
catelicidina* intestinales, tractos reproductivos; queratinocitos de
la piel, riñones); neutrófilos, células NK Monocitos, células Quimioatrayentes; activan la
dendríticas inmaduras producción de citocina
Células T
Mastocitos Activan la degranulación
Interferones α y β Células infectadas por virus, macrófagos, células Células infectadas por Inhiben la replicación del virus
dendríticas, células NK virus
Células NK Se activan
Macrófagos, linfocitos T Regulan la actividad
Citocinas IL-1 Monocitos, macrófagos, células dendríticas, Linfocitos Mejoran la actividad

queratinocitos, células epiteliales, células endoteliales
vasculares Médula ósea Promueven la producción de
neutrófilos
Endotelio vascular Se activa; aumenta la

permeabilidad vascular
Hígado Induce respuesta de fase aguda
Hipotálamo Fiebre
IL-6 Monocitos, macrófagos, células dendríticas, células NK, Linfocitos Aumenta la actividad
células epiteliales, células endoteliales vasculares
Médula ósea Promueve la hematopoyesis →
neutrófilos
Endotelio vascular Se activa, aumenta la

Hipotálamo Fiebre
TNF-α Monocitos, macrófagos, células dendríticas, Macrófagos Se activa
mastocitos, células NK, células epiteliales
permeabilidad vascular, pérdida
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Hipotálamo Fiebre
TNF-α Monocitos, macrófagos, células dendríticas, Macrófagos Se activa

mastocitos, células NK, células epiteliales
permeabilidad vascular, pérdida
de fluidos, sangre local coagulada
Hipotálamo Fiebre
Tumores Citotóxico para muchas células

tumorales
GM-CSF Macrófagos, células endoteliales vasculares Médula ósea Estimula la hematopoyesis →

células mieloides
IL-12, IL-18 Monocitos, macrófagos, células dendríticas Células naïve T CD4 Induce el fenotipo TH1,
producción IFN-γ
Células naïve T CD8, Se activa

células NK
IL-10 Macrófagos, células dendríticas, y mastocitos; células Macrófagos, células Antagoniza la respuesta
NK, T y B dendríticas inflamatoria, incluyendo la
producción de IL-12 y células TH1
Quimiocinas Ejemplo: IL-8 (CXCL8)† Macrófagos, células dendríticas, células endoteliales Neutrófilos, basófilos, Células quimioatrayentes para el
vasculares células dendríticas sitio de la infección
inmaduras, linfocitos T
* Las defensinas y la catelicidina LL-37 varían entre los tejidos en la expresión y según si son constitutivos o inducibles.
† Otras quimiocinas que son inducidas por la activación de los PRR de las células en ciertos tejidos, incluidas varias capas epiteliales, también pueden reclutar específicamente
ciertas células linfoides y mieloides a ese sitio. Véase texto, capítulo 14 y apéndice III.
Péptidos antimicrobianos
Las defensinas y las catelicidinas se mencionaron anteriormente como importantes en la protección de la barrera, como en la piel y las capas epiteliales de la
mucosa conectadas a las aberturas del cuerpo (véase cuadro 4–2). Algunas células y tejidos expresan constitutivamente estos péptidos. Por ejemplo, las células de
Paneth epiteliales intestinales humanas expresan constitutivamente las alfa defensinas y algunas las beta defensinas. Además, algunas defensinas y la catelicidina
LL-37 se sintetizan y empaquetan de forma constitutiva en los gránulos de los neutrófilos, listos para matar bacterias fagocitadas, hongos, virus y parásitos
protozoarios.
Sin embargo, en algunos otros tipos de células, como las células epiteliales mucosas y glandulares, los queratinocitos de la piel y las células NK, la expresión de
estos péptidos antimicrobianos se induce o mejora mediante la señalización a través de los PRR, en particular TLR y NLR. Los macrófagos no producen estos
péptidos antimicrobianos después de la activación de los PRR; sin embargo, hay una ruta indirecta por la cual los microbios inducen LL-37 en los macrófagos. La
unión de los ligandos microbianos a los TLR de los macrófagos induce una mayor expresión de los receptores para la vitamina D; la unión de la vitamina D a estos
receptores activa a los macrófagos para producir LL-37, que luego puede ayudar a los macrófagos a matar a los patógenos.
Interferones tipo I
Otra clase importante de proteínas antimicrobianas inducidas transcripcionalmente de manera directa por los PRR son los interferones de tipo I, de los cuales los
principales representantes son IFN-α e IFN-β. Como se resume en el cuadro 4–4, los interferones de tipo I se producen en dos situaciones. Muchos tipos de células,
cuando están infectados con un virus, se inducen para que produzcan IFN-α y/o IFN-β luego de la unión de los PAMP virales citosólicos, generalmente ácidos
nucleicos, a los PRR intracelulares como ALR, RLR y cGAS. Estos PRR activan los factores de transcripción IRF que inducen la expresión de los genes IFN. Además,
muchas Page 20 / 53
células no infectadas expresan TLR de superficie celular que reconocen los PAMP virales extracelulares y/o internalizan el virus sin estar necesariamente
infectadas, lo que permite que los TLR endosomales reconozcan los componentes virales. La señalización de estos TLR activa los IRF y la producción de IFN-α e IFN-
β.
receptores activa a los macrófagos para producir LL-37, que luego puede ayudar a los macrófagos a matar a los patógenos.
Interferones tipo I
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Otra clase importante de proteínas antimicrobianas inducidas transcripcionalmente de manera directa por los PRR son los interferones de tipo I, de los cuales los
principales representantes son IFN-α e IFN-β. Como se resume en el cuadro 4–4, los interferones de tipo I se producen en dos situaciones. Muchos tipos de células,
cuando están infectados con un virus, se inducen para que produzcan IFN-α y/o IFN-β luego de la unión de los PAMP virales citosólicos, generalmente ácidos
nucleicos, a los PRR intracelulares como ALR, RLR y cGAS. Estos PRR activan los factores de transcripción IRF que inducen la expresión de los genes IFN. Además,
muchas células no infectadas expresan TLR de superficie celular que reconocen los PAMP virales extracelulares y/o internalizan el virus sin estar necesariamente
infectadas, lo que permite que los TLR endosomales reconozcan los componentes virales. La señalización de estos TLR activa los IRF y la producción de IFN-α e IFN-
β.
Un tipo de célula dendrítica, llamada célula plasmitoide dendrítica (pDC, plasmacytoid dendritic cell) debido a su forma, es un productor particularmente efectivo
de IFN tipo I (y también IFN tipo III como IFN-λ, que tienen funciones similares). Las pDC endocitan al virus que se ha unido a varias proteínas de la superficie celular
(incluidas las CLR, como DC-SIGN, que, por ejemplo, se une al VIH). El TLR7 y el TLR9 en los endosomas luego se activan mediante los PAMP virales (ARNss y ADN
viral, respectivamente), lo que lleva a la activación de IRF y la producción de IFN de tipo I.
El IFN-α y el IFN-β ejercen sus efectos antivirales y otros mediante la unión a un receptor específico llamado IFNAR (IFN-alpha receptor) que se expresa en la mayoría
de los tipos de células. Como muchas citocinas, los IFN son dímeros. La unión del dímero IFN a IFNAR induce la dimerización del receptor y la activación de la vía de
señalización JAK/STAT, utilizada por muchas citocinas para activar respuestas específicas, como se introdujo en el capítulo 3 (véase figura 3–25). El dímero IFNAR
activa las Janus cinasas JAK1 y TYK2, que reclutan y fosforilan los factores de transcripción STAT inactivos (figura 4–16). El STAT1 y STAT2 fosforilados dimerizan y
cambian de conformación, revelando una señal de localización nuclear que permite que el dímero ingrese al núcleo, donde inicia la transcripción de los genes
específicos.
FIGURA 4–16
Inducción de actividades antivirales por los interferones de tipo I. Los interferones α y β se unen y dimerizan a IFNAR, que luego recluta y activa las
proteínas cinasas JAK1 y TYK2. Se unen y fosforilan STAT1 y STAT2, que dimerizan, entran en el núcleo y estimulan la expresión de las proteínas que activan los
efectos antivirales. Cuatro se muestran en esta figura. La proteína cinasa R (PKR) se une al ARNbc viral e inhibe la actividad del factor de iniciación de la traducción
de eIF2a. La 2′,5′ oligoadenilato sintetasa sintetiza el 2′,5′ oligoadenilato, que activa una ribonucleasa. El RNasa L degrada los ARNm virales y celulares. Las proteínas
Mx se autoensamblan en estructuras en forma de anillo que inhiben la replicación viral y la formación de nuevas partículas virales. Las proteínas IFIT inhiben la
traducción de las proteínas virales al unirse al ARN viral y a eIF3, un factor de iniciación de la traducción.
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Los genes activados por IFN se conocen como genes estimulados por interferón (ISG, interferon-stimulated genes). En la figura 4–16 se muestran cuatro ISG
importantes para inhibir la replicación viral:
La proteína cinasa R (PKR, protein kinase R) se une y se activa mediante el ARNds; luego bloquea la síntesis de las proteínas virales (y celulares) al inhibir el
factor de iniciación de la traducción eIF2α.
La 2′,5′-oligoadenilato A sintetasa (OAS, oligoadenylate A synthetase) es una nucleotidiltransferasa estructuralmente relacionada con cGAS. Después de que su
expresión es inducida por IFN, la OAS se une al ARNbc citosólico, que lo activa para generar 2′,5′-oligoadenilato a partir del ATP. El oligoadenilato se une a la
ARNasa L y lo induce a degradar el ARN viral.
Las proteínas del grupo Mx inhiben tanto la transcripción de genes virales en msARN como el ensamblaje de partículas de virus.
Las proteínas inducidas por IFN con repeticiones de tetratricopéptidos (IFIT, IFN-induced proteins with tetratricopeptide repeats) se unen al ARNbc,
bloqueando la traducción del ARN viral. Varias IFIT también se unen e inactivan el factor de iniciación de la traducción de eIF3.
Como reflejo de las potentes actividades antivirales de los interferones de tipo I, se usan para tratar algunas infecciones virales, como la hepatitis B y la C. Además
de sus funciones claves en el control de las infecciones virales, los interferones de tipo I tienen otras actividades benéficas relacionadas con el sistema inmunitario.
Aumentan la expresión de las proteínas MHC de clase I, lo que hace que las células sean mejores blancos para la muerte mediada por los linfocitos T; activan las
células NK, y regulan las actividades de los macrófagos y los linfocitos T. Se ha demostrado que el tratamiento con IFN-β tiene efectos beneficiosos en algunas
formas de esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune mediada por linfocitos T con afectación inflamatoria, probablemente al inhibir la producción de las
citocinas proinflamatorias, incluida la IL-1 y otras producidas por los linfocitos T (véase capítulo 16).
Citocinas
Entre las proteínas transcripcionalmente inducidas por la activación de los PRR se encuentran varias citocinas clave que, aunque no son directamente
antimicrobianas, activan y regulan una amplia variedad de células y tejidos involucrados en las respuestas innatas, inflamatorias y adaptativas. Las citocinas
funcionan como las hormonas proteicas del sistema inmunitario, producidas en respuesta a los estímulos y actuando en una variedad de objetivos celulares. Varios
ejemplos clave de las citocinas inducidas por la activación de los PRR durante las respuestas inmunes innatas se enumeran en el cuadro 4–4, junto con sus efectos
en las células y los tejidos blancos.
Tres de las citocinas más importantes son IL-1, TNF-α e IL-6, las principales citocinas proinflamatorias. Actúan localmente en los vasos sanguíneos para aumentar la
permeabilidad vascular y también en otras células, incluidos los linfocitos, para reclutarlos y activarlos en los sitios de la infección. También tienen efectos
sistémicos (véase más abajo), que incluyen la inducción de la fiebre y la retroalimentación de la hematopoyesis de la médula ósea para aumentar la producción de
neutrófilos y otras células mieloides que contribuirán a la eliminación del patógeno.
Entre las proteínas transcripcionalmente inducidas por la activación de los PRR se encuentran varias citocinas clave que, aunque no son directamente
antimicrobianas, activan y regulan una amplia variedad de células y tejidos involucrados en las respuestas innatas, inflamatorias y adaptativas. Las citocinas
funcionan como las hormonas proteicas del sistema inmunitario, producidas en respuesta a los estímulos y actuando en una variedadAccess Provided by:
de objetivos celulares. Varios
ejemplos clave de las citocinas inducidas por la activación de los PRR durante las respuestas inmunes innatas se enumeran en el cuadro 4–4, junto con sus efectos
en las células y los tejidos blancos.
Tres de las citocinas más importantes son IL-1, TNF-α e IL-6, las principales citocinas proinflamatorias. Actúan localmente en los vasos sanguíneos para aumentar la
permeabilidad vascular y también en otras células, incluidos los linfocitos, para reclutarlos y activarlos en los sitios de la infección. También tienen efectos
sistémicos (véase más abajo), que incluyen la inducción de la fiebre y la retroalimentación de la hematopoyesis de la médula ósea para aumentar la producción de
neutrófilos y otras células mieloides que contribuirán a la eliminación del patógeno.
De la IL-1 existen dos formas, IL-1α e IL-1β; esta última es más común y es lo que llamamos IL-1. Su gen se activa por factores de transcripción corriente abajo de
muchos PRR; como se discutió en el Recuadro de avances 4–2, el gran precursor inicial de pro-IL-1 debe procesarse en la forma más pequeña mediante las
caspasas, generalmente parte de los inflamasomas activados. El receptor de IL-1 (véase figura 3–19) tiene dos cadenas que tienen dominios similares a la
inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin) y un dominio TIR citoplasmático (recuérdese que TIR significa TLR e IL-1R). Debido a su dominio TIR, después de unirse a IL-
1, el IL-1R recluta el MyD88 al receptor y activa las mismas vías de señalización, factores de transcripción y genes para proteínas antimicrobianas y proinflamatorias,
como lo hacen los TLR de la membrana plasmática (véase figura 4–8). La IL-1 induce su propia síntesis, un ejemplo de un bucle de retroalimentación
proinflamatoria positiva.
El TNF-α (a menudo llamado simplemente TNF) activa las células a través del receptor de TNF trimérico (figura 4–17). Aunque puede inducir la apoptosis de
algunas células, como algunos tumores, activa a los macrófagos para que sean más activos en la inmunidad innata, volviéndose más eficientes en la fagocitosis y
generando moléculas antimicrobianas y citocinas. Como se muestra en la figura 4–17a), la unión del TNF-α a su receptor desencadena pasos únicos de proximidad
al receptor que activan TAK1 y las vías de señalización corriente abajo y los factores de transcripción comunes a las vías de señalización TLR e IL-1R.
FIGURA 4–17
Señalización a través de receptores TNF. La señalización a través de los receptores de TNF (TNFR, TNF receptors) puede conducir a diferentes resultados,
dependiendo de las células y su entorno. a) La unión de TNF, que es un trímero, al receptor activa el receptor de la región citoplásmica DD (death domain) y recluta
el adaptador TRADD (TNF receptor-associated death). Luego, el TRADD se une a la cinasa RIP1, TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) y otras proteínas. El
complejo recluta y activa TAK1, así como el complejo IKK de la ruta NF-κB y las rutas MAPK. El NF-κB y el AP-1 pueden activar los mismos genes que en las vías de
señalización de TLR e IL-1. Entre otros efectos de prosupervivencia, el NF-κB activa la transcripción de la proteína cFLIP, que inhibe la apoptosis inducida por TNF. b)
En ciertas células el complejo RIP1/TRADD/TRAF2 se disocia del receptor y migra al citoplasma, donde se une a la proteína adaptadora FADD, que a su vez se une a la
procaspasa-8. Su agrupación activa la formación de la proteasa caspasa-8 activa, que escinde otras enzimas e inicia la apoptosis.
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En contraste, la IL-6, una citocina de clase 1, estimula diferentes respuestas. Como sucede con otras citocinas e interferones de clase 1, la unión de IL-6 a su receptor
activa una vía JAK/STAT y otras más, incluida la de MAPK. La IL-6 contribuye a las respuestas inflamatorias locales y sistémicas, como se explicará más adelante.
La activación de los monocitos, los macrófagos y las células dendríticas por la unión de algunos PAMP a ciertos TLR también induce la producción de IL-12 e IL-18,
citocinas que desempeñan un papel clave en la conducción de la respuesta adaptativa posterior al influir en la diferenciación de los linfocitos T activados hacia las
respuestas adaptativas proinflamatorias. La IL-10 es otra citocina importante inducida específicamente por algunos TLR en los macrófagos, células dendríticas,
otras células mieloides y en subconjuntos de linfocitos T, B y NK. La IL-10 es antiinflamatoria, ya que inhibe la activación de los macrófagos y la producción de
citocinas proinflamatorias por otras células mieloides. Los niveles de IL-10 aumentan con el tiempo y contribuyen a controlar la extensión del daño tisular causado
por la inflamación. Las funciones de las citocinas inducidas por los patógenos en la regulación de las respuestas adaptativas de los linfocitos T se tratarán más
adelante en este capítulo.
Quimiocinas
Estas proteínas pequeñas quimioatrayentes (agentes que inducen a las células a moverse hacia concentraciones más altas del agente) reclutan células en, dentro
y fuera de los tejidos (véase capítulo 14 y apéndice III). Algunas quimiocinas son responsables de la migración constitutiva (homeostática) de los leucocitos en todo
el cuerpo. Otras quimiocinas, producidas en respuesta a la activación de los PRR, tienen funciones clave en las etapas iniciales de las respuestas inmunes e
inflamatorias, ya que atraen a las células que contribuyen tanto a eliminar la infección o el daño como a amplificar la respuesta.
La primera quimiocina que se clonó, IL-8 (también llamada CXCL8), se produce en respuesta a la activación (por PAMP, DAMP o algunas citocinas) de una variedad
de células en los sitios de la infección o el daño tisular, incluidos los macrófagos, las células dendríticas, las células epiteliales y las células endoteliales vasculares.
Una de las funciones clave de la IL-8 ocurre en las etapas iniciales de la infección o el daño tisular; sirve como un quimioatrayente para los neutrófilos, reclutándolos
desde la sangre hasta los sitios de la infección. Otras quimiocinas son inducidas específicamente por la activación de los PRR de las células epiteliales en ciertos
tejidos de la mucosa y sirven para reclutar células específicamente a esos sitios, donde generan respuestas inmunitarias apropiadas para eliminar el patógeno
invasor.
Enzimas: iNOS y COX2
Dos enzimas producidas en respuesta a las vías de señalización activadas por los PRR (óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, inducible nitric oxide synthase) y
ciclooxigenasa-2 (COX2, cyclooxygenase-2) tienen funciones clave en la generación de los mediadores antimicrobianos y proinflamatorios. La enzima
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, iNOS
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cataliza un paso importante en la formación de óxido nítrico, que mata a los microbios fagocitados como se explicará más adelante. La COX2, cuya síntesis es
inducida por la activación de los PRR en los monocitos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos, es clave para convertir el ácido lipídico araquidónico intermedio en
prostaglandinas, potentes mediadores proinflamatorios.
desde la sangre hasta los sitios de la infección. Otras quimiocinas son inducidas específicamente por la activación de los PRR de las células epiteliales en ciertos
tejidos de la mucosa y sirven para reclutar células específicamente a esos sitios, donde generan respuestas inmunitarias apropiadas para eliminar el patógeno
invasor. Access Provided by:
Enzimas: iNOS y COX2
Dos enzimas producidas en respuesta a las vías de señalización activadas por los PRR (óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, inducible nitric oxide synthase) y
ciclooxigenasa-2 (COX2, cyclooxygenase-2) tienen funciones clave en la generación de los mediadores antimicrobianos y proinflamatorios. La enzima iNOS
cataliza un paso importante en la formación de óxido nítrico, que mata a los microbios fagocitados como se explicará más adelante. La COX2, cuya síntesis es
inducida por la activación de los PRR en los monocitos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos, es clave para convertir el ácido lipídico araquidónico intermedio en
prostaglandinas, potentes mediadores proinflamatorios.
CONCEPTOS CLAVE
Las vías de señalización corriente abajo de los PRR activan la expresión de una variedad de genes, incluidos los de los péptidos antimicrobianos, los
interferones de tipo I (IFN-α y IFN-β, que inducen potentes respuestas antivíricas), las citocinas (incluidas las proinflamatorias IL-1β, TNF-α e IL-6), las
quimiocinas y las enzimas que ayudan a generar mediadores antimicrobianos (incluidas especies reactivas del oxígeno y especies reactivas del nitrógeno) y
las respuestas inflamatorias.
La fagocitosis es un mecanismo importante para la eliminación de los patógenos
Las células fagocíticas constituyen una importante línea de defensa contra los patógenos que han penetrado las barreras de las células epiteliales. Los monocitos
en la sangre y los macrófagos, los neutrófilos y las células dendríticas en los tejidos son los principales tipos de células que llevan a cabo la fagocitosis, la captación
celular (alimentación) y la destrucción de partículas de más de 0.5 micrones (μm) de tamaño, como las bacterias. Este importante papel de las células fagocíticas en
el sitio de los organismos invasores es evolutivamente antiguo, está presente en los invertebrados y los vertebrados. Elie Metchnikoff describió inicialmente el
proceso de fagocitosis en la década de 1880, utilizando células de estrellas de mar (invertebrados de equinodermo), que son similares a los leucocitos de los
vertebrados (véase figura 1–3a). A partir de estas observaciones, concluyó que la fagocitosis tiene un papel importante en la inmunidad. Tenía razón en esta
conclusión; ahora sabemos que los defectos en la fagocitosis conducen a una inmunodeficiencia grave.
Como se describe en el capítulo 2, la mayoría de los tejidos contienen poblaciones residentes de macrófagos que funcionan como centinelas para el sistema
inmunitario innato. Estos macrófagos se derivan de precursores embrionarios que sembraron los tejidos durante el desarrollo temprano. Durante una infección,
los monocitos (que circulan en la sangre y pueden fagocitar patógenos transmitidos por la sangre) se reclutan en el sitio de la infección, donde se diferencian en
macrófagos maduros para combatir la infección. A través de varios receptores de la superficie celular, los macrófagos reconocen los microbios, como las bacterias.
Este reconocimiento activa las vías de señalización que inducen la polimerización de los microfilamentos de actina, extendiendo la membrana plasmática del
fagocito para engullir e internalizar los microbios en fagosomas (endosomas resultantes de la fagocitosis; véase figura 4–18). Luego, los lisosomas se fusionan
con los fagosomas y liberan agentes que matan y degradan los microbios. Estos agentes letales incluyen las enzimas hidrolíticas que se activan por la creciente
acidez de los lisosomas a medida que se bombean protones en su interior.
FIGURA 4–18
Fagocitosis. a) Micrografía electrónica de barrido de macrófagos en la fagocitosis de las bacterias. b) Pasos en la fagocitosis de una bacteria. Los PRR en el
macrófago reconocen directamente los PAMP en una célula bacteriana, o los receptores de la opsonina reconocen las opsoninas unidas a la célula bacteriana. Los
receptores entonces activan la internalización mediada por filamentos de actina y la formación de un fagosoma. El fagosoma se fusiona con un lisosoma; el pH
ácido activa las enzimas hidrolíticas lisosomales, que junto con otros mecanismos contribuyen a matar la bacteria (véase texto). Los productos de la digestión
pueden ser liberados desde el macrófago. [Science Source, coloreada por: Mary Martin.]
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Los neutrófilos son un segundo tipo importante de fagocitos, generalmente reclutados temprano desde la sangre hasta los sitios de la infección. Sus gránulos
contienen proteínas y péptidos antimicrobianos preempaquetados, que se fusionan con los fagosomas. Finalmente las células dendríticas también pueden unirse y
fagocitar microbios.
Como se describirá más adelante en este capítulo y más ampliamente en los capítulos 7 y 10, la captación y degradación de los microbios por las células dendríticas
desempeñan un papel clave en el inicio de las respuestas inmunitarias adaptativas. Además de desencadenar la fagocitosis, varios receptores en los fagocitos
reconocen los microbios y activan la producción de una variedad de moléculas que contribuyen de otras maneras a eliminar la infección.
Receptores fagocíticos
¿Cómo reconoce una célula fagocítica a los microbios, desencadenando su fagocitosis? Los fagocitos expresan en sus superficies una variedad de receptores,
muchos de los cuales son PRR que reconocen directamente los PAMP en las superficies de los microbios, como los componentes de la pared celular de las bacterias
y los hongos. Algunos, pero no todos los PRR, inducen fagocitosis; los TLR son una clase importante de PRR que no inducen fagocitosis. Los PRR que se unen a los
microbios y desencadenan la fagocitosis se enumeran en la parte superior del cuadro 4–5, junto con los PAMP que reconocen. Como veremos más adelante, hay
otros PRR que, después de la unión de los PAMP, no activan la fagocitosis, sino que desencadenan otros tipos de respuestas. La mayoría de los PAMP que inducen la
fagocitosis Page otras
son componentes de la pared celular, incluidos los carbohidratos complejos como los mananos y los betaglucanos, los lipopolisacáridos (LPS), 23 / 53
moléculas que contienen lípidos, los peptidoglucanos y las proteínas de superficie.
CUADRO 4–5
Receptores fagocíticos Universidad Antonio Narino
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¿Cómo reconoce una célula fagocítica a los microbios, desencadenando su fagocitosis? Los fagocitos expresan en sus superficies una variedad de receptores,
muchos de los cuales son PRR que reconocen directamente los PAMP en las superficies de los microbios, como los componentes de la pared celular de las bacterias
y los hongos. Algunos, pero no todos los PRR, inducen fagocitosis; los TLR son una clase importante de PRR que no inducen fagocitosis. Los PRR que se unen a los
microbios y desencadenan la fagocitosis se enumeran en la parte superior del cuadro 4–5, junto con los PAMP que reconocen. Como veremos más adelante, hay
otros PRR que, después de la unión de los PAMP, no activan la fagocitosis, sino que desencadenan otros tipos de respuestas. La mayoría de los PAMP que inducen la
fagocitosis son componentes de la pared celular, incluidos los carbohidratos complejos como los mananos y los betaglucanos, los lipopolisacáridos (LPS), otras
moléculas que contienen lípidos, los peptidoglucanos y las proteínas de superficie.
CUADRO 4–5
Receptores humanos que desencadenan la fagocitosis
Tipo de receptor en los fagocitos Ejemplo Ligando
Receptores de reconocimiento de patrón Ligandos microbianos (que se encuentran en los microbios)
Receptores de lectina de tipo C (CLR) Receptor de manosa Mananos (bacterias, hongos, parásitos)
Dectina-1 Betaglucanos (hongos, algunas bacterias)
DC-SIGN Mananos (bacterias, hongos, parásitos)
Receptores carroñeros SR-A Lipopolisacárido (LPS), ácido lipoteicoico (LTA, lipoteichoic acid) (bacterias)
SR-B LTA, lipopéptidos, diacilglicéridos (bacterias), betaglucanos (hongos)
Receptores de opsonina Opsoninas de unión a microbios (solubles; se unen a los microbios)
Receptor de colágeno CD91/calreticulina Colectinas SP-A, SP-D, MBL; L-ficolina; C1q
Receptores de complemento CR1, CR3, CR4, CRIg, C1qRp Componentes y fragmentos del complemento*
Receptores de inmunoglobulina Fc FcαRs Anticuerpos IgA específicos unidos al antígeno†
FcγRs Anticuerpos IgG específicos unidos al antígeno†
Proteína C-reactiva
* Véase cuadro 5–5 para conocer los componentes o fragmentos específicos del complemento que están unidos por receptores individuales.
† La opsonización de los antígenos unidos a los anticuerpos es un mecanismo de eliminación de la respuesta inmune adaptativa.
La activación de la fagocitosis también puede ocurrir indirectamente, mediante el reconocimiento de los fagocitos de las proteínas solubles que se han unido a las
superficies microbianas, mejorando así la fagocitosis; este proceso se denomina opsonización (de la palabra griega que significa “dar sabor”) (véase figura
panorámica 4–15). Muchas de estas proteínas solubles que mejoran la fagocitosis (llamadas opsoninas) también se unen a componentes conservados y
repetitivos en las superficies de los microbios, como las estructuras de los carbohidratos, los lipopolisacáridos y las proteínas virales; por tanto, a veces se les
conoce como proteínas solubles de reconocimiento de patrones. Una vez que se unen a las superficies de los microbios, las opsoninas son reconocidas por los
receptores de membrana de la opsonina en los fagocitos, activando la fagocitosis (véase cuadro 4–5, abajo).
Variedades de proteínas solubles funcionan como opsoninas; muchos también desempeñan otros papeles en la inmunidad innata. La lectina de unión a
manosa (MBL), una colectina con actividad opsonizante, se encuentra en la sangre (donde también puede activar la vía del complemento) y los fluidos
respiratorios (figura 4–19a). El componente del complemento C1q también funciona como una opsonina, que se une a los componentes de la pared celular
bacteriana, como los lipopolisacáridos y algunas proteínas virales (véase figura 4–19b); el C1q es reconocido por el receptor de opsonina CR1, que desencadena la
fagocitosis. Otro ejemplo interesante son las dos proteínas colectivas de surfactante, SP-A y SP-D, mencionadas anteriormente en el contexto de sus funciones
protectoras en las secreciones de la mucosa en los pulmones y en otros lugares. Se encuentran en la sangre, donde funcionan como opsoninas. Después de unirse
a los microbios, son reconocidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y promueven la fagocitosis alveolar y otras poblaciones de macrófagos. Esta
función de SP-A y SP-D contribuye a la eliminación del patógeno fúngico respiratorio Pneumocystis jirovecii, una de las principales causas de neumonía en
personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La MBL (y otras colecciones), ficolinas y C1q comparten características estructurales, incluidas
estructuras poliméricas similares con ejes similares al colágeno, pero tienen regiones de reconocimiento con diferentes especificidades de unión (véase figura 4–
19). Como resultado de sus similitudes estructurales, todos están unidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y activan la fagocitosis de los
patógenos.
FIGURA 4–19
fagocitosis. Otro ejemplo interesante son las dos proteínas colectivas de surfactante, SP-A y SP-D, mencionadas anteriormente en el contexto de sus funciones
protectoras en las secreciones de la mucosa en los pulmones y en otros lugares. Se encuentran en la sangre, donde funcionan como opsoninas. Después de unirse
a los microbios, son reconocidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y promueven la fagocitosis alveolar y otras poblaciones de macrófagos. Esta
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función de SP-A y SP-D contribuye a la eliminación del patógeno fúngico respiratorio Pneumocystis jirovecii, una de las principales causas de neumonía en
personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La MBL (y otras colecciones), ficolinas y C1q comparten características estructurales, incluidas
estructuras poliméricas similares con ejes similares al colágeno, pero tienen regiones de reconocimiento con diferentes especificidades de unión (véase figura 4–
19). Como resultado de sus similitudes estructurales, todos están unidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y activan la fagocitosis de los
patógenos.
FIGURA 4–19
Estructuras de las opsoninas. a) La lectina de unión a manosa (MBL), una colectina, es un complejo de múltiples cadenas polipeptídicas, cada una de las cuales
contiene una región rica en cisteína N-terminal seguida de una región similar a un colágeno, una región del cuello helicoidal (no visible) y un dominio de
reconocimiento. Enlazadas a la MBL están las serinas proteasas asociadas a la MBL (MASP, MBL-associated serine proteases), que se activan después de que los
dominios de reconocimiento se unen a los residuos de carbohidratos específicos en las superficies del patógeno. Las MASP entonces pueden activar la ruta del
complemento. b) C1, el primer componente del complemento, tiene una estructura multimérica similar a la de MBL. La porción C1q se une a LPS en las paredes
celulares bacterianas. El MBL y el C1q unidos a los microbios son reconocidos por los receptores de opsonina, lo que desencadena la fagocitosis.
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Otra opsonina, la proteína C reactiva (CRP), reconoce la fosfocolina y los carbohidratos en las bacterias, los hongos y los parásitos (y algunas células muertas del
cuerpo) y luego se une a los receptores Fc (FcR, Fc receptors), que también se unen a la región constante (Fc, constant) de los anticuerpos, la cual se encuentra en la
mayoría de los fagocitos. Los receptores Fc son importantes para la actividad opsonizante de varias clases de anticuerpos, un importante mecanismo de inmunidad
adaptativa. Como se mencionó anteriormente, entre las opsoninas más efectivas se encuentran varios componentes del sistema del complemento, que se
describen en detalle en el capítulo 5. Presentes en los invertebrados y los vertebrados, el complemento se extiende a ambos sistemas inmunes (innato y adaptativo),
lo que indica que es antiguo e importante. Como veremos en el capítulo 5, la fagocitosis es uno de los muchos efectos antimicrobianos importantes que resultan de
la activación del complemento.
La importancia de la MBL como opsonina y activador del complemento se ha indicado por los efectos de las deficiencias de la MBL, que afectan a aproximadamente
25% de la población. Las personas con deficiencias de MBL están predispuestas a infecciones graves del tracto respiratorio, especialmente neumonía neumocócica.
Curiosamente las deficiencias de MBL pueden proteger contra la tuberculosis, probablemente reflejando el papel opsonizante de la MBL en el aumento de la
fagocitosis de Mycobacterium tuberculosis, la vía por la cual infecta a los macrófagos, lo que podría conducir a la tuberculosis.
Procesos que matan los microbios fagocitados
La unión de los microbios (bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus) a los fagocitos a través de los receptores de reconocimiento de patrones, o a través de
opsoninas y receptores de opsonina, activa las vías de señalización que inician la fagocitosis. Luego, los fagosomas se fusionan con los lisosomas y, en los
neutrófilos, con los gránulos primarios y secundarios preformados (véase figura 2–4a). Los fagolisosomas resultantes contienen un arsenal de agentes
antimicrobianos que luego matan y degradan los microbios internalizados. Estos agentes incluyen proteínas y péptidos antimicrobianos (incluidas las defensinas y
catelicidinas), pH bajo (debido a la actividad de una bomba de protones de ATPasa vacuolar), enzimas hidrolíticas que incluyen la lisozima y proteasas activadas por
la acidez creciente de los fagolisosomas y moléculas especializadas que median el ataque oxidativo.
El ataque oxidativo a los microbios fagocitados, que ocurre en los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, emplea especies de oxígeno reactivo (R O S)
altamente tóxicas y especies de nitrógeno reactivo (RNS), que dañan las membranas microbianas y los componentes intracelulares (figura 4–20). Las especies
reactivas del oxígeno son generadas por el exclusivo complejo enzimático NADPH oxidasa de los fagocitos (también llamado fagosoma NADPH oxidasa), que
se activa cuando los microbios se unen a los receptores fagocíticos. El oxígeno consumido por los fagocitos para apoyar la producción de ROS por la NADPH oxidasa
se obtiene mediante un proceso metabólico conocido como estallido respiratorio, durante el cual la absorción de oxígeno por parte de la célula aumenta varias
veces. La NADPH oxidasa convierte el oxígeno en ion superóxido (•O2−), otros ROS generados por la acción de las enzimas adicionales son el peróxido de hidrógeno
(H2O2) y el ácido hipocloroso (HClO), el componente activo del blanqueador doméstico.
FIGURA 4–20
Generación de especies antimicrobianas reactivas al oxígeno y nitrógeno. En el citoplasma de los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, varias
enzimas, incluida la fagosoma NADPH oxidasa, transforman el oxígeno molecular en especies de oxígeno altamente reactivas (ROS) que tienen actividad
antimicrobiana. Uno de los productos de esta vía, el anión superóxido, puede interactuar con una especie de nitrógeno reactivo ([RNS]; en este caso, óxido nítrico
[NO, nitric oxide]) generado por la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS); el resultado es peroxinitrito (ONOO–), otro RNS. El NO también puede sufrir oxidación
para generar el dióxido de nitrógeno RNS (NO2).
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La generación de RNS requiere la activación transcripcional del gen para la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS o NOS2), que se denomina para
distinguirla de las sintasas del óxido nítrico relacionadas en otros tejidos. La expresión de iNOS se activa por la unión de los PAMP microbianos a varios PRR. El iNOS
oxida la L-arginina para producir L-citrulina y óxido nítrico (NO), un potente agente antimicrobiano (véase figura 4–20). En combinación con el ion superóxido (•O2−)
generado por la NADPH oxidasa, el NO produce una especie de nitrógeno reactivo adicional, peroxinitrito (ONOO−) y tóxico S-nitrosotioles. En conjunto, ROS y RNS
son altamente tóxicos para los microbios fagocitados debido a la alteración de las moléculas microbianas a través de la oxidación, hidroxilación, cloración,
nitración y S-nitrosilación, junto con la formación de ácidos sulfónicos y la destrucción de grupos de hierro-azufre en las proteínas. Un ejemplo de cómo estas
especies oxidativas pueden ser tóxicas para los patógenos es la oxidación por ROS y RNS de los grupos sulfidrilos de la cisteína que están presentes en los sitios
para generar el dióxido de nitrógeno RNS (NO2).
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La generación de RNS requiere la activación transcripcional del gen para la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS o NOS2), que se denomina para
distinguirla de las sintasas del óxido nítrico relacionadas en otros tejidos. La expresión de iNOS se activa por la unión de los PAMP microbianos a varios PRR. El iNOS
oxida la L-arginina para producir L-citrulina y óxido nítrico (NO), un potente agente antimicrobiano (véase figura 4–20). En combinación con el ion superóxido (•O2−)
generado por la NADPH oxidasa, el NO produce una especie de nitrógeno reactivo adicional, peroxinitrito (ONOO−) y tóxico S-nitrosotioles. En conjunto, ROS y RNS
son altamente tóxicos para los microbios fagocitados debido a la alteración de las moléculas microbianas a través de la oxidación, hidroxilación, cloración,
nitración y S-nitrosilación, junto con la formación de ácidos sulfónicos y la destrucción de grupos de hierro-azufre en las proteínas. Un ejemplo de cómo estas
especies oxidativas pueden ser tóxicas para los patógenos es la oxidación por ROS y RNS de los grupos sulfidrilos de la cisteína que están presentes en los sitios
activos de muchas enzimas, inactivando las enzimas. El ROS y el RNS también pueden ser liberados de los neutrófilos y los macrófagos activados para matar a los
patógenos extracelulares.
La evidencia de los defectos genéticos en humanos y ratones resalta los roles críticos de estas especies químicas reactivas en la eliminación microbiana por parte de
las células fagocíticas. La importancia para la defensa antimicrobiana de la NADPH oxidasa fagosomal y sus productos, ROS y RNS, se ilustra en la enfermedad
granulomatosa crónica (CGD, chronic granulomatous disease). Los pacientes afectados por esta enfermedad tienen una susceptibilidad aumentada
dramáticamente a algunas infecciones fúngicas y bacterianas, causadas por defectos en las subunidades de la NADPH oxidasa que destruyen su capacidad para
generar especies oxidantes. Además, estudios con ratones en los que los genes que codifican iNOS fueron “eliminados” han demostrado que el óxido nítrico y las
sustancias derivadas de él representan gran parte de la actividad antimicrobiana de los macrófagos contra las bacterias, los hongos y los parásitos. Estos ratones
perdieron gran parte de su capacidad habitual de controlar las infecciones causadas por los patógenos intracelulares como M. tuberculosis y Leishmania major, el
parásito protozoario intracelular que causa la leishmaniasis.
Eliminación de patógenos intracelulares por autofagia
Algunos patógenos bacterianos, como la Listeria, escapan a los mecanismos efectores inmunes como la fagocitosis al replicarse en el citosol. Sin embargo, no
pueden escapar a una forma intracelular de fagocitosis llamada autofagia, en la cual la membrana derivada del retículo endoplásmico envuelve a las bacterias,
formando un autofagosoma. Esta vesícula luego se fusiona con los lisosomas, lo que lleva a la destrucción de los patógenos como se discutió anteriormente. Como
se mencionó antes, la autofagia es una función efectora innata activada por los NLR NOD1 y NOD2.
Rotación de células y la eliminación de las células muertas
Nuestra discusión de la fagocitosis hasta ahora se ha centrado en sus funciones esenciales para matar los patógenos. Como las células eliminadoras principales del
cuerpo, los macrófagos también usan sus receptores fagocíticos para atrapar y eliminar los desechos celulares, las células que murieron por daño o por estímulos
tóxicos (muerte celular necrótica) o por la apoptosis (muerte celular programada) y los eritrocitos envejecidos.
En los últimos años se han logrado avances considerables en la comprensión de los marcadores y receptores específicos que desencadenan la fagocitosis de los
macrófagos sobre las células muertas, moribundas y envejecidas. En conjunto, los componentes de las células muertas/moribundas y los tejidos dañados que son
reconocidos por los PRR, lo que lleva a su eliminación, a veces se denominan patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Como la presencia de estos
componentes también puede ser un indicador de condiciones dañinas para el cuerpo o puede contribuir a consecuencias dañinas (como enfermedades
autoinmunes), la “D” (danger) en DAMP también puede referirse a una señal de “peligro”. La fagocitosis es el principal modo de eliminación de las células que se
han sometido a apoptosis como parte de la remodelación del desarrollo de los tejidos, el recambio normal de las células o la muerte de las células infectadas por
los patógenos o tumorales mediante las respuestas inmunitarias innatas o adaptativas.
Las células apoptóticas atraen a los fagocitos liberando el ácido lisofosfatídico mediador de los lípidos, que funciona como un quimioatrayente. Estas células
moribundas facilitan su propia fagocitosis al expresar en sus superficies una serie de moléculas que no se expresan en las células sanas, incluidos los fosfolípidos
(como la fosfatidilserina y la lisofosfatidilcolina), proteínas (anexina I) y carbohidratos alterados. Estas DAMP son reconocidas directamente por los receptores
fagocíticos, como el receptor de la fosfatidilserina y el receptor del eliminador SR-A1. Otras DAMP son aceptadas por moléculas de reconocimiento de patrones
solubles que funcionan como opsoninas, incluidas las colectinas MBL, SP-A y SP-D mencionadas anteriormente; varios componentes del complemento; y las
pentraxinas, proteína C reactiva y proteína amiloide sérica. Estas opsoninas son reconocidas por los receptores de la opsonina, activando la fagocitosis y la
degradación de las células apoptóticas.
Una actividad adicional importante de los macrófagos en el bazo y en el hígado (conocidas como células de Kupffer) es reconocer, fagocitar y degradar los
eritrocitos envejecidos y dañados. A medida que estas células envejecen, nuevas moléculas que son reconocidas por los fagocitos se acumulan en su membrana
plasmática. La fosfatidilserina voltea desde la capa interna hacia la capa externa de la membrana celular y es reconocida por los receptores de la fosfatidilserina en
los fagocitos. También se han detectado modificaciones de las proteínas de la membrana de los eritrocitos que pueden promover la fagocitosis.
Obviamente es importante que las células normales no sean fagocitadas, y la evidencia acumulada indica que el hecho de que una célula sea o no fagocitada se
controla mediante conjuntos de señales de “cómeme”: los componentes de la membrana alterados (DAMP) descritos anteriormente, y señales de “no me comas”
expresadas por las células normales. Los eritrocitos jóvenes y sanos evitan ser fagocitados al no expresar señales de “comerme”, como la fosfatidilserina, y también
al expresar una señal de “no me comas”, la proteína CD47. La CD47, expresada en muchos tipos de células en todo el cuerpo, es reconocida por el receptor SIRPα
(signal regulatory protein α) en los macrófagos, que transmite señales que inhiben la fagocitosis. Estudios recientes han demostrado que los tumores utilizan la
expresión elevada de CD47 para evadir la inmunovigilancia contra tumores y la eliminación fagocítica por parte del sistema inmunitario. El aumento de la expresión
de CD47 en todos o la mayoría de los cánceres humanos se correlaciona con la progresión del tumor, probablemente porque el CD47 activa la inhibición Page 26 / 53
mediada
por SIRPα de la fagocitosis de las células tumorales por los macrófagos. Esta comprensión del papel del CD47 en la prevención de la fagocitosis se está utilizando
para desarrollar terapias novedosas para ciertos cánceres, como el uso de anticuerpos para bloquear el CD47 en las células tumorales, que luego deberían permitir
que se fagociten y eliminen.
los fagocitos. También se han detectado modificaciones de las proteínas de la membrana de los eritrocitos que pueden promover la fagocitosis.
Obviamente es importante que las células normales no sean fagocitadas, y la evidencia acumulada indica que el hecho de que una célula sea o no fagocitada se
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controla mediante conjuntos de señales de “cómeme”: los componentes de la membrana alterados (DAMP) descritos anteriormente, y señales de “no me comas”
expresadas por las células normales. Los eritrocitos jóvenes y sanos evitan ser fagocitados al no expresar señales de “comerme”, como la fosfatidilserina, y también
al expresar una señal de “no me comas”, la proteína CD47. La CD47, expresada en muchos tipos de células en todo el cuerpo, es reconocida por el receptor SIRPα
(signal regulatory protein α) en los macrófagos, que transmite señales que inhiben la fagocitosis. Estudios recientes han demostrado que los tumores utilizan la
expresión elevada de CD47 para evadir la inmunovigilancia contra tumores y la eliminación fagocítica por parte del sistema inmunitario. El aumento de la expresión
de CD47 en todos o la mayoría de los cánceres humanos se correlaciona con la progresión del tumor, probablemente porque el CD47 activa la inhibición mediada
por SIRPα de la fagocitosis de las células tumorales por los macrófagos. Esta comprensión del papel del CD47 en la prevención de la fagocitosis se está utilizando
para desarrollar terapias novedosas para ciertos cánceres, como el uso de anticuerpos para bloquear el CD47 en las células tumorales, que luego deberían permitir
que se fagociten y eliminen.
CONCEPTOS CLAVE
La fagocitosis (engullimiento e internalización de los materiales particulados como los microbios) está mediada por los receptores en los fagocitos que
reconocen directamente los PAMP en la superficie de los microbios o reconocen las proteínas solubles (opsoninas) que se unen a los microbios. La unión
del PAMP desencadena la captación de los microbios en fagosomas, que se fusionan con los lisosomas o gránulos preenvasados, lo que lleva a su
destrucción a través de las acciones de las enzimas lisosomales, proteínas y péptidos antimicrobianos, efectos tóxicos de pH bajo, especies reactivas del
oxígeno (ROS) y reactivas de nitrógeno (RNS).
Las bacterias intracelulares pueden ser eliminadas por el proceso de autofagia, en el cual las bacterias se rodean con una membrana para formar un
autofagosoma que luego se fusiona con los lisosomas.
Las células muertas y moribundas expresan patrones moleculares asociados al daño (DAMP), moléculas de superficie que indican “cómeme” a los fagocitos.
Los receptores en los fagocitos los reconocen y eliminan las células muertas o moribundas.
Las células tumorales pueden escapar de la fagocitosis al expresar la proteína CD47, que proporciona una señal de “no me comas”, lo que inhibe la
fagocitosis de los macrófagos.
La muerte celular regulada contribuye a la eliminación de los patógenos
Además de la expresión inducida de las proteínas y los péptidos proinflamatorios y antimicrobianos, los PAMP también inducen respuestas inusuales, que resultan
en la muerte celular y puede ser beneficiosa en el control de las infecciones. La muerte celular inducida por las vías de señalización activadas por el receptor se
denomina muerte celular regulada. Una forma, la apoptosis, es la muerte celular programada; su inducción por la unión de TNF al receptor de TNF y por las células
NK y los linfocitos T citotóxicos es un mecanismo esencial de la inmunidad mediada por células contra las autocélulas alteradas (véase capítulo 12). Existen varias
formas adicionales de muerte celular regulada; dos de ellas, la NETosis y la piroptosis, son formas de respuesta inmune innata.
NET y NETosis
Hace varios años se demostró que los neutrófilos activados a través de varios PRR expulsaban los filamentos de la cromatina (el ADN compactado con proteínas
unidas, incluidas las histonas, que forman los cromosomas) y otros desechos celulares que atrapan y matan a los patógenos, con la muerte de los neutrófilos en el
proceso. Estos filamentos, que pueden extenderse de 10 a 15 veces el tamaño de la célula de la que se originan, se llaman trampas extracelulares de
neutrófilos (NET, neutrophil extracellular traps), y la muerte celular que se genera se llama NETosis (figuras 4–21 a y b). La formación de las NET requiere la
activación de la NADPH oxidasa y la generación de ROS como los superóxidos, que inician el daño de los componentes intracelulares, como se mencionó
anteriormente (véase figura 4–21c). Las enzimas, incluidas la elastasa de los neutrófilos y la mieloperoxidasa, ingresan al núcleo, modifican las histonas y
desencadenan la descondensación de los cromosomas. Las membranas celulares se desintegran, y los contenidos citoplásmicos y nucleares se expulsan para
formar redes. Las NET, que contienen ADN y otros componentes de la cromatina, atrapan las células bacterianas, fúngicas y parasitarias, evitando su propagación.
Además, junto con las fibrillas de las NET hay una variedad de proteínas neutrófilas antimicrobianas, que incluyen la lisozima, proteasas, péptidos antimicrobianos,
quelantes de iones, componentes del complemento e histonas (cuyas propiedades catiónicas les confieren actividad antimicrobiana). Las NET también contribuyen
indirectamente a la inmunidad innata, ya que el ADN y otros componentes de la cromatina liberados pueden servir como DAMP, activando aún más las respuestas
locales innatas e inflamatorias. Estudios recientes han demostrado que otros granulocitos (eosinófilos, mastocitos y basófilos) también pueden formar trampas
extracelulares.
FIGURA 4–21
Trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y NETosis. a) Fibras de NET con la bacteria Salmonella atrapada. b) Una NET producida por un neutrófilo
humano activado (que muere debido a la NETosis) y cuatro neutrófilos no activados. Tinción roja: histonas en la cromatina descondensada de la NET. Tinción verde:
elastasa de neutrófilos (visible en gránulos de neutrófilos no activados y débilmente en la RED). Tinción azul: ADN. c) Formación de NET y NETosis. [Republicado con
permiso de The Rockefeller University Press, de Brinkmann V, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps: is immunity the second function of chromatin? J Cell Biol.
2012;198:773–783, figura 2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
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Piroptosis
FIGURA 4–21
Trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y NETosis. a) Fibras de NET con la bacteria Salmonella atrapada. b) Una NET producida por un neutrófilo
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humano activado (que muere debido a la NETosis) y cuatro neutrófilos no activados. Tinción roja: histonas en la cromatina descondensada de la NET. Tinción verde:
elastasa de neutrófilos (visible en gránulos de neutrófilos no activados y débilmente en la RED). Tinción azul: ADN. c) Formación de NET y NETosis. [Republicado con
permiso de The Rockefeller University Press, de Brinkmann V, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps: is immunity the second function of chromatin? J Cell Biol.
2012;198:773–783, figura 2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
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Piroptosis
Un segundo tipo de muerte celular regulada que funciona en la inmunidad innata, la piroptosis (típicamente de los macrófagos), es inducida por la activación del
inflamasoma, descrita anteriormente en el Recuadro de avances 4–2. La piroptosis contribuye a la eliminación de los patógenos de varias maneras. En primer lugar,
la muerte de los macrófagos infectados evita una mayor propagación de bacterias intracelulares, como Salmonella y Listeria, que se replican en estas células. En
segundo lugar, como se mencionó anteriormente, la piroptosis parece ser un mecanismo importante para la liberación de IL-1β e IL-18 maduras, generada por la
escisión mediada por la caspasa-1 o caspasa-11 asociada al inflamasoma de los precursores grandes. Estas son citocinas importantes para promover respuestas
inflamatorias beneficiosas.
CONCEPTOS CLAVE
La muerte celular inducida por las vías de señalización PRR activadas por PAMP se denomina muerte celular regulada.
Los neutrófilos activados liberan filamentos formados por cromatina con proteínas y péptidos antimicrobianos asociados, llamados trampas extracelulares
de neutrófilos (NET), que atrapan y matan a las bacterias y las células fúngicas.
La muerte celular regulada de células mieloides activadas durante la formación de NET (NETosis) o inducida por inflamasomas activados (piroptosis) puede
ser beneficiosa, ya que elimina las células infectadas y permite la liberación de IL-1β e IL-18 maduras y de DAMP que pueden aumentar las respuestas
inflamatorias locales.
La inflamación local es provocada por las respuestas inmunes innatas
Cuando las barreras externas del sistema inmunitario innato, la piel y otras capas epiteliales se dañan, las respuestas innatas resultantes a la infección o lesión
tisular pueden inducir una cascada compleja de eventos conocida como respuesta inflamatoria. La inflamación puede ser aguda (efectos a corto plazo que
contribuyen a combatir la infección, seguida de curación), por ejemplo, en la respuesta al daño tisular local, o puede ser crónica (a largo plazo, no resuelta), lo que
contribuye a las afecciones como la artritis o la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2.
Las características de una respuesta inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por el médico romano Celsus en el primer siglo d.C. como rubor y
tumor cum calore et dolore (enrojecimiento e hinchazón con calor y dolor). Una característica adicional de la inflamación agregada en el siglo II d.C. por el médico
Galen es la pérdida de la función (functio laesa). Hoy sabemos que estos síntomas reflejan un aumento en el diámetro vascular (vasodilatación), lo que resulta en un
aumento del volumen de sangre en el área. Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo enrojece. La permeabilidad vascular también aumenta, lo que
provoca una fuga de líquido de los vasos sanguíneos, lo que produce una acumulación de líquido (edema) que hincha el tejido. En unas pocas horas, los leucocitos
también entran en el tejido de los vasos sanguíneos locales. Estas características distintivas de las respuestas inflamatorias resultan de la activación de las
respuestas inmunes innatas en la vecindad de la infección o herida.
Cuando hay infección local, daño tisular o exposición a algunas sustancias nocivas (como el asbesto o los cristales de sílice en los pulmones), las células centinelas
que residen en la capa epitelial (macrófagos, mastocitos y células dendríticas) se activan mediante PAMP, DAMP, cristales, y así sucesivamente para comenzar a
fagocitar a los invasores infractores (figura 4–22). Las células también se activan mediante las vías de señalización de PRR que se analizaron anteriormente en este
capítulo para liberar mediadores de la inmunidad innata, incluidas las citocinas y las quimiocinas, que desencadenan una serie de procesos que colectivamente
constituyen la respuesta inflamatoria.
FIGURA 4–22
Inicio de una respuesta inflamatoria local. La entrada bacteriana a través de heridas activa los mecanismos inmunes innatos iniciales, incluida la activación de
la fagocitosis por parte de las células residentes, como los macrófagos y las células dendríticas. El reconocimiento de las bacterias por los receptores de los
patrones celulares inicia la producción de citocinas, quimiocinas y otros mediadores, lo que desencadena cambios en las células endoteliales vasculares que
conducen a una afluencia de líquido desde la sangre (que contiene sustancias antimicrobianas) y fagocitos (primero neutrófilos y luego monocitos) al sitio de la
infección. Estos y los eventos subsiguientes causan el enrojecimiento, la hinchazón, el calor y el dolor característicos de las respuestas inflamatorias locales.
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El reclutamiento de varias poblaciones de leucocitos desde la sangre hacia el sitio de la infección o el daño es un componente temprano crítico de las respuestas
inflamatorias. La señalización de PRR activa los macrófagos residentes, las células dendríticas y los mastocitos para liberar los componentes iniciales de las
respuestas inmunes innatas celulares, incluidas las citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6; las quimiocinas; las prostaglandinas (siguiendo la expresión
inducida Page 28
de la enzima COX2), y la histamina y otros mediadores liberados por los mastocitos. Estos factores actúan sobre las células endoteliales vasculares de/los
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vasos sanguíneos locales, aumentando la permeabilidad vascular y la expresión de las moléculas de adhesión celular (C A M, cell adhesion molecules) y las
quimiocinas, como la IL-8. Se dice que el epitelio afectado está inflamado o activado. El líquido entra en el tejido y libera las moléculas antimicrobianas como los
componentes del complemento y causa la hinchazón. Las células que fluyen a través de los capilares locales son inducidas por las quimiocinas y las interacciones
patrones celulares inicia la producción de citocinas, quimiocinas y otros mediadores, lo que desencadena cambios en las células endoteliales vasculares que
conducen a una afluencia de líquido desde la sangre (que contiene sustancias antimicrobianas) y fagocitos (primero neutrófilos y luego monocitos) al sitio de la
infección. Estos y los eventos subsiguientes causan el enrojecimiento, la hinchazón, el calor y el dolor característicos de las respuestasAccess Provided by:
inflamatorias locales.
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El reclutamiento de varias poblaciones de leucocitos desde la sangre hacia el sitio de la infección o el daño es un componente temprano crítico de las respuestas
inflamatorias. La señalización de PRR activa los macrófagos residentes, las células dendríticas y los mastocitos para liberar los componentes iniciales de las
respuestas inmunes innatas celulares, incluidas las citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6; las quimiocinas; las prostaglandinas (siguiendo la expresión
inducida de la enzima COX2), y la histamina y otros mediadores liberados por los mastocitos. Estos factores actúan sobre las células endoteliales vasculares de los
vasos sanguíneos locales, aumentando la permeabilidad vascular y la expresión de las moléculas de adhesión celular (C A M, cell adhesion molecules) y las
quimiocinas, como la IL-8. Se dice que el epitelio afectado está inflamado o activado. El líquido entra en el tejido y libera las moléculas antimicrobianas como los
componentes del complemento y causa la hinchazón. Las células que fluyen a través de los capilares locales son inducidas por las quimiocinas y las interacciones
de la molécula de adhesión celular para adherirse a las células endoteliales vasculares en la región inflamada y pasar a través de las paredes de los capilares hacia
los espacios del tejido, un proceso llamado extravasación que se describirá en el capítulo 14. Los neutrófilos son los primeros en ser reclutados en un sitio de
infección, donde aumentan las respuestas innatas locales, seguidos de los monocitos que se diferencian en macrófagos; los macrófagos participan en la
eliminación de los patógenos y los desechos celulares y ayudan a iniciar la curación de las heridas.
Además de estos eventos clave en el sitio de la infección o el daño, las citocinas clave creadas en la respuesta temprana a los estímulos innatos e inflamatorios (TNF-
α, IL-1β e IL-6) también tienen efectos sistémicos, que se describirán con más detalles en el capítulo 15. Inducen la fiebre (una respuesta protectora, ya que la
temperatura corporal elevada inhibe la replicación de algunos patógenos) al inducir la expresión de COX2, que activa la síntesis de las prostaglandinas, como se
mencionó anteriormente. La prostaglandina E2 (PGE2) actúa sobre el hipotálamo (el centro del cerebro que controla la temperatura corporal) y causa la fiebre. Las
tres citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β e IL-6) también actúan sobre el hígado, induciendo la respuesta de fase aguda, que implica la producción por el
hígado de proteínas que contribuyen a la eliminación de los patógenos (incluidas las opsoninas y las proteínas que activan el sistema del complemento, como MBL)
y la resolución de la respuesta inflamatoria.
CONCEPTOS CLAVE
Las respuestas inflamatorias son iniciadas por las respuestas inmunes innatas a una infección local o daño tisular, en particular, por las citocinas
proinflamatorias IL-1β, TNF e IL-6.
Los componentes tempranos clave de las respuestas inflamatorias son el aumento de la permeabilidad vascular, lo que permite que los mediadores innatos
solubles alcancen el sitio infectado o dañado, y el reclutamiento, a través de la acción de las quimiocinas, de los neutrófilos y los monocitos desde la sangre
al sitio.
CÉLULAS LINFOIDES INNATAS

Además de los mecanismos de la inmunidad innata descritos anteriormente, que son en gran parte responsabilidad de los tipos de células no linfoides,
especialmente las células mieloides y epiteliales, una familia de linfocitos también se activa por la infección, el daño o el estrés para mejorar y regular las respuestas
innatas e inflamatorias. En conjunto, estas células se llaman células linfoides innatas (ILC). Recuerde del capítulo 2 que las ILC carecen de los receptores
antigénicos altamente diversos de los linfocitos B y T; en cambio, responden a otras señales que incluyen la infección, el daño o el estrés, para mejorar y regular las
respuestas innatas e inflamatorias.
A continuación, se describen varios ejemplos de ILC.
Los citolíticos NK son ILC con actividad citotóxica
Los citolíticos NK se descubrieron a principios de la década de 1970 como una población de células que podrían matar algunas células tumorales sin una exposición
previa. Fueron los primeros ILC en ser descubiertos.
A diferencia de los linfocitos B y T, cuyos receptores tienen una enorme diversidad para los antígenos extraños, las células NK expresan un conjunto limitado de
receptores que permiten que las células se activen por los indicadores de la infección, del cáncer o del daño expresado por otras células. Nuevamente, a diferencia
de los linfocitos B y T, que requieren días de activación, proliferación y diferenciación para generar sus respuestas inmunitarias protectoras, las células NK están
preprogramadas para responder inmediatamente a los estímulos apropiados, liberando de las proteínas mediadoras de los gránulos secretores preformados
(perforina y granzimas) que matan las células alteradas induciendo la apoptosis. Este mecanismo de la citotoxicidad mediada por células también se lleva a cabo
por los linfocitos T citotóxicos, como parte de la respuesta adaptativa que se produce días después (véase capítulo 12).
La actividad citotóxica mediada por las células NK se ve aumentada por el IFN-α producido en forma temprana durante las infecciones de los virus, un ejemplo de la
regulación de retroalimentación positiva en la inmunidad innata. Además de liberar mediadores citotóxicos, algunas células NK activadas también secretan
citocinas, más comúnmente la citocina proinflamatoria TNF-α, e IFN-γ (también conocida como interferón de tipo II), un potente activador de los macrófagos que
también ayuda a activar y dar forma a la respuesta adaptativa. Así, junto con los IFN de tipo I producidos por las células infectadas por los virus o inducidas durante
las respuestas innatas por los PAMP virales, las células NK son una parte importante de la respuesta innata temprana a infecciones virales (así como a la malignidad
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otros indicadores de peligro). Estas respuestas innatas tempranas controlan la infección durante los días de la semana que son necesarios para que se genere la
respuesta adaptativa (anticuerpos y linfocitos T citotóxicos). Page 29 / 53
¿Cómo perciben las células NK que nuestras células se han infectado, son malignas o potencialmente dañinas de otras maneras? Como se describirá más
detalladamente en el capítulo 12, las células NK expresan una variedad de nuevos receptores (colectivamente llamados receptores NK). Los miembros de un grupo
por los linfocitos T citotóxicos, como parte de la respuesta adaptativa que se produce días después (véase capítulo 12).
La actividad citotóxica mediada por las células NK se ve aumentada por el IFN-α producido en forma temprana durante las infecciones de los virus, un ejemplo de la
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regulación de retroalimentación positiva en la inmunidad innata. Además de liberar mediadores citotóxicos, algunas células NK activadas también secretan
citocinas, más comúnmente la citocina proinflamatoria TNF-α, e IFN-γ (también conocida como interferón de tipo II), un potente activador de los macrófagos que
también ayuda a activar y dar forma a la respuesta adaptativa. Así, junto con los IFN de tipo I producidos por las células infectadas por los virus o inducidas durante
las respuestas innatas por los PAMP virales, las células NK son una parte importante de la respuesta innata temprana a infecciones virales (así como a la malignidad
y otros indicadores de peligro). Estas respuestas innatas tempranas controlan la infección durante los días de la semana que son necesarios para que se genere la
respuesta adaptativa (anticuerpos y linfocitos T citotóxicos).
¿Cómo perciben las células NK que nuestras células se han infectado, son malignas o potencialmente dañinas de otras maneras? Como se describirá más
detalladamente en el capítulo 12, las células NK expresan una variedad de nuevos receptores (colectivamente llamados receptores NK). Los miembros de un grupo
sirven como receptores activadores (de los cuales más de 20 se han descrito en humanos y ratones) que tienen especificidad por varios ligandos de la superficie
celular que sirven como indicadores de la infección, el cáncer o el estrés. Si bien se ha demostrado que uno de estos ligandos activadores en ratones es un
componente proteico de un virus (citomegalovirus del ratón), la mayoría de los receptores activadores de NK aparentemente tienen especificidad no por un
componente asociado a los patógenos sino por proteínas específicamente sobrerreguladas en las células infectadas, malignas o estresadas, que sirven como
señales de peligro percibidas por las células NK.
Para limitar la posible destrucción de las células normales en nuestro cuerpo, las células NK también expresan receptores inhibitorios que reconocen las proteínas
de la membrana (generalmente las proteínas MHC convencionales) en las células sanas normales e inhiben la destrucción citotóxica mediada por las células NK de
esas células. Muchas células tumorales o infectadas por virus pierden la expresión de sus proteínas MHC y, por tanto, no envían estas señales inhibitorias. Recibir
un exceso de señales de activación en relación con el nivel de las señales inhibitorias le dice a una célula NK que una célula objetivo es anormal y la célula NK se
activa para matar a la célula objetivo. Por tanto, las células NK son parte de nuestros mecanismos de detección innatos que brindan protección inmediata, en este
caso reconociendo y eliminando las células de nuestro cuerpo que se han vuelto dañinas.
Estudios recientes han demostrado que algunas células NK también pueden expresar algunos TLR y otros PRR (incluidos RIG-I y STING). Estos estudios han sugerido
que la estimulación con los TLR puede desempeñar un papel en la activación de la producción de citocinas (como IFN-γ) en las células NK y la citotoxicidad. Además
de las señales de los PRR, es posible que se requiera estimulación adicional, a menudo administrada por las citocinas (incluidos los IFN de tipo I y la IL-12) producida
por las células dendríticas, los macrófagos, los neutrófilos y los mastocitos en respuesta a las señales de sus propios PRR.
CONCEPTOS CLAVE
Las células linfoides innatas (ILC), que carecen de los receptores específicos de antígeno de los linfocitos B y T, desempeñan funciones importantes en las
respuestas inmunitarias e inflamatorias innatas.
Los citolíticos NK, la primera ILC descubierta, tienen la función única de matar las células que se han alterado debido a una infección o el estrés. Las células
NK inducen la apoptosis de las células blanco si sus receptores activadores, que reconocen los marcadores de la infección o el estrés en las células, envían
señales más fuertes que sus receptores inhibitorios, que reconocen los marcadores de las células normales, como las proteínas MHC.
Las poblaciones de ILC producen citocinas distintas y tienen diferentes roles
Los estudios recientes de los linfocitos que carecen de marcadores de linfocitos B, T y NK han revelado varias poblaciones distintas de ILC. Todas se derivan de los
progenitores linfoides comunes en la médula ósea (véase figura 2–1). Mientras que las células NK continúan generándose durante toda la vida, como ocurre con los
linfocitos B y T, las otras ILC que se encuentran en los adultos derivan de la división de los precursores que sembraron tejidos periféricos durante el desarrollo
embrionario. Se han identificado al menos seis poblaciones de ILC, divididas en tres grupos basados en gran medida en los tipos de proteínas que producen y sus
funciones (cuadro 4–6).
CUADRO 4–6
Células linfoides innatas (ILC)
Grupo de Poblaciones de
Mediadores Funciones
ILC ILC
1 Células NK IFN-γ, TNF, perforina, granzimas Inmunidad a virus y patógenos intracelulares, vigilancia de tumores, incluyendo
citotoxicidad
Células ILC1 IFN-γ, TNF Inmunidad a patógenos extracelulares: virus, bacterias, parásitos
2 Células ILC2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13; Inmunidad a los helmintos, cicatrización de heridas
anfirregulina
3 Células LTi LT-α, LT-β, IL-17A, IL-22 Desarrollo del tejido linfoide, homeostasis intestinal, inmunidad a las bacterias
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, extracelulares
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Células ILC17 IL-17, IFN-γ Inmunidad a las bacterias extracelulares
Los estudios recientes de los linfocitos que carecen de marcadores de linfocitos B, T y NK han revelado varias poblaciones distintas de ILC. Todas se derivan de los
progenitores linfoides comunes en la médula ósea (véase figura 2–1). Mientras que las células NK continúan generándose durante toda la vida, como ocurre con los
linfocitos B y T, las otras ILC que se encuentran en los adultos derivan de la división de los precursores que sembraron tejidos periféricos durante el desarrollo
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embrionario. Se han identificado al menos seis poblaciones de ILC, divididas en tres grupos basados en gran medida en los tipos de proteínas que producen y sus
funciones (cuadro 4–6).
CUADRO 4–6
Células linfoides innatas (ILC)
Grupo de Poblaciones de
Mediadores Funciones
ILC ILC
1 Células NK IFN-γ, TNF, perforina, granzimas Inmunidad a virus y patógenos intracelulares, vigilancia de tumores, incluyendo
citotoxicidad
Células ILC1 IFN-γ, TNF Inmunidad a patógenos extracelulares: virus, bacterias, parásitos
2 Células ILC2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13; Inmunidad a los helmintos, cicatrización de heridas
anfirregulina
3 Células LTi LT-α, LT-β, IL-17A, IL-22 Desarrollo del tejido linfoide, homeostasis intestinal, inmunidad a las bacterias
extracelulares
Células ILC17 IL-17, IFN-γ Inmunidad a las bacterias extracelulares
Células ILC22 IL-22 Inmunidad a las bacterias extracelulares, homeostasis del epitelio
Mientras que muchas células NK se encuentran en los tejidos linfoides y recirculan en la sangre, las otras poblaciones de ILC se encuentran principalmente en los
tejidos de la barrera epitelial, incluidos los tejidos de la mucosa como el intestino y los pulmones, y los tejidos glandulares como las glándulas salivales, donde
tienen importantes funciones en las respuestas inmunes innatas. El grupo 1 de ILC incluye tanto células NK como células ILC1, ya que comparten la producción de
IFN-γ y TNF-α; sin embargo, la actividad citotóxica significativa está restringida a las células NK. Reflejando los roles de IFN-γ y TNF-α en la activación de los
macrófagos y en las respuestas inmunes innatas, se ha demostrado que las ILC intestinales protegen a los ratones contra la infección por el protozoo parásito
intracelular Toxoplasma gondii y la bacteria Clostridium difficile.
Las citocinas producidas por las células ILC2, IL-4, -5, −9 y −13, son importantes para la protección innata contra los gusanos parásitos (helmintos). La IL-5 activa los
eosinófilos para liberar mediadores tóxicos para los parásitos, mientras que la IL-13 promueve la contracción del músculo liso, la producción de moco, el
reclutamiento de los macrófagos activados y otras actividades que estimulan la expulsión de los gusanos. Las ILC2 también secretan anfirregulina, que media la
reparación del tejido durante la resolución de las infecciones.
Como se indica en el cuadro 4–6, las poblaciones de ILC3 varían algo en los mediadores que producen y las funciones que realizan. La población LTi (inductor del
tejido linfoide) fue identificada hace varias décadas como esencial para el desarrollo de los órganos linfoides secundarios, en particular los ganglios linfáticos y las
placas de Peyer. Este es un papel importante de la linfotoxina (LT)-α y betacitocinas producidas por LTi (miembros de la familia TNF). La IL-22 producida por las
poblaciones de LTi e ILC22 induce a las células epiteliales intestinales a producir péptidos antimicrobianos y otras moléculas que les ayudan a resistir la infección
por bacterias como Salmonella typhimurium así como por rotavirus, una de las principales causas de diarrea. La IL-17 producida por algunas de las poblaciones de
ILC3 promueve respuestas inflamatorias locales que son importantes en la protección contra las levaduras y otros hongos.
Curiosamente, las citocinas creadas por estas poblaciones de ILC son similares a las de los subconjuntos de linfocitos T auxiliares particulares, que originalmente se
introdujeron en el capítulo 2 y se analizarán con más detalle en el capítulo 10. Al igual que las células ILC1, las células TH1 producen IFN-γ y TNF; como las células
ILC2, las células TH2 producen IL-4, IL-5 e IL-13; como algunas células ILC3, las células TH17 producen IL-17 e IL-22. Esto sugiere que es ventajoso para los linfocitos
individuales, tanto TH como ILC, producir conjuntos específicos de citocinas en las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas en respuesta a patógenos
específicos.
¿Cómo se activan estas poblaciones de ILC para producir sus respuestas? Sólo las células NK y las ILC3 en humanos expresan TLR, por lo que, en general, otras ILC
no responden directamente a los patógenos, y la mayoría de las ILC no expresan la activación de los receptores NK. En general, la producción de ILC de los
mediadores enumerados en el cuadro 4–6 parece estar inducida por factores creados por las células locales como las células epiteliales, los macrófagos y las
células dendríticas en respuesta a la activación directa por la unión de los PAMP a sus PRR. Estos factores producidos localmente incluyen citocinas como la IL-12,
que activa las ILC1; IL-25, IL-33 y otras citocinas y prostaglandinas D2, que activan las ILC2, e IL-1α (producida por células epiteliales) y otras citocinas, la
prostaglandina E2 y el leucotrieno D4, que activan las ILC3. La dilucidación de los mecanismos mediante los cuales se activan las distintas respuestas de la ILC
debería facilitar los tratamientos para las afecciones, como la colitis inducida por infección, la enfermedad inflamatoria intestinal, las alergias, el asma y la
autoinmunidad.
CONCEPTOS CLAVE
Las ILC se asignan a uno de tres grupos (ILC1, ILC2 o ILC3), en función de las citocinas que producen. Las ILC del grupo 1, que incluyen las células NK,
mediadores enumerados en el cuadro 4–6 parece estar inducida por factores creados por las células locales como las células epiteliales, los macrófagos y las
células dendríticas en respuesta a la activación directa por la unión de los PAMP a sus PRR. Estos factores producidos localmente incluyen Universidad Antonio Narino
citocinas como la IL-12,
que activa las ILC1; IL-25, IL-33 y otras citocinas y prostaglandinas D2, que activan las ILC2, e IL-1α (producida por células epiteliales) y otras citocinas, la
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prostaglandina E2 y el leucotrieno D4, que activan las ILC3. La dilucidación de los mecanismos mediante los cuales se activan las distintas respuestas de la ILC
debería facilitar los tratamientos para las afecciones, como la colitis inducida por infección, la enfermedad inflamatoria intestinal, las alergias, el asma y la
autoinmunidad.
CONCEPTOS CLAVE
Las ILC se asignan a uno de tres grupos (ILC1, ILC2 o ILC3), en función de las citocinas que producen. Las ILC del grupo 1, que incluyen las células NK,
producen citocinas y otros mediadores que contribuyen a la inmunidad mediada por células. Las ILC del grupo 2 producen citocinas que apoyan la
inmunidad contra los parásitos helmintos y la cicatrización de las heridas. Las ILC del grupo 3 producen citocinas que apoyan el desarrollo del tejido
linfoide, la integridad epitelial y la homeostasis, y la inmunidad a las bacterias y los hongos extracelulares.
A excepción de algunas células NK e ILC3, la mayoría de las ILC no tienen PRR y, por tanto, no se activan directamente por los patógenos. En su lugar, son
activadas por las citocinas y otros mediadores producidos por las células epiteliales locales, los macrófagos y las células dendríticas después de la
estimulación del PRR por PAMP.
REGULACIÓN Y EVASIÓN DE LAS RESPUESTAS INNATAS E INFLAMATORIAS

La importancia de algunas de las moléculas individuales involucradas en la generación de las respuestas innatas e inflamatorias se demuestra dramáticamente por
el impacto en la salud humana de los defectos genéticos y polimorfismos (variantes genéticas) que alteran la expresión o función de estas moléculas (véase
Recuadro de enfoque clínico 4–3). Como lo ilustran estas condiciones y los muchos roles conocidos (citados en este capítulo) de los mecanismos innatos e
inflamatorios que nos protegen contra los patógenos, estas respuestas son esenciales para mantenernos sanos. Algunos trastornos muestran que las respuestas
innatas e inflamatorias también pueden ser perjudiciales, ya que la sobreproducción de varios mediadores normalmente beneficiosos y las respuestas locales o
sistémicas no controladas pueden causar enfermedades e incluso la muerte. Por tanto, es importante que la aparición y el alcance de las respuestas innatas e
inflamatorias se regulen cuidadosamente para optimizar las respuestas beneficiosas y minimizar las respuestas dañinas.
RECUADRO 4–3
ENFOQUE CLÍNICO: Mutaciones en componentes de las respuestas innatas e inflamatorias asociadas con la enfermedad
En combinación con nuestra comprensión en la rápida expansión de los mecanismos por los cuales las respuestas innatas e inflamatorias contribuyen a la
susceptibilidad y resistencia de la enfermedad, en los últimos años los avances en genética humana han ayudado a identificar una serie de defectos genéticos
que confieren una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas e inflamatorias. Los efectos adversos de las mutaciones en los genes que codifican los
componentes esenciales de los procesos innatos e inflamatorios resaltan los roles críticos de estas proteínas para mantenernos saludables.
Desde el año 2003, cuando se descubrieron las primeras mutaciones en los componentes inmunitarios innatos que predisponen a los individuos a las
infecciones bacterianas recurrentes, se han identificado varias mutaciones que interfieren con la generación de las respuestas inmunitarias innatas protectoras.
Dos ejemplos se mencionaron anteriormente en este capítulo: defectos en la NADPH oxidasa, que causan la enfermedad granulomatosa crónica, y deficiencias de
MBL, que predisponen a infecciones respiratorias. También causan defectos en la inmunidad innata las mutaciones en dos proteínas, MyD88 e IRAK4, requeridas
por la vía de señalización dependiente de MyD88 corriente abajo de todos los TLR, excepto TLR3 (véanse figuras 4–8 y 4–9). Los niños con estos defectos sufren
infecciones severas invasivas por Streptococcus pneumoniae, algunas fatales, y también son susceptibles a Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa
(figura 1a). Las mutaciones de MyD88 impiden completamente la inducción de citocinas y quimiocinas por los ligandos para los TLR 2/1, 2/6, 5, 7 y 8. No es
sorprendente que los efectos de estas mutaciones sean menos significativos para TLR3 (que activa las vías de señalización TRIF en lugar de MyD88) y TLR4 (que
activa las vías de señalización MyD88 y TRIF). El hecho de que las mutaciones MyD88 no dejen a estos niños más susceptibles a una variedad más amplia de
patógenos probablemente refleja la inducción de la inmunidad protectora por parte de otros PRR, así como por el sistema inmunitario adaptativo. De hecho, los
niños se vuelven menos susceptibles a las infecciones a medida que envejecen (véase figura 1b), en consonancia con la acumulación de la memoria inmunológica
adaptativa para estos patógenos.
Otros defectos genéticos con consecuencias clínicas se han identificado en las vías por las cuales los interferones de tipo I (IFN-α, IFN-β) son inducidos por los
PAMP del ácido nucleico viral y luego bloquean la replicación del virus en las células infectadas. Como se destaca en la figura 2, se han encontrado mutaciones
que bloquean total o parcialmente estas rutas (símbolos rojos) en TLR3 y otros componentes de la ruta que inducen IFN-α e IFN-β (véase figura 4–9). También se
han encontrado mutaciones en TYK2 y STAT1, componentes clave que activan los efectos antivirales de los interferones en las células infectadas (véase figura 4–
16). Curiosamente, todas estas mutaciones se descubrieron en niños que presentaban encefalopatía por el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus),
una infección grave por HSV en el sistema nervioso central. Las células en el CNS expresan TLR3, y puede ser que las mutaciones en estas vías deshabiliten
severamente las respuestas innatas que son críticas para la protección contra la infección del CNS por este virus. Los niños con mutaciones de TYK2 y STAT1
también son muy susceptibles a otras infecciones, especialmente con micobacterias, probablemente porque los macrófagos deben ser activados por IFN-γ (que
también usa TYK2 y STAT1 en su vía de señalización) para poder matar estas bacterias intracelulares.
El conjunto final de los defectos genéticos asociados con los estados de la enfermedad que se discutirán aquí implica los efectos de las variantes genéticas en/los
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, Page 32 53
NLR (incluidos los inflamasomas) en la promoción de las enfermedades inflamatorias. Los estudios
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varias variantes alélicas de TLR y NLR están asociadas con trastornos inflamatorios. Varias variantes están asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal,
que incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La asociación genética más impresionante fue la enfermedad de Crohn con mutaciones en NOD2 en o
han encontrado mutaciones en TYK2 y STAT1, componentes clave que activan los efectos antivirales de los interferones en las células infectadas (véase figura 4–
16). Curiosamente, todas estas mutaciones se descubrieron en niños que presentaban encefalopatía por el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus),
una infección grave por HSV en el sistema nervioso central. Las células en el CNS expresan TLR3, y puede ser que las mutaciones en estas vías deshabiliten
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severamente las respuestas innatas que son críticas para la protección contra la infección del CNS por este virus. Los niños con mutaciones de TYK2 y STAT1
también son muy susceptibles a otras infecciones, especialmente con micobacterias, probablemente porque los macrófagos deben ser activados por IFN-γ (que
también usa TYK2 y STAT1 en su vía de señalización) para poder matar estas bacterias intracelulares.
El conjunto final de los defectos genéticos asociados con los estados de la enfermedad que se discutirán aquí implica los efectos de las variantes genéticas en los
NLR (incluidos los inflamasomas) en la promoción de las enfermedades inflamatorias. Los estudios de asociación genética en todo el genoma han indicado que
varias variantes alélicas de TLR y NLR están asociadas con trastornos inflamatorios. Varias variantes están asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal,
que incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La asociación genética más impresionante fue la enfermedad de Crohn con mutaciones en NOD2 en o
cerca de su región LRR de unión al ligando. Como NOD2 es activado por fragmentos de la pared celular bacteriana, los investigadores han planteado la hipótesis
de que las células epiteliales intestinales con los PRR NOD2 mutantes no pueden activar las respuestas protectoras adecuadas a las bacterias intestinales y/o
mantener un equilibrio apropiado entre los comensales normales y las bacterias patógenas, y que estas funciones inmunes innatas defectuosas contribuyen a la
patogenia de la enfermedad de Crohn. De acuerdo con esta hipótesis, estudios recientes han encontrado que las células intestinales de Paneth de individuos con
NOD2 defectuoso secretan cantidades reducidas de defensinas, que, como se mencionó anteriormente, son esenciales para mantener la microbiota intestinal
comensal normal.
Las variantes genéticas del inflamasoma NLRP3 también han demostrado estar asociadas con la enfermedad de Crohn y otros trastornos inflamatorios. De
hecho, se ha demostrado que las mutaciones en la NLRP3 (originalmente llamada criopirina) son responsables de un conjunto de enfermedades
autoinflamatorias (es decir, enfermedades inflamatorias no infecciosas que afectan los tejidos del cuerpo) colectivamente conocidas como CAPS (cryopyrin-
associated periodic fever syndromes); un ejemplo es el trastorno inflamatorio multisistémico de aparición neonatal (NOMID, neonatal onset multisystem
inflammatory disorder). Estos síndromes devastadores incluyen muchos signos de inflamación sistémica, como fiebre, erupciones, artritis, dolor e inflamación
que afectan al sistema nervioso, con efectos adversos en la visión y la audición.
Se han identificado más de 70 mutaciones heredadas y nuevas en NLRP3 asociadas con CAPS. La mayoría están en el elemento NBD NRLP3, aunque algunas están
en el dominio LRR (véase figura 4–11). Lo que muchas tienen en común es su efecto desregulador en la activación NLRP3 de la caspasa-1, que puede volverse
constitutivamente activa. Se ha demostrado recientemente que las células de los pacientes con NOMID secretan niveles más altos de IL-1 e IL-18, tanto
espontáneamente como cuando son inducidas por PAMP y DAMP, promoviendo la inflamación crónica. Otra consecuencia de la activación constitutiva de NLRP3
es la muerte de los macrófagos activados por piroptosis, liberando DAMP que conducen a una mayor inflamación. Afortunadamente, los nuevos enfoques
terapéuticos que inhiben la actividad de IL-1 parecen aliviar estos síntomas en algunos pacientes.
REFERENCIAS
Casanova JL, Abel L, Quintana-Murci L. Human TLRs and IL-1Rs in host defense: natural insights from evolutionary, epidemiological, and clinical genetics. Annual
Review of Immunology. 2011;2 9:447.
Bustamante J, et al. Novel primary immunodeficiencies revealed by the investigation of paediatric infectious diseases. Current Opinion in Immunology.
2008;2 0:39.
FIGURA 1
Infección bacteriana grave y mortalidad entre 60 niños con deficiencias de MyD88 o IRAK4. a) La disminución en el porcentaje de niños con estas
deficiencias que son asintomáticos revela la incidencia de la primera infección bacteriana grave durante los primeros 50 meses de vida. b) La curva de supervivencia
de los niños con deficiencias muestra una mortalidad reducida después de los 5 años de edad. [Datos de Picard C, et al. Clinical features and outcome of patients
with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine. 2010;89:403.]
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FIGURA 2
Defectos genéticos que reducen la producción y los efectos antivirales de IFN-α y IFN-β. Este esquema muestra algunos componentes proteicos
involucrados en la producción de IFN de tipo I por células dendríticas y la respuesta de IFN de tipo I en las células infectadas por virus. Las proteínas en las que se
han identificado mutaciones genéticas que dan como resultado funciones defectuosas y se asocian con una mayor susceptibilidad a las enfermedades virales se
muestran en rojo. Los virus son captados por las células dendríticas a través de receptores específicos, y los ácidos nucleicos virales son detectados por los diversos
TLR expresados en los endosomas. El transporte a los endosomas de los TLR 3, 7, 8 y 9 depende de la proteína ER UNC93B. Los componentes de señalización
citoplásmicos activan los factores de transcripción, incluidos los IRF y NF-κB, que conducen a la síntesis y secreción de IFN-α e IFN-β. En los humanos las deficiencias
de TLR3, UNC93B, TRAF3, NEMO e IRF7 se asocian con una producción deficiente de IFN en la respuesta a ciertos virus. La unión de IFN-α e IFN-β a su receptor,
IFNAR, induce la fosforilación de JAK1 y TYK2, activando las proteínas de transducción de señales STAT1, STAT2 e IRF9. Este complejo se traslada como un
heterotrímero al núcleo, donde actúa como un activador transcripcional, que se une a los elementos de respuesta específicos del ADN en la región promotora de los
genes inducibles por IFN. Las deficiencias de TYK2 y STAT1 están asociadas con las respuestas de IFN deterioradas.
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Las respuestas innatas e inflamatorias pueden ser dañinas Page 33 / 53
Para ser óptimamente efectivos en mantenernos sanos, las respuestas innatas e inflamatorias deben usar sus mecanismos destructivos para eliminar los
patógenos y otras sustancias dañinas de manera rápida y eficiente, sin causar daño a los tejidos o inhibir el funcionamiento normal de los sistemas del cuerpo. Sin
citoplásmicos activan los factores de transcripción, incluidos los IRF y NF-κB, que conducen a la síntesis y secreción de IFN-α e IFN-β. En los humanos las deficiencias
de TLR3, UNC93B, TRAF3, NEMO e IRF7 se asocian con una producción deficiente de IFN en la respuesta a ciertos virus. La unión de IFN-α e IFN-β a su receptor,
IFNAR, induce la fosforilación de JAK1 y TYK2, activando las proteínas de transducción de señales STAT1, STAT2 e IRF9. Este complejoAccess Provided by:
se traslada como un
heterotrímero al núcleo, donde actúa como un activador transcripcional, que se une a los elementos de respuesta específicos del ADN en la región promotora de los
genes inducibles por IFN. Las deficiencias de TYK2 y STAT1 están asociadas con las respuestas de IFN deterioradas.
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Las respuestas innatas e inflamatorias pueden ser dañinas
Para ser óptimamente efectivos en mantenernos sanos, las respuestas innatas e inflamatorias deben usar sus mecanismos destructivos para eliminar los
patógenos y otras sustancias dañinas de manera rápida y eficiente, sin causar daño a los tejidos o inhibir el funcionamiento normal de los sistemas del cuerpo. Sin
embargo, esto no siempre ocurre; una variedad de condiciones resulta de las respuestas innatas e inflamatorias excesivas o crónicas.
La más peligrosa de estas afecciones es la sepsis, una respuesta sistémica a la infección que incluye fiebre, ritmo cardiaco y ritmo respiratorio elevados, presión
arterial baja y función comprometida del órgano debido a los defectos circulatorios. Varios cientos de miles de casos de sepsis se producen anualmente en Estados
Unidos, con tasas de mortalidad que van de 20 a 50%, pero la sepsis puede provocar un choque séptico: colapso circulatorio y respiratorio que tiene una tasa de
mortalidad de 90%. La sepsis es el resultado de una septicemia, infecciones de la sangre, en particular aquellas que involucran bacterias gramnegativas como
Salmonella y E. coli, aunque otros patógenos también pueden causar sepsis.
La causa principal de la sepsis por las bacterias gramnegativas es el componente de la pared celular LPS (también conocido como endotoxina), que, como hemos
aprendido anteriormente, es un ligando de TLR4. Como hemos visto, el LPS es un inductor muy potente de los mediadores inmunes innatos, incluidas las citocinas
proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6; las quimiocinas y los componentes antimicrobianos. Las infecciones sistémicas activan los PRR en las células sanguíneas,
incluidos los monocitos y los neutrófilos, las células endoteliales vasculares y los macrófagos residentes y otras células en el bazo, el hígado y otros tejidos, para
liberar estos mediadores solubles. A su vez, activan sistémicamente las células endoteliales vasculares, induciéndolas a producir citocinas, quimiocinas, moléculas
de adhesión y factores de coagulación que amplifican la respuesta inflamatoria. Las enzimas y las especies oxidativas reactivas liberadas por los neutrófilos
activados y otras células dañan la vasculatura. Este daño, junto con la vasodilatación inducida por el TNF-α y el aumento de la permeabilidad vascular, da como
resultado la pérdida de líquido en los tejidos que disminuye la presión arterial. El TNF también estimula la liberación de factores de coagulación por las células
endoteliales vasculares; localmente, esto ayuda a limitar la propagación de las infecciones, pero, de manera sistémica, produce coagulación de la sangre en los
capilares. Estos efectos en los vasos sanguíneos son particularmente dañinos para los riñones y los pulmones, que están altamente vascularizados. Los niveles
elevados de TNF-α e IL-1 también afectan negativamente al corazón. Por tanto, la respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la septicemia puede
conducir a insuficiencia circulatoria y respiratoria, lo que resulta en el choque séptico y la muerte.
Como los altos niveles de TNF-α e IL-1β en la circulación están altamente correlacionados con la morbilidad, se está invirtiendo un esfuerzo considerable en
desarrollar tratamientos que bloqueen los efectos adversos de estas moléculas normalmente beneficiosas. La neutralización de estas citocinas en la sepsis
temprana puede ser útil, pero 24 horas después de la aparición de la sepsis, otros factores, como la IL-6 y las quimiocinas, se vuelven más importantes. Aún queda
mucho por aprender sobre la sepsis y el choque séptico para permitir el desarrollo de tratamientos efectivos.
Si bien no es tan peligroso como el choque séptico, las respuestas inflamatorias crónicas resultantes de la activación continua de las respuestas inmunes innatas
pueden tener consecuencias adversas para nuestra salud. Por ejemplo, una toxina de la bacteria Helicobacter pylori daña el estómago al interrumpir las uniones
entre las células epiteliales gástricas y también induce una inflamación crónica que se ha relacionado con las úlceras pépticas y el cáncer de estómago. Las citocinas
producidas por las ILC intestinales en respuesta a una infección pueden causar colitis. Además, cada vez hay más evidencia que sugiere que el colesterol DAMP no
infeccioso (como agregados o cristales insolubles) y los betaamiloides contribuyen, respectivamente, a la aterosclerosis (endurecimiento de las arterias) y la
enfermedad de Alzheimer. Otros ejemplos de respuestas inflamatorias estériles (no infecciosas) dañinas analizadas anteriormente, que incluyen la gota,
asbestosis, silicosis y osteólisis aséptica, son inducidos, respectivamente, por cristales de urato monosódico, asbesto y sílice, y por partículas de aleaciones
metálicas de las prótesis articulares artificiales. Estas sustancias variadas son todos estímulos inflamatorios potentes debido a su capacidad compartida para
activar el inflamasoma NLRP3, lo que resulta en la liberación de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18. En el capítulo 15 se presentarán ejemplos adicionales de
afecciones inflamatorias crónicas.
CONCEPTOS CLAVE
La infección de la sangre puede causar sepsis y la expresión sistémica de las citocinas proinflamatorias. Si no se controla, la inflamación sistémica conduce a
un choque séptico, una condición altamente mortal.
Las respuestas innatas e inflamatorias están reguladas tanto positiva como negativamente
Las respuestas inmunes innatas desempeñan un papel esencial en la eliminación de las infecciones, pero también pueden ser dañinas cuando no se controlan
adecuadamente. Por tanto, no es sorprendente que hayan evolucionado muchos procesos reguladores que mejoran o inhiben las respuestas innatas e
inflamatorias. Estos mecanismos controlan la inducción, el tipo y la duración de estas respuestas, en la mayoría de los casos resultan en la eliminación de una
infección sin dañar los tejidos ni causar enfermedades.
Mecanismos regulatorios positivos

Las respuestas innatas e inflamatorias se incrementan por una variedad de mecanismos para mejorar sus funciones protectoras. Las vías de señalización corriente
abajo de múltiples PRR pueden trabajar juntas para generar respuestas intensificadas. Por ejemplo, en respuesta a la levadura, las vías de señalización corriente
abajo de TLR2 y CLR dectina-1 sinergizan para mejorar la producción protectora de las citocinas. El ARN del virus del dengue es reconocido por TLR3, RIG-I y MDA5, y
Las respuestas inmunes innatas desempeñan un papel esencial en la eliminación de las infecciones, pero también pueden ser dañinas cuando no se controlan
adecuadamente. Por tanto, no es sorprendente que hayan evolucionado muchos procesos reguladores que mejoran o inhiben las respuestas innatas e
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inflamatorias. Estos mecanismos controlan la inducción, el tipo y la duración de estas respuestas, en la mayoría de los casos resultan en la eliminación de una
infección sin dañar los tejidos ni causar enfermedades.
Mecanismos regulatorios positivos
Las respuestas innatas e inflamatorias se incrementan por una variedad de mecanismos para mejorar sus funciones protectoras. Las vías de señalización corriente
abajo de múltiples PRR pueden trabajar juntas para generar respuestas intensificadas. Por ejemplo, en respuesta a la levadura, las vías de señalización corriente
abajo de TLR2 y CLR dectina-1 sinergizan para mejorar la producción protectora de las citocinas. El ARN del virus del dengue es reconocido por TLR3, RIG-I y MDA5, y
las señales de estas tres vías se sinergizan para aumentar la producción de citocinas e IFN. Un ejemplo importante, descrito anteriormente en este capítulo, es la
amplificación de la producción de IL-1β y TNF-α, dos de las citocinas iniciales inducidas por la unión de PAMP o DAMP a los PRR. Como se mencionó anteriormente,
activan vías similares a las que están corriente abajo de los TLR y, por tanto, inducen más de sí mismas, un ejemplo de regulación de retroalimentación positiva.
Mecanismos regulatorios negativos
En el otro lado de la ecuación, como las respuestas innatas e inflamatorias no controladas pueden tener consecuencias adversas, muchos mecanismos de
retroalimentación negativa se activan para limitar estas respuestas. Existen varias proteínas cuya expresión o actividad aumenta después de la realimentación de la
señalización de PRR para inhibir los pasos en las vías de señalización corriente abajo de la PRR. Los ejemplos incluyen la producción de una forma corta del
adaptador MyD88 que inhibe la función normal de MyD88; la activación de las fosfatasas de proteínas que eliminan grupos de fosfato de la activación clave en los
intermediarios de señalización, y el aumento de la síntesis de IκB, la subunidad inhibitoria que mantiene NF-κB en el citoplasma. La activación de estos y otros
mecanismos de retroalimentación negativa intracelular puede hacer que las células se vuelvan menos receptivas, lo que limita la extensión de la respuesta inmune
innata. En un ejemplo bien estudiado, cuando los macrófagos se exponen continuamente al LPS del ligando TLR4, su producción inicial de mediadores
antimicrobianos y proinflamatorios es seguida por la inducción de inhibitorios (incluidos IκB y la forma corta de MyD88) que impiden que los macrófagos continúen
la respuesta al LPS. Este estado de falta de respuesta, llamado tolerancia a LPS (o tolerancia a endotoxinas), reduce la posibilidad de que la exposición continua
al LPS por una infección bacteriana cause un choque séptico.
Otras vías de retroalimentación inhiben los efectos inflamatorios de TNF-α e IL-1β. Cada una de estas citocinas induce la producción de una versión soluble de su
receptor o una proteína similar a un receptor que se une a las moléculas de citocina circulantes, evitando que las citocinas actúen sobre otras células. Además, la
citocina antiinflamatoria IL-10 se produce tarde en la respuesta de los macrófagos a PAMP; inhibe la producción y los efectos de las citocinas inflamatorias y
promueve la cicatrización de heridas.
En un ejemplo recientemente descrito, la producción inducida de IFN-β protege a los ratones de los efectos hiperinflamatorios letales de IL-1β durante la infección
por Streptococcus pyogenes. Después de la endocitosis por las células dendríticas, el S. pyogenes libera ARN ribosomal, que se une al TLR13 endosomal y activa la
producción de IFN-β. El IFN-β se une al IFNAR en células dendríticas, macrófagos y neutrófilos que han sido activados por los PAMP de S. pyogenes y reduce la
transcripción del gen IL-1. Esto permite que se produzca suficiente IL-1 para proporcionar efectos beneficiosos mientras se evita niveles excesivos que podrían
causar respuestas hiperinflamatorias dañinas.
Sin embargo, estas interacciones reguladoras negativas a veces pueden ser desventajosas. Un ejemplo puede explicar cómo la infección por el virus de la influenza
provoca una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas que causan neumonía. El IRF3 activado por las vías de señalización de RLR desencadenadas por la
unión del ARN de la gripe reduce la transcripción de algunas citocinas inducidas normalmente por la señalización de TLR que promueven respuestas protectoras de
los linfocitos T antibacterianos.
CONCEPTOS CLAVE
Como las respuestas innatas e inflamatorias pueden ser tanto dañinas como útiles, están altamente reguladas por vías de retroalimentación positiva y
negativa que generalmente mantienen las respuestas en el nivel apropiado.
Los patógenos han desarrollado mecanismos para evadir las respuestas innatas e inflamatorias
Muchos agentes patógenos han desarrollado mecanismos que les permiten evadir su eliminación por parte del sistema inmunitario al inhibir varias vías de
señalización innata e inflamatoria y mecanismos efectores que, de otra manera, los eliminarían del cuerpo. La mayoría de las bacterias, virus y hongos se replican a
altas tasas y, a través de la mutación, pueden generar variantes que no son reconocidas o eliminadas por los mecanismos innatos efectores inmunes. Otros agentes
patógenos han desarrollado mecanismos complejos que bloquean los mecanismos de eliminación innatos normalmente efectivos. Una estrategia empleada
especialmente por los virus es adquirir genes de sus anfitriones que funcionan como inhibitorios de las respuestas innatas e inflamatorias. En el cuadro 4–7 se
describen ejemplos de la amplia gama de mecanismos por los cuales los patógenos evitan la detección por los PRR, la activación de las respuestas innatas e
inflamatorias o la eliminación por esas respuestas, y los mecanismos de evasión adicionales se presentan en el capítulo 17.
CUADRO 4–7
Evasión patógena de respuestas innatas e inflamatorias
Tipo de evasión Ejemplos
Evitar la detección por PRR La flagelina de las proteobacterias tiene una mutación que impide que sea reconocida por TLR5
altas tasas y, a través de la mutación, pueden generar variantes que no son reconocidas o eliminadas por los mecanismos innatos efectores inmunes. Otros agentes
patógenos han desarrollado mecanismos complejos que bloquean los mecanismos de eliminación innatos normalmente efectivos. Una estrategia empleada
especialmente por los virus es adquirir genes de sus anfitriones que funcionan como inhibitorios de las respuestas innatas e inflamatorias. En el cuadro 4–7 se
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describen ejemplos de la amplia gama de mecanismos por los cuales los patógenos evitan la detección por los PRR, la activación de las respuestas innatas e
inflamatorias o la eliminación por esas respuestas, y los mecanismos de evasión adicionales se presentan en el capítulo 17.
CUADRO 4–7
Evasión patógena de respuestas innatas e inflamatorias
Tipo de evasión Ejemplos
Evitar la detección por PRR La flagelina de las proteobacterias tiene una mutación que impide que sea reconocida por TLR5
Las bacterias Helicobacter, Coxiella y Legionella han alterado el LPS que no es reconocido por TLR4
La proteína p30 del virus HTLV-1 inhibe la transcripción y la expresión de TLR4
Varios virus (Ébola, influenza, vaccinia) codifican proteínas que se unen al ARNds citosólico viral y evitan que se unan
y activen el RLR
Bloquear vías de señalización PRR, evitando la La proteína A46R del virus vaccinia y varias proteínas bacterianas tienen dominios TIR que bloquean MyD88 y TRIF
activación de las respuestas del enlace a TLR
Varios virus bloquean la activación TBK1/IKK de IRF3 e IRF7, necesaria para la producción de IFN
La proteína NS1 del virus del Nilo occidental inhibe el transporte de NF-κB e IRF hacia el núcleo
Las bacterias Yersinia producen proteínas Yop que inhiben la actividad del inflamasoma; la proteína YopP inhibe la
transcripción del gen IL-1
Prevenir la inhibición de matar o de la Las bacterias Listeria rompen la membrana del fagosoma y escapan al citosol
replicación
La Mycobacterium tuberculosis bloquea la fusión de los fagosomas con los lisosomas e inhibe la acidificación de los
fagosomas
La M. tuberculosis y el Staphylococcus aureus producen proteínas que los protegen de ROS y RNS
El virus vaccinia codifica una proteína que se une a los IFN de tipo I y evita que se unan al receptor de IFN
El virus del Ébola bloquea los efectos antivirales del IFN al prevenir la translocación nuclear de STAT1 fosforilado
La proteína NS3-4A del virus de la hepatitis C y la proteína E3L del virus vaccinia se unen a la proteína cinasa R y
bloquea la inhibición mediada por IFN de la síntesis de proteínas
El herpesvirus y el poxvirus codifican versiones de la citocina antiinflamatoria IL-10 que reduce la respuesta
inflamatoria local y la activación de los linfocitos T
CONCEPTOS CLAVE
Para escapar de la eliminación mediante respuestas inmunitarias innatas, los patógenos han desarrollado una amplia gama de estrategias para bloquear las
respuestas antimicrobianas.
INTERACCIONES ENTRE LOS SISTEMAS INMUNES INNATO Y ADAPTATIVO

Las muchas capas de la inmunidad innata son importantes para nuestra salud, como lo ilustran las enfermedades observadas en los individuos con ciertas
mutaciones en los genes de uno u otro componente del sistema inmunitario innato (véase Recuadro de enfoque clínico 4–3 y otros ejemplos mencionados
anteriormente en este capítulo). Sin embargo, la inmunidad innata no es suficiente para protegernos por completo de enfermedades infecciosas, en parte porque
muchos patógenos tienen características que les permiten evadir las respuestas inmunitarias innatas, como se explicó anteriormente. Por tanto, las respuestas
específicas al antígeno generadas por nuestro poderoso sistema inmunitario adaptativo generalmente son necesarias para resolver las infecciones con éxito. Si
bien nuestros linfocitos B y T son los productores clave de los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa, los anticuerpos y la inmunidad mediada
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, Pagepor36células
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(véase capítulo 12), cada vez es más claro que nuestro sistema inmunitario innato desempeña funciones importantes para ayudar a iniciar y regular las respuestas
inmunitarias adaptativas para que sean óptimamente eficaces. Además, el sistema inmunitario adaptativo ha adoptado varios mecanismos mediante los cuales el
sistema inmunitario innato elimina los patógenos, modificándolos para permitir que los anticuerpos eliminen los patógenos.
INTERACCIONES ENTRE LOS SISTEMAS INMUNES INNATO Y ADAPTATIVO
Las muchas capas de la inmunidad innata son importantes para nuestra salud, como lo ilustran las enfermedades observadas en los individuos con ciertas
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mutaciones en los genes de uno u otro componente del sistema inmunitario innato (véase Recuadro de enfoque clínico 4–3 y otros ejemplos mencionados
anteriormente en este capítulo). Sin embargo, la inmunidad innata no es suficiente para protegernos por completo de enfermedades infecciosas, en parte porque
muchos patógenos tienen características que les permiten evadir las respuestas inmunitarias innatas, como se explicó anteriormente. Por tanto, las respuestas
específicas al antígeno generadas por nuestro poderoso sistema inmunitario adaptativo generalmente son necesarias para resolver las infecciones con éxito. Si
bien nuestros linfocitos B y T son los productores clave de los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa, los anticuerpos y la inmunidad mediada por células
(véase capítulo 12), cada vez es más claro que nuestro sistema inmunitario innato desempeña funciones importantes para ayudar a iniciar y regular las respuestas
inmunitarias adaptativas para que sean óptimamente eficaces. Además, el sistema inmunitario adaptativo ha adoptado varios mecanismos mediante los cuales el
sistema inmunitario innato elimina los patógenos, modificándolos para permitir que los anticuerpos eliminen los patógenos.
El sistema inmune innato activa las respuestas inmunes adaptativas
Cuando los patógenos invaden nuestro cuerpo, generalmente al penetrar nuestras barreras epiteliales, el sistema inmunitario innato no sólo reacciona
rápidamente para comenzar a eliminar a los invasores, sino que también desempeña un papel clave en la activación de las respuestas inmunitarias adaptativas. Ya
hemos visto que las células inmunes innatas en el sitio de la infección (células epiteliales y macrófagos residentes, células dendríticas y mastocitos, y neutrófilos y
monocitos recién reclutados) detectan los patógenos invasores a través de sus PRR y generan respuestas antimicrobianas y proinflamatorias que disminuirán la
velocidad de la infección. Al mismo tiempo, también inician pasos para llamar la atención de los linfocitos B y T sobre los patógenos y ayudan a activar respuestas
que, días más tarde, generarán un anticuerpo específico fuerte para el antígeno y las respuestas mediadas por células que resolverán la infección.
El primer paso en la generación de las respuestas inmunitarias adaptativas a los patógenos es la entrega del patógeno a los tejidos linfoides, donde los linfocitos T y
los linfocitos B pueden reconocerlo y responder. Como se explica con más detalle en los capítulos posteriores, las células dendríticas (generalmente inmaduras)
que sirven como centinelas en los tejidos epiteliales se unen a los microbios a través de varios receptores de reconocimiento de patrones. Las células dendríticas
transportan los microbios unidos, ya sea adheridos a la superficie celular o en fagosomas, a través de los vasos linfáticos a los tejidos linfoides secundarios
cercanos, como los ganglios linfáticos drenantes y las placas de Peyer. Allí las células dendríticas pueden transferir o presentar los microbios o los componentes
microbianos a otras células. En muchos casos, la célula dendrítica internaliza y degrada los microbios fagocitados, y los péptidos derivados de los microbios llegan
a la superficie celular unidos a las proteínas MHC de clase II. Los patógenos que se replican en el citoplasma (virus y algunas bacterias y parásitos protozoarios) se
procesan en el citosol; sus péptidos salen a la superficie unidos a proteínas MHC de clase I. (El procesamiento y la presentación del antígeno en las proteínas MHC se
describen en detalle en el capítulo 7.) La unión de las PAMP microbianas a los PRR de las células dendríticas activa la célula dendrítica a madurar para que se
convierta en una mejor célula presentadora de antígenos; por ejemplo, la célula dendrítica madura expresa los niveles más altos de la MHC de clase II. Además, la
célula dendrítica madura ha activado la expresión de las proteínas de la membrana coestimuladoras, como CD80 o CD86 (véase capítulo 3), que son reconocidas por
los receptores en las células TH y contribuyen a su activación, como se describirá con más detalle en el capítulo 10.
Como resultado de estos procesos de unión, procesamiento y maduración de los microbios, las células dendríticas maduras son las células presentadoras de
antígenos más efectivas, particularmente para la activación de los linfocitos T naïve (no activados previamente). En contraste, la evidencia reciente indica que las
células dendríticas inmaduras que no han sido activadas por el reconocimiento de los PRR de los PAMP pueden inducir un estado de falta de respuesta, en el que
los linfocitos T no pueden responder, como se analizará en capítulos futuros.
CONCEPTOS CLAVE
Las células dendríticas son un puente celular clave entre la inmunidad innata y la adaptativa. Los microbios unidos por las células dendríticas a través de sus
PRR se mueven del sitio de la infección a los ganglios linfáticos. La activación de una célula dendrítica por los PAMP estimula a la célula a madurar, por lo que
adquiere la capacidad de iniciar la activación de los linfocitos T naïve que eventualmente se convertirán en linfocitos T citotóxicos y auxiliares maduras.
El reconocimiento de los patógenos por las células dendríticas influye en la diferenciación de los linfocitos T auxiliares
La activación de las células dendríticas mediante la unión de ciertos PAMP a los PRR tiene consecuencias adicionales importantes para las respuestas inmunitarias
adaptativas. Dependiendo del tipo particular de célula dendrítica y su ubicación, la naturaleza del patógeno, los PRR y las vías de señalización corriente abajo que se
activan, las células dendríticas se estimulan para secretar citocinas específicas que regulan la diferenciación de los linfocitos T. Estos procesos son esenciales para
que el sistema inmunitario genere el tipo de respuesta más adecuado para combatir cada patógeno invasor.
El mejor ejemplo de este papel crítico de las células dendríticas es su influencia sobre la diferenciación de los linfocitos T naïve en varias subpoblaciones de células
T auxiliares. Como se ilustra en la figura 4–23, varios componentes patógenos interactúan con diferentes PRR, lo que induce vías de señalización que activan la
producción de citocinas que inducen a los linfocitos T naïve a diferenciarse en una de varias subpoblaciones de linfocitos T: TH1, TH2, TH17 y células reguladoras
(TREG) son los subconjuntos que se muestran en la figura. Estas poblaciones de linfocitos T varían en las citocinas que producen y, por tanto, en sus funciones
inmunes. Lo más importante es que las funciones de cada subpoblación T están diseñadas para ayudar a eliminar el patógeno que activó la célula dendrítica.
FIGURA 4–23
Los patógenos inducen la señalización diferencial a través de los PRR de las células dendríticas, que influyen en las funciones de los linfocitos
TCAPÍTULO 4: Inmunidad innata, Page
auxiliares. Los linfocitos T naïve reciben múltiples señales de las células dendríticas que inducen su diferenciación en linfocitos T auxiliares maduros. 37 / 53
Las
células dendríticas se activan mediante la unión de los patógenos a los PRR para degradar los microbios internalizados en péptidos que son presentados por las
proteínas MHC de clase II de las células dendríticas, reconocidas por el TCR de los linfocitos T. Tenga en cuenta que la señalización PRR activa la expresión
aumentada de la MHC de clase II y las proteínas CD80 y CD86 coestimuladoras que proporcionan señales estimulantes adicionales al linfocito. Las distintas vías de
producción de citocinas que inducen a los linfocitos T naïve a diferenciarse en una de varias subpoblaciones de linfocitos T: TH1, TH2, TH17 y células reguladoras
(TREG) son los subconjuntos que se muestran en la figura. Estas poblaciones de linfocitos T varían en las citocinas que producen y, porUniversidad Antonio Narino
tanto, en sus funciones
inmunes. Lo más importante es que las funciones de cada subpoblación T están diseñadas para ayudar a eliminar el patógeno que activó la célula dendrítica.
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FIGURA 4–23
Los patógenos inducen la señalización diferencial a través de los PRR de las células dendríticas, que influyen en las funciones de los linfocitos
T auxiliares. Los linfocitos T naïve reciben múltiples señales de las células dendríticas que inducen su diferenciación en linfocitos T auxiliares maduros. Las
células dendríticas se activan mediante la unión de los patógenos a los PRR para degradar los microbios internalizados en péptidos que son presentados por las
proteínas MHC de clase II de las células dendríticas, reconocidas por el TCR de los linfocitos T. Tenga en cuenta que la señalización PRR activa la expresión
aumentada de la MHC de clase II y las proteínas CD80 y CD86 coestimuladoras que proporcionan señales estimulantes adicionales al linfocito. Las distintas vías de
señalización activadas por la unión de los PAMP a los diferentes PRR inducen diferencialmente la producción de diferentes citocinas y otros mediadores, como el
ácido retinoico (RA, retinoic acid; derivado de la vitamina A, por ejemplo, de los alimentos en el intestino). La(s) citocina(s) particular(es) a las que está expuesto un
linfocito T naïve induce a esa célula a activar los genes de ciertas citocinas, lo que determina las funciones de esa célula en la eliminación de los patógenos (véase
texto).
image
Como se muestra en la figura 4–23, las bacterias extracelulares y los ácidos nucleicos endosómicos de las bacterias y virus internalizados activan las células
dendríticas para secretar la IL-12, lo que induce la diferenciación de los linfocitos T en la subpoblación TH1. Las células TH1 secretan IFN-γ, que entre otras
actividades activa los macrófagos y las células NK para eliminar estos patógenos y las células infectadas. En contraste, las células dendríticas activadas por los PAMP
de los helmintos (gusanos parásitos) y algunas bacterias y hongos que se unen a la membrana plasmática y los PRR citosólicos están bloqueados para producir IL-
12 y en su lugar producen IL-10, lo que ayuda (junto con la IL-4 e IL-13 de otras células cercanas, como los basófilos e ILC2) a inducir a los linfocitos T naïve a
convertirse en células TH2. Las citocinas producidas por las células TH2 activan otros leucocitos para liberar mediadores que ayudan a eliminar estos patógenos. En
un tercer ejemplo que se muestra en la figura 4–23, los PAMP fúngicos se unen y activan la dectina-1 de CLR para producir citocinas que inducen la diferenciación de
los linfocitos T a células TH17. La IL-17 secretada por estos linfocitos T activa la producción de mediadores que reclutan células inflamatorias en el sitio y ayudan a
destruir y eliminar las infecciones fúngicas.
Finalmente, la activación de TLR como TLR2/6 en presencia de la vitamina A (como en el intestino, de donde proviene el alimento) induce a las células dendríticas a
convertir la vitamina A en ácido retinoico y producir citocinas, incluidas IL-10 y TGF-β. Juntos, estos factores inducen la formación de los linfocitos T reguladores,
que inhiben otras respuestas inmunitarias. Este es un mecanismo por el cual desarrollamos tolerancia a las sustancias alimenticias y la microbiota beneficiosa de
nuestro intestino.
Es importante reconocer que el esquema que se muestra en la figura 4–23 está simplificado en exceso, ya que no muestra algunas subpoblaciones de células TH y
muchas complejidades por las cuales el reconocimiento de los patógenos por el sistema inmunitario innato regula la diferenciación de los linfocitos T. Tampoco se
muestran en esta figura las contribuciones de varias poblaciones de ILC al medio de las citocinas en los tejidos que influyen en la diferenciación de los linfocitos T
(véase más arriba y en cuadro 4–6). Los mecanismos moleculares por los cuales las células TH naïve se influencian para diferenciarse en varios subconjuntos de TH
maduros se describirán con más detalle en el capítulo 10.
CONCEPTOS CLAVE
Varios patógenos se unen a distintos PRR en las células dendríticas y activan vías de señalización que controlan qué citocinas secretarán las células
dendríticas. Estas citocinas inducen la diferenciación de las células TH naïve en subconjuntos de TH maduras que producen diferentes citocinas y que tienen
distintas funciones en las respuestas inmunes. Este papel de las células dendríticas ayuda a garantizar que el tipo de respuesta adaptativa generada sea
eficaz contra el patógeno invasor.
Algunos antígenos que contienen PAMP pueden activar las células B independientemente de los linfocitos T auxiliares
Por lo general, las células B naïve requieren múltiples señales: la unión del antígeno al BCR, más las señales de los linfocitos T auxiliares (contacto con las células y
las citocinas derivadas de los linfocitos T) para activarse, madurar y convertirse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Sin embargo, las células B
expresan TLR y la unión de los PAMP a estos TLR activa las vías de señalización que pueden agregar o sustituir las señales que normalmente se requieren para la
activación de las células B.
Un ejemplo ha sido bien estudiado en células B de ratón. En combinación con las señales del BCR de las células B después de la unión al antígeno, la unión de TLR4
al LPS (a bajas concentraciones) puede activar señales suficientes para inducir a las células B a proliferar y diferenciarse en células plasmáticas secretoras de
anticuerpos sin ayuda de las células TH (a través del contacto célula a célula y las citocinas). A altas concentraciones de LPS, las señales activadas con TLR4 son
suficientes para activar todas las células B (activación policlonal), independientemente de su especificidad de unión al antígeno; por tanto, durante muchos años, el
LPS se ha denominado antígeno T-independiente (véase capítulo 11). Las células B humanas no expresan TLR4 y, por tanto, no responden al LPS; sin embargo,
expresan TLR9 y pueden ser activadas por el ADN CpG microbiano.
La capacidad de las señales TLR para reemplazar las señales TH es a menudo beneficiosa; la covinculación de las bacterias con BCR y TLR en una célula B puede
activar esa célula más rápidamente que si tuviera que esperar señales de una célula TH. Algunos linfocitos T también expresan TLR, que funcionan de manera
similar como receptores coestimuladores para mejorar las respuestas protectoras.
al LPS (a bajas concentraciones) puede activar señales suficientes para inducir a las células B a proliferar y diferenciarse en células plasmáticas secretoras de
anticuerpos sin ayuda de las células TH (a través del contacto célula a célula y las citocinas). A altas concentraciones de LPS, las señalesUniversidad Antonio Narino
activadas con TLR4 son
suficientes para activar todas las células B (activación policlonal), independientemente de su especificidad de unión al antígeno; por tanto, durante muchos años, el
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LPS se ha denominado antígeno T-independiente (véase capítulo 11). Las células B humanas no expresan TLR4 y, por tanto, no responden al LPS; sin embargo,
expresan TLR9 y pueden ser activadas por el ADN CpG microbiano.
La capacidad de las señales TLR para reemplazar las señales TH es a menudo beneficiosa; la covinculación de las bacterias con BCR y TLR en una célula B puede
activar esa célula más rápidamente que si tuviera que esperar señales de una célula TH. Algunos linfocitos T también expresan TLR, que funcionan de manera
similar como receptores coestimuladores para mejorar las respuestas protectoras.
CONCEPTOS CLAVE
Algunos antígenos que contienen PAMP pueden activar las células B independientemente de los linfocitos T auxiliares. Las señales de los TLR pueden
sustituir las señales coestimuladoras de los linfocitos T al activar las células B para diferenciarlas en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Por
tanto, el reconocimiento de los patógenos ayuda a activar estas células para generar respuestas inmunitarias adaptativas.
Los adyuvantes activan las respuestas inmunes innatas que aumentan la eficacia de las inmunizaciones
Dados estos efectos activadores y potenciadores de los ligandos de PRR en las respuestas inmunitarias adaptativas, ¿pueden usarse para mejorar la eficacia de las
vacunas en la promoción de la inmunidad protectora contra varios patógenos? De hecho, los coadyuvantes, materiales empleados para mejorar las respuestas
inmunitarias tanto en animales de laboratorio como en humanos, contienen ligandos para los TLR u otros PRR (véase capítulo 17). Por ejemplo, el adyuvante
completo de Freund, quizás el adyuvante más potente para las inmunizaciones en los animales de experimentación, es una combinación de aceite mineral y
micobacterias muertas. La emulsión del aceite mineral produce un depósito de antígeno que se dispersa lentamente, una propiedad de muchos adyuvantes
efectivos, mientras que los fragmentos de peptidoglucanos de la pared celular de la bacteria sirven como PAMP activadores. Se usa alumbre (un precipitado de
hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio) como adyuvante en algunas vacunas humanas; recientemente se ha demostrado que activa el inflamasoma NLRP3, lo
que mejora la secreción de IL-1β e IL-18 y promueve procesos inflamatorios que mejoran las respuestas inmunitarias adaptativas. Las inmunizaciones con alumbre
generalmente llevan a los linfocitos T activados a convertirse en células TH2, que mejoran las respuestas de los anticuerpos.
Si bien muchas vacunas consisten en virus o bacterias inactivadas o muertas y, por tanto, contienen sus propios PAMP que funcionan como adyuvantes
incorporados, algunas vacunas nuevas consisten en antígenos proteicos que, en sí mismos, no son muy estimulantes para el sistema inmunitario. Los antígenos
tumorales también tienden a inducir respuestas débiles. Por tanto, se está invirtiendo un esfuerzo considerable en el desarrollo de nuevos adyuvantes basados en
el conocimiento actual sobre los PRR. Un enfoque para generar una vacuna eficaz para una proteína patógena es fusionar la proteína con un ligando TLR, mediante
ingeniería genética. Por ejemplo, actualmente se están probando las fusiones de proteínas patógenas a la flagelina del ligando TLR5. En otro ejemplo, el LPS es un
adyuvante muy potente, pero genera demasiada inflamación como para usarlo; se están desarrollando versiones menos dañinas del LPS como adyuvantes
potenciales.
CONCEPTOS CLAVE
Las vacunas modernas hacen uso de la conexión entre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas al incluir, en las vacunas adyuvantes, sustancias que
se ha demostrado que activan la respuesta inmunitaria innata y mejoran la respuesta inmunitaria adaptativa.
Algunos mecanismos de eliminación de patógenos son comunes a las respuestas inmunitarias tanto innatas como
adaptativas
Las respuestas inmunitarias adaptativas, en particular las respuestas de los anticuerpos, han adoptado y modificado varias funciones efectoras mediante las cuales
el sistema inmunitario innato elimina el antígeno, de modo que también se activan por la unión del anticuerpo a los antígenos. Si bien algunos se discutirán con
más detalle en los capítulos 5 y 12, varios ejemplos se mencionan brevemente aquí como ilustraciones de las interacciones importantes entre las respuestas
inmunes innatas y adaptativas.
Como se mencionó anteriormente en este capítulo, varias proteínas solubles que reconocen los componentes de la superficie microbiana, incluidos SP-A, SP-D y
MBL, funcionan como opsoninas; cuando se unen a las superficies microbianas, son reconocidos por los receptores en los fagocitos, lo que lleva a una fagocitosis
mejorada. Algunas clases de anticuerpos también sirven como opsoninas; después de unirse a las superficies microbianas, estos anticuerpos pueden ser
reconocidos por los receptores de las regiones Fc de la inmunoglobulina que se expresan en macrófagos y otros leucocitos, lo que desencadena la fagocitosis
(véase capítulo 12).
La vía del complemento puede activarse por mecanismos tanto innatos como mediados por los anticuerpos. Los componentes en las superficies de los microbios
pueden ser reconocidos directamente por las proteínas de reconocimiento de patrones solubles, incluyendo MBL y el componente del complemento C1, lo que
lleva a la activación de la cascada del complemento (véase figura 4–19). De manera similar, cuando ciertas clases de anticuerpos se unen a las superficies de los
microbios, pueden ser reconocidos por el componente C1 del complemento, lo que también desencadena la cascada del complemento. La activación del sistema
del complemento mediante mecanismos innatos y adaptativos se tratará en detalle en el capítulo 5. Una vez que la vía del complemento se activa por cualquiera
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, de
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estas proteínas de unión a los microbios, genera un conjunto común de actividades protectoras. Varios componentes y fragmentos del complemento promueven la
opsonización, la lisis de los microbios unidos a la membrana y la generación de fragmentos que tienen actividades proinflamatorias y quimioatrayentes. Por tanto,
el sistema inmunitario adaptativo hace un buen uso de los mecanismos que inicialmente evolucionaron para contribuir a la inmunidad innata, cooptándolos para la
reconocidos por los receptores de las regiones Fc de la inmunoglobulina que se expresan en macrófagos y otros leucocitos, lo que desencadena la fagocitosis
(véase capítulo 12). Universidad Antonio Narino
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La vía del complemento puede activarse por mecanismos tanto innatos como mediados por los anticuerpos. Los componentes en las superficies de los microbios
pueden ser reconocidos directamente por las proteínas de reconocimiento de patrones solubles, incluyendo MBL y el componente del complemento C1, lo que
lleva a la activación de la cascada del complemento (véase figura 4–19). De manera similar, cuando ciertas clases de anticuerpos se unen a las superficies de los
microbios, pueden ser reconocidos por el componente C1 del complemento, lo que también desencadena la cascada del complemento. La activación del sistema
del complemento mediante mecanismos innatos y adaptativos se tratará en detalle en el capítulo 5. Una vez que la vía del complemento se activa por cualquiera de
estas proteínas de unión a los microbios, genera un conjunto común de actividades protectoras. Varios componentes y fragmentos del complemento promueven la
opsonización, la lisis de los microbios unidos a la membrana y la generación de fragmentos que tienen actividades proinflamatorias y quimioatrayentes. Por tanto,
el sistema inmunitario adaptativo hace un buen uso de los mecanismos que inicialmente evolucionaron para contribuir a la inmunidad innata, cooptándolos para la
eliminación de los patógenos.
CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunitario adaptativo ha optado por varios mecanismos de eliminación de los patógenos, como la opsonización y la activación del
complemento, para que contribuyan a la eliminación de los patógenos mediada por los anticuerpos.
LA UBICUIDAD DE LA INMUNIDAD INNATA

Las búsquedas determinadas entre los filos de las plantas y los invertebrados de las proteínas características del sistema inmune adaptativo de los vertebrados
altamente eficiente (anticuerpos, receptores de linfocitos T y proteínas MHC) no han logrado encontrar homólogos. Sin embargo, sin ellos los organismos
multicelulares han logrado sobrevivir durante cientos de millones de años. Los espacios interiores de organismos tan diversos como el tomate, la mosca de la fruta
y el chorro de mar (un cordado inicial, sin columna vertebral) no contienen poblaciones microbianas no controladas. Estudios cuidadosos de estos y muchos otros
representantes de los filos no vertebrados han encontrado matrices de los procesos bien desarrollados que llevan a cabo respuestas inmunes innatas. La evidencia
acumulada lleva a la conclusión de que múltiples mecanismos inmunitarios protegen a todos los organismos multicelulares de la infección y la utilización
microbiana (cuadro 4–8).
CUADRO 4–8
Inmunidad en organismos multicelulares
Invasión
inducida de Receptores
Inmunidad Inmunidad Patrones de
Grupo enzimas Péptidos de
innata (no adaptiva Fagocitosis reconocimiento Linfocitos Anticuerpos
taxonómico protectoras antimicrobianos linfocitos
específica) (específica) de receptores
y enzimas variables
en cascada
Plantas + − + − + + − − −
superiores
Animales invertebrados
Poríferas + − ? + + + − − −
(esponjas)
Anélidos + − ? + + + − − −
(lombrices de
tierra)
Artrópodos + − + + + + − − −
(insectos,
crustáceos)
Animales vertebrados
Peces sin + + + + + + + + −
mandíbula
(mixinas,
lamprea)
+ + + + +
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Elasmobranquios
(peces
multicelulares han logrado sobrevivir durante cientos de millones de años. Los espacios interiores de organismos tan diversos como el tomate, la mosca de la fruta
y el chorro de mar (un cordado inicial, sin columna vertebral) no contienen poblaciones microbianas no controladas. Estudios cuidadosos de estos y muchos otros
representantes de los filos no vertebrados han encontrado matrices de los procesos bien desarrollados que llevan a cabo respuestas Access Provided by:
inmunes innatas. La evidencia
acumulada lleva a la conclusión de que múltiples mecanismos inmunitarios protegen a todos los organismos multicelulares de la infección y la utilización
microbiana (cuadro 4–8).
CUADRO 4–8
Inmunidad en organismos multicelulares
Invasión
inducida de Receptores
Inmunidad Inmunidad Patrones de
Grupo enzimas Péptidos de
innata (no adaptiva Fagocitosis reconocimiento Linfocitos Anticuerpos
taxonómico protectoras antimicrobianos linfocitos
específica) (específica) de receptores
y enzimas variables
en cascada
Plantas + − + − + + − − −
superiores
Animales invertebrados
Poríferas + − ? + + + − − −
(esponjas)
Anélidos + − ? + + + − − −
(lombrices de
tierra)
Artrópodos + − + + + + − − −
(insectos,
crustáceos)
Animales vertebrados
Peces sin + + + + + + + + −
mandíbula
(mixinas,
lamprea)
+ + + + + + + − +
Elasmobranquios
(peces
cartilaginosos; p.
ej., tiburones,
rayas)
Peces óseos (p. + + + + + + + − +

ej., salmón, atún)
Anfibios + + + + + + + − +
Reptiles + + + + + + + − +
Aves + + + + + + + − +
Mamíferos + + + + + + + − +
Datos de Flajnik MF, Du Pasquier L. Evolution of the immune system. En: Paul WE, ed. Fundamental Immunology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott; 2008 y Wong JH, Xia L, Ng TB. A
review of defensins of diverse origins. Current Protein and Peptide Science. 2007;8:446.
Algunos componentes innatos del sistema inmunitario ocurren en los reinos de las plantas y los animales
En contraste con el sistema inmunitario adaptativo, los componentes del sistema inmunitario innato son evolutivamente antiguos, como lo demuestra su presencia
en prácticamente todos los organismos multicelulares estudiados. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente en este capítulo, casi todas las especies de
plantas y animales, e incluso algunos hongos, tienen péptidos antimicrobianos similares a las defensinas. La mayoría de los organismos multicelulares tienen
Mamíferos + + + + + + + − +
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Datos de Flajnik MF, Du Pasquier L. Evolution of the immune system. En: Paul WE, ed. Fundamental Immunology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott; 2008 y Wong JH, Xia L, Ng TB. A
review of defensins of diverse origins. Current Protein and Peptide Science. 2007;8:446.
Algunos componentes innatos del sistema inmunitario ocurren en los reinos de las plantas y los animales
En contraste con el sistema inmunitario adaptativo, los componentes del sistema inmunitario innato son evolutivamente antiguos, como lo demuestra su presencia
en prácticamente todos los organismos multicelulares estudiados. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente en este capítulo, casi todas las especies de
plantas y animales, e incluso algunos hongos, tienen péptidos antimicrobianos similares a las defensinas. La mayoría de los organismos multicelulares tienen
receptores de reconocimiento de patrones que contienen repeticiones ricas en leucina (LRR), aunque muchos organismos también tienen otras familias de PRR. Si
bien las respuestas inmunes innatas activadas por estos receptores en las plantas y los invertebrados muestran similitudes y diferencias en comparación con las de
los vertebrados, los mecanismos de la respuesta inmune innata son esenciales para la salud y la supervivencia de estos variados organismos.
A pesar de las resistentes capas protectoras externas de las plantas, como la corteza y la cutícula, y las paredes celulares que rodean a cada célula, las plantas
pueden ser infectadas por una amplia variedad de bacterias, hongos y virus, todos los cuales deben ser combatidos por el sistema inmune innato de la planta. Las
plantas no tienen fagocitos ni otras células circulantes que puedan ser reclutadas en los sitios de infección para montar las respuestas protectoras. En su lugar,
confían en las respuestas inmunes innatas locales para la protección contra la infección. Como se describe en el Recuadro de evolución 4–4, algunos se
asemejan a las respuestas innatas de los animales, mientras que otros son bastante distintos.
RECUADRO 4–4
EVOLUCIÓN: Respuestas inmunes innatas de la planta
En la membrana plasmática debajo de la pared celular, las células vegetales expresan receptores de reconocimiento de patrones con dominios LRR que
recuerdan a los TLR animales. Estos PRR reconocen lo que los biólogos de las plantas denominan patrones moleculares asociados a los microbios (MAMP,
microbe-associated molecular patterns), incluida la flagelina bacteriana, un factor de elongación de la traducción bacteriana altamente conservado y varios
componentes de la pared celular bacteriana y fúngica (figura 1). Como ocurre con los TLR de los animales, algunos PRR de las plantas responden a los patrones
moleculares asociados con el peligro (DAMP), que generalmente son creados por las enzimas patógenas que atacan y fragmentan los componentes de la pared
celular. Algunos patógenos bacterianos y fúngicos inyectan directamente en las células vegetales las proteínas efectoras de la toxina que inhiben la señalización
a través de los PRR de la membrana plasmática. Estas toxinas son reconocidas por una clase distinta de receptores LRR en el citoplasma llamado proteínas R, que,
como las proteínas NLR animales, tienen elementos tanto de LRR como del dominio de unión a los nucleótidos (NBD). Después de la unión del ligando, los PRR de
las plantas activan vías de señalización y factores de transcripción distintos a los de las células de los vertebrados (las plantas no tienen homólogos de NF-κB o
IRF), lo que desencadena respuestas innatas.
Los mecanismos primarios de la respuesta inmunitaria de protección de las plantas a la infección son la generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno,
la elevación del pH interno y la inducción de una variedad de péptidos antimicrobianos (incluidas las defensinas) y enzimas antimicrobianas que pueden digerir
las paredes de los hongos invasores (quitinasas) o las bacterias (β-1,3-glucanasa). Las plantas también pueden activarse para producir moléculas orgánicas,
como las fitoalexinas, que tienen actividad antibiótica. En algunos casos, las respuestas de las plantas a los patógenos incluso van más allá de estas sustancias
protectoras para incluir respuestas estructurales. Por ejemplo, para limitar la infección de las hojas, la unión de los PAMP a los PRR induce el cierre de las células
de la epidermis que forman las aberturas (estomas) involucradas en el intercambio de gases de la hoja, lo que evita una mayor invasión (figura 2). Otros
mecanismos de protección incluyen el aislamiento de las células en el área infectada al fortalecer las paredes de las células circundantes no infectadas y la
muerte inducida (necrosis) de las células en las inmediaciones de la infección para evitar que la infección se propague al resto de la planta. Las mutaciones que
interrumpen cualquiera de estos procesos generalmente resultan en la pérdida de la resistencia de la planta a una variedad de patógenos.
REFERENCIA
Boller T, Felix G. A renaissance of elicitors: perception of microbeassociated molecular patterns and danger signals by pattern-recognition receptors. Annual
Review of Plant Biology. 2009;6 0:379.
FIGURA 1
Activación de las respuestas inmunes innatas de la planta. Los patrones moleculares asociados con los microbios (MAMP), los patrones moleculares
asociados con el peligro (DAMP) generados por las enzimas microbianas (como la degradación de la pared celular) y los efectores microbianos (como las toxinas)
son reconocidos por los receptores de reconocimiento de los patrones (PRR) LRR de la membrana plasmática. Los efectores microbianos que ingresan al
citoplasma son reconocidos por una clase de PRR llamados proteínas de resistencia (R, resistance). El reconocimiento de MAMP, DAMP y los efectores por parte de
los PRR induce las respuestas inmunes innatas protectoras. Si bien hay homologías entre los LRR de las plantas y los TLR de los animales, los dominios
citoplasmáticos son muy diferentes. Por ejemplo, algunas PRR de las plantas tienen dominios citoplásmicos con actividad de tirosina cinasa y activan diferentes vías
de señalización.
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FIGURA 2
Cierre inducido de los estomas de la hoja luego de la exposición a los PAMP bacterianos. En condiciones normales de luz, las aberturas (estomas)
formadas por pares de células protectoras en la epidermis de la hoja están abiertas (visibles como las aberturas en forma de balón de fútbol en el par superior de
son reconocidos por los receptores de reconocimiento de los patrones (PRR) LRR de la membrana plasmática. Los efectores microbianos que ingresan al
citoplasma son reconocidos por una clase de PRR llamados proteínas de resistencia (R, resistance). El reconocimiento de MAMP, DAMP y los efectores por parte de
los PRR induce las respuestas inmunes innatas protectoras. Si bien hay homologías entre los LRR de las plantas y los TLR de los animales, los dominios
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citoplasmáticos son muy diferentes. Por ejemplo, algunas PRR de las plantas tienen dominios citoplásmicos con actividad de tirosina cinasa y activan diferentes vías
de señalización.
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FIGURA 2
Cierre inducido de los estomas de la hoja luego de la exposición a los PAMP bacterianos. En condiciones normales de luz, las aberturas (estomas)
formadas por pares de células protectoras en la epidermis de la hoja están abiertas (visibles como las aberturas en forma de balón de fútbol en el par superior de
las fotografías de las hojas), lo que permite el intercambio normal de gases. Sin embargo, como se muestra en los paneles inferiores, la exposición de la hoja del
tabaco al patógeno bacteriano de la planta Pseudomonas syringae y la exposición de la hoja del tomate al LPS bacteriano inducen el cierre de los estomas (no hay
aberturas visibles). [Republicado con permiso de Springer Science+Business Media, de Melotto M, et al. Role of stomata in plant innate immunity and foliar bacterial
diseases. Annual Review Phytopathology. 2008 Sept;46:101–122, Fig. 3a. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
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CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad innata apareció temprano durante la evolución de los organismos multicelulares.
Algunas funciones efectoras de la inmunidad innata, como los péptidos antimicrobianos, se encuentran en animales invertebrados y vertebrados, plantas e
incluso algunos hongos.
Las defensas inmunitarias innatas en las plantas incluyen barreras anatómicas y PRR que activan las respuestas inmunitarias innatas antimicrobianas,
algunas de las cuales son similares a las que se encuentran en los animales.
Las respuestas inmunes innatas de los invertebrados y los vertebrados muestran similitudes y diferencias
Se desarrollaron mecanismos inmunes innatos adicionales en los animales, y los vertebrados compartimos una serie de características de la inmunidad innata con
los invertebrados (cuadro 4–8). Los PRR (incluidos los parientes de Drosophila Toll y los vertebrados TLR) que tienen especificidades por los PAMP de los
carbohidratos microbianos y los peptidoglucanos se encuentran en organismos tan primitivos como las esponjas. Junto con las proteínas opsoninas solubles
(incluidas algunas relacionadas con los componentes del complemento), algunos de estos PRR tempranos de los invertebrados funcionan en la promoción de la
fagocitosis. La señalización innata ha sido bien estudiada en Drosophila, y se han identificado proteínas de señalización en las moscas que son homólogas a varios
de las de los TLR de los vertebrados (incluidos los homólogos de MyD88 e IRAK).
Una diferencia significativa es que el Toll de la mosca no se enlaza directamente con los PAMP. En cambio, la unión del patógeno a las proteínas de reconocimiento
de los patrones solubles activa una cascada enzimática, cuyo producto final activa el Toll de la mosca. Las vías de señalización corriente abajo de Toll son similares a
las activadas por los TLR de la membrana plasmática de los vertebrados. Así, a través de la vía Toll, las infecciones bacterianas y fúngicas conducen a la degradación
de un homólogo de IκB y la activación de los miembros de la familia NF-κB Dif y Dorsal, que inducen la producción de drosomicina, una defensina del insecto y otros
péptidos antimicrobianos.
Además de estas y otras vías activadas por los PRR, el Drosophila y otros artrópodos emplean otras estrategias inmunes innatas que no se encuentran en los
vertebrados, incluida la activación de las cascadas de la fenoloxidasa que dan como resultado la melanización, la deposición de un coágulo de melanina alrededor
de los organismos invasores que impide su propagación. Por tanto, los invertebrados y los vertebrados tienen mecanismos de respuestas inmunes innatas
comunes y distintas.
CONCEPTOS CLAVE
Los invertebrados y los vertebrados comparten algunos mecanismos innatos de la respuesta inmune, como la fagocitosis y la producción de proteínas y
péptidos antimicrobianos, como las defensinas.
Las respuestas inmunes de los invertebrados se entienden mejor en Drosophila melanogaster, donde la proteína Toll responde a los patógenos activando
vías similares a las de corriente abajo de los TLR de los vertebrados, lo que lleva a la producción de péptidos antimicrobianos.
Los invertebrados también usan estrategias inmunes innatas que no se encuentran en los vertebrados, como la melanización.
CONCLUSIÓN
Es apropiado que la introducción de este texto a la naturaleza y los mecanismos de las respuestas inmunitarias comience con la inmunidad innata, ya que las
células, los tejidos y las moléculas del sistema inmunitario innato tienen la responsabilidad de brindar protección inicial contra las infecciones. La primera línea de
defensa es proporcionada por las capas epiteliales que impiden que la gran mayoría de los patógenos en nuestro entorno entren en el cuerpo. Las células
epiteliales estrechamente unidas de la piel y de las mucosas que revistan los lúmenes del cuerpo así como los tejidos glandulares impiden la entrada fácil al cuerpo.
Los invertebrados también usan estrategias inmunes innatas que no se encuentran en los vertebrados, como la melanización. Universidad Antonio Narino
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CONCLUSIÓN
Es apropiado que la introducción de este texto a la naturaleza y los mecanismos de las respuestas inmunitarias comience con la inmunidad innata, ya que las
células, los tejidos y las moléculas del sistema inmunitario innato tienen la responsabilidad de brindar protección inicial contra las infecciones. La primera línea de
defensa es proporcionada por las capas epiteliales que impiden que la gran mayoría de los patógenos en nuestro entorno entren en el cuerpo. Las células
epiteliales estrechamente unidas de la piel y de las mucosas que revistan los lúmenes del cuerpo así como los tejidos glandulares impiden la entrada fácil al cuerpo.
También están recubiertos por una variedad de sustancias químicas, desde el pH ácido hasta péptidos y proteínas antimicrobianas (incluidas las enzimas) que
controlan las poblaciones de los patógenos en esos sitios. ¡Consistente con su gran tamaño y su papel crítico como barrera, muchos llaman a la piel el órgano
inmunológico más importante del cuerpo!
Sin embargo, a pesar de esta primera línea de defensa normalmente efectiva, las infecciones pueden establecerse dentro del cuerpo, ya sea a través de una herida
en la piel, una infección epitelial respiratoria con el virus de la influenza o una infección intestinal. Luego, depende de la segunda línea de defensa, las células del
sistema inmunitario innato, especialmente los leucocitos mieloides macrófagos, monocitos, neutrófilos y células dendríticas, reconocer la infección a través de sus
PRR y generar una respuesta efectiva que sea apropiada para el patógeno en particular. Dada la gran diversidad de patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos)
y su capacidad para evolucionar a través de la mutación y la adquisición de genes del hospedero para evadir las respuestas innatas, no es sorprendente que los
PRR, sus vías de señalización y las respuestas que estimulan sean muchas y complejas. A través de la evolución animal durante millones de años, hemos heredado
genes que codifican un arsenal limitado pero efectivo de PRR, incluidos aquellos para TLR, que se remontan a la evolución animal muy temprana. Estos receptores
están ubicados en el exterior de la célula, en los compartimentos de la membrana intracelular y en el citosol, listos para reconocer múltiples PAMP en y dentro de los
patógenos individuales y estimular las respuestas.
Estas respuestas locales innatas e inflamatorias pueden ser eficaces para eliminar los patógenos en cuestión de horas o unos pocos días. Así, muchas heridas en la
piel se curan solas en un par de días y, sin duda, inhalamos continuamente muchos virus respiratorios sin enfermarnos. Desde la fagocitosis y la NETosis para
complementar la activación hasta la producción de muchas proteínas y péptidos antimicrobianos hasta la activación de las células NK y otras ILC, las respuestas
innatas pueden ser suficientes para eliminar o al menos controlar una infección. En los primeros días después de la infección viral, los IFN de tipo I y las células NK
limitan la replicación y propagación del virus. Pero cuando las respuestas innatas e inflamatorias no son suficientes, tal vez porque los patógenos han evolucionado
para evadir las respuestas innatas, nosotros, los mamíferos, tenemos nuestras poderosas respuestas inmunitarias adaptativas, nuestra tercera y última línea de
defensa.
Como se describirá en los próximos capítulos, los receptores de las células B y los linfocitos T, altamente diversos y generados de manera aleatoria, son capaces de
responder a prácticamente cualquier elemento extraño que ingrese al cuerpo. Pero aquí, también, el sistema inmunitario innato desempeña un papel crítico: ayuda
a garantizar que el anticuerpo adaptativo y las respuestas inmunitarias mediadas por las células sean adecuadas para el tipo particular de patógeno. Esto se debe a
la activación selectiva a través de ciertos PRR de las células dendríticas y otras células inmunitarias innatas para generar citocinas que influyen en la diferenciación
de los linfocitos T en aquellas que activarán el tipo de respuesta adaptativa que funcionará contra el patógeno. ¡Sin nuestro sistema inmunitario innato, nuestro
sistema inmunitario adaptativo no sería tan poderoso! A medida que vaya aprendiendo sobre la inmunidad adaptativa, recuerde las muchas maneras en que
nuestro sistema inmunitario innato contribuye a las respuestas mediadas por los anticuerpos y las células.
REFERENCIAS
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RECURSOS EN LÍNEA
www.biolegend.com/basic_immunology Presenta resúmenes de los componentes clave de la inmunidad innata, incluidas las células del sistema inmunitario
innato (con la inclusión de las células linfoides innatas), las funciones de las células dendríticas, los receptores de reconocimiento de los patrones y sus vías de
activación, y los productos para la investigación.
portal.systemsimmunology.org Enfoque de sistemas para la inmunología (systemsimmunology.org) es un gran programa de investigación colaborativa
formado para estudiar los mecanismos mediante los cuales el sistema inmunitario responde a las enfermedades infecciosas incitando reacciones inflamatorias
innatas e instruyendo respuestas inmunitarias adaptativas.
www.bmcimmunol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2172-9-7 Sitio web de la base de datos de la inmunidad innata, un proyecto

multiinstitucional que reunió datos de micromatrices sobre los niveles de expresión de más de 200 genes en los macrófagos estimulados con un panel de ligandos
de TLR. La base de datos está destinada a respaldar los estudios de biología de sistemas de respuestas innatas a los patógenos.
www.immgen.org El Proyecto del Genoma Inmunológico es un nuevo esfuerzo cooperativo para el perfil transcripcional profundo de todos los tipos de células
inmunitarias.
www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed PubMed, la base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina, con más de 15 millones de publicaciones, es la base de datos
bibliográfica más completa del mundo sobre literatura biológica y biomédica. Es altamente fácil de usar, se puede buscar por temas generales o específicos,
autores, reseñas, etc. Es el mejor recurso a utilizar para encontrar los últimos artículos de investigación sobre inmunidad innata u otros temas en las ciencias
biomédicas.
wikipedia.org/wiki/Innate_immune_system El sitio web de Wikipedia presenta un resumen detallado del sistema inmunitario innato en animales y plantas;
contiene numerosas figuras y fotografías que ilustran diversos aspectos de la inmunidad innata, además de enlaces a muchas referencias.
www.primaryimmune.org/about-primary-immunodeficiencies/specific-disease-types/innate-immune-defects/ Página en el sitio web de la

Fundación para la Inmunodeficiencia; presenta información sobre las deficiencias del sistema inmune innato.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. Use la lista que se presenta a continuación para completar las siguientes afirmaciones. Algunos términos se pueden usar más de una vez o no se usan en
absoluto.
Anticuerpos
Arginina
CARD
Caspasa-1
Proteína C reactiva (CRP)

cGAS
Complemento
Arginina
CARD Access Provided by:
Caspasa-1
Proteína C reactiva (CRP)
cGAS
Complemento
Moléculas coestimuladoras
Citocinas
Defensinas
Células dendríticas
Ficolinas
Proteínas IFIT
IL-1
Inflamasomas
iNOS
Interferones-α, β
IRF
Lisozima
Lectina de unión a manosa (MBL)
Proteínas Mx
MyD88
NADPH
TLR3
TLR4
TLR7
Fagosoma NADPH oxidasa
NF-kB
Células NK
NLR
NO
O2
OAS
2′,5′-Oligoadenilato Una sintetasa
PAMP
Fagocitosis
Citocinas proinflamatorias
Proteína cinasa R
Page 47 / 53
PRR
2′,5′-Oligoadenilato Una sintetasa
PAMP Access Provided by:
Fagocitosis
Citocinas proinflamatorias
Proteína cinasa R
PRR
Psoriasina
Piroptosis
RLR
ROS
RNS
Proteínas surfactantes (SP-A, SP-D)
STING
TRIF
Receptores de linfocitos T
TLR2
TLR9
TNF-α
a. Ejemplos de proteínas y péptidos con actividad antimicrobiana directa que están presentes en las superficies epiteliales son ______, ______ y______.
b. Las proteínas de reconocimiento de los patrones solubles que funcionan como opsoninas, que mejoran ______, incluyen ______, ______, ______ y ______;
de estos, los que también actúan como complemento son ______ y______.
c. La enzima ______ utiliza ______ para generar la muerte de los microbios ______; uno de estos, más el gas antimicrobiano ______ generado por la enzima
______ del aminoácido ______, se utilizan para generar ______, que también son antimicrobianos.
d. Como componentes de las respuestas inmunes innatas, tanto ______ (proteínas secretadas) como ______ (un tipo de linfocito T) se defienden contra la
infección viral.
e. ______, los receptores de la inmunidad innata que detectan ______, están codificados por los genes de la línea germinal, mientras que los receptores
característicos de la inmunidad adaptativa ______, y______ están codificados por los genes que requieren la reordenación de los genes durante el
desarrollo de los linfocitos T para expresarse.
f. Entre los TLR ______ de la superficie celular, se detectan infecciones bacterianas grampositivas mientras que ______ detecta infecciones gramnegativas.
g. Algunas células utilizan los TLR ______ intracelulares y ______ para detectar infecciones por virus de ARN y ______ para detectar infecciones por bacterias y
algunos virus de ADN.
h. ________es único entre los PRR, ya que funciona tanto en la membrana plasmática como en los endosomas y se une a la ______ y ______ como a las
proteínas adaptadoras.
i. ______ incluyen receptores citosólicos que detectan componentes de la pared celular bacteriana intracelular.
j. ______ es un PRR citosólico que reconoce los ADN virales y bacterianos.
k. ______ es una proteína citosólica que reconoce dinucleótidos cíclicos inducidos por virus o derivados de las bacterias e inicia vías de activación de IRF y NF-
κB.
l. Los factores de transcripción clave para inducir la expresión de las proteínas involucradas en las respuestas inmunes innatas son ______ y ______.
m. La producción de la citocina proinflamatoria clave ______ es compleja, ya que requiere la activación transcripcional mediante la señalización de las vías
corriente debajo de ______ y luego la escisión de su gran proteína precursora por ______, que es activada por ______ miembros de la ______ familia de
receptores innatos. Page 48 / 53
n. Cuatro proteínas inducidas por los IFN tipo I que median su actividad antiviral son ______, ______, ______ y ______.
k. ______ es una proteína citosólica que reconoce dinucleótidos cíclicos inducidos por virus o derivados de las bacterias e inicia vías de activación de IRF y NF-
κB. Access Provided by:
l. Los factores de transcripción clave para inducir la expresión de las proteínas involucradas en las respuestas inmunes innatas son ______ y ______.
m. La producción de la citocina proinflamatoria clave ______ es compleja, ya que requiere la activación transcripcional mediante la señalización de las vías
corriente debajo de ______ y luego la escisión de su gran proteína precursora por ______, que es activada por ______ miembros de la ______ familia de
receptores innatos.
n. Cuatro proteínas inducidas por los IFN tipo I que median su actividad antiviral son ______, ______, ______ y ______.
o. Después de la maduración inducida por la unión de ______ a sus ______, las células conocidas como ______ se convierten en activadores eficaces de los
linfocitos T naïve auxiliares y citotóxicas.
p. ______ producido por ______ en respuesta a los componentes del patógeno que se unen a sus PRR, controlan la diferenciación de los linfocitos T naïve en
un subconjunto específico de células T que contribuirá a la eliminación del patógeno.
q. ______ y ______ son componentes innatos del sistema inmunitario comunes tanto para las plantas como para los animales.
2. ¿Cuáles son las dos líneas de defensa que conforman el sistema inmunitario innato? Por cada una dé tres ejemplos de mecanismos de protección.
3. Dé tres ejemplos de receptores que inducen la fagocitosis de las bacterias y cómo desencadenan la fagocitosis.
4. ¿Cuáles fueron las dos observaciones experimentales que primero vincularon los TLR a la inmunidad innata en los vertebrados?
5. ¿Cuáles son las características distintivas de una respuesta inflamatoria localizada? ¿Cómo son inducidas por la respuesta inmune innata temprana en el sitio de
la infección y cómo contribuyen estas características a una respuesta inmune innata efectiva?
6. ¿Qué es la muerte celular regulada? Dé dos ejemplos y explique cómo estas formas de muerte celular pueden ser beneficiosas.
7. Describa las funciones de las células linfoides innatas (ILC). ¿Cómo se activan?
8. En los vertebrados la inmunidad innata colabora con la inmunidad adaptativa para proteger al hospedero. Discuta esta colaboración, nombrando los puntos
clave de la interacción entre los dos sistemas. Incluya al menos un ejemplo en el que la respuesta inmune adaptativa contribuye a mejorar la inmunidad innata.
9. A medida que la inmunidad adaptativa evolucionó en los vertebrados, se conservó el sistema más antiguo de la inmunidad innata. ¿Puede pensar en alguna
desventaja de tener un sistema dual de inmunidad? ¿Diría que alguno de los dos sistemas es más esencial?
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO
¿Qué infecciones son inusualmente frecuentes en individuos con defectos genéticos en los TLR o en la vía de señalización de los TLR dependientes de MyD88? ¿En
individuos con defectos en las vías que activan la producción o actividades antivirales de IFN-α y IFN-β? ¿Por qué se piensa que estos individuos no son susceptibles
a una gama más amplia de enfermedades, y qué evidencia apoya esta hipótesis?
ANALICE LOS DATOS
Como inmunólogo veterinario, usted es un experto en el papel de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en las enfermedades infecciosas de los
animales, por lo que cuando los residentes locales de su ciudad empezaron a encontrar un gran número de ratones salvajes enfermos en sus patios, se le pidió que
investigara. Después de algunos meses de investigación, descubre que los ratones están infectados con un nuevo virus de ratón, al que llama virus del mapache (RV,
raccoon virus), ya que los ratones se infectan por el contacto con la orina que contiene el virus de los mapaches infectados que viven en la misma área.
Mientras un colega virólogo está caracterizando el virus, usted inicia estudios de la respuesta inmune al RV, utilizando ratones puros de su colonia. Encuentra que el
RV infecta el epitelio de la vejiga, lo que lleva rápidamente a un infiltrado inflamatorio de neutrófilos y monocitos. El virus se puede propagar a los riñones, y en la
colonia aproximadamente un tercio de los ratones infectados mueren, a causa de los daños en la vejiga y los riñones, en una semana; los otros regresan
gradualmente a la salud.
Usted investiga qué aspectos de la respuesta inmunitaria brindan protección en los ratones que se recuperan, utilizando ratones que ya están disponibles en su
laboratorio, en los cuales los genes que codifican algunos TLR y algunas proteínas en las vías de señalización de TLR se han eliminado (indicado por “−/−”, que
significa que los ratones son homocigotos para esa mutación knock out). Usted infecta grupos de varias docenas de ratones de tipo salvaje y knock out con el virus y
supervisa su supervivencia durante 21 días. El porcentaje de ratones en cada grupo que sobreviven a 21 días se tabula a continuación.
Ratón Porcentaje de ratones que sobreviven a los 21 días
Tipo salvaje 67
TLR3 −/− 62 Page 49 / 53
TLR4−/− 63
Usted investiga qué aspectos de la respuesta inmunitaria brindan protección en los ratones que se recuperan, utilizando ratones queUniversidad Antonio Narino
ya están disponibles en su
laboratorio, en los cuales los genes que codifican algunos TLR y algunas proteínas en las vías de señalización de TLR se han eliminadoAccess Provided by:
(indicado por “−/−”, que
significa que los ratones son homocigotos para esa mutación knock out). Usted infecta grupos de varias docenas de ratones de tipo salvaje y knock out con el virus y
supervisa su supervivencia durante 21 días. El porcentaje de ratones en cada grupo que sobreviven a 21 días se tabula a continuación.
Ratón Porcentaje de ratones que sobreviven a los 21 días
Tipo salvaje 67
TLR3 −/− 62
TLR4−/− 63
TLR7−/− 5
TLR9−/− 66
MyD88−/− 3
TRIF−/− 65
a. De los datos de la tabla, ¿qué puede concluir sobre el papel de la respuesta innata en la protección contra la respuesta inmune innata en la protección contra el
virus? ¿Qué sugieren estos datos sobre cuál es el componente viral que induce la respuesta protectora? Justifique su respuesta.
b. Otros estudios demuestran que el infiltrado inflamatorio es necesario para la protección de los ratones contra las infecciones letales con el virus. Explique el
proceso probable mediante el cual se induce la respuesta inmune innata al RV y proporciona protección contra este virus.
c. Su colega virólogo muestra que el virus se replica en el citosol de las células epiteliales infectadas de la vejiga, con un ARN de doble cadena (ARNbc)
intermediario en el ciclo de replicación. ¿Esperaría que las células epiteliales infectadas produzcan su propia respuesta protectora innata? Explique cómo
podría generarse tal respuesta. El hecho de que se requiera el infiltrado inflamatorio indica que las células epiteliales no están generando su propia respuesta
protectora. ¿Por qué cree que esto podría ser?
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CAPÍTULO 4 - Inmunidad Innata

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Universidad

KUBY. Inmunología, 8e

CAPÍTULO 4: Inmunidad innata

Después de revisar este capítulo, será capaz de:

Respuestas inmunes celulares innatas

Proteínas y péptidos antimicrobianos

Receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors)

Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns)

Patrones moleculares asociados al daño (DAMP, damage-associated molecular patterns)

Receptores tipo Toll (TLR, toll-like receptors)

Receptores de lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptors)

Receptores de tipo NOD (NLR, NOD-like receptors)

Receptores tipo AIM2 (ALR, AIM2-like receptors)

Receptores tipo RIG-I (RLR, RIG-I-like receptors)

Muerte celular regulada

Células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells)

Atributo Inmunidad innata Inmunidad adaptativa

Tiempo de Minutos/horas Días

Componentes Muchos péptidos antimicrobianos, proteínas y otros mediadores, Anticuerpos y citocinas

BARRERAS ANATÓMICAS A LA INFECCIÓN

BARRERAS ANATÓMICAS A LA INFECCIÓN

Las barreras epiteliales impiden la entrada de patógenos al interior del cuerpo

Proteínas y péptidos antimicrobianos que matan a posibles invasores

Proteína/péptido Ubicación* Actividades antimicrobianas

Proteína/péptido Ubicación* Actividades antimicrobianas

RECEPTORES CELULARES DE RESPUESTA INNATA Y SEÑALIZACIÓN

TLR y sus ligandos

TLR* Ligando(s) Microbios

TLR1 Lipopéptidos triacil Micobacterias y bacterias gramnegativas

TLR2 Peptidoglucanos Bacterias grampositivas

Proteínas ligadas a GPI Tripanosomas

Lipomanano, lipoproteínas Micobacterias y otras bacterias

Zimosan Levaduras y otros hongos

TLR* Ligando(s) Microbios

TLR1 Lipopéptidos triacil Micobacterias y bacterias gramnegativas

TLR2 Peptidoglucanos Bacterias grampositivas

Proteínas ligadas a GPI Tripanosomas

Lipomanano, lipoproteínas Micobacterias y otras bacterias

Zimosan Levaduras y otros hongos

TLR3 ARN de doble cadena (ARNbc) Virus

TLR4 LPS Bacterias gramnegativas

Proteína F Virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus)

Glucoproteína G Virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus)

TLR5 Flagelina Bacteria

TLR6 Diacil lipopolipéptidos Micobacterias y bacterias grampositivas

Zimosan Levaduras y otros hongos

TLR7 ARN monocatenario (ARNss) Virus

TLR8 ARN monocatenario (ARNss) Virus

TLR9 Dinucleótidos CpG no metilados ADN bacteriano

Componentes del herpesvirus Algunos herpesvirus

Hemozoína Subproducto del hemo del parásito de la malaria

TLR10 Desconocido Desconocido

TLR11 Desconocido Bacteria uropatogénica

Profilina 2x Toxoplasma gondii

TLR12 Profilin Toxoplasma gondii

TLR13 rRNA Bacteria grampositiva

Desconocido Virus de la estomatitis vesicular

Vías de señalización TLR

Vías de señalización dependientes de MyD88

Vías de señalización dependientes de TRIF

Davis BK, et al. Annual Review of Immunology. 2011;2 9:707.

Los ALR se unen al ADN citosólico

Los RLR se unen al ARN viral citosólico