Farmacología Cardiovascular - Cardiopatía Isquémica

1
EM Ylarri // Farmacología Cardiovascular. De la molécula al paciente. Cardiopatía isquémica.
2
Ernesto Miguel Ylarri
Farmacología
Cardiovascular
De la molécula al paciente
Cardiopatía isquémica
Editorial Sciens
BUENOS AIRES
3
Farmacología cardiovascular: de la molécula al paciente: Cardiopatía Isquémica / Ernesto Mi-

guel Ylarri ... [et al.]; dirigido por Ernesto Miguel Ylarri.- 1a ed.- Ciudad Autónoma de Buenos
Aires: Sciens, 2020.
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ISBN 978-987-3973-28-4
1. Farmacología. 2. Cardiología. 3. Medicina. I. Ylarri, Ernesto Miguel, dir.

CDD 615.71
PRIMERA EDICIÓN
AGOSTO DE 2020
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ISBN 978-987-3973-28-4
© 2020, Editorial Sciens S.R.L. ®

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11.723 y 25.446.
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Índice
Autores ..................................................................................................................... 7
Prólogo ..................................................................................................................... 9
Descripción de la obra ................................................................................................ 11
Capítulo 1 - Endotelio y prevención cardiovascular .......................................................... 15

Pedro Forcada
Capítulo 2 - Actividad física y cardiopatía isquémica aterosclerótica ................................... 31

Luis Cicco
Capítulo 3 - Betabloqueantes en la cardiopatía isquémica .................................................. 45

Ernesto Ylarri
Capítulo 4 - Uso racional de los bloqueantes

de los canales de calcio en la cardiopatía isquémica ........................................................ 53
Luis María Pupi
Capítulo 5 - Farmacología de los nitratos y su uso en cardiopatía isquémica .......................... 65

Ivan Recabarren, Ernesto Ylarri
Capítulo 6 - Antianginosos no nitritos ............................................................................. 79

Ezequiel Zaidel
Capítulo 7 - Uso racional de inhibidores del sistema

renina angiotensina en cardiopatía isquémica ................................................................. 85
Ezequiel Zaidel
Capítulo 8 - Uso racional de antiplaquetarios en cardiopatía isquémica ................................ 93

Juan Pablo Costabel, Andreina Gil Ramirez
Capítulo 9 - Uso racional de anticoagulantes y fibrinolíticos en cardiopatía isquémica ............ 105

Juan Pablo Costabel
Capítulo 10 - Estatinas y cardiopatía isquémica .............................................................. 117

Alfredo Lozada
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6
Director
Ernesto Ylarri
Médico Cardiólogo.
Jefe del Servicio de Cardiología. Hospital Héctor Cura. Olavarría.
Profesor Adjunto de Medicina. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Centro de la Provin-
cia de Buenos Aires.
Dirección de correspondencia: Avda. Pringles 4595 (7400) Olavarría. Provincia de Buenos Aires.
E-mail: emylarri@gmail.com
Autores
Luis Cicco
Jefe del Servicio de Rehabilitación Cardiovascular. Clínica del Corazón. Tandil.
Máster Universitario en Avances en Cardiología. Universidad Católica San Antonio.
Presidente de la Sociedad de Cardiología de la Sierra y Centro de Buenos Aires. Federación Argentina
de Cardiología.
E-mail: drciccolh@gmail.com
Juan Pablo Costabel

Jefe de Unidad Coronaria.
Coordinador de docencia e investigación. ICBA - Instituto Cardiovascular de Buenos Aires.
Pedro Forcada
Doctor en Medicina.
Especialista en Hipertensión Arterial.
Médico de Planta del Servicio de Cardiología de CEMIC.
Jefe del Laboratorio Vascular No Invasivo DIM Prevención Cardiovascular y Cardioarenales.
E-mail: pforcada@gmail.com
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Andreina Gil Ramirez

Médica.
ICBA - Instituto Cardiovascular de Buenos Aires.
Luis María Pupi

Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Univerdidad de Buenos Aires (UBA).
E-mail: lmpupi@hotmail.com
Ivan Recabarren
Médico Especialista en Terapia Intensiva.
Servicio de Terapia Intensiva Hospital Héctor Cura (Olavarría).
Ezequiel Zaidel
1ra. Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA).
Servicio de Cardiología, Sanatorio Güemes.
E-mail: loszaidel@yahoo.com
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Prólogo
Como continuación de la obra “Farmacología Cardiovascular, de la molécula al pacien-

te” esta cuarta entrega trata de la enfermedad arterial, especialmente de la cardiopatía
isquémica. Como es habitual, partiendo de un abordaje fisiopatológico, se analizan los
mecanismos de acción, los efectos colaterales y el uso racional en diferentes aspectos de la
cardiopatía isquémica. Comenzando por el análisis del endotelio, donde comienza la enfer-
medad aterosclerótica y donde actúan muchos fármacos usados en la prevención, se analiza
en profundidad la utilidad del cambio del estilo de vida, el rol actual de drogas “clásicas”
como estatinas, betabloqueantes, nitratos o bloqueantes cálcicos, los cambios de paradig-
mas en el uso de inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona, antiagregantes,
anticoagulantes y fibrinolíticos y el análisis del lugar que puedan tener los nuevos fármacos
utilizados en la prevención, como los nuevos antidiabéticos o el manejo adecuado del sín-
drome metabólico.
Si bien la farmacología de muchas de estas drogas o intervenciones fue tratada en tomos
previos, aquí se resalta el papel en la enfermedad vascular.
Dr. Ernesto Miguel Ylarri
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10
Descripción de la obra
Capítulo 1. Endotelio y prevención cardiovascular: de la célula a la prevención integral del

paciente
El endotelio tiene enorme importancia en la fisiología vascular, es blanco de muchas

intervenciones farmacológicas y su disfunción una causa y un elemento esencial en la fi-
siopatología de muchas enfermedades especialmente la aterosclerosis. La complejidad de
su estructura y función se ve en las diferencias, en distintos territorios, en lo que respecta
a capacidad de permeabilidad de moléculas y sustancias formes, a los factores derivados
del endotelio liberados (vasoactivos, reguladores de la coagulación/trombosis, inflamatorios,
etc.) y a su sensibilidad a fármacos. El endotelio también es muy sensible a las condiciones
de carga y flujo de la circulación. Uno de los desafíos actuales es la validación de métodos
para la evaluación clínica de la función endotelial, están en pleno desarrollo y pronto serán
herramientas confiables para una detección más temprana del paciente en riesgo de enfer-
medad cardiovascular y dirigir estrategias más específicas y efectivas de prevención.
Capítulo 2. Actividad física y cardiopatía isquémica aterosclerótica
Ya sea en la disminución de síntomas, en la prevención de eventos, o en la reducción

de la mortalidad, el tratamiento farmacológico de la cardiopatía isquémica es múltiple en
relación a las opciones y a los targets posibles. Una opción muy válida en el manejo de la
enfermedad isquémica aterosclerótica es el hábito de la actividad física, capaz de mejorar
tanto síntomas como el pronóstico, a través de diversos “mecanismos de acción”. De esta
forma podemos decir que contamos con una polipill natural tanto para la prevención prima-
ria como secundaria. La forma en que lo hace es por efectos vasculares centrales (mejoría
de la función diastólica como aumento de la fracción de eyección), periféricos (disminución
de la resitencia periférica, mejoría de la función endotelial y de la biomecánica arterial) o
efectos neuroautonómicos (caída del tono simpático y disminución de la angiotensina II o
del ANP y BNP) y sobre el perfil lipídico.
Capítulo 3. Betabloqueantes en la cardiopatía isquémica
Diversos fármacos son capaces de reducir la mortalidad y mejorar el pronóstico en pacien-

tes con cardiopatía isquémica. Los betabloqueantes pueden hacerlo en algunos contextos
como en el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca, aunque en general tienen, como
los bloqueantes cálcicos y nitratos, una importancia solo en reducir síntomas. Los mecanis-
11
mos de acción de los BB en el tratamiento de la CI son bien conocidos. El efecto final, la

reducción del consumo de oxígeno y una mejoría en la eficiencia miocárdica, parece deber-
se a un cambio del sustrato miocárdico de oxígeno, desde la oxidación de ácidos grasos a la
de glucosa. Por ello son útiles en la angina de esfuerzo y en el infarto de miocardio, y menos
en la angina inestable y vasoespástica. Persisten las dudas en sus efectos sobre progresión
de aterosclerosis, interacción de efectos metabólicos con la evolución de enfermedad co-
ronaria, contraindicaciones y uso de fármacos con propiedades adicionales al betabloqueo.
Capítulo 4. Uso racional de los bloqueantes de los canales de calcio en la cardiopatía is-
quémica
Los bloqueantes de los canales de calcio son fármacos muy útiles en la hipertensión ar-
terial y arritmias, y también como antiisquémicos. El mecanismo básico es la inhibición de
canales de calcio voltaje dependientes, con efecto inotrópico y cronotrópico negativo y vaso-
dilatador en múltiples lechos vasculares. Las diferencias en la selectividad de los diferentes
bloqueantes cálcicos es la responsable de diferencias en los efectos hemodinámicos de
cada uno de los mismos y de sus indicaciones y contraindicaciones. Además de los efectos
hemodinámicos clásicos, se han descripto efectos pleiotrópicos, especialmente una influen-
cia directa sobre los procesos endoteliales, reducción de la oxidación de lipoproteínas y las
proliferación y migración de células del músculo liso, lo que puede retrasar el desarrollo
de aterosclerosis. La vida media larga o la liberación prolongadas son esenciales para uso
adecuado. Su neutralidad metabólica es otro elemento importante para su consideración en
la cardiopatía isquémica y de patologías coexistentes.
Capítulo 5. Farmacología de los nitratos y su uso en cardiopatía isquémica.
Los nitratos son utilizados en farmacología cardiovascular desde hace 150 años, aunque
no se ha desentrañado completamente su mecanismo de acción. Estas prodrogas son meta-
bolizadas (bioactivadas) en el nivel mitocondrial lo que permite liberar ON. El rol fisiológico
del ON no solo lo encontramos en la vasculatura, sino también en el sistema nervioso central
y periférico y en muchas y diversas reacciones biológicas. Los efectos antiisquémicos de-
penden no solo de los efectos hemodinámicos al reducir la demanda miocárdica de oxígeno
y mejorar el flujo sanguíneo miocárdico, sino por otros efectos antiplaquetarios y sobre
el precondicionamiento isquémico. Estos efectos se contrabalancean en su uso continuo
con mayor estrés oxidativo, disfunción endotelial y desarrollo de tolerancia a sus efectos
terapéuticos. Conservan un lugar relevante en el manejo agudo de la crisis hipertensiva,
insuficiencia cardíaca aguda descompensada, síndromes coronarios agudos y su utilidad
originaria, el alivio de síntomas en angina de pecho crónica.
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Capítulo 6. Antianginosos no-nitritos
Diversos fármacos no nitratos provocan mejoría en los síntomas anginosos por mecanismos
diversos como acciones sobre el metabolismo y la frecuencia cardíaca sinusal entre otros.
La trimetazidina es un modulador metabólico sin efectos hemodinámicos. Se reconoce su
beneficio para el tratamiento de la isquemia miocárdica por aterosclerosis epicárdicas como
en la enfermedad microvascular. La ivabradina produce bradicardia sinusal sin alteraciones
en la contractibilidad. El mayor beneficio se observó en paciente con mayor frecuencia car-
díaca basal, y en los pacientes más sintomáticos. El nicorandil se trata de un nitrito con un
efecto adicional: apertura de canales de potasio vasculares, lo que provoca vasodilatación
adicional. La ranolazina presenta dos mecanismos de acción: reduce la concentración de
calcio intracelular e inhibe la beta oxidación de los ácidos grasos favoreciendo la glucólisis
aeróbica. Otros candidatos son el alopurinol, inhibidores de la carnitina-palmitoil-transfera-
sa 1, y el fasudil, un inhibidor de la vía Rho-Quinasa.
Capítulo 7. Uso racional de de inhibidores del sistema SRAA en cardiopatía isquémica
La mayoría de los pacientes cardiópatas reciben inhibidores del SRAA por uno u otro motivo.
Sin embargo, los sustratos fisiopatológicos, evidencias clínicas, y recomendaciones, no son uni-
versales y muchas veces se extrapolan resultados de una entidad a otra. Los efectos vasodilata-
dores de los antagonistas del sistema renina angiotensina se explicarían por una reducción de
los niveles de angiotensina II y en el caso de los iECA también por la elevación de las concentra-
ciones de bradiquinina (que eleva los niveles de óxido nítrico). Estos efectos pueden observarse
en la arteria coronaria y en la microvasculatura. Muchas otras dianas pueden ser afectadas
secundariamente por lo que los antagonistas del sistema renina angiotensina podrían tener be-
neficios en pacientes con enfermedad coronaria por efectos sobre el vasoespasmo, la reestenosis
de stents, la hemostasia, la función de la microvasculatura, la fibrosis e hipertrofia miocárdicas
y las arritmias. Factores farmacogenéticos pueden explicar variaciones en la respuesta.
Capítulo 8. Uso racional de antiplaquetarios en cardiopatía isquémica
La adhesión, reclutamiento y agregación plaquetaria dependen de múltiples mediadores

y mecanismos reguladores endógenos y exógenos. Junto a la activación de la coagulación
y otros elementos como el shear stress, son responsables de los accidentes de placas. El
desarrollo de fármacos que inhiben la adhesión plaquetaria ha demostrado beneficio en la
prevención de eventos trombóticos y en su recurrencia a largo plazo, manifestados princi-
palmente como síndromes coronarios agudos (SCA), accidentes cerebrovasculares (ACV)
y enfermedad vascular periférica (EVP). Los principales targets son la COX-1, el receptor
P2Y12, la glicoproteína IIb-IIIa, la trombina, y otros. La asociación de 2 de estos fármacos
esta frecuentemente indicada, lo que constituye un desafío, para mantener el delicado equi-
librio entre la prevención de eventos isquémicos sin tener mayores riesgos hemorrágicos.
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Capítulo 9. Uso racional de heparina y fibrinolíticos en la enfermedad coronaria
Junto con los antiagregantes, la heparina y los trombolíticos son de mucha importancia en
el manejo de síndromes coronarios agudos e infarto de miocardio. Existen diversos ensayos
clínicos con heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, la bivaliridina y el
fondaparinux siempre con el objetivo de reducir complicaciones como reinfarto y trombosis
de stent. Sin embargo, es importante la consideración del balance riesgo beneficio entre la
prevención de estas complicaciones trombóticas y el riesgo de sangrado, lo que cambia lue-
go de considerar la trombolisis farmacológica, la reperfusión mecánica, los accesos radiales
o el uso de inhibidores potentes del receptor P2Y12 o el tipo de síndrome coronario.
Capítulo 10. Estatinas y cardiopatía isquémica
La aparición de las estatinas, cambió el paradigma de prevención cardiovascular. Pocas

drogas como ellas tienen indicaciones tan amplias, presentan resultados indudables tanto
en modificación de los niveles lipídicos, protección contra la aterosclerosis y prevención de
eventos, en un marco de seguridad. De todas maneras, deben tomarse ciertas precauciones
al administrarlas en pacientes con insuficiencia renal, que toman fármacos con los que
pueden interactuar, en los que tengan efectos adversos por ellas, mayormente la miopatía,
no siempre fácil de diagnosticar adecuadamente, o cuando hay que asociarlas con otros
hipolipemiantes cuando no se cumplen las metas.
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Capítulo 1
Endotelio y prevención cardiovascular: de la

célula a la prevención integral del paciente
Pedro Forcada
Perspectiva histórica En las dos décadas siguientes un impre-

sionante número de investigadores se lan-
El estudio de la ultraestructura arterial y zaría a entender los “factores derivados del
en particular del endotelio está íntimamente endotelio” que modulaban la vasomoción, el
ligado al desarrollo de la microscopia a me- remodelamiento de la pared y los procesos
diados de 1600. M. Malpighi (1628-1694), hemostáticos e inmunológicos, y el papel
estudiando preparados animales describió central del endotelio en los mismos. Esta in-
conexiones finas como cabellos entre las vestigación incluyó dos premios Nobel, uno
arteriolas y las vénulas y por ello las deno- por la prostaciclina (1970) y otro por el óxi-
minó “capilares”. Ulteriormente, tanto W. do nítrico (1988), este último considerado
Harvey (1578-1658) en “De Motu Cordis”, la molécula del año en 1992 por Science,
como J.L. Pouseuille (1799-1869) intuían en reconocimiento a sus múltiples funcio-
que había un sistema microvascular que nes biológicas, entre las cuales muchas son
permitía que la sangre pasara de izquierda mediadoras endoteliales.
a derecha y definían en forma abstracta la Desde entonces el endotelio ha sido sujeto
“microcirculación”. de investigación básica y clínica intensiva
A comienzos del siglo XX ya se describía la y al cabo de medio siglo, si bien se conoce
estructura arterial en tres capas con el endo- bastante de su funcionamiento e importan-
telio, la media muscular y la adventicia, al cia biológica (es el primer órgano neuroen-
menos en grandes vasos. docrino en tamaño y función de nuestro or-
A fines de 1960 H. Florey (1898-1968), ganismo), no se ha establecido clínicamente
que trabajaba con Fleming en estudios de mi- el valor de la detección de la disfunción en-
crobiología y descubrieron la penicilina y por dotelial y las medidas terapéuticas dirigidas
ello ganaron el premio Nobel, estaba enfoca- al endotelio que puedan repercutir favora-
do principalmente en el estudio de las arte- blemente sobre la función vascular y la en-
rias y escribió: “el endotelio es algo más que fermedad aterosclerótica.
una capa de celofán nucleado” intuyendo que
esas células tenían más funciones que la de Estructura y función de la célula endotelial
simple barrera entre la luz y la pared vascular
por lo que había observado en una vida dedi- Conceptos de esqueleto celular, cilios, clones
cada al estudio de las arterias y como algunas y otros
sustancias pasaban de la luz a la pared vascu-
lar, unas a través y otras entre las uniones de Esencialmente la célula endotelial es una
las células endoteliales (Figura 1). célula aplanada que recubre la superficie
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vascular, pero difieren en el tipo de unio- Incluso, entre las uniones, pueden pasar
nes entre ellas, según el requerimiento de elementos formes de la sangre como los
selectividad para el tipo de moléculas a fil- monocitos que, una vez reconocidos y ya
trar u otras funciones más específicas como transformados en macrófagos, participan en
el transporte selectivo de macromoléculas. procesos inmunoinflamatorios junto a cier-
Figura 1
Imágenes del endotelio normal y patológico.
Adaptado de cita: Boulanger CM, et al.
16
tos tipos de linfocitos y células helper. riñón, del corazón o del cerebro. Por eso el
Sin embargo, las células endoteliales son concepto de clones, con características es-
muy diferentes según el territorio vascular, pecíficas según el órgano y función. Sin em-
sean arterias, venas o capilares, o el órgano bargo, si se trasplanta una célula endotelial
del que se trate: el del capilar del hígado, del de un órgano a otro, ésta cambia su estruc-
Figura 2
Esquema de los receptores y vías del endotelio para producir factores de vasodilatación.
Ach: acetilcolina
AVP: péptido vasoactivo
A, NA: adrenalina noradrenalina
AA: ácido araquidónico
ADP: adenosin difosfato
5-HT: serotonina
FRDEs: factores de relajación derivados de endotelio
Adaptado de cita: Boulanger CM et al.
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tura y funciones según las células vecinas. diciones hemodinámicas o estímulos neuro-
Los factores derivados de endotelio también hormonales (Figuras 2 y 3).
difieren según territorio, siendo importante
por ejemplo en el cerebro el óxido nítrico, en Endotelio de la circulación coronaria
el miocardio el factor de hiperpolarización y
en otros territorios la prostaciclina. El lecho vascular coronario tiene algunas
Dado que la célula endotelial debe adap- características únicas que lo diferencian no-
tar la estructura vascular a las condiciones tablemente de la microcirculación del resto
de carga, está diseñada con un esqueleto y de órganos de la economía.
con receptores a la deformación por la pre- En primer lugar, se perfunde mayormente
sión y el flujo que transducen las señales en diástole ya que el corazón, genera resis-
a los sistemas subcelulares que procesaran tencia al flujo en sístole. En segundo lugar,
las respuestas. El estrés de cizalla o shear este órgano tiene una elevadísima demanda
stress deforma a la célula endotelial y con metabólica y puede autoregular dentro de
ello el esqueleto celular y esto se traduce ciertos límites su perfusión en función de
en mayor o menor respuesta vasorelajadora. esta. Finalmente, los vasos coronarios ejer-
También las células endoteliales tienen cen una profunda interacción funcional con
cilios, que les permiten sensar el sentido del el rendimiento miocárdico, desde el papel
flujo sanguíneo y son tan sensibles que, si de un exoesqueleto de contención hasta la
éste se invierte, también lo hace la función producción de gran cantidad de mensajeros
endotelial. Están conectados y son partes que regulan por ejemplo el inotropismo.
del citoesqueleto y de la cubierta externa de La relación entre el flujo y la presión coro-
la célula conocida como cavéolas (cavernas) narias medios está regulada por vía autonó-
una intrincada superficie tunelizada por mica, neural y hormonal, lo que se conoce
fuera de la membrana citoplasmática pero como “autoregulación”. La autoregulación
íntimamente relacionada con ella y donde de la circulación coronaria tiene tres meca-
se encuentran muchos receptores específi- nismos principales 1) el metabólico, 2) el
cos. Tal es la sensibilidad de estos órganos miogénico y 3) el endotelial. Sin embargo,
que en las áreas donde el flujo es reverso, es evidente el rol predominante que juega el
el endotelio produce menos factores vaso- endotelio entrelazando las tres vías y estos
relajadores. mecanismos como efector principal.
Finalmente, el endotelio también produce El mecanismo metabólico radica princi-
mediadores de vasoconstricción y vasoproli- palmente en la microcirculación miocárdi-
feración, protrombóticos o anti trombóticos, ca que se regula por diferentes mediadores
que responden, según corresponda, en caso como adenosina, el pH y el CO2 que produ-
de injuria vascular, contracción de volumen cen vasodilatación, pero fundamentalmente
o sobrecarga hipertensiva. Por lo tanto, jue- el nivel de oxígeno, que es vasoconstrictor y
ga un papel central en la vasomoción, la re- que al descender produce vasodilatación. La
paración de los vasos y es el arquitecto de estrecha relación entre la presión parcial de
las modificaciones de la estructura vascular, oxígeno arterial y venosa muestra que este
conocido como remodelado vascular. Es im- mecanismo es fundamental. Este mecanis-
portante destacar que es capaz de procesar mo es el más importante para adaptar el
y responder a distintos tipos de noxas, con- flujo coronario a las demandas metabólicas.
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Figura 3
Esquema de los receptores y vías del endotelio para producir factores de vasoconstricción.
ACh: acetilcolina.
AA: ácido araquidonico.
ADP: adenosin difosfato.
5-HT: serotonina.
FCDEs: factores de contracción derivados de endotelio.
Adaptado de cita: Boulanger CM, et al.
19
El segundo mecanismo de regulación es de responder en forma binaria, (“estímulo

el miogénico y permite adaptar la tensión o inhibición” o “bloqueo o facilitación”) de
parietal de los vasos coronarios a la presión acuerdo con el estado de salud endotelial,
muscular externa variable de miocardio, y generar respuestas en salud (fisiológicas) y
fundamentalmente regular la presión y el en enfermedad (anómalas).
flujo en la microcirculación. Podría incluso Al tratarse de células multifuncionales,
estar relacionado también, en cierto grado, sumamente complejas y sofisticadas, pro-
como el anterior por la presión parcial de vistas de un sistema inteligente de sensado
oxígeno, que genera vasoconstricción, pero y procesamiento, el abanico de posibilida-
siempre en función del estrés parietal. des diagnósticas y terapéuticas es infinito
Finalmente, el tercero, el mecanismo en- y muy variable según la situación clínica y
dotelial regula fundamentalmente el flujo en el estado del endotelio. Esencialmente estos
los grandes vasos coronarios y se relaciona procesos consisten en estímulos que afec-
con el flujo y el estrés de rozamiento (shear tan el endotelio, desde la luz vascular o des-
stress) que generará liberación de óxido de la pared y este responde con diferentes
nítrico y prostaciclinas (como el factor de mediadores conocidos como factores “deri-
hiperpolarización o EDHF). El objetivo es vados de endotelio” sean vasoconstrictores
modular el flujo y el diámetro de los vasos (endotelina, prostaglandina E2) o vasorela-
coronarios durante las modificaciones de jadores (ON, prostaciclina, factor de hiper-
la presión sistémica. Cuando el endotelio polarización, etc.), protrombóticos (trombo-
disfunciona o recubre lesiones ateroscleró- modulina, PCR, PAI, etc.) o antitrombóticos
ticas o post angioplastia se ha observado (antitrombina, tPA, etc.).
un comportamiento paradójico frente a los En estado de salud del endotelio estos
estímulos vasodilatadores produciendo va- mediadores propenden a restaurar la ho-
soconstricción. meostasis, pero, por el contrario, si está en-
Habitualmente los mecanismos miogénico fermo, paradójicamente pueden agravar la
y endotelial actúan primero y luego se activa situación. Por ejemplo, si el estímulo es hi-
el metabólico mientras que, si se modifican pertensión, la sobrecarga mecánica deforma
las condiciones metabólicas miocárdicas, la célula endotelial y entonces la respuesta
se activa primero el metabólico y se ajustan es la liberación de factores vasorelajadores,
luego los otros dos. como óxido nítrico, prostaciclina u otros que
relajan la media muscular y disminuyen la
¿Para que sirve el endotelio? tensión de pared.
Si la célula endotelial está enferma res-
Conceptos de fisiología del endotelio: un ponde con menos factores vasorelajadores
transductor polimodal bifásico. Un órgano o incluso con vasoconstrictores como la
transdimensional y transdisciplinario. endotelina u otras prostaciclinas vasocons-
trictoras (Figura 3). Esta situación puede
La célula endotelial, es una célula alta- repetirse en las demás vías en las que está
mente especializada y con un intenso me- involucrado el endotelio como la regulación
tabolismo. Podría definirse como un “trans- de la coagulación y trombosis o los mecanis-
ductor polimodal bifásico” ya que puede mos inmunoinflamatorios.
procesar múltiples tipos de estímulos y pue- Tan potente es su poder de amplificación,
20
que el endotelio estaría involucrado en las jia generalizada, y en los casos más graves,
respuestas inflamatorias generalizadas post refractaria a las medidas terapéuticas más
bomba o en ciertas sepsis, con una vasople- enérgicas.
Figura 4
Esquema del continuo cardiovascular según Victor Dzau.
Adaptado de Dzau VJ, et al.
21
Por otro lado, la disfunción focal, juega un llos pacientes que la presentan, tienen peor
papel fundamental en el desarrollo y com- evolución que aquellos que recuperan su
plicación de las lesiones ateroscleróticas, en función o no la habían perdido. Los pacien-
especial porque el endotelio puede alterarse tes con insuficiencia cardíaca que presentan
puntualmente en el área comprometida por disfunción endotelial tienen peor evolución
el proceso aterosclerótico, mientras funcio- clínica, responden menos a las medidas te-
na normalmente en otras regiones. rapéuticas y tienen peor pronóstico respecto
a aquellos que tienen endotelio disfuncio-
Conceptos de clínica: el endotelio y el con- nante o no recuperan la función con el tra-
tinuo cardiovascular. Un órgano involucrado tamiento.
en toda la patología cardiovascular y a veces Como se puede ver con esta lista de situa-
ignorado ciones clínicas, el endotelio está presente y
juega un papel fundamental en el inicio, el
Por todo lo descripto más adelante, el en- desarrollo y la evolución del continuo cardio-
dotelio está involucrado en el continuo car- vascular (Figura 4).
diovascular desde su comienzo, tanto por
su papel crucial en la defensa contra los ¿Cómo se mide la función endotelial?
factores de riesgo cardiovascular, como en
el desarrollo y complicación de las lesiones Conceptos sobre técnicas para la evaluación
ateroscleróticas, es decir antes y en el even- de la función endotelial: experimentales, in-
to y luego de la complicación, hasta en las vasivas y no invasivas. La medición desde la
fases finales como la insuficiencia cardíaca, perspectiva clínica y sus implicancias futuras.
siendo aquí, uno de los efectores más impor-
tantes de los mecanismos neurohormonales, Los órganos pueden estudiarse por obser-
regulando la perfusión territorial, la función vación directa de su función como el corazón
miocárdica y la hemodinamia en general. o pueden estudiarse a través de parámetros
Los hijos de pacientes con factores de neurohumorales, como las glándulas, siendo
riesgo, como dislipemia o aquellos con an- sin embargo lo más común la combinación
tecedentes cardiovasculares, muestran una de métodos. En el caso del endotelio, es
función endotelial deprimida respecto a más frecuente el uso de los segundos, sien-
aquellos de controles sanos, lo que indica do clínica y experimentalmente más prácti-
que la falla endotelial subyace en los co- co la medición de la función endotelial y sus
mienzos de la enfermedad vascular e inclu- mediadores.
so previa a la instalación de los factores de Los primeros estudios experimentales
riesgo. Cuando se instalan los factores de mostraban claramente que el comporta-
riesgo, los pacientes con disfunción endo- miento de un vaso al flujo o la distensión era
telial son más proclives a presentar lesiones diferente cuando tenía el endotelio o si éste
ateroscleróticas a edad temprana, con más había sido removido. La falta de endotelio se
frecuencia y más extensas y, por ende, a su- asociaba a alteraciones de la vasodilatación,
frir más eventos cardiovasculares. trombogénesis e incluso aterogénesis en for-
En los pacientes que han sufrido un even- ma mediata.
to CV mayor se ha demostrado una mayor En la fase clínica, inicialmente los estu-
frecuencia de disfunción endotelial y aque- dios requerían de instrumentación con ca-
22
téteres que medían el flujo y se observaba que permiten la digitalización de imágenes
la respuesta a diferentes mediadores (por y adquisición gatillada en sufracciones de
ejemplo, acetilcolina, prostaciclina etc.). segundo, se puede medir con precisión el
Posteriormente se desarrollaron la pletismo- comportamiento del vaso y en consecuencia
grafía, el doppler por ultrasonido y luego in- el endotelio en reposo y luego de interven-
novaciones más recientes como flujometría ciones que modifiquen el flujo y/o la presión.
por impedancia, pletismografía y doppler Obviando el extenso cuerpo de investiga-
con láser. Apoyados en sistemas de análisis ción básica en modelos de órgano aislado y
computarizados más rápidos y sofisticados de animales de laboratorio, es para destacar
Figura 5
Esquema de la técnica de medición de la función endotelial.
FDM: dilatación mediada por flujo.
Adaptado de Corretti MC, et al.
23
el aporte de D. Celermajer y colaboradores nadas substancias como jugo de cítricos o

en 1992, quienes desarrollaron una técnica antioxidantes o si el paciente hizo ejercicio
muy sencilla para medir la función endo- (camino mucho para llegar al hospital) o
telial y que es la más utilizada hasta estos fumó, la prueba mostrar un resultado falso,
días en investigación clínica. Esencialmente según el impacto de estos factores, sobre la
consistía en colocar el brazo en reposo y un célula endotelial. Es por lo que no extraña
manguito de tensiómetro en la raíz del brazo que la prueba de función endotelial, sien-
y medir el diámetro de la arteria humeral, en do esta una de los indicadores primigenios
condiciones basales. Luego se aplicaba un y más tempranos de enfermedad vascular,
período variable de isquemia (15 minutos) sea rechazada, subvalorada y denostada en
y al restituir el flujo del antebrazo, se pro- muchas guías y artículos.
ducía una sobrecarga abrupta de presión y Los resultados desconcertantes o muchas
flujo a las células endoteliales de la arteria veces discordantes, en general son resul-
humeral y esto producía liberación de facto- tado de un mal diseño del estudio o de la
res vasorelajadores, en especial óxido nítrico hipótesis que no consideran factores muy
(ON) (Figura 5). importantes de fallas en la prueba de fun-
Se consideraba que la ausencia de vaso- ción endotelial, emergentes por lo general
dilatación o un porcentaje muy reducido (< de poblaciones heterogéneas ya sea por
5 %) eran indicadores de disfunción endo- sexo, la presencia o no de medicación, el
telial. Para certificarlo, y descartar que no tipo de técnica o la preparación previa de
fuera una anomalía del sistema vasorelaja- los pacientes.
dor o una falla de las células musculares Sin embargo, la medición de la función
efectoras, pasado un tiempo prudencial (15 endotelial en laboratorios vasculares no in-
minutos), se administraba al sujeto un do- vasivos y en particular si están relacionados
nante de óxido nítrico (por lo regular nitritos a unidades de prevención cardiovascular,
sublinguales) que generaba vasodilatación permiten mediante el uso de esta y otras
certificando que la anomalía, era del endo- coordenadas vasculares como el remodelado
telio. A esta técnica se le han agregado va- vascular (por el espesor intima media carotí-
riantes como la compresión en la muñeca, deo), la indicadores de rigidez vascular (ve-
especialmente los investigadores franceses locidad de onda del pulso y presión aórtica
y el uso de pletismografía (infrarroja o la- central entre otros) y la presencia de placas,
ser) con “dedales” que se colocan uno en la detectar tempranamente la enfermedad vas-
mano que se realiza la isquemia y otro en la cular, instaurar medidas preventivas más
otra, como control. precisas y monitorear los efectos del trata-
Estas técnicas son muy operadores de- miento preventivo a nivel del órgano blanco:
pendientes, requieren de entrenamiento y la arteria.
equipos. Además, la preparación previa del En conclusión, cada vez se tiene un cono-
paciente es muy importante, dada la extre- cimiento más extenso de la fisiología y pa-
ma sensibilidad del endotelio, y también tología endotelial y su papel clave en dife-
un exhaustivo análisis de qué característi- rentes patologías que involucran al sistema
cas tiene a quien se realiza la prueba, dado cardiovascular y especialmente en las eta-
que puede incluso según la medicación, el pas más tempranas; además se dispone de
período menstrual o la toma de determi- métodos más simples, confiables y reprodu-
24
cibles para realizar la medición. Por lo tanto, Chi Chuan o Chi Kung) mejoran la función
es lógico predecir la gradual incorporación endotelial. Incluso en pacientes en rehabi-
de la evaluación de la función endotelial en litación por enfermedad coronaria o insufi-
el arsenal diagnóstico para la prevención y ciencia cardíaca no solo mejora la función
orientación de las medidas terapéuticas, en endotelial, sino que, como contrapartida, se
patología cardiovascular y en particular, la observa una mejoría asociada de la función
enfermedad aterosclerótica. cardiovascular y la capacidad funcional.
Bajar de peso conduce a una mejoría de los
¿Se puede actuar sobre el endotelio? parámetros metabólicos y los indicadores de
inflamación y activación inmune. Esto im-
Conceptos de terapéutica y prevención cardio- pacta favorablemente sobre la función en-
vascular enfocando el endotelio. Prevención dotelial y, por otro lado, como el endotelio
cardiovascular integral: dirigida al órgano juega un papel fundamental en el equilibrio
blanco, temprano e intensiva: el endotelio metabólico y el estado inmunoinflamatorio,
como paradigma. no solo de las arterias sino además de múl-
tiples órganos y así se completa un círculo
Hay una amplia variedad de intervencio- virtuoso de beneficios encadenados.
nes para prevenir y tratar la enfermedad En estado de salud, el endotelio regula no
cardiovascular aterosclerótica, sin embargo, solamente la adecuada perfusión de los ór-
muchos de los mecanismos involucrados ganos, sino que es un regulador fundamen-
en el efecto de estas son desconocidos y lo tal de nutrientes y mediadores neurohormo-
más interesante, es que en la mayoría de los nales en cada órgano y en casos específicos,
casos involucra directa o indirectamente al como el hígado o el riñón interviene espe-
endotelio. cíficamente en sus funciones. Cuando dis-
funciona o es agredido por noxas como los
Varias intervenciones no farmacológicas factores de riesgo, se altera marcadamente
como la dieta, sea cardiovascularmente esta función y esto es muy común en la obe-
sana o con nutracéuticos, el ejercicio, bajar sidad y el síndrome metabólico.
de peso y dejar de fumar han demostrado El tabaquismo es un factor de riesgo car-
mejorar la función endotelial y por consi- diovascular mayor y su efecto devastador so-
guiente los parámetros estructurales y fun- bre el endotelio es uno de los mecanismos
cionales vasculares, tales como remodelado, principales por lo que genera injuria vascular.
rigidez arterial y carga aterosclerótica. Los estudios muestran que no solo produ-
Las dietas parecidas a la mediterránea y la ce disfunción endotelial aguda y sostenida,
DASH, así como la adición de nutracéuticos sino que además actúa primordialmente en
como ácidos grasos polinsaturados o fuentes las vías de reacción aguda favoreciendo va-
de precursores de arginina, el aminoácido soconstricción y trombosis y con ello acci-
del que el endotelio extrae el óxido nítrico, dentes agudos de placas y complicaciones
han mostrado mejoría de los indicadores de cardiovasculares súbitas. El efecto es tóxico
función endotelial. directo ya que el cigarrillo contiene más de
El ejercicio aeróbico regular y el entre- 900 toxinas demostradas desde el cianuro a
namiento sistemático, al igual que técni- metales pesados y por otro lado la nicotina,
cas de meditación o relajación (Yoga, Tai que, a través de diferentes receptores, indu-
25
ce vasoconstricción y liberación de cateco- Estas drogas mimetizan el efecto del óxido

laminas que afectan la función vascular, la nítrico producido por el endotelio, pero al
coagulación sanguínea y la función plaque- administrarse en forma sistémica pierden la
taria entre otras. especificidad, selectividad y el ajuste bioló-
Claramente la cesación tabáquica, lleva a gico con el que el endotelio lo produce en
la recuperación de la función endotelial y a cantidad correcta, en el lugar necesario y en
corregir muchos de estos mecanismos pato- el momento preciso. Son potentes vasodila-
lógicos y un efecto favorable sobre la salud tadores de la circulación cerebral, coronaria
vascular, fundamentalmente al mejorar la y también venodilatadores. Por este motivo
función endotelial. son muy utilizados en las diferentes fases de
la enfermedad coronaria (aguda y crónica) y
Finalmente, en el área de intervenciones la insuficiencia cardíaca.
farmacológicas, una enorme cantidad de
grupos terapéuticos actúan sobre el endo- Los betabloqueantes de nueva generación,
telio como mediador o blanco terapéutico. en especial el nevibolol, involucran efectos
Esto incluye desde tratamientos con an- sobre la función endotelial que explican sus
tioxidantes y vitaminas (D y E) hasta los propiedades vasodilatadoras periféricas que
grandes grupos de drogas cardiovasculares, los diferencia de los más antiguos.
hipolipemiantes y antidiabéticos. En virtud
de que este capítulo está dirigido a el tema Los calcioantagonistas han demostrado
endotelio y prevención cardiovascular se efectos beneficiosos sobre la función endo-
mencionaran las drogas cardiovasculares e telial, probablemente relacionados con sus
hipolipemiantes por razones de espacio. En efectos sobre el transporte de calcio, un im-
otros capítulos se tratan los efectos sobre portante mensajero subcelular en los proce-
el endotelio de las drogas que actúan sobre sos de proliferación y reparación de la pared.
la coagulación y la trombosis, hipolipemian-
tes, antihipertensivos, inmunomoduladores Los bloqueadores del sistema renina an-
y otras intervenciones altamente comunes giotensina, están ampliamente relacionados
en Cardiología. con el endotelio, en especial los inhibido-
La mayoría de los grupos de drogas cardio- res de la enzima conversora de angiotensina
vasculares tienen efectos sobre el endotelio (IECA). No solo reducen la producción de
y su función o dependen, en gran parte, de angiotensina I y endotelina por el endotelio,
su efecto terapéutico. Estimular el endotelio poderosos promotores de vasoconstricción
sano o restaurar la función endotelial tiene y proliferación de la pared vascular, sino
importantes consecuencias sobre la estruc- que al aumentar la bradikinina favorecen
tura y función vascular, involucrando la va- la producción endotelial de óxido nítrico y
somoción, el remodelado vascular y efectos sus efectos beneficiosos sobre la estructura
sobre el proceso aterosclerótico. y función vascular. Estos agentes restauran
la función endotelial alterada y con ello la
Los donantes de óxido nítrico son amplia- protección de la pared vascular.
mente conocidos y son uno de los primeros En el caso de los bloqueadores del re-
utilizados en enfermedad coronaria e insufi- ceptor de angiotensina I tipo 1, reducen la
ciencia cardíaca: los nitritos y nitratos. producción de endotelina vía bloqueo del
26
receptor AT1, pero probablemente por el de los mecanismos propuestos sería a través
efecto de la angiotensina sobre receptores de un enzima, el fosfatidilinositol 3 kinasa
tipo 2, restauran la función endotelial y asi (PI3K) la que puede activar el óxido nítrico
podría mediar en sus efectos beneficiosos a sintasa.
nivel vascular. El endotelio, no solo es un eslabón fun-
damental en la cadena de reacciones de
Otros grupos de drogas, bloqueadoras de las drogas cardiovasculares y estimularlo, si
la endopeptidasa neutra, reducen la produc- está sano o recuperar su función si disfun-
ción de angiotensina y aumentan péptidos ciona, son efectos trascendentes al momen-
vasodilatadores, bradikinina (omapatrilat) o to de obtener resultados terapéuticos.
los péptidos natriuréticos (neprilisina) que El reto ahora es evaluar la función endo-
aumentan la producción de óxido nítrico o telial en forma sencilla y objetiva, detectar
mimetizan sus efectos a nivel subcelular au- la disfunción tempranamente y en un futuro
mentando el GMP cíclico como el caso de no muy distante, diseñar estrategias con el
estos últimos. endotelio como blanco terapéutico.
Finalmente, entre los diuréticos y por sus Conclusiones

efectos antifibróticos asociados a una sig-
nificativa reducción de morbimortalidad en El endotelio es el órgano neuroendocrino
estudios de enfermedad coronaria, es muy más grande del organismo y tiene un papel
difícil dejar sin nombrar a los antialdosteró- crucial en la fisiopatología cardiovascular.
nicos que probablemente por su mecanismo No solo regula la estructura y función vascu-
neurohumoral específico actúen sobre el en- lar, sino que interviene en la coagulación y
dotelio a varios niveles. la inmunidad y tiene incontables funciones
parácrinas y endocrinas. Además, es sensi-
Respecto a los hipolipemiantes, es muy ble a múltiples medidas terapéuticas tanto
importante destacar a las estatinas, las cua- no farmacológicas como farmacológicas.
les en gran parte ejercen sus efectos pleio- Las técnicas de evaluación clínica de la
trópicos, gracias al endotelio generando función endotelial están en pleno desarrollo
acciones vasodilatadoras, antitrombóticas, y pronto serán herramientas confiables para
antiremodelado y estabilizadoras de las pla- una detección más temprana del paciente
cas ateroscleróticas. Se ha demostrado que en riesgo de enfermedad cardiovascular y di-
mejoran la disfunción endotelial en diferen- rigir estrategias más específicas y efectivas
tes situaciones clínicas del continuo cardio- de prevención.
vascular. En conclusión, el endotelio pasa la prueba
de concepto, es un indicador precoz, simple
Incluso se ha descripto que diversos an- y fiable y pasible de intervenciones terapéu-
tidiabéticos actúan a través de la liberación ticas simples y efectivas si son implementa-
de óxido nítrico y esto puede, más allá del das precozmente, con la indicación correcta
descenso de la glucosa, contribuir con be- y monitoreadas adecuadamente.
neficios sobre la enfermedad vascular. Uno
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29
30
Capítulo 2
Actividad física y cardiopatía isquémica

aterosclerótica
Luis Cicco
Historia y presente zas de roce, como estímulo irritante y que la

endarteritis era parte de un mecanismo de
Nacemos, crecemos, nos reproducimos reparación. Todo un adelanto para la época,
y morimos. Un ciclo que se repite infinita- y con valor hasta el presente, ya que aún si-
mente permitiendo que la especie huma- guen vigentes algunos de los conceptos por
na siga persistiendo en la faz de la tierra él enunciados. Pero fue en 1976 cuando
y sigamos evolucionando como especie. Así Ross y Glomset, presentan la hipótesis de
la vida fluye y conlleva grandes misterios y la aterosclerosis como la respuesta a una in-
asediantes amenazas. juria donde las células de la pared vascular
Entre estos riesgos por vivir, y desde los oficiaban de respondedores a la misma. A
primeros días de nuestras vidas, nos en- partir de la misma se activa la producción
frentamos al proceso ateroesclerótico, tan de factores de crecimiento y la proliferación
silente e incesante en su cotidiano accionar de células musculares lisas. De esta fecha al
sobre nuestro árbol arterial. Este complejo presente la inflamación ganó protagonismo
proceso fue largamente estudiado, dándose en el proceso ateroesclerótico, pasando por
los primeros pasos del conocimiento en el la agresión y disfunción del endotelio, depó-
tema, con los estudios de Karl Rokitansky sitos lipídicos, proliferación de tejido conec-
en 1852, fecha en el cual se publica su libro tivo a nivel miointimal y formación de placa.
A Manual of Pathological Anatomy. En éste, Es decir que esta compleja obra teatral
presenta su “hipótesis de la incrustación”. llamada ateroesclerosis, cuyo escenario es
Esta teoría consideraba procesos que suce- el árbol arterial, cuenta con una escenogra-
dían en la capa interna de las arterias con fía muy variada y múltiples actores: endote-
degeneración de proteínas y fibrina especí- lio vascular, pared arterial, fuerzas de roce,
ficamente, que finalizaban en un interior de producción de óxido nítrico, activadores de
cristales de colesterol y glóbulos grasos. la inflamación, infecciones, etcétera, con un
No iba a pasar mucho tiempo hasta que, desenlace muy conocido, el posicionamien-
en 1856, Virchow formulase otra teoría del to en primer lugar de la mortalidad por todas
proceso que él mismo denominó endarteritis las causas de la enfermedad cardiovascular.
deformans, donde el ateroma se producía Según las encuestas de la Organización
como un proceso inflamatorio dentro de la Mundial de la Salud (OMS) 2015, murieron
íntima. Pero también sostuvo el valor de las 17,7 millones de personas por esta causa,
fuerzas mecánicas sobre la pared, las fuer- lo que representa un 31 % de todas las
31
muertes registradas en el mundo y posible- como el 4° factor de riesgo cardiovascular

mente encontremos muchos de los porqués después de la hipertensión arterial, el taba-
de tan desolador panorama, a un ritmo de quismo y la diabetes, y su mecanismo de
vida cada día más vertiginoso, automatizado acción lo constituye el alejamiento del ser
y mucho más sedentario. Así también en la humano al estímulo protector cardiovascu-
4ª Encuesta Nacional de Factores de Ries- lar, antiaterosclerosis de la AF.
go de Enfermedades Crónicas No Trasmisi- En la figura 1 podemos ver la relación di-
bles - 2018, el 44.2 % de la población de recta entre tiempo de AF realizado en nues-
nuestro país no cumple con las cantidades tros momentos libres (en horas por semana)
de actividad física (AF) básica para la salud: y la mortalidad por diferentes patologías con
4 de cada 10 argentinos realiza menos de un denominador común entre todas, el pro-
20 minutos de actividad aeróbica 3 veces ceso inflamatorio crónico.
por semana. Esto posiciona al sedentarismo
Figura 1
Riesgo de eventos seleccionados según el tiempo de actividad física moderada a severa.
32
La adaptación a la actividad física como tación, entre empleados de determinadas
estímulo compañías, con tareas más activas o seden-
tarias. Los trabajos físicamente activos te-
Basta recorrer la historia natural de los se- nían una menor incidencia de enfermedad
res humanos desde su condición de bípedos, coronaria en la mediana edad que los traba-
cazadores, recolectores, donde se vieron ex- jos físicamente inactivos, y más importante
puestos a la AF como un modo de vida. Su aún, la manifestación clínica de la enferme-
necesidad de trasladarse puso en marcha la dad era menos grave en los trabajadores físi-
utilización de los sistemas energéticos ae- camente activos comparados con sus pares
róbico u oxidativo y ante su necesidad de inactivos.
luchar para procurar sus presas más grandes
y fuertes dio uso a la glucólisis con acumu- “Mecanismo de acción” de la actividad fí-
lación de ácido láctico y de la fuerza como sica en el tratamiento de la cardiopatía is-
cualidad física. quémica
Queda claro que eso no era una rutina de
entrenamiento, ni una jornada deportiva, así Una de las mejores formas de comenzar a
como en los tiempos que corren. Sino que recorrer los puntos de acción de la AF sobre
era una modalidad de vida, el mero instinto el árbol vascular es a partir de la fórmula de
por la supervivencia. La necesidad misma consumo de oxígeno (VO2):
era el estímulo y así los aproximados seis
millones de años transcurridos, realizaron VO2= VMC x Diferencia arteriovenosa
todos los procesos adaptativos necesarios (VMC= volumen minuto cardíaco)
para tal fin.
Posiblemente todos estos años bajo el es- Podemos decir que esta fórmula tiene un
tímulo cotidiano de la AF, fueron los respon- componente central, el volumen minuto car-
sables de tan imbricados mecanismos que díaco, y un componente periférico reflejado
favorecieron el normal funcionamiento vas- en la diferencia arteriovenosa y la extracción
cular, y que llevaron a un exquisito equilibrio periférica de oxígeno (Figura 2). Cada uno
de todos sus componentes, disminuyendo o de los sectores va a tener distintos mecanis-
retrasando los mecanismos activadores de la mos de regulación y podrán ser influencia-
enfermedad ateroesclerótica en dicho órga- dos por la AF de diferente manera, variando
no. Pero la falta de dichos estímulos, que se así el producto final del VO2 y la salud vas-
reflejan en las encuestas, fueron un gatillo o cular resultante.
un acelerador del proceso aterosclerótico, el Ahora, si cada uno de los componentes de
envejecimiento arterial y en última instancia la fórmula y sus mecanismos de regulación
la enfermedad coronaria isquémica con sus se enfrentan ante alguna entidad nosológi-
aterradoras estadísticas. Basta para ejempli- ca, estímulo transitorio lesivo suficiente o
ficar esto, recordar la experiencia de Morris persistentemente inadecuado (por ejemplo,
J., realizada en Londres, en el año 1953 y obesidad, insulinoresistencia y sedentaris-
publicadas en The Lancet, donde demostró mo, entre otros), asistiremos a la manifes-
con una experiencia simple, comparando la tación clínica del proceso ateroesclerótico
presencia de enfermedad coronaria, su ma- a nivel arterial, con su abanico amplio de
nifestación clínica y la gravedad de presen- síntomas reflejada en el órgano irrigado, con
33
particular interés en este capítulo, en el ár- los tiempos que corren.

bol coronario. Estamos surcando tiempos de investi-
Desplegaremos a partir de este momen- gación respecto de qué tipos de fármacos
to un nuevo concepto de la AF como trata- uniríamos en un solo comprimido (polypi-
miento no farmacológico de la enfermedad ll), que garanticen el más amplio espectro
ateroesclerótica arterial. farmacológico en esta área. Y mientras dis-
En la actualidad hemos podido alcanzar cutimos acerca de la composición ideal, si
gracias a la farmacología, grandes metas en ésta debería contener aspirina, inhibidores
el área de prevención primaria y secundaria de la enzima convertidora, estatinas con o
de la salud cardiovascular, intentando po- sin ácido fólico, podemos decir que ya la hu-
nerle un freno parcial más o menos ambicio- manidad cuenta con una “polypill natural”,
so a la aparición o progresión de la enferme- probada en más de seis millones de años,
dad más desbastadora de la humanidad en denominada AF.
Figura 2
Efectos de la actividad física sobre el aparato cardiovascular.
Modificado de Gielen S. Circulation 2010.
34
Como enunciáramos más arriba en la fór- puntos de acción donde la AF comienza a
mula de VO2, si tomamos el volumen minu- mostrar sus efectos.
to, componente central y lo fraccionamos, Dentro de la composición del VMC tene-
tendremos la posibilidad de ver los primeros mos una importante influencia de la AF a
Figura 3
Efectos vasculares centrales de la actividad física.
35
Figura 4
Efectos vasculares periféricos de la actividad física.
36
través del mejoramiento de la relajación fundamental en la cardiopatía isquémica
diastólica. Se ha visto cómo los ejercicios de crónica. En este proceso multifactorial, el
resistencia tienen un claro efecto sobre la factor de crecimiento endotelial vascular
función diastólica del VI en personas sanas (FCEV) uno de los más estudiados, es libe-
y en sujetos enfermos, y así como también rado ante la mayor demanda metabólica y
los mismos ejercicios mejoran dicha dis- la hipoxia, siendo la AF un potente estímu-
función. Pero su efecto protector central no lo para su aumento. Estos efectos son ob-
solo se limita a la relajación diastólica, pie- servados en todos los lechos vasculares de
za fundamental en la cardiopatía isquémica nuestros músculos. A nivel miocárdico los
crónica, sino que también se ha observado ensayos llevados a cabo sobre cerdos entre-
un efecto sobre la remodelación inversa del nados, dirigidos por White y colaboradores,
ventrículo izquierdo (VI) con leves mejorías mostraron un incremento de la vasculariza-
en la fracción de eyección y reducciones en ción del 37 % después de un programa de
el diámetro diastólico final del mismo. entrenamiento de 16 semanas. Pero es más
Si seguimos desglosando las acciones fructífera la evidencia que muestra los mis-
centrales de la AF, también encontraremos mos efectos sobre el musculo esquelético
una reducción de la frecuencia cardíaca en después de distintas modalidades de entre-
reposo, lo que indica una disminución del namiento, ya sea por la cuantificación por
tono simpático. Este hecho ha sido confir- microscopía electrónica de la capilarización
mado por la disminución de los niveles de o por la demostración el incremento de la
catecolaminas que, a su vez, se acompaña transcripción del FCEV.
de una disminución en los niveles de an- Cuando analizamos el efecto sobre la fun-
giostensina II, aldosterona y factor natriuré- ción endotelial, encontramos aquí un factor
tico atrial luego de varias semanas de en- clave de la AF en su función de “polypill na-
trenamiento, todo esto asociado al aumento tural”. Cada día tenemos más información y
del efecto vagal (Figura 3). conocimientos de las implicancias del nor-
mal funcionamiento endotelial y su rol fun-
Respecto del componente periférico de la damental en la fisiología vascular. Cabe re-
fórmula (Figura 4), la resistencia periférica cordar la disfunción endotelial que coexiste
se ve influenciada por distintos factores que como causa y consecuencia del proceso ate-
pasaremos a describir: roesclerótico. Los efectos que en este sitio
de acción muestra la AF, se llevan a cabo a
• a. La capilarización muscular. través de múltiples mecanismos que iremos
describiendo en lo sucesivo.
• b. Función endotelial. El óxido nítrico, sintetizado por las célu-
las endoteliales, por acción de una enzima,
• c. Biomecánica arterial. el óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS)
responsable de la síntesis de éste, a partir
• d. Cambio telomérico. de la L arginina. El NO es un potente va-
sodilatador por su acción estimulante de
Al referirnos a la capilarización muscular, la relajación de la célula muscular lisa del
estaremos mencionando los efectos que la vaso. Esto lo logra a través del incremento
AF genera sobre la angiogénesis, aspecto en la actividad del guanilato ciclasa y por
37
consiguiente de la concentración de guano- tra el estrés oxidativo. El envejecimiento

sín monofosfato cíclico. Pero no menos im- tisular, se acompaña de un aumento de las
portante es la función que el NO tiene como concentraciones fisiológicas a nivel intra-
inhibidor de la adhesión plaquetaria, la pro- celular de las especies reactivas de oxíge-
liferación de células musculares lisas y la no (ERO) con la consiguiente capacidad de
expresión de moléculas de adhesión por la oxidar moléculas y formar compuestos muy
sabida alteración que en este aspecto mues- tóxicos, lo que comenzaría los mecanismos
tra la enfermedad ateroesclerótica vascular aterogénicos. La enfermedad ateroescleró-
en general y coronaria en particular. tica vascular se comporta funcionalmente
La AF a través del estímulo mecánico que como un modelo de arterias envejecidas con
genera sobre el endotelio, también conocido el respectivo aumento de ERO como men-
como shear stress, estrés por roce o de ciza- cionábamos previamente. El ejercicio físico
llamiento, es un mediador fundamental del regular demoraría la acumulación de ERO,
aumento de la síntesis de NO, lo que per- pero también actuaría a través del aumen-
mite la redistribución de flujo hacia grupos to del NO mediada por eNOS, y de enzimas
musculares involucrados y de esta manera antioxidantes como el superóxido dismutasa
coadyuvaría en la caída de las resistencias y el glutatión peroxidasa.
periféricas y el mejoramiento de la función Si analizamos la biomecánica arterial, po-
endotelial (FE) y por consiguiente tendría demos decir que la rigidez de la pared es
un claro beneficio en el tratamiento de las una patente de envejecimiento y está ínti-
manifestaciones clínicas de la cardiopatía mamente relacionado con múltiples condi-
isquémica (CI) crónica. ciones patológicas.
No es menos importante en la lucha por El estrés oxidativo y la inflamación son los
lograr un mejoramiento de la FE, el mante- principales agresores que causan el aumen-
nimiento de la integridad endotelial y de su to de la rigidez de la pared vascular. Esto
función a través de la movilización de las conlleva un cambio cuali y cuantitativo de
células progenitoras endoteliales, desde la los componentes de la pared como son la
médula ósea hacia el endotelio para su re- fragmentación de la elastina, el depósito de
novación ante zonas dañadas. colágeno y proliferación de músculo liso,
La disfunción endotelial presente en la CI todo esto resultado final de la exposición
es una condición que favorece la aterogé- continua a los radicales libres y citoquinas
nesis y esto conduce a alteraciones del tipo inflamatorias. Si sumamos como mencio-
de flujo, donde la laminaridad del mismo se namos previamente en la enfermedad ate-
transforma en turbulento, situación que es- rosclerótica vascular la reducción de NO y
timula a la proliferación celular y apoptosis la presencia de agentes vasoconstrictores
de éstas. Como mencionamos previamente a como la angiotensina, endotelina, prosta-
través de la síntesis del NO se logra la recu- glandinas, tendremos exacerbada la rigidez
peración de la FE y también un efecto anti- arterial. La misma hace que en cada latido
proliferativo, que sigue sumando beneficios nazca una onda de pulso emitida que viaja
contra los efectos perjudiciales del proceso por el flujo sanguíneo y en forma mucho más
aterosclerótico. rápido por la pared arterial. En las arterias
También es a nivel periférico que encon- enfermas, envejecidas es decir más rígidas,
tramos un efecto beneficioso de la AF con- lo hacen a una velocidad muy aumentada
38
respecto de lo normal. Esta onda por choque Esta onda refleja tiene tanta velocidad que
contra los vasos de pequeño calibre de la genera un choque sumatorio de ondas a ni-
circulación periférica, devuelven otra onda vel central, que conduce a un incremento de
refleja y de dirección opuesta a la original. la presión a este nivel efecto conocido como
Figura 5
Efectos neurohormonales y autonómicos de la actividad física.
39
aumentación. Ésta resulta en un efecto alta- la perfusión del cerebro con el consiguiente
mente perjudicial al momento de la descar- daño del órgano y la evolución a la tan temi-
ga sistólica, ya que las cargas a vencer por el da declinación cognitiva, flagelo creciente
ventrículo izquierdo se ven aumentadas, así de los tiempos que corren. En un reciente
como también se perjudica la perfusión co- metaanálisis, posiblemente influenciado por
ronaria y se trasmiten presiones deletéreas a todos los mecanismos previamente enume-
Figura 6
40
rados, como el mejoramiento de la función mostraron clara reducción de los niveles de
endotelial, el aumento del NO, los efectos catecolaminas con programas de ocho se-
antiinflamatorios, etc., se mostró como los manas de ejercicio. Estos descensos de los
programas de ejercicio aeróbicos generaban niveles de catecolaminas se asociaron con
una diferencia significativa en la reducción mayor variabilidad de la frecuencia cardía-
de la rigidez arterial, una disminución de la ca. Sumado a estos descensos de las cate-
onda del pulso y el índice de aumentación colaminas también se ha podido demostrar
con su consabido efecto beneficioso de la una reducción de los niveles de angiostensi-
salud vascular. na II, aldosterona, vasopéptido de arginina y
Por último, es de destacar el efecto que péptido natriurético auricular.
la AF genera sobre nuestros telómeros, ex- Para finalizar con nuestro recorrido, en el
tremos de nuestros cromosomas constitui- mapa de acción multifocal de la AF, y yendo
dos por regiones de ADN no codificante que a las acciones no vasculares propiamente di-
presentan como principal función, la protec- chas (Figura 6), de todas, las más relevantes
ción de éste durante la replicación, evitan- son su efecto sobre el perfil lipídico (PL) y
do así la perdida de fragmentos génicos y los aspectos psicológicos sobre los pacien-
que con la suma de divisiones celulares se tes con cardiopatía isquémica.
va acortando sucesivamente. El punto final Cuando exponemos a los seres humanos al
del acortamiento lleva a lo que se conoce histórico estimulo de AF aeróbica, inclusos
como estadio G 0 donde la célula ya no se en cortos estímulos, ejerceremos un efecto
reproduce y muere, pudiendo considerarse sobre el descenso del colesterol total, de las
que la menor longitud del telómero marca lipoproteínas de baja densidad LDL-C y de
un camino programado a la apoptosis. El los triglicéridos, con aumento de la lipopro-
acortamiento telomérico se condice con en- teína de alta densidad HDL-C.
vejecimiento y enfermedad y aquí reaparece La cardiopatía isquémica genera una gran
la AF en un nuevo sitio de acción. carga emocional con ansiedad y muchas ve-
Se han hecho ensayos donde se demos- ces depresión que se constituye en un factor
tró en atletas de resistencia el rol que la AF de riesgo emergente. La AF regular de mo-
tuvo aumentando la actividad de la telome- derada a vigorosa intensidad reduce los sen-
rasa y la expresión de proteínas de estabili- timientos de ansiedad y depresión, mejora
zación telomérica, todo lo cual se asoció con el sueño y la calidad de vida, cuatro elemen-
una reducción de la erosión de estos y una tos fundamentales para ser armonizados en
mayor protección contra la apoptosis celular esta entidad nosológica.
vascular.
Ya recorrido los efectos vasculares a nivel Dosificación y formas de prescripción de
central y periférico, mencionaremos en este esta polypill no farmacológica
último tramo de nuestro recorrido, las accio-
nes vasculares más relevantes a través de la • Indicar la Rehabilitación Cardiovascular
influencia de los mecanismos neurohormo- para pacientes que por la proximidad tem-
nales (Figura 5). poral de algún evento vascular o por riesgo
Los programas de entrenamiento aeróbi- inherente a su patología de base así lo re-
cos tienen un marcado efecto en la actividad quieran.
simpática y parasimpática. Ensayos clínicos
41
• Motivar a realizar 150 a 300 minutos se- llamamos a la actividad física, la “vieja y
manales de AF aeróbica de moderada inten- nueva polypill de la salud cardiovascular”,
sidad, (puede ser divididos en 5 estímulos y que su consumo diario, en una adecuada
semanales de 30 a 60 minutos). dosis y correctamente indicada, ya sea por
su incremento en la entrega optimizada de
• Considerar complementar la recomenda- oxígeno a los tejidos amenazados por la is-
ción previa con 2 estímulos de fuerza sema- quemia, o por su aumento en la capacidad
nales, por su gran beneficio muscular y me- de ejercicio y consiguiente aumento de la
tabólico (por ejemplo, insulinoresistencia). sobrevida, sigue y seguirá siendo cada día
más, la mejor molécula, la de menor costo,
• Motivar a la cuenta de pasos a través de menor cantidad de efectos adversos y mayor
aplicaciones telefónicas de fácil instalación efectividad terapéutica que quisiéramos que
y uso, ya son un gran motivador a la puesta le llegue a nuestros pacientes con cardiopa-
en marcha hacia una vida más activa. Alcan- tía isquémica.
zar los “10000 pasos son un gran salto” al
objetivo cardiovascular y metabólico. Abreviaturas
• Aconsejar reducir los períodos prolonga- AF: actividad física.

dos de estar sentados y estáticos, haciendo
pequeños cortes horarios con 1-2 minutos EO: estrés oxidativo.
de pausa activa.
eNOS: óxido nítrico sintetasa endotelial.
• Explicar la importancia de ver las acti-
vidades domésticas y cotidianas como una ERO: especies reactivas de oxígeno.
herramienta complementaria, no reglada,
para una vida menos sedentaria. FCEV: factor de crecimiento endotelial vascular.
Conclusión FE: función endotelial.
Llegamos hasta acá en la evolución utili- PL: perfil lipídico.

zando la AF como herramienta de vida para
nuestra supervivencia. La misma se trans- VMC: volumen minuto cardíaco.
formó en un imbricado y multifactorial es-
tímulo, que optimizó el funcionamiento de VI: ventrículo izquierdo.
múltiples dianas, hoy solo logrado con el
uso de gran variedad de fármacos simultá- SNA: sistema nervioso autónomo.
neos. Es decir que no nos equivocamos si
42
Lecturas sugeridas
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43
44
Capítulo 3
Betabloqueantes en la cardiopatía isquémica

Ernesto Ylarri
En la historia de la Farmacología Cardio- frecuencia cardíaca y la fuerza y velocidad

vascular los bloqueantes betaadrenérgicos de contracción. En el primer caso, los BB
(BB) son uno de los fármacos más estudia- disminuyen las corrientes responsables del
dos y utilizados. De hecho, el desarrollo de marcapasos (efecto cronotrópico negativo)
éstos, como drogas de síntesis, se hizo a la y la velocidad de conducción (efecto dro-
luz su utilización en la cardiopatía isquémi- motrópico negativo). En el segundo caso, la
ca extendiéndose luego el uso a arritmias disminución de la liberación de calcio por
supraventriculares, a la hipertensión arterial el retículo sarcoplasmático es disminuida
y finalmente a la insuficiencia cardíaca. Es- por la inhibición de los canales de calcio de
tas indicaciones son descriptas en los tomos la membrana (efecto inotrópico negativo) y
correspondientes de esta obra, así como va- disminución diastólica de la recaptación de
rios aspectos de la farmacología general que calcio por aquel, enlenteciendo la relajación
no repetiremos aquí. En este capítulo se tra- (efecto lusitrópico). El efecto final, la reduc-
tará el uso de los BB en el tratamiento sin- ción del consumo de oxígeno y una mejoría
tomático de diversos síndromes asociados a en la eficiencia miocárdica, parece deberse
la cardiopatía isquémica (CI) y también en a un cambio del sustrato miocárdico de oxí-
procesos de enfermedad como después del geno, desde la oxidación de ácidos grasos a
infarto de miocardio. la de glucosa.
Diversos fármacos son capaces de redu- Como fueron descriptos en otros tomos,
cir la mortalidad y mejorar el pronóstico en estos efectos son determinados por la inhi-
pacientes con cardiopatía isquémica. Co- bición de receptores b1 y los mecanismos
rresponden a este grupo los antiagregantes, intracelulares de traducción de señales in-
sobre todo la aspirina y el clopidogrel, las cluyen a la proteína G y a la adenilciclasa.
estatinas y los inhibidores del sistema re- No obstante, una proporción variable de re-
nina angiotensina, y también los BB en al- ceptores b2 se encuentran en el miocardio
gunos contextos, aunque en general tienen (25 al 50 %, especialmente en la insufi-
una importancia, como los bloqueantes de ciencia cardíaca), pudiendo ser de impor-
los canales de calcio (BCC) y nitratos, solo tancia en el manejo de la isquemia y de la
en reducir síntomas. insuficiencia cardíaca.
Los mecanismos de acción de los BB en El único mecanismo desencadenante de
el tratamiento de la CI son bien conocidos. isquemia no afectado por los BB es la vaso-
Los determinantes más importantes del con- constricción coronaria, puesto que pueden
sumo de oxígeno en el miocardio son dismi- provocar espasmo y no son útiles en la an-
nuidos por el bloqueo de receptores beta, la gina de Prinzmetal. Sin embargo, pueden
45
mejorar la perfusión al incrementar la dura- la vasodilatación de la arteria coronaria no

ción de la diástole por la disminución de la es capaz de aumentar el flujo sanguíneo y
frecuencia cardíaca y disminuir la vasocons- de oxígeno para compensar el mayor consu-
tricción inducida por el ejercicio. mo y sobreviene isquemia.
Las indicaciones de los BB en la CI son la Los efectos de fármacos anti anginosos
angina de esfuerzo, postoperatoria, de repo- condicen al incrementar el flujo o disminuir
so o incluso en la inestable, y en las fases el consumo de oxígeno en la situación de is-
temprana y tardía del infarto de miocardio. quemia. Los BB fundamentalmente actúan
Las conocidas propiedades de los BB en la disminuyendo el doble producto (presión
hipertensión, arritmias, isquemia e insufi- arterial x frecuencia cardíaca) y disminuyen
ciencia cardíaca influyen en esta indicación. la contractibilidad, con reducción de los
determinantes más importantes de la de-
Betabloqueantes en la angina de esfuerzo manda de oxígeno miocárdico. Sin embargo,
la disminución de la frecuencia cardíaca y
El incremento del consumo de oxígeno del tiempo diastólico, puede incrementar el
en el esfuerzo u otras condiciones (estrés, flujo sanguíneo miocárdico que se produce
drogas, etc.) es debido fundamentalmente fundamentalmente en esta fase cardíaca. El
a taquicardia e incremento del inotropismo. objetivo es reducir la FC de reposo a 50-60
En presencia de obstrucciones coronarias, ppm si no causa síntomas o trastornos de
Tabla 1
Resumen de indicaciones de b-bloqueantes en enfermedad isquémica crónica
Clase I
1. Los b-bloqueantes deben administrarse en todos los pacientes con disfunción sistóli-
ca del ventrículo izquierdo (EF<40 %) con insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio
previo, al menos que estén contraindicados.
(Nivel de evidencia A)
2. Los b-bloqueantes deben administrarse y continuar por 3 años en todos los pacientes
que han sufrido infarto de miocardio o síndromes coronarios agudos y tengan función
ventricular izquierda normal.
(Nivel de evidencia B)
Clase IIb
1. Los b-bloqueantes deben ser considerados para el uso crónico para todos los demás
pacientes con enfermedad coronaria o vascular.
(Nivel de evidencia C)
Modificado de J Am Coll Cardiol 2012;60: e44-e164.
46
conducción y fundamentalmente reducir la ra de la placa aterosclerótica con trombo-
FC inducida por el esfuerzo a menos de 100 sis o agregación plaquetaria sobreimpuesta
ppm. También son evidentes los efectos en (como se describe en otro tomo de la obra).
la isquemia silente. En este contexto, el tratamiento antitrom-
Los BB son la primera línea en el trata- bótico es el principal, ya sea con heparina,
miento de los síntomas de la angina cróni- aspirina, tienopiridinas, etc.).
ca estable con la consecuente mejoría de la El uso de BB concomitante con los anti-
calidad de vida. Sin embargo, a diferencia trombóticos, las estatinas y los inhibidores
del uso de BB en infarto de miocardio (ver del SRAA son capaces de reducir la morta-
más abajo), no existen estudios randomiza- lidad en los primeros meses en forma signi-
dos grandes, que demuestren claramente ficativa (desde el 23 % y hasta 35-40 %).
el impacto clínico del uso de BB en estos Se indican especialmente en presencia de
pacientes con angina estable sin disfunción hipertensión y taquicardia, isquemia activa
sistólica significativa. o arritmias, fundamentalmente para reducir
Respecto al BB utilizado, hay referencias los episodios isquémicos. Si bien la indica-
con atenolol, bisoprolol, carvedilol, meto- ción en angina inestable puede estar discu-
prolol y nebivolol (en orden alfabético). tida, el uso temprano en infarto de miocar-
dio, cuando no hay contraindicaciones ha
En la Tabla 1 se encuentra un resumen demostrado beneficios, tanto en pacientes
de las indicaciones de BB en pacientes con sin reperfusión como previo a la angioplas-
enfermedad coronaria crónica. tia, aunque con un incremento de compli-
caciones por efectos adversos como shock
Betabloqueantes en la angina vasoespática cardiogénico, insuficiencia cardíaca, hipo-
tensión persistente y bradicardia. Si bien se
Está claro que el bloqueo de receptores b ha publicado la conveniencia del uso endo-
es capaz de producir vasoconstricción y, por venoso, la administración oral comenzando
lo tanto, no son útiles o incluso pueden ser con dosis bajas e incrementando hasta la
perjudiciales en la angina donde el compo- máxima tolerada parece más racional.
nente de vasoconstricción sea importante, El metoprolol y el atenolol son los únicos
como en la angina de Prinzmetal o en otras aprobados para uso endovenoso en este
condiciones como la angina provocada por el contexto y el carvedilol es el único ensayado
frío. En estos casos los BCC son de elección. asociado con reperfusión. También el es-
molol por vía endovenosa es una alternativa
Betabloqueantes en el sindrome coronario lógica en pacientes sintomáticos con angina
agudo inestable o en pacientes con SCASEST que
requieran betabloqueo rápidamente.
La isquemia (o necrosis) en los síndromes
coronarios agudos (angina inestable e infarto En la Tabla 2 se encuentra un resumen
agudo de miocardio) no dependen ya de un de las indicaciones de BB en pacientes con
incremento del consumo de oxígeno en re- síndromes coronarios agudos sin elevación
lación con las posibilidades de aumento del del ST.
flujo coronario, sino de disminución crítica
del aporte, producido en general por ruptu-
47
Betabloqueantes luego del infarto de mio- la cardiopatía isquémica. Si bien determi-

cardio nados pacientes como los añosos o los que
presentan insuficiencia cardíaca pueden te-
Probablemente esta indicación sea una ner efectos colaterales o contraindicaciones
de las pocas en que los BB pueden mejo- por el uso de BB, son justamente éstos los
rar el proceso de enfermedad (y por lo tanto que más se benefician por su uso sistemá-
la sobrevida y morbilidad) en el contexto de tico. Independientemente de la administra-
Tabla 2
Resumen de indicaciones de b-bloqueantes

en síndromes coronarios agudos sin elevación del ST
Clase I
1. Se debe comenzar con b-bloqueantes orales en las primeras 24 horas del SCASEST
que no presenten alguna de las siguientes condiciones:
- signos de insuficiencia cardíaca.
- bajo volumen minuto.
- riesgo de shock cardiogénico.
- otra contraindicación para el uso como PR > 24 mseg, BAV 2° o 3° grado, asma activa,
etcétera.
(Nivel de evidencia A)
2. Los pacientes con SCASEST, frecuencia cardíaca estable y disminución de la función

sistólica deben continuar con b-bloqueantes, deben continuarse al ser uno de los fárma-
cos que reducen la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.
3. Debe reevaluarse la contraindicación luego de 24 horas.

Clase IIa
1. Es razonable continuar con b-bloqueantes en pacientes con SCASEST con función
ventricular izquierda normal.
Clase III
1. No deben administrarse b-bloqueantes en pacientes con riesgo de shock.
Modificado de Circulation, 2014;130: e344-e426.
48
ción en las primeras etapas del IAM, el uso Heart Attack Trial) el propranolol lo hizo en
crónico (indefinidamente) es el que obtiene un 26 %.
mejores resultados. Así, la indicación de administrar BB (me-
Ya hace más de 30 años, Yusuf demostró toprolol, bisoprolol o carvedilol) en todos
con un metaanálisis que los BB reducían la los pacientes con IAM y reducción de la
mortalidad total en un 23 %, la muerte sú- fracción de eyección es una indicación pri-
bita en un 34 % y en un 24 % los reinfartos. maria, aunque también están indicados en
En el Norwegian Multicenter Study Group el pacientes con fracción de eyección normal
timolol logró una reducción de la mortalidad (indicación 1B) y por un lapso de 3 años
del 44 % y de reinfartos en un 28 %, mien- (indicación IIaB).
tras que en el estudio BHAT (Beta Blocker Si bien la utilidad parece ser un efecto de
Tabla 3
Resumen de indicaciones de b-bloqueantes

en síndromes coronarios agudos con elevación del ST
Clase I
1. Se debe comenzar con b-bloqueantes orales en las primeras 24 horas del SCACEST
en pacientes que no presenten alguna de las siguientes condiciones:
- signos de insuficiencia cardíaca.
- bajo volumen minuto.
- riesgo de shock cardiogénico.
- otra contraindicación para el uso como PR > 24 mseg, BAV 2° o 3° grado, asma activa,
etcétera.
2. Los b-bloqueantes, deben continuarse durante y después de la internación para to-

dos los pacientes con SCACEST sin contraindicaciones para su uso a menos que estén
contraindicados.
3. Debe reevaluarse la contraindicación luego de 24 horas.

Clase IIa
1. Es razonable usar b-bloqueantes endovenosos en pacientes con SCACEST que se
presenten hipertensos o con isquemia.
Modificado de Circulation, 2013;127: 529-555.
49
clase, varias guías aconsejan utilizar carve- analizó diversos ensayos clínicos evaluando
dilol, metoprolol o bisoprolol (especialmen- el uso de BB sobre la mortalidad post infar-
te con caída de la fracción de eyección), to de miocardio. La mortalidad al año fue
aunque los estudios iniciales demostraron un 24 % menor en el grupo BB comparado
además eficacia del timolol, propranolol y con placebo. Sin embargo, los beneficios
atenolol. Los BB que presentan efecto ago- eran significativamente más importantes en
nista parcial pueden ser ineficaces o incluso los subgrupos de pacientes con mayor mor-
estar contraindicados. De esta forma, como talidad (infarto de miocardio, isquemia o
es habitual, la selección de un BB en fun- arritmias). Por su parte el uso de carvedilol
ción de su perfil farmacocinético y farma- no redujo el riesgo en pacientes post infarto
codinámico adaptado a las condiciones del agudo de miocardio (con función sistólica
paciente y sus contraindicaciones parece normal, sin insuficiencia cardíaca) tratados
ser lo racional. con angioplastia, aunque la administración
de metoprolol intravenoso antes de la reper-
En la Tabla 3 se encuentra un resumen fusión en pacientes con infarto de miocar-
de las indicaciones de BB en pacientes con dio no complicado que reciben angioplastia
síndromes coronarios agudos con elevación primaria es bien tolerado, reduce el tamaño
del ST. del infarto y mejora la fracción de eyección.
No hay dudas de los efectos antiisquémi-
Dudas y certezas del uso de BB en la cardio- cos de los BB en la angina de pecho crónica
patía isquémica en términos de síntomas, angina inducida
por ejercicio, tiempo al desnivel del ST y
La mayoría de la evidencia que avala el otros elementos subrogantes. Sin embargo,
uso de BB en la cardiopatía isquémica y como se ha dicho más arriba, no hay evi-
concretamente del infarto de miocardio, es dencia clínica que estos fármacos mejoren
de una época donde el tratamiento era radi- la mortalidad, los eventos duros y además
calmente diferente al actual: no se realizaba es posible un incremento de efectos cola-
reperfusión ni con fibrinolisis ni con angio- terales.
plastía transluminal y los pacientes no reci-
bían estatinas ni antiagregación eficiente. La Efectos adversos
diferencia radicaba en que estos pacientes
(los que no reciben reperfusión y tratamien- Efecto “rebote”
to) tienen con más frecuencia obstrucciones
coronarias, isquemia residual, más tejido La estimulación adrenérgica excesiva pro-
fibrótico y mayor disfunción ventricular iz- duce disminución de los receptores b, una
quierda, siendo por lo tanto susceptibles a especie de “protección” contra el daño de
angina recurrente, reinfarto, arritmias ven- la sobreestimulación simpática. Estos pro-
triculares e insuficiencia cardíaca, situacio- cesos, incluyen fosforilación de los recepto-
nes en los que los BB son particularmente res, condición en la que se desacoplan de la
útiles y se encuentran claramente indicados. proteína G y se internalizan, proceso media-
Los pacientes con reperfusión suelen tener do por la b arrestina. Si permanecen mucho
mejor función ventricular y menos isquemia. tiempo en esa condición, son degradados
El estudio Beta-Blocker Pooling Project por lisosomas, disminuyendo su densidad
50
(down-regulation). Ejemplos de este fenó- lismo. El carvedilol y el metoprolol son me-
meno es la taquifilaxia (tolerancia) al uso tabolizados por el citocromo CYP2D6, que
prolongado de dobutamina o la disminución es el que metaboliza (y es inhibido) por la
miocárdica de receptores b 1 (y aumento re- paroxetina. Por ello el antidepresivo puede
lativo de los b 2) en la insuficiencia cardía- aumentar las concentraciones de estos BB
ca, condición asociada a gran incremento produciendo bradicardia, hipotensión, in-
del tono simpático. suficiencia cardíaca o exacerbación de los
El fenómeno inverso (incremento de los episodios asmáticos. Es importante el ajuste
receptores b por el b bloqueo) es la causa de la dosis del BB o la utilización de otros
probable de que no disminuya la contracti- que sean hidrosolubles (bisoprolol y nebi-
bilidad y que sean bien tolerados en la insu- volol tiene una liposolubilidad intermedia y
ficiencia cardíaca con disfunción sistólica, atenolol es hidrosoluble).
aunque también la hipertensión, taquicar- Otra interacción posible desde el punto
dia, temblor, y exacerbación de la isquemia, de vista farmacocinético es el incremento
e incluso infarto de miocardio que puede de los niveles plasmáticos de fármacos que
ocurrir cuando se suprimen bruscamente los dependen del flujo sanguíneo hepático (dis-
BB. El tratamiento es la reintroducción de minuido por los BB) como la lidocaína.
los BB. La reducción paulatina de los mis-
mos es siempre muy importante y debe en- Valor pronóstico de los BB en cardiopatía
fatizarse. isquémica
Interacciones Si bien está demostrado el efecto de di-

versos BB en la mejoría de la mortalidad en
La asociación de BB con nitratos o con pacientes con insuficiencia cardíaca y está
BCC es muy racional en el tratamiento de bien demostrado su rol en esta entidad, no
angina de pecho. Sin embargo, debe tener- está claro si los beneficios en la enfermedad
se extrema precaución en la interacción con coronaria sin disfunción sistólica significati-
fármacos que deprimen el nódulo sinusal va son de importancia más allá de la mejoría
por diferentes mecanismos como la digoxi- de los síntomas. En realidad, parece aseme-
na, la amiodarona y los bloqueantes cálcicos jarse en este sentido, más a los nitratos y a
como el verapamilo o diltiazem. Los BCC los BCC. En el estudio INVEST en pacientes
dihidropiridínicos de acción larga pueden con hipertensión arterial y enfermedad co-
asociarse con seguridad. Los bloqueantes ronaria, el atenolol mostró resultados seme-
cálcicos con efecto inotrópico negativo, an- jantes al verapamilo, aunque con mayores
tiarrítmicos o determinados anestésicos po- episodios de angina, nueva diabetes y más
tencian el efecto inotrópico negativo, por lo depresión. En pacientes diabéticos con en-
que debe tenerse extrema precaución en la fermedad coronaria establecida, en un estu-
práctica clínica. dio observacional, el uso de BB no demostró
Los BB liposolubles y que por lo tanto pre- efectos colaterales importantes como hipo-
sentan metabolismo hepático (propranolol, glucemia, aunque tampoco redujo el riesgo
carvedilol, metoprolol y labetalol) pueden cardiovascular.
tener interacciones a nivel de su metabo-
51
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52
Capítulo 4
Uso racional de los bloqueantes de los

canales de calcio en la cardiopatía isquémica
Luis María Pupi
El síntoma característico de la cardiopatía • Canales dependientes del voltaje

isquémica es la angina de pecho causada
por episodios transitorios de isquemia car- • Canales operados por receptores y por
díaca. Estos episodios se deben a un dis- otro mecanismo a través de hidrólisis de fos-
balance entre el aporte y la demanda de fatidilinositol de membrana con formación
oxígeno al miocardio, como fue descripto de inositol trifosfato, que actúa como segun-
en el primer tomo de la obra (Farmacología do mensajero para la liberación de Ca2+ del
Cardiovascular. De la Molécula al Paciente. retículo sarcoplásmico. Este Ca2+ liberado
Bases Biológicas y Targets en la Terapéutica del retículo sarcoplásmico genera más en-
Cardiovascular) y se sintetiza en la figura 1. trada de Ca2+ del medio extracelular al intra-
Los determinantes de la demanda de oxí- celular. Estos receptores que modulan por
geno son la contractilidad ventricular, la este mecanismo el ingreso de calcio son los
frecuencia cardíaca y la tensión parietal. El alfa adrenérgicos, los AT1 de angiotensina y
aporte de oxígeno a su vez depende funda- los ET1 de endotelina entre otros.
mentalmente del flujo sanguíneo coronario. A la entrada de calcio por la membrana y
Remitimos al segundo tomo de la obra de la liberación de calcio del retículo sarco-
(Farmacología Cardiovascular. De la Molé- plasmático, sigue la unión Ca2+ / calmoduli-
cula al Paciente. Hipertensión Arterial) para na y la cascada de eventos que se observa
recordar las características generales y me- en la figura 2.
canismos de acción a nivel de los canales Los BCC bloquean fundamentalmente el
de calcio de los bloqueantes de los canales primero de los canales (los operados por vol-
de calcio (BCC), denominación con el que taje) para lo que se requiere menores con-
se hará referencia a este grupo terapéutico. centraciones que las necesarias para actuar
sobres los segundos.
Efectos de BCC sobre canales de calcio
Canales de Calcio de la célula miocárdica
Canales de Calcio de la célula vascular
En estas células se encuentran canales rá-
La despolarización de las células vasculares pidos de Na+ y canales lentos de Ca2+ involu-
depende primariamente del influjo de Ca2+ crados en los mecanismos de acoplamiento
(Cai++). En este influjo están involucrados: excitación-contracción.
53
Figura 1
Mecanismos de la isquemia miocárdica: disbalance entre aporte y demanda de oxígeno.
Modificado de Ross.
54
Figura 2
Eventos relacionados con la entrada de calcio y la contracción del músculo liso vascular.
MLCK: kinasa de las cadenas livianas de miosina.

MLCK*: kinasa de las cadenas livianas de miosina activada.
MLC-PO4: cadenas livianas de miosina fosforiladas.
55
En los nódulos sinoauricular (SA) y aurí- DPH, algunos como la nicardipina tiene cier-
culoventricular (AV), la despolarización es ta selectividad para la vasodilatación coro-
mayormente dependiente de los canales naria respecto a la periférica. La amlodipina
lentos mientras que en los miocitos el Ca2+ tiene un perfil hemodinámico más parecido
favorece la contracción muscular tal como a la nifedipina, pero con una absorción más
se mostró en la figura 2. lenta y una duración de efectos prolongada,
con una vida media de hasta 50 horas por
Efectos hemodinámicos de los BCC lo que, si bien produce vasodilatación peri-
férica y coronaria, produce menos taquicar-
Por los mecanismos descriptos, los BCC dia refleja ya que la vida media larga genera
producen un efecto inotrópico negativo, menos picos y valles en la concentración
pero este es contrarrestado en el caso de sanguínea. La felodipina tiene mayor especi-
los BCC dihidropiridínicos (DPH), que pro- ficidad vascular que otros BCC por lo que su
ducen vasodilatación periférica y activación vasodilatación periférica no se acompaña de
del barorrefleja, con un aumento del tono inotropismo negativo, aunque al igual que
simpático y como consecuencia de ello, au- la nifedipina produce taquicardia refleja. La
mento del inotropismo. Dentro de los BCC isradipina, si bien produce la típica vasodi-
Tabla 1
Bloqueantes de los canales de calcio disponibles
56
latación periférica, tiene un efecto inhibi- mente, la combinación con betabloqueantes
torio sobre el nódulo sinusal con mínimas puede producir disfunción sistólica y bradi-
modificaciones en la frecuencia cardíaca y cardia extrema por lo que debe hacerse con
sin efecto depresor miocárdico sobre el nó- extrema precaución o contraindicarse.
dulo AV por lo que puede ser utilizada en
pacientes con bloqueo AV o combinarse con Efectos pleiotrópicos de los BCC
betabloqueantes.
Con respecto a la velocidad de conducción Tal como ocurre con los inhibidores de la
en el nódulo AV y a la velocidad de descarga enzima de conversión y en otro contexto con
del nódulo SA, en las dosis utilizadas en la las estatinas, parte de las acciones terapéu-
práctica clínica se ve afectada solo por las ticas de los BCC, se deben a efectos farma-
fenilalquilaminas (FA) como el verapamilo y cológicos que van más allá de la reducción
benzotiazepinas (BT) como el diltiazem, no de la presión arterial y que contribuyen a
así por los DHP. El bloqueo de los canales la mejor evolución de los pacientes que re-
producido por FA y BT es frecuencia depen- ciben estas drogas, a pesar del debate que
diente, es decir es mayor a alta frecuencias existió y existe sobre si los mismos influyen
de estimulación. Tanto BT como FA depri- en el efecto clínico. Este debate lo generó
men el nódulo SA y enlentecen la conduc- el estudio ALLHAT (Antihypertensive and
ción AV. Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Cabe recordar que, salvo los BCC de tipo Attack Trial) según el cual disminuir los va-
DHP de primera generación (nifedipina de lores de presión arterial con diuréticos, in-
acción corta), el resto los grupos de drogas hibidores de la enzima de conversión o BCC
pueden ser utilizadas o bien para el trata- era igualmente efectivo.
miento de la enfermedad coronaria o bien De todas formas, se les atribuye a los BCC
para patologías coexistentes en pacientes a pesar de los resultados del “ALLHAT” es-
con enfermedad coronaria. Estos son las FA, tos efectos pleiotrópicos.
las BT y algunas DHP de segunda genera- Los BCC tienen influencia directa sobre los
ción (se administran una sola vez al día) y procesos endoteliales y se ha visto que retra-
de tercera generación (altamente liposolu- san el desarrollo de aterosclerosis. Dado que
bles y de alta penetración en membranas) actúan bloqueando la entrada de calcio por
(Tabla 1). los canales voltaje dependiente transmem-
Verapamilo y diltiazem son, por lo expues- brana tipo L, disminuyendo de esta mane-
to anteriormente, los BCC más utilizados en ra la concentración de calcio intracelular e
el tratamiento de la cardiopatía coronaria. induciendo la relajación del músculo liso
Para un mismo efecto vasodilatador que los vascular, debemos tener en cuenta que en
DHP, producen mayor efecto directo crono- los primeros estadíos de la lesión ateroscle-
trópico, inotrópico y dromotrópico negativo. rótica diversos factores calcio dependientes
Estos efectos contrarrestan la taquicardia contribuyen a la formación de la placa, tales
refleja que podrían ocasionar por la vasodi- como el shear stress, que asociado con hi-
latación que producen. Pero por otro lado pertensión arterial y aumento de colesterol
pueden ser contraproducentes en pacientes en sangre causan alteraciones en la permea-
con disfunción sistólica o insuficiencia car- bilidad de la membrana celular al calcio,
díaca con función sistólica deprimida. Igual- proliferación y migración del músculo liso
57
vascular y la infiltración de macrófagos. Los pacientes que recibieron amlodipina o nife-

BCC atenúan estos efectos. dipina. Inhiben la peroxidación de lípidos,
Estudios in vitro han demostrado que donando protones a las moléculas de peróxi-
los antagonistas cálcicos reducen la oxi- dos lipídicos, bloqueando de esta forma el
dación de lipoproteínas y la proliferación y proceso de peroxidación. Así la alta lipofi-
migración de células del músculo liso. En licidad y la estructura química permiten la
pacientes hipertensos, el tratamiento con protodonación, en forma independiente del
amlodipina también aumentó la actividad bloqueo de los canales de calcio. La reac-
antioxidante del colesterol HDL, pero este ción se regiría por la siguiente fórmula:
efecto podría ser secundario al efecto hi-
potensor, ya que en este estudio el efecto LOO • + DHP = LOOH + DHP •
sobre la presión arterial fue superior a la res- (LOO•representa la molécula lipídica peroxidada)
puesta media.
Se ha visto que la pre-incubación con al- En estudios, en humanos tratados con
gunos BBC evita la lesión tisular producida BCC por el lapso de 5 años, se observó que
por radicales libres como el anión superóxi- aumentan los niveles de lipoproteínas de
do y la muerte celular. Asociado a esto, evita alta densidad (HDL) con reducción del co-
la disminución de los niveles de glutatión lesterol total, no observándose cambios en
que generan los compuestos oxidantes. las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
La actividad anti aterosclerótica involu- como así tampoco en los triglicéridos. Se
craría otros mecanismos independientes del observaron reducciones en el colágeno y en
calcio, tales como la unión de monocitos a la adenosina difosfato que inducen agrega-
la capa de células endoteliales, la esteri- ción plaquetaria.
ficación de colesterol en los macrófagos y El International Nifedipina Trial Antia-
la expresión de las metaloproteinasas de la therosclerotic Therapy (INTACT), mostró
matriz celular. que la nifedipina no tiene acción sobre la
Se ha visto que la nifedipina, a través de progresión de las placas preexistentes, pero
mecanismos que no involucran a los canales disminuye la formación de nuevas placas.
de calcio tipo L (estos no se expresan en El European Lacidipine Study on Atheros-
las células endoteliales), aumenta la libera- clerosis (ELSA), compara betabloqueantes y
ción de óxido nítrico tanto en el corto como BCC en la progresión de aterosclerosis en
en el largo plazo en forma dependiente de pacientes hipertensos observándose que los
la dosis, aumentando su biodisponibilidad BCC tienen mayor eficacia para disminuir la
a través de la disminución de la formación progresión de la placa medido a través del
de especies oxigenadas reactivas (efecto espesor íntima-media en carótida.
antioxidante). Este efecto de aumento de la Parte de los efectos vasodilatadores de los
disponibilidad de óxido nítrico podría con- BCC no son mediados por los canales tipo
tribuir no solo a la vasodilatación, sino que L, sino por aumento de los niveles de óxido
contribuiría a los efectos antitrombóticos, nítrico. Se ha visto que la nifedipina aumen-
antiproliferativos y antiateroscleróticos de ta la biodisponibilidad de óxido nítrico sin
estas drogas. afectar la expresión del óxido nítrico sinteta-
Ghiadoni y colaboradores también encon- sa tipo III, posiblemente vía una protección
traron una reducción del stress oxidativo en antioxidativa.
58
Llevando a la práctica clínica los hallaz- cientes hipertensos comparado contra pla-
gos descriptos, Ji-Guang Wang publicó un cebo u otras drogas antihipertensivas como
metaanálisis que incluyó 22 estudios (8 de betabloqueantes, diuréticos, inhibidores de
los cuales en pacientes diabéticos o con la enzima de conversión o antagonistas de
enfermedad coronaria) y demostró que los los receptores de la angiotensina II (Figuras
BCC reducen el espesor íntima-media en pa- 3 y 4).
Figura 3
Efectos de fármacos sobre espesor íntima media en ensayos clínicos comparando cualquier tratamiento con
no tratamiento (o placebo).
EIM: espesor íntimo media.

iECA: inhibidores de enzima convertidora.
BB: betabloqueantes.
IC: intervalo de confianza.
Modificado de Ji-Guang Wang y col.
59
Lo BCC más lipofílicos (lacidipina, lerca- dulación de la actividad de las metalopro-

nidipina) serían los de mayor actividad an- teinasas.
tiaterosclerótica.
En definitiva, los BCC poseen acciones Importancia de la vida media larga o el
farmacológicas que son independientes del efecto gradual
bloqueo de los canales de calcio y estarían
relacionadas a sus efectos antioxidativos, Había habido cierta preocupación en la
aumento de los niveles de óxido nítrico, ate- comunidad médica debido a un par de es-
nuación de la proliferación y migración de tudios (uno de ellos, un metaanálisis) que
las células musculares lisas desde la media por mediados de los años 90 indicaban que
de las arterias hacia el subendotelio y mo- el uso de BCC, especialmente nifedipina de
Figura 4
Efectos de fármacos sobre espesor íntima media en ensayos clínicos comparando tratamiento con BCC con
iECA.
EIM: espesor íntima media.

IC: intervalo de confianza.
Modificado de Ji-Guang Wang y col.
60
corta acción provocaba aumento de la mor- aterosclerótica y de la progresión de la cal-
bimortalidad cardiovascular en pacientes cificación coronaria.
con enfermedad coronaria, debido probable- Por otro lado, el International Nifedipine
mente a la activación simpática secundaria Trial on Antiatherosclerosis Therapy (INTACT)
que generaban. Sin embargo, estos estudios mostró que la nifedipina redujo en un 28 %
tenían importantes deficiencias metodológi- la incidencia de nuevas lesiones en pacien-
cas, y estos riesgos no se corroboraron en tes con enfermedad coronaria leve y el Nife-
estudios posteriores que incluso han posi- dipine and Cerivastatin On the Recovery of
cionado mejor a los BCC en la práctica clíni- Endothelial Function (ENCORE), la nifedi-
ca. Es de notar que esta activación simpáti- pina OROS mejoró 88 % la función endote-
ca no se produce con los modernos BCC de lial coronaria en pacientes con enfermedad
vida media prolongada (amlodipina) o con la coronaria.
nifedipina de sistema de liberación OROS La nifedipina de acción prolongada dismi-
que, si bien tiene vida media corta, presenta nuyó el número de eventos clínicos en an-
un sistema de liberación osmótico que hace cianos hipertensos y la nitrendipina redujo
que alcance la circulación sanguínea en for- la frecuencia de complicaciones cardiovas-
ma gradual. culares y eventos cerebrovasculares en pa-
Uno de los primeros estudios que logra cientes mayores de 60 años con HTA sistó-
reafirmar a los BCC como drogas de pri- lica aislada. En otro estudio los BCC y los
mera elección para el tratamiento de la IECA tuvieron similar eficacia que los diu-
hipertensión arterial y despejar las dudas réticos y los BB, para prevenir la mortalidad
que existían respecto a su seguridad es el cardiovascular en hipertensos ancianos. El
Blood Pressure Lowering Tratment Trialists diltiazem también demostró ser tan efectivo
Collaboration (BBLTTC) que mostró que los como los diuréticos en prevenir eventos car-
BCC disminuyeron en forma significativa el diovasculares y cerebrovasculares, así como
riesgo de accidente cerebrovascular, enfer- de prevenir la mortalidad cardiovascular. En
medad coronaria y eventos cardiovasculares un estudio recientemente publicado en pa-
mayores en más de 20 %. También dismi- cientes mayores de 50 años con alto riesgo
nuyen el riesgo de accidente cerebrovascu- cardíaco, la amlodipina mostró mayor reduc-
lar comparado con otras drogas antihiper- ción de la presión arterial que el bloqueante
tensivas. The International Nifedipine GITS de los receptores AT1 de la angiotensina II,
Study (INSIGHT)utilizó nifedipina con siste- valsartán, sobre todo en los primeros me-
ma osmótico de liberación en pacientes de ses de tratamiento y fue tan eficaz como el
alto riesgo cardiovascular. En este estudio, valsartán para disminuir la morbimortalidad
la nifedipina OROS fue tan efectiva como la cardiovascular.
combinación de hidroclorotiazida/amiloride El más reciente de los estudios, es un
en el tratamiento de la hipertensión arterial, metaanálisis que muestra que los BCC re-
pero con una disminución de las reacciones ducen el riesgo de mortalidad por cualquier
adversas serias y un mejor perfil metabóli- causa comparado con otras terapias activas
co en los pacientes tratados con nifedipina, y reduce el riesgo de insuficiencia cardíaca
que en los que recibieron diuréticos. Más cuando se los compara contra placebo. En
aún, 2 subestudios del INSIGHT, mostraron dicho metaanálisis también, los BCC redu-
disminución de la progresión de la placa cen el riesgo de accidente cerebrovascular
61
comparado contra inhibidores de la enzima no es una combinación recomendable la de

de conversión y no aumentan de muerte car- un betabloqueante con un BCC de tipo FA
diovascular, infarto de miocardio o eventos o BT.
cardiovasculares mayores.
Finalmente, en el Nifedipine in Sympto- Angina inestable
matic Stable Angina and HTN (ACTION), la
nifedipina OROS presentó beneficio para el La aspirina, nitratos, betabloqueantes y
tratamiento de la angina en pacientes sinto- heparina son las drogas indicadas para esta
máticos con enfermedad coronaria estable patología para controlar los episodios isqué-
y redujo la incidencia de eventos cardiovas- micos. Los BCC DPH no están indicados
culares y la necesidad de procedimientos salvo que el vasoespasmo sea el principal
intervencionistas en estos pacientes. mecanismo involucrado. Diltiazem y verapa-
milo pueden utilizarse si existiera contrain-
Usos terapéuticos en cardiopatía isquémica dicación a betabloqueantes.
Angina Variante Infarto agudo de miocardio
Están indicados los BCC debido a que en No están indicados los BCC DHP. Dil-
esta patología predomina la reducción en el tiazem y verapamilo pueden reducir la in-
flujo coronario por vasoespasmo, fenómeno cidencia de reinfarto en pacientes con pri-
que es atenuado por el efecto vasodilatador mer episodio de infarto agudo de miocardio
de estas drogas. sin onda Q que no pueden recibir betablo-
queantes.
Angina de esfuerzo o angina crónica estable
También son útiles debido a que aumen- Conclusiones

tan el flujo coronario por vasodilatación y
disminuyen la demanda de oxígeno secun- Los BCC son fármacos históricamente uti-
dariamente a la disminución de la presión lizados en el tratamiento de la cardiopatía
arterial, de la frecuencia cardíaca o el ino- isquémica por sus efectos vasodilatadores e
tropismo (de acuerdo con el BCC utilizado inotrópico negativo en los fármacos del tipo
el efecto será más marcado sobre cada uno no DHP. Sin embargo, presentan además de
de estos parámetros). Los BCC disminuyen sus efectos hemodinámicos, efectos pleio-
de esta forma el llamado “doble producto”. trópicos que son determinantes de su acción
La DHP pudieran también empeorar los sín- anti aterosclerótica. Por ello, a lo que se
tomas coronarios sino utilizan combinados agrega su neutralidad metabólica pueden
a los betabloqueantes. Esto no ocurre con ser utilizados (a excepción de la nifedipi-
diltiazem o verapamilo, pero por otro lado na de corta duración) en pacientes con en-
la combinación de estas últimas con beta- fermedad coronaria crónica estable ya sea
bloqueantes puede agravar bloqueos, dismi- para el tratamiento de esta o de patologías
nuir excesivamente la frecuencia cardíaca o coexistentes.
acentuar el inotropismo negativo por lo que
62
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63
64
Capítulo 5
Farmacología de los nitratos

y su uso en cardiopatía isquémica
Ivan Recabarren, Ernesto Ylarri
Los nitratos son utilizados en farmacolo- plo paradigmático del divorcio de prácticas
gía cardiovascular desde hace 150 años. clínicas ancestrales y la biología molecular:
El trinitrato de glicerina (nitroglicerina) fue las drogas que promueven la formación de
sintetizado como explosivo en 1846 por As- ON se usan más de 100 años antes de que
canio Sobrero, quién al probar la sustancia fuera desentrañado su mecanismo de ac-
describió la cefalea que produce. Su uso ción. El análisis del complejo mecanismo
farmacológico fue descripto en la literatu- de biotransformación hasta lograr el efecto
ra moderna por Lauder Brunton en 1867 y farmacológico ha sido un largo proceso y
luego por William Murrell. En esos años Al- continua aún en desarrollo.
fred Nobel, futuro filántropo enriquecido por
controlar la explosividad de la nitroglicerina, Biología del óxido nítrico
la usaba como antianginoso, y continúa aun
siendo recomendado para el rápido alivio del Síntesis de ON
dolor de origen coronario.
Los nitratos comparten la capacidad de El ON es una pequeña molécula gaseosa,
ser metabolizados a óxido nítrico (ON) en con una vida media de unos pocos segun-
la célula del músculo liso vascular, donde dos, hallada en concentraciones nanomola-
produce relajación muscular y consecuen- res y su acción se ejerce a escasas micras
te vasodilatación, entre otros efectos. El de distancia. El ON es sintetizado por la ac-
factor de relajación derivado del endote- ción catalítica de una familia de ON sinta-
lio (EDRF1), fue descripto por Furchgo- sas (ONS) que convierten el amino precursor
tt y Zawadzki (1980) al comprobar que la L-arginina a ON y L-citrulina (Figura 1).
acetilcolina solo produce vasodilatación en
presencia de endotelio intacto, y posterior- Hay tres tipos de ONS:
mente identificado como ON por tres gru-
pos diferentes, Furchgott (1988), Ignarro • ONS inducible (iONS), que es común-
(1987) y Palmer (1987). Los dos primeros mente expresada en respuesta a estímulos
recibieron el premio Nobel en 1998 junto inflamatorios y produce ON como defensa
Ferid Murad, quién describiera en 1977 sus importante contra patógenos.
propiedades vasodilatadoras de manera in-
dependiente. • ONS neuronal (nONS), que produce ON
Así, estos fármacos representan un ejem- como un importante neurotransmisor en el
65
Figura 1
Biología del ON a nivel vascular y algunos targets farmacológicos.
NA: noradrenalina.
Ach: acetilcolina.
Gq: proteina Gq. H1, a2, M: receptore específicos.
Resto de las abreviaturas en el texto.
Gentileza del Dr. Ricardo Ferrari.
66
sistema nervioso central. zima, que ocurre por la unión de ON a resi-
duos tioles, resulta en la disminución de la
• ONS endotelial (eONS), que se encontró capacidad de respuesta a ON, caracterizado
por primera vez en las células endoteliales, por la pérdida de actividad de GCs estimu-
y en este caso el ON producido actúa como lada por ON. Esta desensibilización de GCs
una señal parácrina en una serie de siste- explica el desarrollo de tolerancia al efecto
mas, incluyendo la vasculatura. farmacológico de los nitratos, que no pue-
de revertirse con un aumento de la dosis,
Estas ONS fueron descubiertas en estos como se describe en el apartado siguiente.
sistemas inicialmente, pero luego se encon- La desensibilización de GCs depende de la
traron en diferentes tejidos, que los sitios concentración y del tiempo de exposición a
originales. ON y la sensibilidad de GCs puede resta-
blecerse si esta S-nitrosilación se evita con
Mecanismo de acción del ON sobre GCs y su un aumento celular de tioles y altos niveles
metabolismo de oxidación. Unos interesantes trabajos,
publicados hace más de treinta años, rela-
El ON induce cambios uniéndose covalen- ciona una mejora en el efecto de nitroglice-
temente a los residuos tirosinas y cisteínas rina con N-acetilcisteina, que restablece la
de la proteína objetivo, la guanidil ciclasa actividad de GCs deprimida por el exceso de
soluble (GCs), una proteína heterodimérica oxidación.
con un grupo Heme protésico, en estado fe- El GMPc (como el AMPc) es hidrolizado e
rroso. A niveles nanomolares se une firme- inactivado por fosfodiesterasas de nucleóti-
mente al grupo Heme de la subunidad beta dos cíclicos (FDE), que hidrolizan la unión
de ésta (Figura 1). Esta enzima cataliza la fosfodiéster del GMPc (y del AMPc), con-
producción de guanidil mono fosfato cícli- virtiéndolos en 5-GMP y 5-AMP (Figura 2).
co (GMPc), que se produce unas doscien- Existen muchas isoformas de estas FDE, que
tas veces más rápido en presencia de ON. hidrolizan específicamente a uno, al otro o a
Más recientemente se ha comprobado que ambos nucleótidos. Existen varios ejemplos
para obtener la máxima actividad de GCs se de utilización terapéutica de inhibidores de
unen más de una molécula de ON en sitios estas FDE. Por ejemplo, las metilxantinas
no Heme, con alta velocidad de disociación, cafeína, teobromina y teofilina que utiliza-
lo que es regulado por otros factores bajo ron durante décadas como broncodilatado-
investigación. res en asma y otras enfermedades pulmona-
Por su parte, el GMPc activa unas proteín res, como vasodilatadores y diuréticos. Otros
kinasas GMPc dependientes. Estas enzimas de esos compuestos, como los inhibidores
median la relajación del músculo liso a tra- de la FDE-5 (sildenafil, tadalafil) se utilizan
vés de la fosforilación inhibitoria de diferen- en el tratamiento de la disfunción eréctil y
tes proteínas implicadas en la regulación de en la hipertensión pulmonar.
los niveles intracelulares de Ca2+, produ- Otro target farmacológico es la propia
ciendo vasodilatación y efectos favorables GCs. Se encuentran en desarrollo fármacos
sobre el remodelado. activadores enzimáticos de la GCs depen-
Paralelo a los efectos mencionados del NO diente de ON como cinaciguat, vericiguat y
sobre la GCs, la S nitrosilación de esta en- riociguat, para la hipertensión pulmonar.
67
Efectos del ON incluyendo vasodilatación con la consecuen-

te disminución de la presión arterial sisté-
El rol fisiológico del ON no solo lo encon- mica, como así también inhibiciones de la
tramos en la vasculatura, sino también en el agregación y adhesión plaquetaria, adhesión
sistema nervioso central y periférico y otras de leucocitos y transmigración, activación
reacciones biológicas diversas. El ON se de células progenitoras endoteliales, angio-
considera ahora como un mensajero interce- génesis, proliferación de músculos lisos y
lular tanto como un transmisor extracelular, oxidación de las lipoproteínas de baja den-
que juega un papel central en la circulación sidad. También puede producirse relajación
Figura 2
Mecanismo de acción de los inhibidores de la FDE-5.
68
de músculo liso gastrointestinal, urinario ejemplo, en el aumento de flujo cerebral de
y bronquial, motivo por el cual los nitratos la hipercapnia.
también fueron utilizados hace décadas.
El ON ha sido identificado como neuro- ON, sustancias vasoactivas y trastornos car-
transmisor, inicialmente en las terminacio- diovasculares
nes nerviosas nitrérgicas perivasculares que
producen vasodilatación de grandes arterias En forma importante, muchas sustancias
y arteriolar intracerebrales, implicadas, por vasoactivas, como la acetilcolina y la his-
Figura 3
Mecanismo de acción de los nitratos y del desarrollo de tolerancia.
69
tamina ejercen efectos diferentes en endo- pacidad de formar ON por la ALDH es limi-
telio y músculo liso: mientras que en este tada, por lo que en esos segmentos el efecto
último por efecto directo producen vaso- de la NTG es menor. Sin embargo, es muy
constricción, los efectos sobre el endotelio grande la capacidad de conversión en venas,
(liberación de ON) favorece ampliamente la donde actúa fundamentalmente la NTG.
vasodilatación, típica respuesta clínica de Por su parte, el nitroprusiato de sodio
estos compuestos. Eso explica por qué con (NPS), un nitrovasodilatador inorgánico, es
endotelio denudado, se favorecen respues- un donante de ON, que puede hacerlo de
tas vasoconstrictoras. También los péptidos una forma “no enzimática”, o si se quiere,
natriuréticos auriculares a través de sus re- con “receptores diferentes” de los nitratos.
ceptores ANF-1 y ANF-2 producen activa- Esto puede ser la causa del perfil hemodi-
ción de guanilato ciclasa. námico diferente de ese fármaco, con mayor
Además, como se menciona en el capí- dilatación de vasos de resistencia arteriales,
tulo 1, se ha observado daño en la vía ON y falta de desarrollo de tolerancia. La molé-
- GMPc en muchos trastornos cardiovascu- cula de NPS presenta cianuro que es libera-
lares, incluyendo insuficiencia cardiaca e do en plasma y convertido a ON, que llega
hipertensión arterial pulmonar. Las pertur- así a toda la vasculatura. Su concentración
baciones de todas las etapas de reacción plasmática es muy baja como para causar
dentro de esta vía, incluyendo la oxidación toxicidad al menos con función renal con-
de la GCs, la disociación de ON de GCs y la servada.
degradación de GMPc por fosfodiesterasas
(PDEs), ejercen una influencia dominante Efectos hemodinámicos
en la acumulación de GMPc en relación con
otras etapas de reacción. Los nitratos ayudan a aliviar la angina al
reducir la demanda miocárdica de oxígeno
Mecanismo de acción y efectos de nitratos y mejorar el flujo sanguíneo miocárdico. A
dosis terapéuticas, los nitratos afectan a los
Los vasodilatadores nitratos comprenden vasos de capacitancia venosa predominan-
un grupo de ésteres de nitratos orgánicos temente, pero también dilatan las arterias
con un resto nitrooxi (-O-NO2) (Figura 3). coronarias grandes y medianas (arterias y ar-
Los fármacos disponibles comprenden la teriolas> 100 μ), con mucho menos efecto
nitroglicerina o trinitrato de glicerina (NTG) sobre las arterias mas pequeñas. La dilata-
de acción corta, y los nitratos de acción pro- ción venosa da lugar a una disminución del
longada, mononitrato de isosorbide (MNIS) retorno venoso, disminuyendo así la presión
y dinitrato de isosorbide (DNIS). y volumen de llenado diastólico final (pre-
Estas prodrogas son metabolizadas (bioac- carga) disminuyendo el trabajo miocárdico
tivadas) en el nivel mitocondrial por la alde- y las demandas de oxígeno y aumentando,
hído-deshidrogenasa, fundamentalmente la indirectamente el flujo sanguíneo subendo-
isoenzima 2 (ALDH-2) lo que permite liberar cárdico. También dilatan venas de miem-
ON (Figura 3) que ejerce los efectos arriba bros inferiores y esplácnicas, lo que provoca
mencionados. Esta conversión de nitrovaso- secuestro sanguíneo y disminución del re-
dilatadores no es homogénea. En los vasos torno venoso y del volumen minuto. El lecho
sanguíneos más pequeños y distales la ca- renal es afectado poco, pero aumenta en
70
forma importante el flujo cerebral por lo que Disfunción endotelial y tolerancia a nitratos
están contraindicados en la hipertensión en-
docraneana. Se han propuesto múltiples mecanismos
Las dosis más altas resultan en vasodila- para explicar la tolerancia a los nitratos or-
tación arterial, reducción de la resistencia gánicos. Como se menciona más arriba, en-
vascular sistémica y presión sanguínea (pos- tre los más descriptos se encuentra la deple-
carga). El flujo sanguíneo miocárdico mejo- ción intracelular de grupos sulfidrilos por la
ra por la dilatación de los vasos coronarios conversión metabólica de nitratos en S-ni-
epicárdicos y colaterales, particularmente trosotioles (paso necesario para la conver-
en segmentos arteriales propensos a espas- sión de los nitratos en ON activo). Esta bio-
mo. La NTG dilata las arterias coronarias transformación se produce en el sitio activo
normales en un 18 % y en un 38 % las arte- de la enzima, con dos residuos de cisteína
rias con estenosis severa. y un grupo sulfidrilo, lo que puede llevar a
El NPS como se mencionó desarrolla mala inactivación total de la función de esta
yor vasodilatación arterial en vasos de resis- enzima (generación de un puente disulfuro
tencia. Esto potencialmente puede desarro- con residuos de cisteína adyacentes), y al
llar caída de presión en el lecho coronario desarrollo de tolerancia a estas drogas.
distal a la obstrucción coronaria y llevar a un Hay claras diferencias de afinidad de los
fenómeno de robo coronario. Estos hechos nitratos por las isoenzimas de ALDH, que
son los que justifican la no utilización del lleva su diferente velocidad de metaboliza-
NPS en isquemia aguda. ción y desarrollo de tolerancia. La comple-
jidad de la inactivación de los nitratos por
Otros efectos de nitratos ALDH y de la subsecuente activación de la
GCs por el ON explica que la tolerancia cru-
Si bien se han descripto los efectos antia- zada entre nitratos sea solo parcial.
gregantes de los nitratos, estos son de difícil Otro mecanismo posible de tolerancia es
cuantificación en la clínica pues, aunque la producción de radicales libres, como su-
son farmacológicamente evidentes especial- peróxido, que disminuyen la disponibilidad
mente luego de la infusión IV de NTG, la de ON. Este hecho, junto a la menor dis-
real importancia terapéutica no es clara al ponibilidad de NAD-NADPH reducido, tam-
superponerse los efectos de los antiplaque- bién es responsable de la disfunción endo-
tarios habitualmente usados. telial dependiente del uso de estos fármacos
También un análisis del Global Registry of y probablemente una mayor sensibilidad al
Acute Coronary Events (GRACE) demostró estímulo vasoconstrictor que pueda causar
que los pacientes con tratamiento crónico una “angina de rebote” al suspender los ni-
con nitratos y que presentaban un síndrome tratos. Sin embargo y en forma paradójica,
coronario agudo, la incidencia de sobreele- este aumento de radicales libres podría ge-
vación del ST y la liberación enzimática era nerar un beneficio en el precondicionamien-
menor. La causa de estos efectos puede ser to isquémico mitocondrial mencionado más
la acción sobre el precondicionamiento is- arriba por activación de protein kinasa C y/o
quémico. apertura de poros de permeabilidad mito-
condrial durante la isquemia de reperfusión.
Otros efectos de los nitratos es la inhibi-
71
ción de la adherencia y activación plaque- ce rápidamente del plasma por biotransfor-

taria por la disminución de la unión del fi- mación hepática. El DNIS debe transformar-
brinógeno a la glicoproteína IIB/IIIa por el se en el primer paso hepático a mononitrato
GMPc y la activación de la ciclooxigenasa y activo, y este es eliminado más lentamente
la prostaciclina dependiente del ON. probablemente por vía renal. De todas ma-
neras, existe gran variabilidad interindivi-
Preparados y farmacocinética dual entre concentración plasmática y efec-
tos de nitratos.
Las diferentes formas de nitratos tienen Los nitratos son bien absorbidos en tubo
farmacocinética diferente: la NTG desapare- digestivo y piel (aplicaciones transdérmi-
Tabla 1
Farmacocinética de nitratos.
NTG DNIS MNIS
Biodisponibilidad (%):
- Vía oral 20 20-25 100
- Vía sublingual 30-50 30-60
- Vía transdérmica 10-20
• t1/2 (min) 2-4 60-90 120-30
• Metabolitos activos Sí Sí** No
Comienzo de acción (min):

- Vía oral 20-45 15-30 (30-60*) 30-60 (30-60*)
- Vía sublingual 1-3 5-20
Duración de la acción (hs):

- Vía oral 2-6 2-8 (12-14*) 6-8 (12-14*)
- Vía sublingual 0,2-0,5 0,75-2
En verde señalados los preparados presentes en nuestro país.
* Corresponde a preparados de liberación prolongada

** Transformación hepática (primer paso por circulación enterohepática) a 5 mononitrato, solo por vía oral
Resto de las abreviaturas en el texto.
72
cas), variando su biodisponibilidad, comien- flushing, la hipotensión ortostática y hasta
zo y duración de acción, lo que depende el síncope, por lo que se aconseja que las
entre otras variables del efecto de primer primeras dosis de nitratos sublinguales se
paso hepático y de la vía de administración administren al paciente sentado.
(Tabla 1). Por ejemplo, el MNIS por vía oral El síncope es más frecuente en algunos
tiene la más alta biodisponibilidad al no ne- contextos clínicos como el paciente diabé-
cesitar del metabolismo del primer paso, al tico con disautonomía, la miocardiopatía hi-
igual que el DNIS sublingual, que evita el pertrófica obstructiva y la estenosis aórtica
primer paso hepático. Esta formulación tie- (donde causa síncope por incremento del
ne un comienzo de acción algo más retrasa- gradiente) y la coadministración de inhibi-
do respecto a la NTG (al menos 5 minutos). dores de la FDE-5 (por ejemplo, sildenafil).
Para el tratamiento crónico, el uso de sis- Otras situaciones por considerar son rara-
temas de liberación prolongada de MNIS mente metahemoglobinemia y precaución
o DNIS permiten una duración de acción en pacientes con glaucoma de ángulo estre-
mayor. Estos parámetros son útiles para el cho y embarazo, donde su seguridad no está
“diseño” de una forma de administración demostrada.
que permita intervalos libres de drogas de
al menos 8-10 horas para evitar tolerancia Usos terapéuticos
y disfunción endotelial, la que es difícil de
evitar con casi todos los regímenes de ad- Enfermedad coronaria
ministración, por más que se administren
algunas sustancias que puedan prevenirlos, Tratamiento de episodios de isquemia
como el ácido fólico, L-arginina, vitamina C
y otros antioxidantes. Los nitratos son fármacos efectivos en el
La dosis típica de MNIS oral de liberación tratamiento de los episodios de isquemia.
prolongada es de 30-60 mg inicialmente, Si bien el TNG sublingual puede tener un
que puede aumentarse hasta 120-240 mg. valor importante en la mejoría de los sín-
Los parches deberían interrumpirse por el tomas agudos, el uso de formulaciones de
período mencionado, aunque es importante acción prolongada (MNIS o DNIS) son uti-
considerar la cronoterapia para evitar angina lizadas como segunda o tercera línea en el
nocturna, efecto rebote o angina a la ma- tratamiento de la isquemia, aunque no se ha
ñana. demostrado la eficacia en la mejoría de la
sobrevida, como ocurre con los inhibidores
Efectos colaterales y seguridad del sistema de renina angiotensina o en al-
gunos casos con los betabloqueantes.
El efecto colateral más frecuente de los Los nitratos fueron los primeros fárma-
nitratos son las cefaleas, que ocurren luego cos en ser útiles en el rápido alivio del do-
del comienzo de administración del fármaco. lor anginoso de origen obstructivo, tanto en
Es dosis dependiente y se desarrolla toleran- pacientes con angina crónica estable como
cia a este efecto por lo que habitualmente en el síndrome coronario agudo. Su efecto
desaparecen a las 2 semanas de administrar vasodilatador luego de la rápida absorción
el fármaco. Mejoran con la administración sublingual (ya experimentada por su inven-
de aspirina. Otros efectos colaterales son el tor hace 170 años) sigue siendo una indi-
73
cación, por su efecto sintomático, también cluso es útil en el diagnóstico diferencial del
observable cuando se administra por vía en- dolor precordial. Los nitratos de acción corta
dovenosa, aun cuando no se ha demostrado como la nitroglicerina se utilizan en dosis
cabalmente un efecto en la sobrevida de es- de 0,3 a 0,6 mg cada 5 minutos con un
tos pacientes. máximo de 1,2 mg en 15 minutos. El DNIS
puede administrarse en dosis de 5 mg su-
Prevención de episodios anginosos blinguales, con la consideración que como
debe metabolizarse en hígado para activarse
Su utilidad ha sido demostrada también a mononitrato para su efecto, el comienzo
en la prevención de la aparición de angina de acción puede tardar más que con TNG,
antes de situaciones desencadenantes y me- alrededor de 5 minutos, aunque el efecto
jora de la capacidad de los pacientes an- también perdura más, en ocasiones varias
ginosos crónicos durante la actividad física horas (Tabla 1).
(TNG en spray sublingual o PETN oral). In-
Figura 4
Prevención de desarrollo de tolerancia por nitratos.
74
Tratamiento crónico de angina de pecho parches de NTG o el DNIS pierden su efica-
cia luego de 24 horas de terapia continua y
No se ha establecido cabalmente su uti- con DNIS solo hay evidencias de su utilidad
lidad en el tratamiento continuo crónico. clínica si se mantiene un período libre de
Varios ensayos clínicos han demostrado nitrato de 6 a 12 h, usando una cápsula de
mejoría en la tolerancia al ejercicio, tiem- liberación prolongada por la mañana y de-
po de comienzo de los síntomas y tiempo al jando libre de droga las horas nocturnas, de
comienzo del ST en la prueba ergométrica. menor requerimiento (Figura 4). Esta forma
Sin embargo, estos resultados están condi- de administración es necesaria para reducir
cionados a dejar intervalos libres de drogas la tolerancia (además ha demostrado mejor
para evitar la tolerancia. Por ejemplo, los adherencia), pero no asegura el efecto du-
Tabla 2
Resumen de indicaciones de nitratos

en cardiopatía isquémica
Clase I
1. Nitratos sublinguales o spray de nitroglicerina se recomienda para la mejoría sinto-
mática en pacientes con angina crónica estable.
2. Los pacientes con SCASEST con dolor isquémico prolongado deben recibir hasta 3
dosis de nitratos sublinguales cada 5 minutos y luego debe evaluarse la administración
de nitroglicerina endovenosa si no está contraindicado.
3. Nitroglicerina IV está indicada en pacientes con SCASEST para el tratamiento de

isquemia, insuficiencia cardíaca o HTA persistente.
Clase III
1. No deben administrarse los nitratos en pacientes con SCASEST que hayan recibido
inhibidores de fosfodiestrerasas
Resumen de Circulation. 2013; 127:529-555 y J Am Coll Cardiol 2012; 60: e44-e164.
75
rante las 24 horas. Se ha demostrado tam- latadores se reduce a nitroglicerina. Se re-

bién que en MNIS de liberación prolongada comienda en pacientes congestivos que no
en dosis de 120 o 240 mg 1 vez por día pre- responden satisfactoriamente al tratamiento
senta buenos resultados sobre los síntomas. inicial de oxígeno y diuréticos, especialmen-
En este caso la mayor dosis logró mayores te en contexto de hipertensión.
beneficios sin más efectos colaterales. No En el paciente crónico, luego de iniciar el
se desarrolló tolerancia, angina de rebote, tratamiento con betabloqueantes e inhibido-
mejoraron los defectos de perfusión isqué- res de la actividad de angiotensina II, se han
micos inducidos por ejercicio y evaluados indicado nitratos de acción prolongada. Los
con SPECT y la calidad de vida. Un efec- trabajos no han sido concluyentes, pero no
to por considerar sin embargo es el posible hay evidencia de mejora en eventos mayores
desarrollo de tolerancia cruzada parcial, de y hay recientes evidencias de un eventual
modo que el uso continuo de DNIS puede efecto perjudicial de su uso continuo.
hacer disminuir el efecto si se administra No se ha podido demostrar tampoco, su
adicionalmente NTG sublingual en crisis. utilidad en la falla cardiaca con función
Las guías europeas consideran a los nitra- sistólica conservada, aún con trabajos ex-
tos en cardiopatía isquémica crónica como perimentales que sí apoyan su utilidad al
indicación IIb (nivel de recomendación B), disminuir la presión sistólica central y las
equivalente al uso de ivabradina, nicorandil reflexiones de la onda arterial.
y ranolazina. Se indican en pacientes refrac- Se ha asociado DNIS e hidralacina para
tarios al tratamiento con betabloqueantes o evitar el desarrollo de tolerancia. No se
bloqueantes cálcicos o con persistencia de ha demostrado mayor utilidad y mejora de
angina luego de la revascularización miocár- eventos finales luego de utilizar los fárma-
dica. Un resumen de las guías americanas cos actualmente recomendados para dismi-
se encuentra en la Tabla 2. nuir morbimortalidad (IECA y betabloquean-
Su uso está condicionado por la creciente tes, por ejemplo).
evidencia de su toxicidad endotelial y estado
oxidativo; sumado a otros efectos adversos, Hipertensión arterial
el desarrollo de tolerancia cruzada y el ries-
go de efecto rebote, éste era conocido hace En las emergencias hipertensivas la nitro-
más de cien años en los eventos coronarios glicerina es uno de los fármacos de primera
agudos de los días libres de los trabajadores elección por sus efectos hemodinámicos fa-
expuestos a nitroglicerina. Incluso la lesión vorables sistémicos y coronarios, especial-
por reperfusión, es agravada (en estudios mente en pacientes con descompensación
de laboratorio) por el uso previo de TNG o hemodinámica y síndromes coronarios agu-
DNIS, al aumentar la actividad de radicales dos. También está indicada en el manejo
oxidantes. En estos momentos se considera agudo de la hipertensión asociada a disec-
como tercera línea de tratamiento. ción de aorta. En presencia de lesión intra-
craneal aguda el efecto vasodilatador de los
Insuficiencia cardíaca vasos cerebrales representa un desafío de
difícil solución. Se ha comparado la nitrogli-
En la insuficiencia cardiaca agudamente cerina con nitroprusiato en numerosos en-
descompensada el uso IV de nitro-vasodi- sayos de diferentes emergencias hipertensi-
76
vas y no se ha podido demostrar una menor mula la síntesis de GMPc, quien promueve
eficacia, aunque si un retardo en llegar a la inmediatamente la relajación de músculo
presión objetivo y mayor cefalea. Como en liso de arterias y arteriolas sistémicas y co-
las otras emergencias, como en el uso cró- ronarias, junto a otros efectos positivos so-
nico, la gran limitación es el desarrollo de bre remodelación cardíaca, estrés oxidativo
tolerancia. Un trabajo publicado en 1996, miocárdico y renal, antiagregantes y antiin-
de origen japonés, da cuenta de protección flamatorios. Estos efectos se contrabalan-
contra el desarrollo de esta tolerancia con cean en su uso continuo con mayor estrés
la administración concomitante de carvedi- oxidativo, disfunción endotelial y desarrollo
lol, y no otro alfa y betabloqueante (arotino- de tolerancia a sus efectos terapéuticos.
lol) relacionado con el efecto antioxidante Conservan un lugar relevante en el manejo
del carvedilol. Se dispone de evidencia que agudo de la crisis hipertensiva, insuficien-
rescata el uso de nitratos en pacientes con cia cardíaca agudamente descompensada,
hipertensión resistente, hipertensión sis- síndromes coronarios agudos y su utilidad
tólica no controlada, donde otros fármacos originaria, el alivio de la angina de pecho
administrados no han logrado el objetivo. crónica. En el uso continuo presenta desa-
También se ha demostrado la utilidad de los fíos que pueden llegar a superarse con una
nitratos en restablecer la disponibilidad de mayor atención a las diferencias farmacoci-
ON en pacientes con estrés oxidativo renal e néticas y farmacodinamias entre los nitra-
hipertensión crónica. tos, con estrategias o nuevos fármacos, que
permitan impedir el desarrollo de tolerancia,
Conclusiones menor estrés oxidativo, favorable interac-
ción con otros fármacos de primera línea de
Los nitratos son fármacos vasodilatadores estos padecimientos, y demostrar superando
primariamente venosos y luego arteriales, las limitaciones actuales, una mejora en el
que se activan al donar óxido nítrico, que pronóstico vital de estos pacientes.
unido a un guanilato ciclasa soluble esti-
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78
Capítulo 6
Antianginosos no nitritos
Ezequiel Zaidel
Como se describió en el capítulo 1 y en el los ácidos grasos de cadena larga para trans-
primer tomo de la obra, son muchos los me- formarlos en acetil CoA, que ingresa en el
canismos que llevan al ángor, y entre ellos ciclo de Krebs. Dicha inhibición provoca un
se pueden mencionar las obstrucciones he- cambio en el perfil energético celular, con
modinámicamente significativas debidas a una menor utilización de la beta oxidación,
aterosclerosis, la estenosis por crecimiento y mayor oxidación de la glucosa. Todo ello
excesivo del epitelio en regiones donde se lleva finalmente a una mayor producción de
implantaron stents, el espasmo de las arte- adenosina trifosfato (ATP) a misma oferta
rias epicárdicas, alteraciones en la micro- de sustratos o, dicho de otra manera, pro-
vasculatura, fenómenos embólicos, y otros. ducción de más energía con menos oxígeno
Por lo antedicho, existen diversos abordajes (“efecto ahorrador de energía”). Además, la
para mitigar el dolor precordial, y los ensa- inhibición de la beta oxidación de los ácidos
yos clínicos llevados a cabo para la evalua- grasos provoca una mayor disponibilidad de
ción de los fármacos, utilizaron en general ácidos grasos para la formación de fosfolí-
puntos subrogantes, por ejemplo, el “tiempo pidos de membrana (“efecto protector de
hasta el ángor”, “tiempo hasta el infradesni- membrana”). Finalmente, al provocar glu-
vel del ST” en las ergometrías, puntajes de cólisis aeróbica con mayor producción de
calidad de vida, y otros. ATP, existe menor probabilidad de requerir
En este capítulo se revisará la farmaco- glucólisis anaeróbica, evitando así la for-
logía de diversos fármacos no nitratos que mación de ácido láctico, con menor riesgo
provocan mejoría en los síntomas anginosos de acidosis metabólica, de acumulación de
por mecanismos diversos como acciones so- hidrogeniones, y de sobrecarga de calcio in-
bre el metabolismo y la frecuencia cardíaca tracelular.
sinusal entre otros. Los ensayos clínicos iniciales con estos
fármacos se desarrollaron hace más de 30
Trimetazidina años, se trató inicialmente de estudios de
regular calidad, algunos cabeza a cabeza
Se trata de un modulador metabólico sin con otros antianginosos como los betablo-
efectos hemodinámicos. La trimetazidina, queantes, pero en la actualidad se reconoce
o 1-[2, 3, 4-trimetoxibencil] dihidrocloro su beneficio para el tratamiento de la isque-
piperazina, actúa a nivel mitocondrial, in- mia miocárdica por aterosclerosis epicárdi-
hibiendo a la coenzima 3-cetoacil CoA tio- ca como en la enfermedad microvascular. El
lasa, que se encuentra en la matríz de la metaanálisis Cochrane del año 2005 reunió
organela, cuya función es la degradación de 23 ensayos clínicos, y se pudo comprobar
79
una reducción del 44 % en los episodios de Entre los efectos adversos, se describen
angina semanales, un 47 % de reducción en malestar gástrico, náuseas, vómitos, seque-
el consumo de nitritos, así como un retraso dad bucal, cefalea, distensión abdominal,
significativo en el tiempo hasta la aparición diarrea, fatiga, y alteraciones del sueño. Se
del infradesnivel del segmento ST en las er- planteó dado su mecanismo de acción, que
gometrías. este fármaco podría provocar efectos adver-
Este fármaco se administra por vía oral, en sos neurológicos, pero en los ensayos clíni-
comprimidos de 35 mg de liberación prolon- cos llevados a cabo hasta la actualidad no
gada que se utilizan dos veces al día, o de se han observado, así como en los diversos
20 mg cada 8 horas. metaanálisis.
Figura 1
Estructura química de la timetazidina.
80
Ivabradina tiempo diastólico (a misma frecuencia car-
díaca). Otro estudio comprobó que las arte-
El nodo sinusal o sinoauricular, es llama- rias coronarias epicárdicas presentaban un
do el marcapasos cardíaco, y esto se debe aumento en su calibre, muy pequeño, pero
a que consiste en un grupo de células au- estadísticamente significativo al compararlo
tomáticas, es decir que son autoexcitables. con placebo, pero la dilatación coronaria no
En ellas, la fase 4 del potencial de acción, es el principal mecanismo de acción de la
en vez de ser un período de estabilidad eléc- ivabradina, ya que la reducción de la fre-
trica, es inestable debido a que ingresa len- cuencia cardíaca provoca un menor consu-
tamente sodio, lo que incrementa el voltaje mo miocárdico de oxígeno a similar calibre
de la membrana, hasta que se llega a un va- coronario. En comparación con betablo-
lor umbral que desencadenará un potencial queantes, la ivabradina provoca un incre-
de acción por apertura de canales de calcio mento del tiempo diastólico en promedio de
tipo L (voltajes dependientes). La entrada de 5,7 segundos por cada minuto, y ello poten-
sodio de produce a través de canales por los cia la perfusión microvascular (por cada 1 %
cuales ingresa sodio y sale potasio, y a esta co- de aumento del tiempo diastólico se incre-
rriente se la denominó If (funny). Estos cana- menta la circulación subendocárdica entre
les consisten en 6 dominios transmembrana y 2,6 y 6 %). Además, no produce disminu-
un poro ionóforo entre los dominios S5 y S6. ción de la presión arterial ni del inotropismo
La ivabradina ingresa al canal desde la como se mencionó, y no provoca efecto re-
cara intracelular, cuando la membrana se bote como sucede con los betabloqueantes.
encuentra hiperpolarizada, y a esto se lo Los ensayos clínicos en fase 3 demostra-
considera un mecanismo de seguridad, ya ron la utilidad de este fármaco adicionado
que “actúa cuando es necesario” y, además, en pacientes que recibían betabloqueantes.
la magnitud de la inhibición se correlaciona El mayor beneficio se observó en paciente
con la frecuencia de apertura de los canales, con mayor frecuencia cardíaca basal, y en
y por ello esta molécula es más efectiva a los pacientes más sintomáticos.
frecuencias cardíacas más altas. El bloqueo Las dosis habituales son de 2,5 mg cada
del canal es completo. La terminación del 12 horas que se incrementan hasta 7,5 mg
efecto de la ivabradina se da por el aumento cada 12 horas. Los efectos adversos obser-
del voltaje de la membrana, la fuerza de la vados son de baja incidencia, se describen
corriente de sodio que “empuja” a la ivabra- bradicardia, predisposición a la aparición de
dina, despolarización progresiva, y niveles fibrilación auricular, y fosfenos y alteracio-
de sodio periféricos al canal. nes de la visión nocturna (por efectos sobre
En ensayos en animales se comparó el receptores If retinales). Se encuentra con-
efecto de la ivabradina contra atenolol y pla- traindicado en la insuficiencia renal grave.
cebo, y se comprobó que, en comparación Con respecto a los betabloqueantes, los
con la solución salina, el atenolol prolonga pacientes que presentaron un evento coro-
la diástole, pero a expensas de una dismi- nario agudo utilizan habitualmente menores
nución en la contractilidad y aumento de dosis que las recomendadas, y aproximada-
la presión de fin de diástole. En compara- mente la mitad de ellos abandonan los tra-
ción con el atenolol, la ivabradina preservó tamientos a los 5 años, y esta información
la contractilidad e incrementó aún más el también apoya el tratamiento con ivabradina.
81
Nicorandil Se metaboliza a través del citrocromo

P450 3A4 por lo que está contraindicado en
Se trata de un nitrito con un efecto adi- insuficiencia hepática y presenta múltiples
cional: apertura de canales de potasio vas- interacciones, por ejemplo, con estatinas,
culares, lo que provoca vasodilatación adi- diltiazem, verapamilo y digitálicos. Provoca
cional. Este fármaco se utiliza hace más de prolongación del QT y síntomas gastrointes-
una década en Japón y Europa. Su posología tinales. En un ensayo clínico con seguimien-
es de dos tomas diarias y el efecto adverso to a 12 meses se observó una prologación
más común es la cefalea, aunque también del QT de 2.4 mseg, pero sin desarrollo de
se describen todos los efectos de los nitritos torsión de puntas. Las dosis varían entre
(rubor, náuseas y vómitos, mareos). La ta- 375 mg y 1 gramo, y existen formulaciones
quifilaxia observada habitualmente con los de liberación prolongada.
nitritos no se observa con el nicorandil.
Alopurinol
Ranolazina
El alopurinol, muy conocido por sus efec-
Este fármaco presenta dos mecanismos de tos de disminución del ácido úrico, ha sido
acción: por un lado, bloquea la entrada de descripto como fármaco antianginoso por
sodio a través de canales de conductancia disminución del consumo de oxígeno mio-
lenta a dicho ion, consecuencia de lo cual cárdico al inhibir la xantino-oxidasa y su ca-
se reduce la concentración de calcio intra- pacidad de transferir fosfatos de alta energía
celular. Por otro lado, inhibe la beta oxida- al ATP. La inhibición de dicha enzima redu-
ción de los ácidos grasos favoreciendo la ce la formación de radicales libres y aniones
glucólisis aeróbica. Un ensayo clínico a gran superóxido, lo que reduce el estrés oxidativo
escala en pacientes que cursaron un even- y mejora de la función endotelial. Si bien
to coronario agudo no demostró reducción algunos trabajos han demostrado reducción
en el criterio de valoración principal, pero de los síntomas y la injuria por isquemia-re-
sí en los síntomas anginosos. Su uso en pa- perfusión, estos no han sido reproducidos y
cientes con angina estable, diabéticos y no persisten dudas acerca de su eficacia como
diabéticos, demostró reducir los episodios antianginoso y sobre su seguridad a largo
anginosos y el requerimiento de nitritos. Se plazo.
encuentra disponible en la mayoría de los
países (en Argentina no), como segunda lí- Otros moduladores metabólicos
nea de tratamiento, incluso las normativas
europeas indican firmemente su uso en pa- Perhexilina y Etomoxir son inhibidores de
cientes que persisten sintomáticos luego del la carnitina-palmitoil-transferasa 1 (CPT1),
uso de antianginosos convencionales (beta- que bloquean la beta oxidación, favorecien-
bloqueantes, nitritos, calcioantagonistas). do la glucólisis aeróbica. Llamativamente
Por su efecto metabólico puede reducir la ambos presentaron casos de hepatotoxici-
glucemia y la HbA1C, por lo que puede ser dad y por ello no se avanzó hasta el momen-
útil en pacientes diabéticos no controlados, to en ensayos clínicos a gran escala. Otros
y también en la disfunción sistólica al redu- moduladores metabólicos son la L-Carniti-
cir la sobrecarga intracelular de calcio. na, la trihepatonoína, y el ácido sulfhídrico.
82
Estatinas en Japón donde se comprobó una mejoría
en casos de pacientes con angina vasoes-
Más allá de su efecto hipolipemiante, se pástica.
han descripto efectos pleiotrópicos. Entre
ellos el efecto antianginoso, que se atribuye Conclusiones
a una acción bloqueante de algunos segun-
dos mensajeros como la Rho-Quinasa, Ras, Dado lo expuesto previamente, estamos
y Rac, siendo la primera directamente re- en condiciones de afirmar que existen di-
lacionada con la vasoconstricción. Además, versos mecanismos que llevan a la isquemia
luego del inicio del tratamiento con esta- miocárdica y el ángor, y que en la actualidad
tinas se incrementa la expresión del óxido existen múltiples estrategias alternativas a
nítrico sintasa endotelial. En diferentes en- los clásicos betabloqueantes, calcioantago-
sayos clínicos con estatinas en comparación nistas y nitritos. La modulación metabólica
con placebo se pudo comprobar reducción con producción más eficiente de ATP parece
en los episodios anginosos. ser útil, pero se debe recordar que la ac-
ción de estos fármacos a nivel mitocondrial
Fasudil o del retículo sarcoplásmico no es selectiva
de los miocardiocitos. Por otro lado, el ad-
La vía de la Rho-Quinasa fue ampliamente venimiento de la ivabradina con acción es-
evaluada, e incluso un fármaco bloqueante pecífica sobre el tiempo de llenado diastó-
de dicha enzima llamado fasudil fue eva- lico sin efectos hemodinámicos aporta una
luado como antianginoso. La mayoría de la herramienta clave, principalmente para los
información proviene de pequeños estudios pacientes más sintomáticos.
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84
Capítulo 7
Uso racional de inhibidores del sistema

renina angiotensina en cardiopatía isquémica
Ezequiel Zaidel
El reconocimiento del sistema renina an- Fisiopatología de los síndromes coronarios

giotensina aldosterona (SRAA) y sus modu- agudos y la enfermedad coronaria crónica,
ladores, fue uno de los principales hitos en y sus dianas terapéuticas
la terapéutica cardiovascular, siendo uno
de los fármacos más utilizados en la actua- En la actualidad se reconoce que el prin-
lidad. No hay dudas de sus beneficios en cipal mecanismo fisiopatológico que lleva a
mortalidad y morbilidad en pacientes con los síndromes coronarios agudos es la ate-
disfunción sistólica por infarto u otra car- rosclerosis coronaria con ruptura de placa,
diopatía crónica o en diabéticos con com- exposición del subendotelio, agregación pla-
promiso renal. La mayoría de los pacientes quetaria y trombosis in situ (parcial o total).
cardiópatas reciben inhibidores del SRAA Sin embargo, también se reconocen otros
por uno u otro motivo. Sin embargo, los sus- mecanismos que provocan dolor precordial
tratos fisiopatológicos, evidencias clínicas y y síndromes coronarios agudos, como el
recomendaciones, no son universales y mu- espasmo de las arterias coronarias epicár-
chas veces se extrapolan resultados de una dicas, las alteraciones microvasculares, las
entidad a otra. enfermedades protrombóticas, anemia seve-
Se analizan a continuación aspectos fisio- ra, taquiarritmias, y muchas otras más que
patológicos de la enfermedad coronaria, del llevan finalmente a un disbalance entre la
SRAA y las bases racionales para la utiliza- oferta y la demanda de oxígeno que se ma-
ción de los inhibidores del SRAA en dichos nifestará como ángor, como se describe en
pacientes, especialmente con isquemia y el capítulo correspondiente del primer tomo
función sistólica preservada, pero sin discu- de esta obra.
tir la utilización en indicaciones actualmen- Por ello, las dianas terapéuticas en los
te aceptadas como la disfunción sistólica de síndromes coronarios agudos y la enferme-
ventrículo izquierdo, la evidencia o diagnós- dad coronaria crónica son muy diversas; se
tico de insuficiencia cardíaco o el diagnósti- pueden citar la vasodilatación coronaria, el
co de cardiomiopatía. control del doble producto, los antitrombó-
ticos, la inhibición del remodelado adverso,
la corrección de dislipemias, etcétera, los
que se logran con una adecuada combina-
ción de antitrombóticos, estatinas, betablo-
queantes (y nitratos y bloqueantes cálcicos
85
para mejoría solo sintomática), además la cuentran contraindicados en una gran pro-
revascularización no farmacológica (cirugía porción de pacientes coronarios). Además,
de revascularización miocárdica o implan- existen sujetos con vasoespasmo que persis-
te de stents coronarios). Sin embargo, ésta ten sintomáticos a pesar del tratamiento con
acarrea potenciales nuevos mecanismos de nitritos y antagonistas cálcicos. Dado que en
isquemia como la aterosclerosis o trombosis los pacientes hipertensos se comprobó que
del injerto coronario, o la trombosis o rees- el uso de antagonistas del SRAA mejoraba
tenosis de los stents. la disfunción endotelial, un grupo de auto-
res coreanos (Choi BG y col.) decidió llevar
Efecto de los inhibidores del SRAA como a cabo un análisis retrospectivo de más de
antianginosos 3000 pacientes hospitalizados por síndro-
mes coronarios agudos sin obstrucciones
Los efectos vasodilatadores de los inhibi- coronarias significativas, en los que se pro-
dores de la enzima convertidora de angio- vocó espasmo mediante la administración
tensina (IECA) se explicarían por una reduc- de acetilcolina intracoronaria. En un aná-
ción de los niveles de angiotensina II, pero lisis de pacientes apareados, aquellos que
a su vez elevación de las concentraciones habían recibido inhibidores del SRAA pre-
de bradiquinina (que eleva los niveles de sentaron en el seguimiento menos eventos
óxido nítrico). Estos efectos pueden obser- cardiovasculares y principalmente menos
varse en la arteria coronaria y, como se verá recurrencia anginosa. Los autores atribuyen
más adelante, en la microvasculatura. Un los beneficios hallados a un incremento en
ensayo clínico demostró que en pacientes el óxido nítrico por un efecto endotelial tan-
con enfermedad coronaria estable y función to de los IECA como de los antagonistas de
ventricular normal sintomáticos a pesar de la angiotensina.
estar óptimamente betabloqueados, la inhi-
bición de la ECA con enalapril redujo la is- Efecto de los inhibidores del SRAA en la re-
quemia miocárdica inducida por el ejercicio estenosis del stent
(prolongó el tiempo hasta la reducción del
segmento ST). El implante de stents para las obstruccio-
nes coronarias epicárdicas es una estrategia
Efecto de los inhibidores del SRAA en el es- que en las últimas décadas se ha ampliado
pasmo coronario casi totalmente, fundamentalmente en los
síndromes coronarios agudos, pero también
El espasmo de las arterias coronarias es en la angina crónica. La presencia de una
un marcador de disfunción endotelial, y malla metálica adherida al endotelio coro-
puede llevar a síndromes coronarios agudos, nario puede llevar a diversas alteraciones
angina vasoespástica o incluso a muerte moleculares, que en ciertos pacientes pro-
súbita cardiaca extrahospitalaria. El trata- vocarán reestenosis del stent. La causa y los
miento habitual con nitritos puede provocar mecanismos de la reestenosis son comple-
tolerancia o efectos adversos, y otra opción jos e implican lesión endotelial, trombosis,
son los antagonistas cálcicos no dihidropi- proliferación de células de músculo liso, re-
ridínicos como el diltiazem o el verapamilo modelado vascular, reacción inflamatoria y
(que por su efecto inotrópico negativo se en- liberación de diversas citoquinas. Habitual-
86
mente se observa agregación plaquetaria, in- lado, se realizó un ensayo clínico con ramipril
flamación, proliferación de células muscula- en pacientes hospitalizados por un infarto de
res lisas vasculares que migran, proliferan y miocardio, y se pudo comprobar que el tra-
producen una neointima para reparar vasos tamiento con IECA se asocia con elevación
lesionados, y remodelado con una neointima de los niveles de tPA y de otras moléculas
rica en células que se convierte en placas relacionadas con el sistema fibrinolítico.
de matriz extracelular. Muchos de los me-
canismos descriptos pueden estar mediados Efecto de los inhibidores del SRAA en la mi-
por el SRAA; por ejemplo, las células del crovasculatura
músculo liso vascular presentan receptores
AT1 y en estudios realizados con inhibidores La angina microvascular, también llama-
éstos demostraron beneficios. Sin embargo, da síndrome X, se debería a una disfunción
el papel de los IECA en la reducción de la en la microvasculatura de etiología multi-
incidencia de reestenosis es controversial, factorial, pero atribuida en gran parte a la
y se podría atribuir a variaciones genéticas menor biodisponibilidad del óxido nítrico
como mayor reestenosis en pacientes con endotelial. Los sujetos que padecen angina
genotipo de deleción DD o menor reesteno- microvascular presentan mala respuesta a
sis en diabéticos con alelo D (genotipo D/I). los tratamientos antiisquémicos convencio-
Se debe destacar que los ensayos clínicos nales. Como en ciertos sujetos se observó
evaluados en los que se describió un posi- un indicio de mejoría con enalapril (vía del
ble efecto de los inhibidores del SRAA en la ON mediada por bradiquinina dependiente
reestenosis de los stents, se realizaron con del endotelio), un grupo de Taiwán evaluó
stents metálicos. los efectos del enalapril en diversas molécu-
las del metabolismo del óxido nítrico (dime-
Efecto de los inhibidores del SRAA en la he- til-arginina simétrica ADMA, nitrito/nitrato
mostasia NOx, l-arginina, y dimetil-arginina simétrica)
en pacientes con síndrome X. En un grupo
Otro de los efectos por los cuales la inhi- pequeño de pacientes evaluados mediante
bición del SRAA podría presentar beneficios ergometrías, cateterismos, y análisis de san-
en pacientes con enfermedad coronaria es gre periférica, se pudo comprobar que los
la alteración en la hemostasia. En diversos pacientes tratados con enalapril presentaron
estudios se pudo comprobar que la admi- mejorías en la reserva de flujo coronario y en
nistración de enalaprilato incrementa los ni- la capacidad del ejercicio, se redujeron los
veles de activador tisular del plasminógeno niveles de ADMA y de factor Von Willebrand
(tPA), un fibrinolítico endógeno potente, y (relacionado con activación de la trombosis
esta elevación en el tPA es dependiente de coronaria), e incrementaron los niveles de
la bradiquinina: la bradiquinina estimula a NO y el cociente l-arginina/ADMA. Un es-
su receptor, el cual se encuentra acoplado tudio aleatorizado más reciente financiado
a proteína Gq, con posterior estimulación por el Instituto Nacional de Salud de Esta-
de la fosfolipasa C, inositol trifosfato, y esto dos Unidos, con quinapril también demostró
produce un incremento en los niveles de cal- una mejora en la reserva del flujo coronario,
cio intracelular en las células endoteliales, en mujeres con angina microvascular bien
lo que provocará liberación del tPA. Por otro definida.
87
Efecto de los inhibidores del SRAA en el que recibían IECA en comparación con pla-
miocardiocito y el intersticio cebo presentaron un 20 % de reducción del
riesgo relativo de muerte súbita. Otro de los
Los efectos de los inhibidores del SRAA puntos subrogantes evaluados fue la disper-
en el miocardiocito y en el intersticio por sión de la repolarización (evaluado por el
su acción antifibrótica fueron desarrolla- intervalo QT, o mejor mediante el cociente
dos en el segmento insuficiencia cardiaca, T pico – T fin), el cual es un indicador de
y tienen poca correlación con los efectos riesgo de arritmias ventriculares, y que fue
antiisquémicos o antianginosos. Uno de los optimizado por los inhibidores del SRAA.
mecanismos fisiopatológicos del dolor pre- Los antialdosterónicos modulan a nivel nu-
cordial es el disbalance entre la oferta y el clear la expresión de genes que codificarán
consumo miocárdico de oxígeno. En pacien- proteínas de membrana, y se describió que
tes hipertensos crónicos con gran hipertrofia la espironolactona al inhibir al receptor de
ventricular, se pueden presentar episodios aldosterona modula la expresión del hERG
de angina de pecho no relacionados con la (human ether a go go related gene) que co-
enfermedad aterosclerótica sino con una dificará una de las proteínas del canal de
irrigación coronaria insuficiente, principal- membrana Ikr que participa en la salida de
mente en la región subendocárdica. Es por potasio durante las fases 2 y 3 del potencial
lo que hipotéticamente el tratamiento con de acción y responsable de la repolariza-
inhibidores del SRAA, así como con otros ción. En diversos ensayos clínicos se com-
antihipertensivos, al evitar la progresión ha- probó que los antialdosterónicos reducen
cia la hipertrofia ventricular izquierda podría la mortalidad cardiovascular a expensas de
prevenir episodios anginosos. reducción de la muerte arrítmica.
Efecto de los inhibidores del SRAA en las Recomendaciones actuales

arritmias relacionadas con la enfermedad
coronaria Las normativas vigentes en Europa, Esta-
dos Unidos y Argentina, recomiendan el uso
Una de las principales y más graves com- de los IECA en pacientes que cursaron un
plicaciones en los pacientes coronarios es síndrome coronario agudo y que presentan
la aparición de arritmias ventriculares como disfunción ventricular izquierda, con nivel
la taquicardia ventricular, la cual es la prin- de recomendación 1A. En pacientes que no
cipal causa de muerte súbita. Los inhibido- presentan disfunción ventricular el nivel de
res del SRAA administrados en contexto del evidencia es IIA. Los antagonistas del re-
infarto agudo de miocardio han demostrado ceptor de angiotensina en dichos contextos
ser útiles para reducir el riesgo de muerte son considerados una alternativa a los IECA,
súbita cardíaca, y ello se explica por la limi- principalmente en casos de efectos adversos
tación de la extensión del infarto, del remo- como tos, angioedema o edema de glotis.
delado adverso, un efecto “simpaticolítico”, La eplerenona se encuentra indicada en los
y además elevación de los niveles de pota- pacientes con infarto de miocardio y disfun-
sio sérico. Un metaanálisis de 15 ensayos ción ventricular (nivel de evidencia 1B).
clínicos que incluyeron a más de 15000 En la tabla adjunta se resumen algunas de
pacientes pudo comprobar que los sujetos las indicaciones de los inhibidores del SRAA
88
Tabla 1
Algunas indicaciones de los inhibidores del SRAA en la cardiopatía isquémica y los mecanismos involucrados.
Situación Mecanismo Fármacos Comentarios

de acción
Espasmos Vasodilatación coronaria En pacientes con sín-

IECA
coronario directa, incremento de bra- tomas refractarios o
diquinina y de óxido nítrico. intolerantes a nitritos y/o
bloqueantes cálcicos.
Aterosclerosis Polimorfismos en gen de la -

-
ECA asociados a mayor inci-
dencia de aterosclerosis.
Síndrome Aumento de tPA por bradi- Estudios con enalaprilato

IECA
coronario quinina. y ramipril.
agudo
Angina Vasodilatación por libera- Resultados no concluyen-

IECA - ARA II
microvascular ción de bradiquinina-ON. tes en diferentes estudios.
Disfunción Reducción de la fibrosis. Efecto en progression de

IECA - ARA II
ventricular IC, pero no como antian-
Antialdosterónicos
posinfarto ginoso.
Arritmias Reducción de la fibrosis. Reducción de muerte

IECA - ARA II
Inhibición de la expresión súbita en pacientes con
Antialdosterónicos
de canales de potasio. enfermedad coronaria y
disfunción ventricular.
Enfermedad Vasodilatación directa Enalapril prolongó el

IECA
coronaria coronaria y vasodilatación tiempo hasta el infrades-
crónica microvascular nivel del ST.
89
en la cardiopatía isquémica y los mecanis- estudios pacientes potencialmente intole-

mos involucrados. rantes a los inhibidores del sistema renina
angiotensina. Así, los datos de estos estu-
Variabilidad genética: ¿puede la farmaco- dios pueden no aplicarse a la población ge-
genómica explicar la respuesta parcial a neral, especialmente en términos de segu-
los inhibidores del SRAA en la enfermedad ridad.
coronaria?
Algunos potenciales problemas son:
Los polimorfismos de la ECA se han des-
cripto previamente y han estado implicados • La disminución excesiva de la presión
no solo en alteraciones de la presión ar- sistémica, que puede llevar paradojalmente
terial, sino también en una serie de otros a provocar isquemia miocárdica por dismi-
trastornos cardiovasculares, incluyendo a la nución del gradiente de perfusión coronaria
función endotelial, aterosclerosis, e insufi- y por taquicardia refleja.
ciencia cardíaca. Un estudio demostró que
el polimorfismo del gen de la ECA consiste • El angioedema, que obliga al cambio
en la ausencia (deleción-D) o la presencia desde IECA a inhibidores del receptor de
(inserción-I) del fragmento de 287 pares de angiotensina.
bases de ADN dentro de entron-16. Se ha
demostrado que los genotipos DD y DI es- • El potencial embarazo, que obliga a es-
tán asociados con una mayor prevalencia de tas pacientes a suspender el uso de estos
hipertensión en múltiples estudios. El alelo fármacos.
D se ha relacionado con niveles circulantes
más elevados de ECA y ha sido implicado Conclusiones
como un marcador de riesgo para la atero-
génesis. El SRAA se encuentra involucrado en
Por otro lado, se asoció a ciertas variables diversos procesos relacionados con la car-
en el angiotensinógeno con el desarrollo de diopatía isquémica, y su inhibición farma-
aterosclerosis: el polimorfismo M235T se cológica es útil, principalmente en disfun-
asoció con calcificación coronaria en pa- ción ventricular postinfarto, en el espasmo
cientes con diabetes tipo 1. coronario y en la disfunción microvascular.
Si bien su eficacia como fármacos antian-
Precauciones con el uso de antagonistas ginosos no es superior a los antianginosos
del SRAA como antianginosos clásicos, sus efectos no hemodinámicos ha-
cen que los inhibidores del SRAA sean una
En muchos ensayos clínicos los efectos piedra fundamental en la terapéutica de la
adversos no fueron exhaustivamente des- enfermedad coronaria.
criptos, así como fueron excluidos de los
90
Lecturas sugeridas
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91
92
Capítulo 8
Uso racional de antiplaquetarios

en cardiopatía isquémica
Juan Pablo Costabel, Andreina Gil Ramirez
Introducción culas en función de los distintos sitios te-

rapéuticos, como se describió previamente
La hemostasia es uno de los procesos fi- en el capítulo 4 del primer tomo de la obra.
siológicos más importantes en la prevención En este trabajo se describe la fisiología de
de sangrado por lesión vascular. Involucra la agregación plaquetaria, del accidente de
un balance de dos procesos: la formación placa y los potenciales targets para su mo-
de trombos y su posterior disolución a través dulación farmacológica.
de mediadores séricos que regulan delicada-
mente estos dos fenómenos. La agregación Fisiología de la agregación plaquetaria
plaquetaria, en conjunto con la formación
de trombina a través de la cascada de coa- Las plaquetas son células anucleadas ge-
gulación, desempeña un papel primordial neradas por la fragmentación de los bordes
en la génesis de la placa aterosclerótica y en de los megacariocitos, cuya función es adhe-
el inicio del proceso trombótico agudo rela- rirse al lugar donde ocurre el daño o disfun-
cionado a su accidente por daño endotelial. ción endotelial. Circulan de forma inactiva,
Los antiagregantes o antiagregantes pla- pero contienen gránulos en su interior con
quetarios son un grupo de fármacos que sustancias que facilitan su interacción entre
alteran o modifican la capacidad de agrega- sí y con su entorno.
ción de las plaquetas, mecanismo fisiológico
normal para la formación del tapón hemos- El proceso de agregación plaquetaria ocu-
tático. Esta acción sobre la agregación, que rre en tres etapas principales (Figura 1):
se expresa por una inhibición de la misma,
se utiliza como un recurso terapéutico de • La exposición del subendotelio por ero-
naturaleza antitrombótica en las enfermeda- sión o ruptura de placa produce interacción
des vasculares y ha demostrado beneficio en entre el dominio A1 del factor von Wille-
la prevención de eventos trombóticos y en brand (FvW) localizado entre las fibras de
su recurrencia a largo plazo, manifestados colágeno y los receptores Mac-1 en leucoci-
principalmente como síndromes coronarios tos activados con la glicoproteina (GP) Ibα
agudos (SCA), accidentes cerebrovascula- contenida en los gránulos α de las plaquetas
res (ACV) y enfermedad vascular periférica de forma transitoria. Esto produce su freno
(EVP). En este proceso de agregación pla- en contra del flujo sanguíneo en el área le-
quetaria están implicados diferentes molé- sionada con alto shear stress.
93
• Al generarse la interacción entre FvW Fisiología de la coagulación

y la GPIbα, las plaquetas cambian su mor-
fología para adaptarse mejor a la zona le- A través de la exposición del factor tisu-
sionada mediante la movilización de calcio lar (FIII) subendotelial por ruptura de placa
intracelular. Posteriormente se produce li- se inicia la vía extrínseca de coagulación.
beración de gránulos densos conteniendo El FIII produce activación del factor VII for-
adenosindifosfato (ADP), adenosintrifosfato mando un complejo FIII-VIIa, que a su vez
(ATP), tromboxano A2 (TxA2), serotonina y activa el factor X transformando protrombi-
calcio. Finalmente, se produce la unión no na a trombina. Esta enzima participa en la
covalente entre las subunidades de GP IIb y estabilización del trombo, uniéndose a re-
IIIa (GPIIb-IIIa) en la superficie plaquetaria ceptores activados por proteasa (PAR) 1 y
y GP VI, cuya función es estabilizar su unión 4. Produce fibrina desde fibrinógeno, gene-
con el colágeno subendotelial y facilitar la rando uniones irreversibles entre plaquetas
adhesión con otras plaquetas. y formando el coágulo. La trombina también
produce activación plaquetaria al facilitar
• El reclutamiento plaquetario ocurre me- la secreción de gránulos densos y la acti-
diante la unión de GP IIb-IIIa y fibrinógeno, vación de GP IIb-IIIa mediante el sistema
generando puentes estables entre plaque- de proteína G; lo que promueve la liberación
tas. Esta interacción es potenciada por acu- de proteínas adhesivas y otros factores de
mulación local de sustancias como el ADP, coagulación. Además, participan otras mo-
TxA2 y trombina. El TxA2 y el ADP liberado léculas, como el ligando CD40 que aumenta
desde gránulos densos, que se une a recep- el estrés oxidativo local y disminuye la pro-
tores P2Y12 en la superficie plaquetaria, ducción de ON.
producen inhibición de adenosinmonofosfa- El efecto opuesto está mediado por anti-
to cíclico (AMPc), lo que facilita su activa- coagulantes endógenos, como proteínas C y
ción a través del sistema de proteína G. S, inhibidor del factor tisular y antitrombina
III. La fibrinolisis se produce a través del
A pesar de resultar un fenómeno complejo, plasminógeno, convertido en plasmina por
existen mecanismos reguladores endógenos. el activador tisular del plasminógeno (a-TP)
El óxido nítrico (ON) producido por el endo- y generando productos de degradación de
telio, leucocitos y plaquetas, previene la ac- fibrina (PDF).
tivación plaquetaria a través del GMP cíclico
de varias formas: aumenta la concentración Fisiología del accidente de placa
de AMPc por inhibición de la fosfodiesterasa
3 (PDE-3), inhibe la activación de la fosfati- La placa aterosclerótica es una enferme-
dilinositol-3 cinasa (PI3K) que activa la GP dad crónica de la pared arterial generada
IIb-IIIa, produce la fosforilación del receptor por la internalización de moléculas lipídicas
de TxA2 e inhibe la liberación de gránulos en las células vasculares con disfunción en-
intraplaquetarios. La prostaciclina, produci- dotelial concomitante. Se desarrollan con
da a partir de ácido araquidónico a través de más frecuencia en bifurcaciones o curvatu-
la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y prostaciclina ras vasculares, donde el flujo sanguíneo es
sintasa, es vasodilatadora y reduce la activa- lento y turbulento, presentando bajo shear
ción plaquetaria manteniéndolas inactivas. stress. Sin embargo, no todas las placas
94
progresan o sufren lesiones a lo largo de su Farmacología de antiagregantes plaquetarios
evolución.
Se ha demostrado que la trombosis aguda Antagonistas de la COX-1
ocurre en un 60-70 % posterior a la ruptura
de placa, y con menos frecuencia, por ero- El tromboxano A2 (TxA2) actúa por vía pa-
siones crónica en un 20-30 %. Las carac- racrina potenciando el efecto de agregación
terísticas morfológicas que históricamente plaquetaria. Se sintetiza a partir de ácido
definieron su vulnerabilidad son la presen- araquidónico, que se transforma en pros-
cia de una capa fibrosa fina, un gran centro taglandina GS/H2 a través de la COX-1, y
lipídico, hemorragias intraplaca y baja den- posteriormente a su forma final a través de
sidad de células de músculo liso con alta la TxA2 sintasa (Figura 1).
tasa de apoptosis inducida por macrófagos. El ácido acetilsalicílico (AAS) fue el primer
Estas células presentan alta concentración antiagregante plaquetario probado. Se une al
de factor tisular en su interior, siendo el residuo arginina-120 y acetil serina-529 de
componente trombogénico más importan- la COX-1 de forma completa y persistente,
te, al conformar el coágulo en sí y promo- inhibiendo la síntesis plaquetaria de TxA2.
ver la migración de CML. Sin embargo, con Además, reduce la síntesis de prostaglandi-
el desarrollo de nuevas técnicas de imagen nas, interleucina-6, reduce la actividad de
intraluminales (tomografía de coherencia inhibidores de la sintetasa endotelial de óxi-
óptica, ultrasonido intravascular) y con el do nítrico (ON) y tiene efecto fibrinolítico al
seguimiento a largo plazo de pacientes con interaccionar con neutrófilos y monocitos, y
diagnóstico de placa vulnerable, se observó contribuir a la liberación de enzimas proteo-
que la incidencia de SCA se asocia más con líticas como catepsina G y elastasa. A dosis
factores de riesgo protrombóticos que con más altas produce inhibición de la COX-2
su composición. con efectos antiinflamatorios; sin embargo,
El accidente de placa inicia con mayor esto trae efectos adversos cardiovasculares
frecuencia con la activación del sistema por inhibición de prostaglandina I2.
simpático (esfuerzo físico, estrés emocio- La monoterapia con AAS está recomen-
nal, ritmo circadiano de cortisol) y con libe- dada para prevención primaria de eventos
ración de catecolaminas. Ésto genera vaso- en pacientes con alto riesgo cardiovascular,
constricción local, aumento de la frecuencia aunque evidencias cada vez más abundan-
cardíaca y presión arterial, conllevando a la tes indican que podría ser mayor el riesgo
ruptura del sitio de unión de la placa con la hemorrágico que el beneficio clínico. En
capa íntima (shoulder) y generando exposi- prevención secundaria, múltiples estudios
ción de FIII y posterior trombosis, como fué y metaanálisis de grandes dimensiones, de-
descripto previamente. mostraron que su uso sistemático reduce
Considerando la gran morbimortalidad la mortalidad cardiovascular en un 15 %,
relacionada con la aterosclerosis coronaria, preinfarto y accidente cerebrovascular, con
el desarrollo de fármacos para modular la un claro beneficio neto. A pesar de sus efec-
trombosis y promover a la estabilización de tos, el tratamiento con AAS no logra inhibir
placas ha mejorado la calidad de vida y la otras vías de agregación plaquetaria inde-
supervivencia de pacientes. pendientes de TxA2, por lo que su combina-
ción con otros fármacos logra disminuir con
95
mayor eficacia los fenómenos trombóticos. mos. Por “resistencia a la aspirina” se ha

Como su efecto es dosis dependiente, se entendido que esta no es capaz de: (a) pro-
recomienda realizar una carga de 150-325 teger a los individuos de las complicaciones
mg en pacientes con síndrome coronario trombóticas, (b) causar una prolongación del
agudo (SCA), y posteriormente manteni- tiempo de sangría, (c) reducir la producción
miento con 81-100 mg. Dosis menores a los de TXA2 o (d) producir efecto antiplaqueta-
75 mg no han demostrado beneficio clíni- rio en uno o más ensayos de función plaque-
co, así como dosis superiores a los 150 mg taria in vitro. Algunos autores han llegado
no mejoran los resultados. La aspirina se ha a establecer un muy elevado porcentaje de
convertido en el antiplaquetario de referen- “resistencia a la aspirina”, siendo ésta más
cia y su tratamiento debe iniciarse tan pron- frecuente en mujeres y ancianos.
to como sea posible después de la aparición Otros inhibidores de la COX-1 estudiados
de un evento agudo y continuarse indefini- son el triflusal, que además inhibe la fosfo-
damente, salvo que esté contraindicado por diesterasa, la movilización de calcio intra-
alergia, complicaciones gastrointestinales o celular y estimula la producción de ON, sin
hemorragia efecto sobre la COX-2; y el terutrobán que ac-
Los efectos adversos más comunes de la túa como antagonista del receptor del TxA2,
aspirina son los trastornos gastrointestinales todavía sin beneficio clínico demostrado.
(náuseas, ardor gastrointestinal, dolor epi-
gástrico, etc.), que generalmente son dosis Receptor P2Y12
dependiente. Además, puede provocar he-
morragias, siendo la más frecuente a nivel El ADP, liberado desde gránulos densos
digestivo alto. Por otra parte, a nivel de la intraplaquetarios, se une a receptores P2Y
mucosa gástrica inhibe la síntesis de pros- en su superficie. Existen dos subtipos: el
taglandinas, moléculas que disminuyen la receptor P2Y1 se encuentra ligado a pro-
secreción ácida. La aspirina debe ser usada teína Gq, produce activación de fosfolipasa
con cautela en pacientes con antecedentes beta, formando diacilglicerol, movilización
de ulcera péptica, gastritis y alteraciones de del calcio intracelular y eventual activación
la hemostasia. También debe limitarse su de proteína quinasa C (PKC); mientras que
uso en enfermos con trastornos hepáticos o el receptor P2Y12 inhibe la actividad del
renales y en estados de hipovolemia, pues adenilato ciclasa y disminuye los niveles de
se incrementa el riesgo de manifestaciones AMPc a través del sistema de proteína Gi.
tóxicas, así como su interacción con otros Esto produce activación de PI3K y la GP
medicamentos que se unen a proteínas (por IIb-IIIa, promueve la secreción de gránulos
ejemplo, tiroxina, penicilina sódica, fenitoí- densos y libera sustancias proinflamatorias
na), ya que la dosis requerida de estos fár- que estimulan la adherencia plaquetaria
macos se ve modificada. persistente (Figura 1).
La respuesta a la aspirina presenta variabi- Las tienopiridinas son prodrogas que re-
lidad interindividual, lo que se explica entre quieren activación por la vía de citocromo
otras razones por las siguientes: hiperlipide- P450. El metabolito activo inhibe la unión
mia, hiperglicemia, tabaquismo, ejercicio, de ADP con receptor P2Y12 de forma irrever-
síndromes coronarios agudos, falla cardíaca, sible, y por ende la agregación plaquetaria.
absorción, otros medicamentos y polimorfis-
96
La ticlopidina es una tienopiridina de cuento de neutrófilos fuera inferior a 1200/
primera generación que requiere un pri- mm3, la ticlopidina se deberá discontinuar
mer paso hepático con metabolismo por inmediatamente. Debido a los efectos pro-
CYP4501A. Los efectos inhibidores sobre longados de la ticlopidina, será necesario
la agregación plaquetaria son irreversibles y repetir los análisis de sangre dos semanas
persisten durante al menos 3 días después después de la interrupción del tratamiento.
de discontinuar el tratamiento. Los efectos Después de los tres meses de tratamien-
se comienzan a observar a las 24-48 horas to, sólo son necesarios análisis frecuentes
y alcanzan un máximo a los 5-8 días. La en aquellos sujetos que muestren signos o
función plaquetaria después de la discon- síntomas de algún trastorno hematológico
tinuación del tratamiento con ticlopidina no como sangrado anormalmente frecuente, in-
retorna a la normalidad hasta que todas las fección en presencia de un número reducido
plaquetas afectadas son sustituidas por pla- de leucocitos o plaquetas, fiebre, petequias
quetas nuevas. o púrpura, ictericia o cambios neurológicos
La ticlopidina se administra por vía oral y que puedan indicar una reacción hematoló-
se absorbe en más de un 80 %. La biodis- gica. La reducción simultánea del número
ponibilidad mejora en un 20 % cuando el de plaquetas y leucocitos requerirá la inves-
fármaco se administra con la comida. Las tigación de una posible anemia aplásica.
concentraciones plasmáticas máximas se al- Aunque los datos sobre el uso de la ticlopi-
canzan a las 2 horas, pero los efectos sobre dina en los pacientes con insuficiencia renal
las plaquetas solo son significativos después son escasos, no parece que su administra-
de unos 4 días de tratamiento. Las concen- ción ocasione efectos secundarios inespera-
traciones de equilibrio se alcanzan al cabo dos. Sin embargo, puede ser necesario un
de 14 a 21 días. La unión de la ticlopidina reajuste de las dosis o la interrupción del
a las proteínas del plasma es muy extensa tratamiento si se detectan problemas hemo-
(98 %), sobre todo a la albúmina y a las rrágicos o hematopoyéticos.
lipoproteínas. La reacción adversa más frecuente es la
La ticlopidina se debe usar con precau- diarrea que puede ir asociada a otros sín-
ción en pacientes hepáticos que puedan tomas gastrointestinales como la náusea, la
experimentar diátesis hemorrágicas. Está dispepsia o la flatulencia. En la mayor parte
contraindicada en pacientes con historia de los casos, estos efectos secundarios no
de desórdenes de la hematopoyesis, inclu- son tan importantes como para requerir la
yendo agranulocitosis o anemia aplásica, discontinuación del tratamiento. Por regla
supresión de la médula ósea, neutropenia, general, estos efectos adversos se manifies-
pancitopenia, trombocitopenia o púrpura tan en los tres primeros meses después de
trombótica trombocitopénica. Todos los pa- iniciarse el tratamiento, y desaparecen una
cientes tratados con ticlopidina deben ser o dos semanas después de interrumpirlo. La
sometidos a análisis completos de sangre ticlopidina pueda ocasionar graves agranu-
con regularidad durante el tratamiento. Du- locitosis, anemias aplásicas, pancitopenia
rante los primeros 3 meses de tratamiento, o púrpura trombótica trombocitopénica.
estos análisis se deberán realizar cada dos Otras discrasias sanguíneas son supresión
semanas. Si se observaran síntomas de púr- de la médula ósea, eosinofilia, neutropenia,
pura trombótica trombocitopénica o si el re- leucemia, trombocitopenia y trombocitosis.
97
La incidencia de anemia aplásica es de un dinámicas del clopidogrel, se recomienda

caso por cada 4.000 a 8.000 pacientes ex- una dosis de carga de 600 mg en contexto
puestos y se manifiesta al cabo de 4 a 8 de SCA con angioplastia primaria (en pa-
semanas. La incidencia de púrpura trom- cientes de bajo riesgo hemorrágico), 300
bótica trombocitopénica es de 1 caso por mg si se decide estrategia fibrinolítica, y
cada 1.600 a 5.000 pacientes y se caracte- finalmente una dosis de mantenimiento de
riza por trombocitopenia, anemia hemolítica 75 mg por día.
microangiopática, esquistocitos, hallazgos Dentro de las limitaciones del clopidogrel,
neurológicos, disfunción renal y fiebre. El su efecto presenta una gran variabilidad in-
80 % de los casos de púrpura trombótica terindividual, habiendo un gran porcentaje
trombocitopénica tiene lugar en los prime- de pacientes con resistencia por polimorfis-
ros 30 días de tratamiento. En caso de apa- mos en las CYP2C19 y CYP3A4 que evo-
rición de síntomas de púrpura trombótica lucionan con mayor incidencia de eventos
trombocitopénica o si los neutrófilos dis- cardiovasculares. Además, su efecto prolon-
minuyen a menos de 1200/mm3, se debe gado e irreversible requiere su suspensión
discontinuar el tratamiento con ticlopidina. hasta 5 días previos a un procedimiento in-
vasivo. Se cree que esta resistencia puede
El clopidogrel es una tienopiridina de se- ser de alrededor del 20 al 30 %, en térmi-
gunda generación, que se absorbe como nos generales, y puede ser medida por mé-
prodroga y requiere su activación median- todos más o menos complejos, disponibles
te la CYP2C19. El compuesto activo se une fácil y comercialmente.
de forma covalente al residuo cisteína del La seguridad de clopidogrel ha sido eva-
receptor P2Y12, generando un cambio con- luada en más de 44.000 pacientes que han
formacional irreversible durante toda la vida participado en los ensayos clínicos; de ellos
de la plaqueta. También, reduce la expre- más de 12.000 pacientes fueron tratados
sión de sustancias proinflamatorias como el durante un año o más. En general, clopi-
CD40 y la P-selectina. Tiene un inicio de ac- dogrel 75 mg/día fue comparable con AAS
ción a las 6 horas, y su efecto dura 5-7 días. 325 mg/día en el ensayo CAPRIE, indepen-
Su eficacia en prevención secundaria está dientemente de la edad, sexo y raza. Las
demostrada en estudios de grandes dimen- reacciones adversas clínicamente relevantes
siones (CURE, COMMIT, CLARITY-TIMI) en observadas en los ensayos CAPRIE, CURE,
pacientes con SCA. Reduce eventos cardio- CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se exponen
vasculares mayores en un 20 % en asocia- a continuación. Además de la experiencia
ción con AAS, tanto en pacientes con an- obtenida de los ensayos clínicos, se han re-
gioplastias o trombolíticos. En monoterapia, cibido notificaciones espontáneas de reac-
en el estudio CAPRIE se demostró que el ciones adversas.
clopidogrel es más efectivo que AAS en re- La hemorragia fue la reacción adversa
ducción de eventos cardiovasculares a largo más frecuente notificada en ambos estudios
plazo, con similar perfil de seguridad. La di- clínicos, así como durante la experiencia
ferencia en costos en contexto de una míni- post-comercialización, en la que se notifi-
ma superioridad clínica redujo la aplicación có, principalmente durante el primer mes de
de esta como monoterapia. tratamiento.
Considerando las características farmaco- En el ensayo CAPRIE, en pacientes trata-
98
dos con clopidogrel o con AAS, la incidencia adenosina, que genera vasodilatación coro-
general de cualquier tipo de hemorragia fue naria, reduce mediadores proinflamatorios,
de un 9,3 %. La incidencia de casos graves posee efectos cronotrópicos y dromotrópicos
fue de similar para clopidogrel y AAS. negativos y estimula las fibras vagales C pul-
En el ensayo CURE, no se observó un ma- monares; presentando como efectos adver-
yor número de hemorragias graves con clo- sos disnea y pausas ventriculares.
pidogrel más AAS en los 7 días posteriores El estudio PLATO demostró que el ticagre-
a una cirugía de bypass aortocoronario, en lor en conjunto con AAS produce reducción
pacientes que interrumpieron el tratamiento de la mortalidad en un 20 %, infarto no fa-
más de 5 días antes de la cirugía. tal y trombosis del stent, sin diferencias en
eventos hemorrágicos fatales o severos. Su
El prasugrel es una tienopiridina de segun- uso presenta un alto nivel de evidencia en
da generación más novedosa, con una me- pacientes con SCA, con una dosis de carga
tabolización más eficiente y rápida a través de 180 mg y posterior mantenimiento de 90
de un solo paso por CYP3A4 y CYP2B6. Su mg cada 12 horas.
acción inicia a los 30 minutos y dura 5-7
días de forma similar a clopidogrel, pero El cangrelor es un antagonista reversible
produciendo inhibición plaquetaria más rá- de P2Y12, análogo de ATP con una vida me-
pida y potente, con menor variabilidad de dia de 10 minutos y alto grado de inhibición
respuesta. plaquetaria (90 %), siendo el único admi-
El principal estudio que demostró su supe- nistrado por vía endovenosa. Se desactiva
rioridad ante clopidogrel fue el TRITON-TI- rápidamente por acción de ectonucleotida-
MI 38, en el que su uso combinado con AAS sas plasmáticas, generando recuperación to-
redujo un 19 % eventos cardiovasculares y tal de la función plaquetaria en 1 o 2 horas.
24 % la incidencia de trombosis del stent Un metaanálisis de los estudios del grupo
en comparación con clopidogrel. Sin em- CHAMPION evidenció que el cangrelor en
bargo, se evidenció un 32 % más episodios comparación con clopidogrel en pacientes
de sangrado severo, sobre todo en pacientes con SCA en plan de angioplastia redujo un
mayores de 75 años, con bajo peso corporal 19 % eventos isquémicos, con alta reduc-
y con ACV previo. Se recomienda una dosis ción de trombosis intrastent. Se recomien-
de carga inicial de 60 mg y posterior mante- da su uso como pretratamiento en casos de
nimiento de 30 mg diarios. mala tolerancia a medicación vía oral, con
una carga de 30 mcg/kg.
El ticagrelor es una ciclopentiltriazolopi-
rimidina que produce inhibición alostérica El elinogrel es un inhibidor competitivo,
del receptor P2Y12: se une a un sitio dife- selectivo y reversible del receptor P2Y12,
rente al de unión con ADP, inhibe su cambio disponible en forma endovenosa y oral. Se
conformacional y evita la agregación plaque- absorbe como metabolito activo, presentan-
taria inducida por ADP. Se absorbe de forma do baja tasa de interacciones farmacológi-
activa con metabolismo hepático a través de cas y modulación genética. En estudios ran-
la CYP3A4/5; con un inicio de acción rápido domizados, su administración endovenosa
y duración de 8 a 12 horas. Como otros efec- previo a una angioplastia coronaria produjo
tos produce inhibición de la recaptación de una inhibición plaquetaria más rápida en
99
comparación con clopidogrel, pero su uso Receptor de trombina

en mantenimiento no tuvo beneficios signi-
ficativos. La trombina participa en la activación pla-
quetaria y conformación del coágulo a través
Inhibidores de GP IIb-IIIa de receptores activados por proteasas (PAR
1 y 4). Produce conversión de fibrinógeno
La GP IIb-IIIa es un complejo heterodi- a fibrina, facilita la liberación de gránulos
mérico formado por dos subunidades, pre- densos intraplaquetarios y participa en la
sente en altas cantidades en la superficie activación de la GP IIb-IIIa.
plaquetaria. Su activación por la exposi- El vorapaxar y atopaxar son antagonistas
ción del subendotelio con el FvW permite la competitivos del receptor PAR-1 de la trom-
unión con la secuencia de aminoácidos ar- bina, con inicio de acción a las 2 horas y
ginina-glicina-aspartato (RGD) y Lys-Gli-Asp con vida media muy prolongada. Estudios
(KDG) del fibrinógeno, generando cambios en fase III han demostrado beneficio clínico
morfológicos en las plaquetas (Figura 1). neto del Vorapaxar en reducción de infarto,
Se diseñaron fármacos capaces de inhibir ACV, muerte cardiovascular y nueva revas-
la activación de este receptor. El abciximab cularización en pacientes con SCA previos,
es un anticuerpo monoclonal que se une a pesar de aumentar sangrados intracranea-
de forma irreversible a la cadena beta del les. Su uso está recomendado en adición a
receptor, previniendo su unión con FvW y AAS y clopidogrel, sin beneficio en mono-
fibrinógeno. Además, presenta afinidad por terapia.
el receptor de vitronectina y de leucocitos Se encuentran en desarrollo nuevos anta-
MAC-1. Presenta inicio de acción rápido, y gonistas de PAR 1 llamados parmodulinas
la agregación plaquetaria se recupera dentro que bloquean selectivamente la activación
de las 24-72 horas. plaquetaria sin inhibir otras vías de señaliza-
ción citoprotectivas. Se encuentran en fase
El eptifibatide inhibe de forma competitiva preclínica.
y reversible la secuencia KDG del fibrinóge-
no; mientras que tirofiban y lamifiban inhi- Inhibiores de fosfodiesterasas
ben la secuencia RGD, previniendo de esta
manera la activación del receptor. Presen- La fosfodiesterasa cataboliza el AMPc y
tan vida media corta, con recuperación de la disminuye su acción, que consiste princi-
actividad plaquetaria en 4 horas. palmente en la disminución del calcio intra-
Su uso en pacientes con SCA se asoció celular y de la agregación plaquetaria.
con mayor incidencia de eventos hemorrá-
gicos severos en múltiples estudios clínicos El dipiridamol inhibe la captación de ade-
randomizados. Se reservan como estrategia nosina por células endoteliales, producien-
de rescate en pacientes con complicaciones do un aumento de su concentración local,
trombóticas relacionadas a angioplastias e inhibe la producción de PDE-3. La adeno-
(oclusión aguda de un vaso o fenómenos de sina actúa sobre el receptor A2 plaquetario,
no-reflow) o SCA de alto riesgo isquémico. estimulando el adenilato ciclasa y ambas
acciones producen aumento del AMPc. Por
sus efectos adversos relacionados a vasodi-
100
Figura 1
Mecanismos de la activación planetaria y targets de fármacos antiagregantes.
Descripción en el texto
101
latación significativa y aumento de eventos bios conformacionales ni activación plaque-

hemorrágicos, su uso como antitrombótico taria paradójica en comparación con otros
es de tercera línea, especialmente en la pre- inhibidores de GP IIb-IIIa. Presenta alta
vención de ACV. eficacia antitrombótica, con capacidad de
aplicación intramuscular. El fragmento scFv
El cilostazol inhibe de forma selectiva la es un anticuerpo que inhibe específicamen-
PDE-3 y estimula los receptores A2 de la te la conformación activa de GP IIb-IIIa y
misma forma que el dipiridamol, generan- permite dirigir agentes anticoagulantes o
do inhibición reversible de la agregación trombolíticos directo al sitio trombótico
plaquetaria. Demostró reducción de nuevas (como CD39 y uroquinasa); sin aumentar el
revascularizaciones, sin embargo, no fue riesgo de sangrado. Ambos se encuentran en
superior al tratamiento estándar y sus efec- estudios preclínicos.
tos adversos frecuentes limitan su uso. Se
reserva como tratamiento sintomático de la La GPVI participa en la adhesión plaque-
enfermedad vascular periférica. taria mediante su unión al colágeno, pro-
moviendo la liberación de TxA2, ADP y la
Otros receptores plaquetarios activación de GP IIb-IIIa. El revacept es
un anticuerpo recombinante que bloquea
La inhibición del complejo GPIb-FvW impi- la unión del colágeno en sitios de erosión
de el cambio conformacional de la plaque- vascular. Estudios en fase II en pacientes
ta, la liberación de gránulos intracelulares con estenosis carotídea sintomática y ACV
y la activación de la GP IIb-IIIa, por lo que en combinación con AAS se encuentran en
tendría efectos antitrombóticos. Se desarro- desarrollo.
llaron dos agentes anti FvW: ARC1779 y ca-
placizumab. Estudios en fase II demostraron La proteína disulfuro-isomerasa (PDI) se
reducción de ACV y reinfarto, con una tasa libera de células endoteliales erosionadas
de eventos hemorrágicos similar a los inhibi- y media en la conversión de fibrina y for-
dores de GP IIb-IIIa, por lo que su desarrollo mación del trombo. La inhibición de PDI
se encuentra detenido. mediante flavonoides presenta efectos anti-
trombóticos in vivo. La isoquercetina se en-
La PI3Kβ es la vía final de multiples re- cuentra en estudio en fase II-III para trom-
ceptores ligados a proteína G: GPIb, P2Y12 bosis venosas relacionadas a cáncer. Su rol
y GP IIb-IIIa. Se desarolló un inhibidor de en eventos cardiovasculares y su perfil de
PI3Kβ llamado AZD6482, que en conjunto seguridad se encuentra en evaluación.
con AAS demostró mayor inhibición plaque-
taria in vitro en comparación con clopido- Riesgo isquémico vs riesgo de sangrado
grel; aunque hace al trombo más propenso
a embolizar. Su eficacia clínica todavía se Uno de los problemas más desafiantes en
encuentra en estudio. el tratamiento antiplaquetario es mantener
el delicado equilibrio entre la prevención
La molécula RUC-4 se une a la subunidad de eventos isquémicos sin producir mayo-
β de la GP IIb-IIIa, inhibiendo su activación res fenómenos hemorrágicos. Con el adve-
por ligandos. Sin embargo no induce cam- nimiento de estrategias invasivas precoces
102
y antitrombóticos potentes, se ha reducido go que ayudan a definir la intensidad y du-
significativamente la morbimortalidad rela- ración del tratamiento antiplaquetario con-
cionada a SCA, sobre todo al reducir nuevos siderando la posibilidad de sufrir eventos
infartos y revascularizaciones. Sin embargo, hemorrágicos (CRUSADE, ACUITY, GUSTO,
los eventos hemorrágicos también consti- BARC).
tuyen un factor pronóstico adverso; con un La duración del tratamiento estará defi-
riesgo de hasta un 20 % de muerte, rein- nida por cada riesgo individual. La mayor
farto o ACV a 30 días en comparación con parte de los scores fueron validados para
aquellos pacientes sin sangrados. la predicción de eventos intrahospitalarios,
Se han desarrollado escalas de riesgo is- por lo que es difícil extrapolar sus resulta-
quémico basadas en grandes registros y co- dos a largo plazo. Se diseñaron dos nuevas
hortes de ensayos clínicos (TIMI, GRACE, escalas de riesgo para evaluar el beneficio
CHA2DS2Vasc, PESI…), que permiten vis- del tratamiento antiplaquetario a más de un
lumbrar la evolución intrahospitalaria de los año: el PRECISE-DAPT realizado al momen-
pacientes y qué beneficio tendrán del trata- to del implante de un stent en SCA; y el
miento antitrombótico a largo plazo. Dado DAPT-score para realizarse 12 meses pos-
que muchas de las variables incluidas en teriores a un tratamiento antiagregante sin
estos scores reflejan una mayor gravedad y complicaciones. Las guías de práctica clí-
complejidad del paciente, también signifi- nica recomiendan el uso de scores de ries-
can características que aumentan el riesgo go en la evaluación inicial del paciente con
hemorrágico (edad avanzada, sexo femeni- SCA, aunque por presentar limitaciones en
no, disfunción renal, diabetes, entre otros). ciertas poblaciones, solo deben ser una he-
Gracias a esto, se diseñaron escalas de ries- rramienta asociada al juicio clínico.
Lecturas sugeridas
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104
Capítulo 9
Uso racional de anticoagulantes

y fibrinolíticos en cardiopatía isquémica
Juan Pablo Costabel
Rol de la trombosis en el accidente de placa capa más gruesa serán más estables. En las
esquinas de la placa u “hombros” es donde
La aterosclerosis es un fenómeno patoló- más fina se encuentra esta capa, y donde
gico en el cual se genera una acumulación mayor densidad de células espumosas hay.
de lípidos, tejido fibroso y otras sustancias La cantidad de éstas y de los macrófagos
en el espacio subendotelial, con el conse- también predisponen a la ruptura de placa
cuente engrosamiento de la pared y estre- por actividad inflamatoria.
chamiento de la luz arterial. Esto se produce Una ruptura o erosión de placa expone
por diferentes causas, pero todas se basan la superficie endotelial a la sangre, lo cual
en un mecanismo inicial: la disfunción en- estimula la formación de trombos ricos en
dotelial. Como se describió en el capítulo 1, plaquetas. Este proceso es más marcado en
ésta genera un aumento de la permeabili- rupturas que en erosiones. La ruptura de la
dad de las paredes del vaso sanguíneo, con placa genera disección de la íntima por la
la consecuente extravasación de sustancias sangre, exponiendo el factor tisular y las fi-
dentro de la misma, una disminución de la bras de colágeno.
potencia vasodilatadora, el desbalance ha- Como se describió en el capítulo 7 las pla-
cia los fenómenos protrombóticos y la pérdi- quetas se adhieren a las macromoléculas de
da de actividad antiinflamatoria. la región subendotelial (vWF y colágeno) a
Estas placas pueden generar una obstruc- través del receptor GPIa/IIA y GPIb, y libe-
ción crónica y creciente de la luz vascular, ran sustancias que activan a las plaquetas
con síntomas generalmente progresivos, o vecinas, como tromboxano A2 y ADP. Ésta
pueden obstruirla de forma súbita, produc- última activa los receptores plaquetarios
to de una ruptura de placa, manifestándo- P2Y12, blanco terapéutico de las tienopiri-
se como un síndrome coronario agudo. El dinas, lo que genera la activación de GPIIb/
riesgo de que una placa se rompa depende IIIa y promueve la agregación plaquetaria al
de la vulnerabilidad de ésta, lo cual está unirse al fibrinógeno. Allí, inicialmente se
relacionado con sus características anato- agregan las plaquetas, formando el coagulo
mopatológicas y de la actividad inflama- hemostático primario. Además, la exposi-
toria que presente. Mientras más parte de ción del factor tisular del endotelio activa la
la placa esté formada por un core lipídico, cascada de coagulación, la cual es favoreci-
más vulnerable será. La capa fibrosa le otor- da por las plaquetas que brindan una pla-
ga estabilidad, por lo tanto, las que tengan taforma donde los factores de coagulación
105
se reúnen. El factor tisular se une al factor placa, resulta lógico que los anticoagulantes
VIIa, lo cual activa los factores X y IX (Vía orales hayan sido evaluados para su uso en
extrínseca). Esta cascada activa la libración cardiopatía isquémica. Dentro de éstos, se
de trombina (Factor IIa), un potente agonis- encuentran los antagonistas de la vitamina
ta plaquetario, que además transforma el fi- K, el acenocumarol y la warfarina. La vita-
brinógeno en fibrina, que fija el coagulo a la mina K es fundamental para la síntesis de
pared del vaso. los factores II (trombina), VII, IX y X y, por
El trombo rico en plaquetas se forma en lo tanto, su uso interrumpe la cascada de
la íntima y expande la placa. Posteriormen- coagulación de forma efectiva.
te, este trombo adquiere mayor cantidad de Se han utilizado para diferentes escena-
fibrina, que lleva el trombo intraplaca a un rios hace décadas, y por lo tanto cuentan
trombo mural, de mayor tamaño, que puede con el beneficio de la experiencia en su uso.
llegar a ocluir toda la luz arterial. Sin embargo, su utilización requiere moni-
Ante la necesidad de romper un coagulo, torización estricta del RIN (razón internacio-
la fibrinolisis endógena es llevada a cabo por nal normalizada), una valoración de la inten-
el t-PA (Activador de plasminógeno tisular), sidad de la anticoagulación efectiva, con un
liberado por las células endoteliales. Ésta rango terapéutico estrecho. Un RIN menor
transforma el plasminógeno en plasmina, a 2 significará que el paciente no estará
que digiere la fibrina. El PAI-1 y PAI-2 inac- anticoagulado apropiadamente, mientras
tivan el t-PA, y la antiplasmina, la plasmina. que un RIN mayor a 3 aumenta el riesgo
La formación de un trombo puede estar de hemorragias. En estudios clínicos rando-
influenciada por estados sistémicos. Las ca- mizados internacionales se observa que los
tecolaminas circulantes durante un periodo pacientes en tratamiento con dicumarínicos
de estrés, por ejemplo, pueden generar un se encuentran en rango terapéutico en pro-
estado de hipercoagulabilidad. El tabaquis- medio solamente un 60-65 % del tiempo.
mo también genera mayor reactividad pla- Es tal vez por ésto, que su uso en la
quetaria. También se puede evidenciar este cardiopatía isquémica se haya limitado a
estado hipercoagulable en pacientes con en- pacientes que tengan requerimiento de
fermedad coronaria progresiva, diabéticos y anticoagulación por otro motivo, como fibri-
dislipémicos. La importancia de la cascada lación auricular. Numerosos estudios han
de coagulación en la enfermedad coronaria intentado evaluar su utilidad en la cardiopa-
queda de manifiesto cuando se considera tía isquémica, como el ASPECT II, WARIS-II
que pacientes con trastornos de hipercoa- y CHAMP. El resultado de todos ellos está
gulabilidad como homocisteinemia tienen resumido en un metaanálisis del grupo de
mayor riesgo de padecer eventos cardiovas- Yusuf publicado en 2003 en JACC. Allí se
culares, al igual que el déficit del inhibidor observa que la anticoagulación de alta in-
del plasminógeno tisular o los pacientes con tensidad (RIN mayor a 2.8) reduce un 43
neoplasias activas. % el riesgo de ACV, IAM o muerte CV en
pacientes post síndrome coronario agudo,
Inhibidores de la vitamina K en comparación con placebo. Sin embargo,
como es de esperarse, el sangrado aumen-
Habiendo repasado la cascada de coagula- tó también de forma significativa e inten-
ción y su rol crítico dentro del accidente de sa, con un Hazard ratio de 4.5 (IC 2.5-6).
106
La anticoagulación de intensidad modera- aumento de sangrado de 1.74 (intervalo de
da (RIN 2-3) no redujo los puntos finales confianza 95 % 1.39-2.17). Esto de todas
previamente mencionados, y sí nuevamen- maneras no está reflejado en las guías de
te presentó aumento del sangrado. Tanto la práctica clínica internacionales.
anticoagulación oral (ACO) versus aspirina En pacientes con requerimiento de anti-
(AAS), como la ACO + AAS vs AAS sola re- coagulación (por ejemplo, por fibrilación
dujeron los eventos trombóticos, pero tam- auricular) y colocación reciente de un stent
bién aumentaron el sangrado (Tabla 1). (6-8 % de los pacientes con ATC forman
Ninguno de estos esquemas tiene el be- parte de este grupo), con el consecuente
neficio de disminuir eventos sin aumentar requerimiento de doble antiagregación, sur-
el sangrado. Sin embargo, la combinación ge el debate sobre si es mejor utilizar un
de anticoagulación de moderada intensidad esquema triple o doble. El tratamiento con
junto con aspirina parece ser la de mejor las tres drogas genera un aumento signifi-
perfil riesgo/beneficio, con una reducción cativo del sangrado, y por lo tanto su uso
del 12 % de eventos, y un hazard ratio de debería limitarse lo máximo posible, tenien-
Tabla 1
Diferentes esquemas de anticoagulación en cardiopatía isquémica y su resultado en estudios clínicos en cuan-
to a aumento de sangrados y disminución de eventos.
Aumento de sangrado Disminución de eventos
ACO alta intensidad Si SI

versus placebo
ACO moderada Si No
intensidad versus
placebo
ACO vs AAS Si Si
ACO + AAS vs AAS Si Si
ACO + AAS vs ACO Si No
ACO baja intensidad No No

+ AAS versus AAS
107
do en cuenta el riesgo de ACV y trombosis Heparina de bajo peso molecular (HBPM)

del stent (riesgo más alto en el primer mes).
Para pacientes post síndrome coronario agu- Un metaanálisis de HBPM contra place-
do, se recomienda que aquellos que tengan bo, con 1376 pacientes tratados con es-
alto riesgo de sangrado (HAS BLED mayor a treptoquinasa, demostró una reducción del
3) reciban triple esquema únicamente por reinfarto, con aumento de las hemorragias
1 mes, y luego completen el año con anti- mayores, incluyendo ACV hemorrágico.
coagulación y clopidogrel. Existe la opción El estudio Extract-TIMI 25 comparó am-
basado en el trabajo randomizado WOEST bas heparinas, con control de KPTT en el
de retirar la aspirina del esquema terapeúti- grupo de HNF, y con dosis de 1mg/kg cada
co desde el inicio en los pacientes con muy 12 horas de enoxaparina en el grupo HBPM,
alto riesgo hemorrágico. En cambio, en caso con bolo inicial EV (excepto en el grupo ma-
de no tener alto riesgo de sangrado, puede yor de 75 años, que también redujo la dosis
prolongarse el tratamiento triple hasta por 6 a 0.75 mg/kg por día). El resultado favoreció
meses. Es decir, en líneas generales, su uso a la HBPM, con reducción de un combinado
y duración depende del paciente, y de su de muerte y reinfarto no fatal (9,9 % vs 12
riesgo isquémico y hemorrágico. %. P 0.001), a expensas de este último (3
% vs 4.5 %. p 0.002). También se redujo la
Heparinas revascularización de urgencia (2.1 % vs 2.8
%. p<0.001), con un aumento en las hemo-
Heparina no fraccionada (HNF) rragias mayores (2.1 vs 1.4 %. p<0.001).
Por este motivo, la combinación farmacoló-
Su administración junto con los trombolí- gica con más evidencia es la de tenecteplasa,
ticos tiene como fin inhibir la actividad de aspirina, clopidogrel, y enoxaparina adminis-
la trombina que se produce por la lisis del trada en las dosis del Extract-TIMI 25.
trombo. La mayor parte de la información
estadística proviene de dos grandes estudios
randomizados, el GISSI 2 y el ISIS-3, que Heparinas y angioplastia primaria en infarto
enrolaron en conjunto un total de 62.067 con elevación del ST (IAMCEST)
pacientes. Por separado, los estudios no evi-
denciaron una disminución de la mortalidad El uso de heparinas está recomendado
o el reinfarto, aunque si un aumento del en los pacientes con IAMCEST que se van
ACV hemorrágico y otros sangrados. Toma- a realizar angioplastia (ATC) primaria. La
dos en conjunto, se observó una reducción experiencia está dada principalmente por el
de la mortalidad durante los 7 días en los uso de HNF, con un bolo de 70-100 UI/kg.
que se administró la heparina (6.8 % vs 7.3 Sin embargo, no presenta estudios grandes
%. p<0.01), pero este beneficio se perdió randomizados que lo avalen. De hecho, la
en el punto final primario de mortalidad a mayor evidencia, a raíz del estudio ATOLL y
30 días. El único beneficio observado en es- de un metaanálisis de 23 estudios, es para
tudios randomizados del agregado de HNF la enoxaparina, siendo superior a la HNF in-
al tratamiento trombolítico se ve en mayor clusive en reducción de mortalidad, sobre
tasa de permeabilidad coronaria, es decir, re- todo por reducción del sangrado mayor. Aun
sultados angiográficos, sin endpoints duros. teniendo en cuenta estos datos, las guías re-
108
comiendan el uso de HNF con mayor nivel Anticoagulantes orales directos (DOACS)
de evidencia que a la enoxaparina. El fon-
daparinux está contraindicado en pacientes El factor Xa es el responsable de la trans-
con plan de ATC, a raíz de los resultados del formación de protrombina en trombina, la
estudio OASIS. cual a su vez transforma al fibrinógeno en fi-
brina, en lo que conforma la vía final común
Heparinas en infarto sin elevación del ST de ambas vías de la coagulación. Este paso
(IAMSEST) es crucial para la formación de trombos.
Es por lo que surgen los anticoagulantes
La reducción en la generación de trom- orales directos inhibidores del factor X, el
bina reduce los eventos trombóticos de los apixaban y el rivaroxaban, que tienen como
IAMSEST. Inclusive, un metaanálisis de principal ventaja respecto a los antagonistas
17157 pacientes demostró que el uso de de vitamina K que no requieren de control
heparina sea no fraccionado o de bajo peso de RIN, y que en estudios de pacientes con
molecular, reduce el riesgo de IAM o muerte fibrilación auricular tienen mejor perfil de
a casi la mitad (OR 0.53; IC 0.38-0.73), seguridad en cuanto a sangrados mayores.
previniendo 29 eventos cada 1000 pacien- Similar es el caso del dabigatrán, un inhi-
tes tratados. bidor directo de la trombina, actuando un
En pacientes que van a realizarse un ca- paso antes en la cascada de la coagulación
teterismo cardíaco, el uso de enoxaparina que los anteriores.
presentó reducción de la mortalidad, com- Su uso en cardiopatía isquémica es rela-
plicaciones del IAM y del sangrado mayor tivamente reciente, siendo que previamente
comparado con HNF, en un metaanálisis de se utilizaban principalmente para el trata-
30966 pacientes en 23 estudios. Ambas miento de la FA y de trombosis venosa pro-
tienen el mismo nivel de evidencia en las funda o tromboembolismo de pulmón. Las
guías de práctica clínica, y se recomienda líneas de investigación que surgen están
su uso hasta la revascularización, el alta, o motivadas principalmente por el hecho de
8 días (lo que suceda primero). que los pacientes en prevención secundaria,
El fondaparinux es el anticoagulante con a pesar de tener tratamiento considerado óp-
mejor perfil de seguridad-eficacia en el con- timo, siguen teniendo un riesgo de padecer
texto de SCASEST en plan de ATC, a raíz del un nuevo evento de aproximadamente 10%
estudio OASIS, en el cual fue no inferior a la anual. Es posible que esto se deba a que se
enoxaparina en cuanto eventos trombóticos, ignora en el tratamiento actual la prevención
pero redujo a la mitad los sangrados mayo- de eventos trombóticos más allá de la inhi-
res, y también disminuyó de forma signifi- bición de la agregación plaquetaria con an-
cativa la mortalidad a 30 días y a 6 meses. tiagregantes, considerando que la experien-
Se observó una mayor presencia de trombo cia con AVK, a pesar de haber sido favorable
asociado a catéter con fondaparinux, pero en cuanto a eficacia, tanto solo o en combi-
esto fue evitado con un bolo empírico de nación con aspirina, representó muchos ma-
HNF durante el procedimiento, por lo cual yores sangrados dada la necesidad de man-
siempre debe administrarse dicho bolo si el tener RIN de alta intensidad, y por lo tanto
anticoagulante de elección es fondaparinux. se abandonó (Estudios ASPECT-2, WARIS,
CHAMP). En este aspecto, los DOACs, con
109
su mejor perfil de seguridad, impresionarían que fue utilizada, en la cual para este estu-
ser una opción más favorable. dio no se consideraron los sangrados según
Dentro de la cardiopatía isquémica cróni- la caída de la hemoglobina que representa-
ca, el DOAC más estudiado es el rivaroxaban, ron, sino aquellos que requirieron consulta
en el marco del estudio COMPASS. En este médica. Para evaluar el balance riesgo-be-
ensayo multicéntrico y randomizado, casi neficio, se estudió un punto final combina-
30.000 pacientes con enfermedad cardio- do de muerte cardiovascular, IAM no fatal,
vascular establecida (62 % con IAM previo) ACV no fatal, sangrado fatal o sangrado sin-
fueron randomizados a aspirina, rivaroxaban tomático en un órgano crítico. El mismo fue
5 mg c/12 hs, o aspirina + rivaroxaban 2.5 menor con el grupo de rivaroxaban + aspiri-
mg c/12 hs. El outcome primario fue un na que en el grupo de aspirina únicamente
combinado de muerte cardiovascular, IAM (HR 0.80. IC 0.70-0.91).
no fatal y ACV no fatal. 90 % de los pa- Para su uso en pacientes tras un síndrome
cientes recibían estatinas, y 70 % betablo- coronario agudo la evidencia es mayor. Pre-
queantes y IECAs. El estudio fue finalizado viamente discutimos sobre la importancia
precozmente por la franca tendencia favo- de la cascada de coagulación en la forma-
rable que presentaba el grupo con rivaroxa- ción de un trombo oclusivo intracoronario,
ban y aspirina. La combinación de ambas por lo cual resulta lógico estudiar fármacos
drogas redujo el punto final primario un 24 anticoagulantes con buen perfil de seguri-
% respecto a la aspirina sola (OR 0.76. IC dad en este marco.
.66-0.86). También se observó beneficio en El apixabán fue el primero en ser evalua-
muerte cardiovascular, con una reducción do, aunque el APPRAISE, su estudio insig-
del 22 % (OR 0.78. IC 0.64-0.96), y en nia, fue negativo. En este estudio randomi-
ACV total e isquémico. El rivaroxaban solo, zado multicéntrico doble ciego, pacientes
comparado con aspirina, no evidenció dife- post IAM de alto riesgo para futuros eventos
rencias entre los grupos, excepto, esperable- fueron randomizados a apixabán 5 mg c/12
mente, en la reducción de ACV isquémico. hs o placebo, en el marco del tratamiento
Los resultados no fueron diferentes en el antiagregante correspondiente. El estudio
subgrupo de pacientes con enfermedad co- fue terminado precozmente dada la franca
ronaria previa. Sin embargo, los sangrados evidencia de aumento del riesgo de sangra-
mayores también fueron significativamente do mayor, intracraneal y fatal, con resulta-
más frecuentes, tanto en el grupo de ambas dos neutros sobre los puntos finales de efi-
drogas como en el de rivaroxaban solo, en cacia, a pesar de tratarse de pacientes de
comparación con aspirina. Rivaroxaban 2.5 alto riesgo.
mg c/12 hs y AAS representó un aumento Posteriormente, el rivaroxabán fue eva-
del 70 % del riesgo de sangrado mayor (HR luado en el estudio ATLAS-ACS 2-TIMI 51.
1.70, IC 1.40-2.05), a expensas principal- En este estudio, 15000 pacientes post IAM
mente de sangrado que requirió consulta a fueron randomizados a rivaroxabán 2.5 mg
un centro asistencial y de sangrado intesti- c/12 hs, 5 mg c/12 hs o placebo. Ambos
nal, sin presentar más sangrados fatales o grupos redujeron el punto final primario de
intracraneales. Es importante recalcar que muerte cardiovascular, IAM o ACV, pero más
este riesgo está tal vez exagerado por la mo- llamativamente, el grupo de 2.5 mg c/12
dificación en la escala de sangrado de ISTH hs redujo de forma significativa la muerte
110
cardiovascular un 34 % (OR 0.66. IC 0.51- pacientes, habitualmente se realiza trata-
0.86) y la mortalidad total un 32 % (OR miento con un antagonista de vitamina K,
0.68. IC 0.53-0.87). Esto se explica por un aspirina y clopidogrel, o se elimina la aspi-
balance riesgo beneficio que favorece a este rina realizando un esquema doble (evaluado
grupo por la menor cantidad de sangrados en estudio WOEST - ver apartado de antago-
mayores y fatales que presentó, mantenien- nistas de vitamina K), teniendo en cuenta
do una eficacia sobre los puntos evaluados. el elevado riesgo de sangrado que presenta
En el análisis de subgrupos, no se observó el triple esquema (hasta 12 % en el primer
beneficio en aquellos pacientes con ACV o año). Por este motivo, el dabigatrán en sus
AIT previo (aunque es importante recalcar dosis de 150 mg c/12 hs y de 110 mg c/12
que estos pacientes recibieron llamativa- hs, junto con una tienopiridina, fueron eva-
mente menor doble antiagregación, una luados vs el tratamiento triple previamente
desviación del protocolo del estudio). Este mencionado, en el estudio RE-DUAL PCI.
estudio llevó a que las guías internacionales El punto final primario de sangrado mayor
recomienden, con indicación IIb, nivel de clínicamente relevante fue 48% menor con
evidencia B, el uso de rivaroxaban 2.5 mg la dosis de 110 mg, y 28 % menor con la
c/12 hs agregado al tratamiento doble an- de 150 mg, una diferencia estadísticamen-
tiagregante en pacientes post IAM con alto te significativa, y tal vez esperable, conside-
riesgo isquémico y bajo riesgo de sangrado, rando que se evaluó dos tratamientos que
sin antecedentes de ACV o AIT. generan sangrado contra tres. El combina-
Recientemente, el rivaroxaban fue estu- do secundario de eventos isquémicos al-
diado en el mismo marco, pero en reem- canzó no inferioridad para la combinación
plazo de la aspirina, en el estudio GEMI- de las dos drogas vs la triple terapia (HR
NI-ACS-1. En este estudio realizado para 1.04. IC 0.84-1.29), siendo que el margen
evaluar seguridad, el rivaroxaban en reempla- de no inferioridad establecido fue de 1.35.
zo de la aspirina, en vez de agregado al tra- Sin embargo, la evaluación exploratoria de
tamiento doble antiagregante, no resulta en los endpoints individuales para la dosis de
mayores eventos hemorrágicos. A su vez, los 110 mg arroja resultados preocupantes, con
endpoints secundarios parecen indicar que una tendencia clara hacia mayor cantidad
no hay diferencias en eventos isquémicos, de infartos y eventos tromboembólicos. Este
pero este estudio no tenía suficiente poder, punto de eficacia deberá ser explorado en
ni fue diseñado para evaluar correctamen- estudios diseñados para tal fin, y con el nú-
te estos eventos, por lo que se requiere una mero de pacientes necesario para establecer
evaluación mayor en un estudio de fase III. conclusiones certeras.
Hay un escenario más de la cardiopatía Finalmente, el rivaroxaban, el único eva-
isquémica en el cual estas drogas fueron luado en los tres escenarios, fue valorado en
evaluadas, y corresponde a pacientes con el estudio PIONEER-AF, en su dosis de 15
fibrilación auricular, y por lo tanto con re- mg junto con una tienopiridina y en dosis de
querimiento de anticoagulación para preve- 2.5 mg c/12 hs junto con doble tratamiento
nir ACVs, que son sometidos a angioplastia antiagregante, contra el triple esquema con-
y requerirán por lo tanto tratamiento doble vencional. En los más de 2000 pacientes
antiagregante para prevenir la trombosis evaluados, el punto final primario de san-
del stent. En este subgrupo frecuente de grado mayor clínicamente relevante fue un
111
41 % menor para el primer grupo, y un 53 del miocardio durante la situación de estrés

% menor para el segundo, en comparación que genera la cirugía. Sin embargo, estudios
con el triple esquema. Nuevamente, no se anatomopatológicos demuestran que la ma-
evidenciaron diferencias entre los grupos en yoría se deben a accidentes de placa, y por
cuanto a eventos isquémicos, pero al igual lo tanto el tratamiento con anticoagulantes
que con el dabigatrán, esta evaluación de de acción directa puede ser efectivo. En
eventos isquémicos es exploratoria y carece este contexto, el dabigatrán fue estudiado
del poder estadístico necesario para tomarlo en el MANAGE, publicado en 2018, redujo
como verdad (Tabla 2). en su dosis de 110 mg c/12 hs un combina-
Mención aparte requiere el MINS. Este tér- do de eventos tromboembólicos arteriales y
mino hace referencia al infarto de miocardio venosos (aunque ninguno por separado), con
post cirugía no cardiaca, detectada por ele- aumento en los sangrados menores, pero no
vación de troponina, sea ésta asintomática en mayores o fatales. Esta información es la
(la mayoría) o sintomática. Ya es conocido primera con la que contamos sobre el mane-
desde el estudio VISION y posteriores mejo posible de estos pacientes de alto riesgo.
taanálisis que esto predice mortalidad a 30 Como hemos visto, los anticoagulantes
días y al año, y por lo tanto es fundamental orales directos son extremadamente versá-
medirlo como estratificación de riesgo. La tiles, y su uso está cada vez más incorpora-
pregunta, sin embargo, es si hay que tratar- do a la cardiopatía isquémica. Es probable
lo, y cómo. La lógica indica que la mayoría que las nuevas guías de tratamiento reflejen
de estos eventos están dados por un disba- estos usos, con niveles de recomendación
lance entre consumo y demanda de oxígeno cada vez más altos.
Tabla 2
Ensayos randomizados en los que cada DOAC fue evaluado, según el escenario clínico correspondiente.
Cardiopatía isquémica Síndrome coronario FA y ATC

crónica agudo
Rivaroxabán COMPASS ATLAS-ACS-TIMI51 Pioneer-AF

GEMINI-ACS-1
Apixabán APPRAISE
Dabigatrán Re DUAL PCI
112
Trombolíticos fibrinolíticos. Sin embargo, estos datos es-
tán sesgados porque los centros participan-
Hemos repasado a lo largo de este capí- tes de dichos registros eran en general de
tulo la importancia de la trombogénesis en alta complejidad, y contaban con servicio
el accidente de placa que lleva a un infarto, de hemodinamia para el implante de stents.
o lo que es lo mismo, a un sufrimiento del La realidad en Argentina es que muchos
musculo cardíaco por un abrupto cese en centros, sobre todo del interior del país, no
su aporte de oxígeno, y que puede terminar cuentan con servicio de hemodinamia, y por
en la muerte de las células que componen lo tanto es importante conocer el manejo y
dicho músculo. Esto lleva a la formación el racional detrás del uso de fibrinolíticos
de áreas necróticas sin contractilidad, que para la terapia del IAMCEST.
posteriormente, debido al remodelado car- El uso de trombolíticos debe ir acompaña-
díaco, se dilatarán y adelgazarán, llevando do de aspirina (carga de 300 mg) y clopido-
a la insuficiencia cardíaca. Es por lo que grel (carga de 300 mg en < de 75 años, sino
restablecer el flujo sanguíneo lo más pre- 75 mg). Recientemente el estudio TREAT
cozmente posible es de vital importancia en demostró la seguridad del uso de ticagrelor
pacientes que sufren un infarto. Hoy en día, post fibrinolíticos, pero la mayoría de los
la herramienta preferida para llevar a cabo pacientes recibieron pretratamiento con clo-
este cometido es la angioplastia percutánea pidogrel, por lo cual el estudio indica prin-
con implante de stent liberador de droga cipalmente la seguridad de un switch tem-
de última generación. Sin embargo, esta prano de tienopiridinas, a diferencia de la
herramienta no está siempre disponible, recomendación actual de esperar 48 horas.
o al menos no en un tiempo razonable (el Como otra terapia coadyuvante, también se
máximo retraso aceptable, según las guías debe usar anticoagulación, preferentemen-
de práctica clínica, para una angioplastia es te con heparina de bajo peso molecular con
un tiempo desde el diagnóstico al cruce de bolo endovenoso (ver apartado de heparinas).
la cuerda de 120 minutos.) y en ese caso se Los trombolíticos se dividen esencialmen-
recurre al tratamiento con fibrinolíticos. te en dos grupos, los fibrinoespecíficos (con
En el registro CONAREC XVII, se eviden- mayor nivel de indicación) y los no fibrinoes-
ció que el 92 % de los pacientes elegibles pecíficos, dentro de los cuales el más utili-
para terapia de reperfusión la recibieron, y zado es la estreptoquinasa (STK).
de éstos, el 80 % se realizó con angioplas- La STK es producida por cepas de es-
tia. En el registro ARGEN-IAM-ST, con casi treptococos hemolíticos. Funciona de for-
250 centros participantes de todo el país, ma indirecta, uniéndose al plasminógeno y
se observa un número similar, con 86 % de generándole un cambio conformacional que
terapia de reperfusión, siendo el 79 % con expone un sitio activo, el cual cataliza la
angioplastia. Finalmente, el registro SCAR formación de plasmina a partir de plasmi-
de la Sociedad Argentina de Cardiología, nógeno. Dado que no es fibrinoespecífico,
evidenció que de 476 pacientes enrolados genera un estado lítico sistémico, y no local.
en 87 centros (41 % de CABA, 77 % con Al ser formado a partir de bacterias, generan
servicio de hemodinamia), 70 % recibió tra- una reacción inmunológica que puede per-
tamiento de reperfusión, de los cuales 73 % sistir hasta por un año, motivo por el cual
fue mediante angioplastia y 27 % mediante debe evitarse una nueva infusión de estrep-
113
toquinasa en este período dado el riesgo de lo tanto no genera un estado lítico sistémi-
que presente eficacia reducida. Dentro de co, sino local. Sin embargo, su acción no es
los efectos adversos que puede producir, tan localizada como se creía inicialmente,
destaca la hipotensión transitoria asociada dado que el dímero D, se une también al
a la liberación de bradiquininas. Se utiliza t-PA y genera su unión con el plasminógeno
en dosis de 1.500.000 de UI en infusión de al igual que la fibrina, pero la plasmina ge-
30 a 60 minutos. nerada sobre el DD genera degradación del
El activador de plasminógeno tisular (alte- fibrinógeno con la consecuente liberación
plasa; t-PA) se une al plasminógeno en pre- del fragmento X, el cual genera susceptibili-
sencia de fibrina. Sin la presencia de fibri- dad a la lisis sistémica. La plasmina que se
na, carece de afinidad para su unión, y por forma sobre la superficie de fibrina presenta
Tabla 3
Contraindicaciones absolutas y relativas de fibrinolíticos.
Absolutas Relativas
Sangrado intracraneal previo Hipertensión refractaria (>180/110)
Punciones no compresibles en las últi- Enfermedad hepática avanzada

mas 24hs.
Trauma o cirugía mayor en el último Endocarditis infecciosa

mes
Sangrado gastrointestinal en el último Ulcera gástrica activa

mes
Coagulopatías RCP prolongada
Disección aórtica Embarazo o <1 semana post parto
ACV isquémico en los últimos 6 meses AIT en los últimos 6 meses.
Neoplasias intracraneanas o MAVs Anticoagulación
MAV: malformaciones arteriovenosas.
114
sus sitios activos ocupados, y por lo tanto y relativas, al igual que recordar que ante
la α2-antiplasmina es incapaz de ejercer su peligro inminente de vida, todas deberían
acción y degradarlo. Se utiliza un bolo ini- considerarse como relativas. Podemos ob-
cial de 15 mg, y luego una infusión de 0.75 servarlas en la tabla 3.
mg/kg (hasta 50 mg) durante 30 minutos, y
de 0.5 mg/kg (hasta 35 mg) por los siguien- Antifibrinolíticos
tes 60 minutos.
El tenecteplase (TNK-tPA) es una versión La inhibición de la fibrinolisis se puede
de ingeniería genética del t-PA, diseñada producir mediante el uso de agentes que se
para tener una vida media más larga y para unan al sitio de unión de lisina de la plasmi-
ser resistente a la inactivación por PAI-1. Es na (sitio de unión de los fibrinolíticos), o por
más, fibrinoespecífico que el t-PA, y tiene inhibición directa de la plasmina por inhibi-
también menor afinidad por el DD, por lo ción de la serín proteasa. Esto es llevado a
cual genera menos fibrinogenolisis y por lo cabo en general por agentes análogos de la
tanto su efecto es más localizado. Se asocia lisina, como el ácido tranexámico y el ácido
a menor sangrado extracraneano que el t-PA. amino-caproico.
Se administra en bolo IV ajustada a peso. Su uso generalmente está reservado para
El efecto adverso más frecuente de los el postoperatorio de cirugía cardíaca, para
fibrinolíticos es, lógicamente el sangrado. inhibir la fibrinólisis espontánea asociada al
Éste es mayor, con los agentes no fibrinoes- uso de circulación extracorpórea. Si bien hay
pecíficos. La tasa global de sangrado intra- escasa evidencia, el uso de estos agentes no
craneano es de aproximadamente 1 % y la parece aumentar la tasa de eventos trombó-
de sangrado mayor no cerebral de 8-10 %, ticos. Un análisis retrospectivo encontró un
y es mayor en pacientes añosos, hipertensos aumento de la tasa de convulsiones, por lo
y de bajo peso. Ante la necesidad de infun- cual su uso debe ser cauteloso en pacientes
dir fibrinolíticos, es necesario tener siempre con predisposición a las mismas.
en cuenta las contraindicaciones absolutas
Lecturas sugeridas
• Las bases de la Farmacología terapéutica, Goodman y GIlman, 12° Edición, McGraw-Hill.

• Evidencias en Cardiología. De los ensayos clínicos a las conductas terapéuticas. Hernán C. Doval, Carlos D. Tajer.
8° Edición. GEDIC.
• Braunwald: Tratado de Cardiología. Texto de medicina Cardiovascular. Mann, Zipes, Libby, Bonow. 10° Edición.
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116
Capítulo 10
Estatinas y cardiopatía isquémica

Alfredo Lozada
Uso racional y ensayos clínicos para una gran variedad de puntos finales.
Estos datos tienen una gran importancia
¿Qué es el uso racional de las estati- para los tratamientos crónicos.
nas? Es brindar el máximo beneficio a los Las estatinas también demostraron, a tra-
pacientes, con el grupo de las drogas más vés de diferentes métodos de imágenes para
importante, debido a su impacto en la tan aterosclerosis, regresión de la misma y es-
frecuente patología cardiovascular (CV). Las tabilización de las placas. También demos-
estatinas también son muy seguras como lo traron que la regresión y la estabilización de
han mostrado los incontables estudios clí- las placas se correlaciona con reducción de
nicos y los cientos de millones de personas los eventos CV.
que las toman habitualmente. Las estatinas también son útiles en pa-
El costo beneficio fue claramente probado cientes que no tienen el colesterol eleva-
y una gran cantidad de estados nacionales do, pero que tienen presentes factores de
ahorran dinero en revascularizaciones y cui- riesgo tradicionales o emergentes. Esto lo
dados intensivos, al brindarle cobertura de demostró el estudio Hope 3, en pacientes
estatinas a los pacientes con riesgo cardio- que tenían disglucemia, insuficiencia renal,
vascular alto. índice cintura cadera alterado, y que tuvie-
Las estatinas mostraron, con los estudios ron beneficio en eventos con 10 mg de ro-
clínicos, tener la mejor informaciónmédica suvastatina.
disponible. Existen estudios aleatorizados Los frecuentes rumores o información
en una gran cantidad de situaciones clínicas lega sobre efectos adversos de las estatinas
diferentes, tales como dislipemia asociada son muy dañinos. El grupo de Estudios de
a hipertensión, a diabetes, en ancianos, en Oxford, liderado por Collins, informó que
insuficiencia renal y múltiples estudios en por estos rumores hubo 200000 personas
riesgo CV alto, intermedio y bajo. de alto riesgo que suspendieron su trata-
Recientemente, el estudio West of Scot- miento con estatinas en Inglaterra. Esto se
land demostró el efecto legado del trata- acompañó demás de 1000 eventos cardio-
miento con estatinas. Este efecto favorable vasculares, que podrían haber sido evitados
sobre la morbimortalidad CV se mantiene si los pacientes no suspendían el tratamien-
luego de quince años de suspendida una to. Collins hizo una fuerte declaración por
estatina.Los cinco primeros años de trata- este motivo.
miento se continuaron con el seguimiento a La combinación de estatinas con otros
veinte años de la cohorte de pacientes. Las agentes con mecanismo de acción diferen-
curvas de sobrevida continuaban separadas te, no habían dado resultados concluyentes
Este capítulo fue publicado en EM Ylarri. Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y
aterogénesis. Sciens, 2017.
117
en estudios de morbimortalidad cardiovas- Uso racional y mecanismo de acción

cular. El estudio IMPROVE IT demostró si-
nergia entre simvastatina y ezetimibe lo que Uso racional es también usar los conoci-
además se acompañó de una reducción de mientos de farmacodinamia para el mayor
eventos CV. Esta sinergia o potenciación es beneficio del paciente.
especialmente importante en pacientes de Todos los esteroles del cuerpo provienen
alto riesgo, como los que se incluyeron en este del mevalonato, que es producido por la en-
estudio, y así también en los hiporresponde- zima HMG-coA reductasa. Todas las estati-
dores o en la hipercolesterolemia familiar. nas inhiben este proceso compitiendo con
Las recomendaciones 2013 de ACC-AHA su sitio de unión catalítico. Las estatinas
sugerían no medir la respuesta a las esta- son inhibidores competitivos con alta afini-
tinas y enfocarse únicamente en dar la do- dad por la HMG-coA. La afinidad varía según
sis recomendada en esa guía. Esto estaba las diferentes estatinas, y esto influencia la
expresado en el dicho popular “dispare y reducción del LDL.
olvídese” o fire and forget. Muchos autores La unión de la estatina HMG-coA produ-
no estuvieron de acuerdo con esta estrategia ce una reducción de la síntesis hepática del
recomendada. colesterol y, por otro lado, la síntesis de fac-
El metaanálisis de los valores de lípidos tores de transcripción nucleares, específica-
de grandes estudios clínicos publicado por mente el SREBP (Figura 1).
Boekhold, demostró que hay una gran va- La proteína SREBP es el regulador central
riabilidad en la reducción de las lipoproteí- de la concentración de colesterol y esteroles
nas en los pacientes tratados con estatinas. en el hígado. El colesterol es una sustan-
Este metaanalisis demostró que existen hi- cia muy importante, pero su exceso genera
perrespondedores, y aun respondedores pa- aterosclerosis. Por lo tanto, el control de los
radojales, a quienes les sube el LDL cuando niveles de colesterol debe ser muy preciso.
reciben estatinas. Teniendo en cuenta es- Los receptores al LDL y la PCSK9 son las
tos resultados reportados parece importante herramientas que usa el SREBT para regular
ahora medir la respuesta de cada paciente, y la captación del LDL de la sangre.
adecuar la dosis a dicha respuesta. Podríamos hacer una analogía con la re-
Las estatinas cambiaron la prevención gulación de la temperatura de un motor de
cardiovascular desde que se publicó el es- auto. El motor funciona mal si la temperatu-
tudio 4S en 1994, el primer estudio clíni- ra es muy baja o muy alta. El motor la puede
co de morbimortalidad cardiovascular con regular cerrando la entrada de agua fría, o
estatinas. En los estudios subsiguientes se encendiendo el ventilador para enfriarla. El
observó una reducción de la morbimortali- hígado tiene este sensor central, la SREBP.
dad cardiovascular que aumentaba cuanto Esta proteína hepática sensa la concentra-
mayor era la reducción del LDL. ción de colesterol y tiene tres mecanismos
Los estudios clínicos realizados mostraron para regularla, que son los receptores al
una alta eficacia terapéutica en múltiples LDL, la PCSK9, y la HMG CoA reductasa.
situaciones clínicas diferentes. Nos enfo- Estos tres mecanismos de regulación del
caremos en este capítulo en cómo usar los colesterol hepático pueden parecer anta-
conocimientos farmacológicos para el mayor gónicos o superponerse, pero logran una
beneficio posible de los pacientes. precisa regulación del colesterol hepático y
118
compuestos relacionados. Esta regulación se unen a la Apo B de las LDL y las VLDL,
tan precisa es esencial en pacientes coro- que son luego ingresadas en el hepatocito.
narios o con enfermedades genéticas, que Cuanta más captación hay de estas lipopro-
deben mantener muy bajo su LDL, debido teínas, más se reduce el LDL de la sangre.
a la severidad de estas condiciones. Las es- Desde el descubrimiento de la proteína
tatinas aumentan la PCSK9 y ya hay drogas PCSK9, aumentó mucho el conocimiento
antagonistas de la PCSK9. sobre cómo son afectadas estas proteínas
Uno de los procesos más importantes cuando hay reducción del colesterol hepá-
que genera la SREBP es el aumento de la tico. La PCSK9 de produce en el hígado, y
transcripción de receptores LDL, que lue- luego es secretada a la circulación, donde
go migran a la superficie. Estos receptores se une a los receptores LDL en la membrana
Figura 1
119
del hepatocito. el intestino, pero una pequeña porción se

Los receptores al LDL aumentan siempre elimina en el nivel renal, siendo simvastati-
que hay una reducción del colesterol hepá- na y pravastatina las que tienen mayor eli-
tico, producida por la dieta, las estatinas o minación renal. En pacientes con clearence
los agentes intestinales que hacen perder de creatinina menor a 30 ml/min, es mejor
colesterol en el intestino. Todos estos agen- elegir aquellas con baja eliminación renal
tes mencionados tienen sinergia con las es- como fluvastatina y atorvastatina.
tatinas. Esto puede dramatizarse diciendo La vida media de las estatinas varía en-
1+1=4 en lugar de 2. tre dos horas para lovastatina y simvastati-
na, a más de 12 horas para atorvastatina y
Uso racional y farmacocinética rosuvastatina. Pero debido a la cinética in-
trahepática y de las lipoproteínas, todas las
¿Qué es también el uso racional de las es- estatinas se pueden administrar una vez por
tatinas? Es brindar el máximo beneficio al día. Siempre es preferible administrarlas a
paciente y el menor riesgo. Es también apro- la noche porque el ritmo circadiano aumen-
vechar al máximo las características farma- ta la síntesis de colesterol y tienen entonces
cocinéticas para evitar los efectos adversos mayor eficacia.
(aunque poco frecuentes) que producen las
estatinas. Metabolismo
Lovastatina y simvastatina son prodrogas
que deben activarse, el resto de las estati- Las estatinas liposolubles se metabolizan
nas no deben activarse para actuar. Las es- convirtiéndose en sales hidrosolubles y tam-
tatinas difieren en la solubilidad en los lípi- bién conjugándose con glucuronido para ser
dos, y cuanto más solubles, más fácilmente más fácilmente eliminados por los citocro-
atraviesan las membranas. Todas entran al mos (CYP). Las estatinas más antiguas se
hígado, a través de péptidos transportadores eliminan por el CYP 3A4, y las otras por el
de aniones orgánicos (OATP). 2C9. El 3A4 es importante porque muchas
drogas lo utilizan como vía metabólica y
Biodisponibilidad pueden competir, alterando las concentra-
Solo una pequeña proporción de la es- ciones sanguíneas de las estatinas.
tatina administrada llega a la circulación
sistémica. Esto es importante porque la Interacciones farmacológicas
concentraciónplasmática correlaciona con
la probabilidad de efectos adversos, por Todas las drogas que inhiben el citocromo
ejemplo, cuanto más alto el pico plasmáti- P-450 3A4 pueden interferir con el meta-
co, mayor es la difusión y la concentración bolismo de lovastatina y simvastatina. Esto
en el músculo y, por lo tanto, las chances puede aumentar las concentraciones plas-
de miopatía. máticas lo cual se asocia con más efectos
adversos. Las drogas antifúngicas son las
Eliminación renal y vida media más frecuentes inhibidoras del 3A4 junto
con eritromicina, claritromicina y varios de
Luego de la absorción de las estatinas, los inhibidores de proteasa usados para el
más del 80 % se elimina por el hígado y tratamiento de HIV. También los bloquean-
120
tes cálcicos como diltiazem y verapamilo expiatorio” de mialgias y los traumatólogos,
son inhibidores. que decían a sus pacientes que el dolor era
Las concentraciones plasmáticas altas por la estatina.
aumentan la difusión y entrada de estatina La NLS clasificadó los síntomas muscu-
al músculo y, por consiguiente, el riesgo de lares asociados a estatinas (SMAE) por un
miopatía y rabdomiolisis. Por lo tanto, cuan- sistema de puntaje (Tabla 1):
do usamos estatinas como lovastatina y sim-
vastatina debemos evitar otras drogas que Los puntos centrales del diagnóstico están
usen el mismo citocromo o evitar aquellas dados por:
drogas muy potentes inhibidores, como los
antifúngicos. - La secuencia de aparición y desaparición
El jugo de pomelo también es un potente de síntomas.
inhibidor del citocromo 3A4 y debería evi-
tarse o tomarse en muy pequeñas cantida- - La bilateralidad o simetría.
des y no a la noche, en los pacientes que
toman lovastatina y simvastatina. - La falta de relación con ejercicio intenso
La ciclosporina usada como inmunosu- previo.
presor interfiere con el transporte OATP que
utilizan la mayoría de las estatinas con la - La clara localización muscular.
excepción de la fluvastatina.
La más importante interacción de las es- - La utilización de una clasificación habi-
tatinas es con el gemfibrozil, que interfiere tual de efectos adversos para otras drogas,
con la entrada en el hepatocito, vía OATP. la clasificación de Naranjo según secuencia.
El gemfibrozil también inhibe las enzimas
de la glucuronidación de las estatinas. Por De esta clasificación se desprende que
lo tanto, esta inhibición puede aumentar la la mialgia o debilidad tiene relación con la
concentración de las estatinas hasta ocho concentración sanguínea máxima de estati-
veces. na (pico) y su difusión y entrada a músculo.
Un aumento tan importante de la concen- De ahí se desprende que a reducir la dosis a
tración plasmática eleva las posibilidades la mitad el pico sérico se reducirá y lo mis-
de miopatía y rabdomiolisis por mayor entra- mo la entrada a músculo.
da de la estatina del músculo y sus efectos Menos entrada a músculo en general co-
deletéreos en el músculo. rrelaciona con menor intensidad de mialgia
o debilidad muscular. Esta última manifes-
Efectos adversos tación es menos frecuente que la mialgia.
Se puede volver a reducir la dosis a la mitad
Síntomas musculares nuevamente y monitorear los síntomas, esto
puede volver a repetirse hasta llegar a mial-
La mialgia es el EA más frecuente con las gias tolerables para el paciente.
estatinas, que no tenía hasta ahora una cla- Una vez alcanzado un nivel tolerable de
sificación diagnóstica adecuada. Entonces mialgia o debilidad, si el paciente no llega
era común confundirla con otros dolores os- a la reducción deseada se puede agregar
teomusculares. También puede ser el “chivo ezetimibe. El ezetimibe reduce el LDL entre
121
15 a 18%, lo que es equivalente a la dosis es esta diferencia que la Sociedad de lípi-

inicial o el equivalente de duplicar 3 veces dos Americana sugirió no monitorear tran-
la estatina. Es muy posible que esto ayude a saminasas en los pacientes tratados y solo
lograr el LDL deseado. monitorear síntomas de hepatopatía como
ictericia, anorexia, astenia, etc.
Elevación de transaminasas Si el paciente tiene síntomas de hepato-
patía más elevación de transaminasas > 3
Este es uno de los motivos más frecuentes veces y también elevación de la bilirrubina
de preocupación de pacientes y médicos. Es > a 2 veces el normal, se debe suspender
causa de suspensión del tratamiento y esto la estatina y seguir al paciente. En el caso
es un problema en pacientes de alto riesgo. mencionado hay 3 alteraciones simultáneas
La elevación de transaminasas de más de de la función hepática. Los casos de falla
3 veces el máximo normal se observa en 1% hepática son muy raros y se ven en 1 de
de los pacientes tratados con dosis bajas en cada millón de pacientes / años. Pocos ca-
2,5% con dosis máximas. En los estudios sos pudieron demostrar una relación causal
clínicos la incidencia es solo un poco más con la estatina.
alta que en el grupo placebo. Tan pequeña
Tabla 1
SMAE: síntomas musculares asociados a estatinas
Síntomas clínicos, nuevos o aumentados e inexplicables
Simétrico, flexor en cadera, ingle.
Distribución regional / patrón
Simétrico, gemelos.
Simétrico proximal superior.
No específico, asimétrico, intermitente.
Patrón temporal Inicio de síntomas < 4 semanas.
Inicio de síntomas 4 - 12 semanas.
Inicio de síntomas > 12 semanas.
Mejora al suspender < 2 semanas.
Suspensión estatina
Mejora al suspender 2 - 4 semanas.
NO mejora al suspender (> 4 semanas).
Reinicio de estatina Iguales síntomas al reiniciar < 4 semanas.
Iguales síntomas al reiniciar (4 - 12 semanas).
Score clínico de mialgia por estatina
Probable 9 - 11
Posible 7 - 8
Improbable < 7
122
Eficacia sobre el LDLc, los triglicéridos y la La atorvastatina reduce en un 45 % las
dislipemia aterogénica partículas pequeñas y densas. Una buena
meta terapéutica en esta situación es usar
La reducción del LDL es el efecto más el colesterol no-HDL, que incluye todas es-
importante de las estatinas y el que se re- tas partículas aterogénicas. Las estatinas
laciona directamente con la reducción de la aumentan el HDL, entre un 5 y 10 % sien-
morbimortalidad cardiovascular (Tabla 2). do la rosuvastatina la que más lo eleva y la
Se realizaron muchos estudios para com- atorvastatina la que menos. Los mecanis-
parar la eficacia de las diferentes estatinas, mos potenciales para este efecto son la su-
tales como el estudio Stellar. Estos resulta- praregulación del sistema de transporte ATP
dos fueron confirmados en múltiples estu- Binding Casette, y otro mecanismo, la trans-
dios clínicos posteriores. ferencia de colesterol entre HDL y VLDL.
Las estatinas reducen los triglicéridos al-
rededor de un 20 %, y esta reducción está Efectos sobre la morbimortalidad cardio-
relacionada con la potencia de cada una vascular
de ellas. Casi todos los pacientes con tri-
glicéridos mayores a 200 tienen dislipemia Una larga lista de estudios clínicos con
aterogénica, que es una condición con HDL puntos finales positivos demostró una muy
bajo, remanentes y LDL pequeñas y densas robusta reducción de la morbimortalidad
asociados. CV. Treinta estudios clínicos con estatinas,
En estos pacientes con dislipemia atero- en casi 200000 pacientes, son la evidencia
génica hay que reducir el riesgo cardiovas- de que se ha trasladado a múltiples reco-
cular reduciendo el LDL y también el VLDL, mendaciones de tratamiento con ellas para
lo cual simultáneamente reduce el número reducir el riesgo CV.
y la composición de las partículas, incluido Muchas de las manifestaciones de la en-
los remanentes. El número de partículas es fermedad cardiovascular mejoran con su
un buen predictor de la enfermedad cardia- uso, tanto en pacientes de bajo riesgo, mo-
ca y las estatinas reducen el número total de derado, alto y muy alto riesgo. También hay
estas partículas aterogénicas. beneficios en ambos sexos, en pacientes
Tabla 2
Definición del tipo de tratamiento con estatinas en función de su capacidad para reducir el colesterol
Estatinas de baja intensidad Estatinas de moderada intensidad Estatinas de alta intensidad

Descenso del LDLc < 30% Descenso del LDLc 30 – 50% Descenso del LDLc 50%
Simvastatina 10 mg Simvastatina 20 – 40 mg Simvastatina 20 – 40 mg

Pravastatina 10 – 20 mg Atorvastatina 10 – 20 mg Atorvastatina 10 – 20 mg
Fluvastatina 20 – 40 mg Rosuvastatina 5 – 10 mg Rosuvastatina 5 – 10 mg
Pravastatina 40 – 80 mg Pravastatina 40 – 80 mg
Fluvastatina 40 mg bid / 80 mg XL Fluvastatina 40 mg bid / 80 mg XL
123
con diabetes, hipertensión, ACV, y diversos dó estatina de moderada y alta intensidad

grados de insuficiencia renal. en este tipo de pacientes con más de 7,5
El metaanálisis del grupo CTT se utiliza % de riesgo calculado y con una edad entre
para evaluar el agrupado de todos los datos 40 y 75 años. La IAS y la NLA, recomenda-
de las estatinas en los puntos finales cardio- ron un LDL óptimo de 100 mg/dL en estos
vasculares. pacientes.
Los eventos coronarios mayores (muerte
coronaria e infarto no fatal) se reducen en Subpoblaciones y poblaciones especiales
un 24 % cada 40mg de reducción de LDL.
La reducción de eventos aumenta aún más Ancianos
con mayores reducciones del colesterol LDL.
La mayoría de los estudios tuvo un promedio Los estudios clínicos demostraron benefi-
de cinco años de duración, por lo tanto, una cios en personas mayores de 65 años hasta
mayor duración de tratamiento podía reducir los 80 años. La preocupacióndespués de
aún más los eventos cuando se trata a los esa edad se debe a la cantidad de medica-
pacientes. mentos que dichas personas reciben habi-
Las estatinas también reducen otros even- tualmente.
tos tales como revascularización, accidente Un nuevo medicamento siempre tiene un
cerebro vascular, y mortalidad total. La mor- potencial de interacciones medicamentosas
talidad de todo tipo de causas fue reducida y efectos adversos. Los ancianos suelen te-
en un 10 % por esa misma reducción del ner reducida su función renal y hepática,
LDL. Las muertes no cardiovasculares no pero estas insuficiencias generalmente no
son afectadas por el tratamiento con esta- son un problema con las estatinas.
tinas. La hipótesis de mayores muertes por
cáncer durante la etapa inicial de las esta- Diabetes incidente, o de novo, secundaria a
tinas no pudo ser demostrada y en realidad las estatinas
fue descartada en el estudio IMPROVE IT.
Esto fue descripto por primera vez en el es-
Prevención primaria y secundaria tudio JUPITER y se realizaron metaanálisis
debido a la preocupación que causó. Estos
Durante la primera década del uso de las concluyeron que la frecuencia era más alta
estatinas hubo un predominio de estudios con las estatinas potentes como rosuvasta-
de riesgo cardiovascular compuesto. Estos tina y atorvastatina. La frecuencia también
últimos diez años tuvieron un predominio de era más elevada con las dosis más altas.
estudios con dosis altas de estatinas en si- Muchos investigadores concluyeron que
tuaciones de alto riesgo cardiovascular. la reducción del riesgo CV muy alto en los
El estudio West of Scotland, el AFCAPS pacientes que reciben dosis altas es sobre-
y el ASCOTT y El JUPITER incluyeron per- pasado por el riesgo aumentado de diabetes.
sonas sin enfermedad cardiaca, pero con Los grupos más vulnerables son los pacien-
varios factores de riesgos cardiovasculares tes que tienen disglucemia, antecedente fa-
asociados. Basados en todos estos resulta- miliares de diabetes y los obesos.
dos es que la Guía 2013 ACC/AHA recomen-
124
Conclusiones Uso racional también es comunicar a los
pacientes que estas son drogas de por vida
El uso racional de las estatinas es brindar y que no son medicamentos para reducir
el máximo beneficio a los pacientes con es- el colesterol, sino para reducir las proba-
tas drogas tan importantes por su impacto bilidades de eventos coronarios y ACV. La
en la enfermedad CV. También es racional información y motivación del paciente para
no privar a los pacientes de las dosis que mantener la compliance es una parte muy
fueron testeadas en los estudios clínicos importante del tratamiento.
para cada condición clínica específica.
Lecturas sugeridas
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125
Editorial Sciens
Agosto de 2020
126
127
128

Farmacología Cardiovascular - Cardiopatía Isquémica

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1

EM Ylarri // Farmacología Cardiovascular. De la molécula al paciente. Cardiopatía isquémica.

Farmacología cardiovascular: de la molécula al paciente: Cardiopatía Isquémica / Ernesto Mi-

Archivo Digital: descarga y online

1. Farmacología. 2. Cardiología. 3. Medicina. I. Ylarri, Ernesto Miguel, dir.

Queda hecho el depósito

© 2020, Editorial Sciens S.R.L. ®

No se permite la reproducción parcial o total, el almacenamiento, el alquiler, la transmisión o la transforma-

Descripción de la obra ................................................................................................ 11

Capítulo 1 - Endotelio y prevención cardiovascular .......................................................... 15

Capítulo 2 - Actividad física y cardiopatía isquémica aterosclerótica ................................... 31

Capítulo 3 - Betabloqueantes en la cardiopatía isquémica .................................................. 45

Capítulo 4 - Uso racional de los bloqueantes

Capítulo 5 - Farmacología de los nitratos y su uso en cardiopatía isquémica .......................... 65

Capítulo 6 - Antianginosos no nitritos ............................................................................. 79

Capítulo 7 - Uso racional de inhibidores del sistema

Capítulo 8 - Uso racional de antiplaquetarios en cardiopatía isquémica ................................ 93

Capítulo 9 - Uso racional de anticoagulantes y fibrinolíticos en cardiopatía isquémica ............ 105

Capítulo 10 - Estatinas y cardiopatía isquémica .............................................................. 117

Juan Pablo Costabel

Andreina Gil Ramirez

Luis María Pupi

Como continuación de la obra “Farmacología Cardiovascular, de la molécula al pacien-

Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Capítulo 1. Endotelio y prevención cardiovascular: de la célula a la prevención integral del

El endotelio tiene enorme importancia en la fisiología vascular, es blanco de muchas

Capítulo 2. Actividad física y cardiopatía isquémica aterosclerótica

Ya sea en la disminución de síntomas, en la prevención de eventos, o en la reducción

Capítulo 3. Betabloqueantes en la cardiopatía isquémica

Diversos fármacos son capaces de reducir la mortalidad y mejorar el pronóstico en pacien-

mos de acción de los BB en el tratamiento de la CI son bien conocidos. El efecto final, la

Capítulo 5. Farmacología de los nitratos y su uso en cardiopatía isquémica.

Capítulo 7. Uso racional de de inhibidores del sistema SRAA en cardiopatía isquémica

Capítulo 8. Uso racional de antiplaquetarios en cardiopatía isquémica

La adhesión, reclutamiento y agregación plaquetaria dependen de múltiples mediadores

Capítulo 9. Uso racional de heparina y fibrinolíticos en la enfermedad coronaria

Capítulo 10. Estatinas y cardiopatía isquémica

La aparición de las estatinas, cambió el paradigma de prevención cardiovascular. Pocas

Endotelio y prevención cardiovascular: de la

Perspectiva histórica En las dos décadas siguientes un impre-

Adaptado de cita: Boulanger CM, et al.

Adaptado de cita: Boulanger CM et al.

Adaptado de cita: Boulanger CM, et al.

El segundo mecanismo de regulación es de responder en forma binaria, (“estímulo

Adaptado de Dzau VJ, et al.

FDM: dilatación mediada por flujo.

Adaptado de Corretti MC, et al.

el aporte de D. Celermajer y colaboradores nadas substancias como jugo de cítricos o

ce vasoconstricción y liberación de cateco- Estas drogas mimetizan el efecto del óxido

Finalmente, entre los diuréticos y por sus Conclusiones

Actividad física y cardiopatía isquémica

Historia y presente zas de roce, como estímulo irritante y que la

muertes registradas en el mundo y posible- como el 4° factor de riesgo cardiovascular

particular interés en este capítulo, en el ár- los tiempos que corren.

Modificado de Gielen S. Circulation 2010.

Modificado de Gielen S. Circulation 2010.

Modificado de Gielen S. Circulation 2010.

consiguiente de la concentración de guano- tra el estrés oxidativo. El envejecimiento

Modificado de Gielen S. Circulation 2010.

Modificado de Gielen S. Circulation 2010.

• Aconsejar reducir los períodos prolonga- AF: actividad física.

Conclusión FE: función endotelial.

Llegamos hasta acá en la evolución utili- PL: perfil lipídico.

Betabloqueantes en la cardiopatía isquémica