Preeclamsia

PR E E C L A MPSI A :
f is io p a t ol og í a,
bioqu ím ica y c lí n i ca
PR E E C L A MPSI A :
f is io p a t ol og í a,
bioqu ím ica y c lí n i ca
Coordinadores
Luis Francisco Sáenz Mateos
Marta Fabre Estremera
© Copyright 2021. Luis Francisco Sáenz Mateos, Marta Fabre Estremera
© Copyright 2021. Arán Ediciones, S.L.
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ISBN: 978-84-
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Impreso en España
Printed in Spain
Pró l o g o
A u t o re s
Abadía Cuchí, Natalia

Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
Alonso Llorente, Alba.

Bioquímica Clínica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
Aparicio Pelaz, Diego

Bioquímica Clínica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
Arruebo Muñio, María

Barra Pardos, María Victoria

Calvo Carod, Pilar

Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
Fabre Estremera, Marta

Guarga Montori, María

Gutiérrez Samper, Ana
Luna Álvarez, Cristina

Moreno Gázquez, Inmaculada

Ruiz Martínez, Sara

Í nd i c e
Capítulo 1
¿Cuáles son los criterios actuales para diagnosticar la preeclampsia?................. 15
1. Introducción............................................................................................................................... 15
2. Preeclampsia............................................................................................................................ 16
2.1. Hipertensión arterial...................................................................................................... 18
2.2. Proteinuria........................................................................................................................ 19
2.3. Criterios de gravedad.................................................................................................... 19
2.4. Síndrome HELLP............................................................................................................. 20
2.5. Eclampsia.......................................................................................................................... 22
2.6. Preeclampsia precoz y preeclampsia tardía.......................................................... 22
3. Hipertensión arterial crónica............................................................................................... 24
4. Hipertensión arterial crónica con preeclampsia sobreañadida................................ 24
5. Hipertensión gestacional....................................................................................................... 25
Bibliografía ...................................................................................................................................... 25
Capítulo 2
Influencia de los factores medioambientales y genéticos en la susceptibilidad
para el desarrollo de la preeclampsia........................................................................ 27
1. Introducción .............................................................................................................................. 27
2. Factores genéticos................................................................................................................... 27
2.1. Determinación de la susceptibilidad a la preeclampsia..................................... 28
2.2. Estudios de asociación del genoma aplicados al estudio de la preeclampsia... 32
2.3. Epigenética en el desarrollo de la preeclampsia.................................................. 34
3. Factores ambientales............................................................................................................. 35
3.1. Antecedentes personales ............................................................................................ 35
3.2. Antecedentes familiares .............................................................................................. 37
3.3. Gestación actual ............................................................................................................. 38
Bibliografía ...................................................................................................................................... 39
Capítulo 3
Preeclampsia precoz y tardía. ¿Son la misma entidad?........................................... 41
1. Introducción .............................................................................................................................. 41
2. Factores de riesgo................................................................................................................... 42
3. Etiología...................................................................................................................................... 44
4. Fisiopatología............................................................................................................................ 47
4.1. Etapa I: placentaria ........................................................................................................ 48
4.2. Etapa II: materna............................................................................................................. 51
5. Preeclampsia de inicio tardío............................................................................................... 52
Bibliografía....................................................................................................................................... 52
Capítulo 4
Marcadores bioquímicos clásicos y emergentes en la predicción
de la preeclampsia........................................................................................................ 55
1. Introducción............................................................................................................................... 55
1.1. ¿Qué son los biomarcadores? .................................................................................... 55
2. Posibles marcadores predictores de preeclampsia ..................................................... 56
2.1. Marcadores clásicos ..................................................................................................... 58
2.2. Ácido úrico........................................................................................................................ 58
2.3. Aminotransferasas......................................................................................................... 59
2.4. Lactato deshidrogenasa .............................................................................................. 60
2.5. Proteína plasmática a asociada al embarazo (PAPP-A) ..................................... 60
2.6. Inhibina A y activina A................................................................................................... 61
2.7. Proteína placentaria 13 ................................................................................................ 61
3. Marcadores emergentes ....................................................................................................... 62
3.1. Vitamina D ........................................................................................................................ 62
3.2. Péptido natriurético cerebral (BNP).......................................................................... 63
3.3. ADN fetal libre.................................................................................................................. 64
3.4. Microrna............................................................................................................................. 64
3.5. Transcriptómica, proteómica y metabolómica ...................................................... 65
4. Conclusión ................................................................................................................................. 65
Bibliografía....................................................................................................................................... 66
Capítulo 5
Marcadores angiogénicos ¿un paso adelante?.......................................................... 67
1. Angiogénesis............................................................................................................................. 67
2. Vasculogénesis y angiogénesis placentaria ................................................................... 67
3. Marcadores proangiogénicos .............................................................................................. 69
3.1. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)................................................ 69
3.2. Factor de crecimiento placentario (PlGF)................................................................ 69
4. Marcadores antiangiogénicos.............................................................................................. 70
4.1. Endoglina soluble .......................................................................................................... 70
4.2. Forma soluble de la tirosina quinasa-1 .................................................................. 71
5. Mecanismo de actuación de los marcadores angiogénicos en el desarrollo
de la preeclampsia.................................................................................................................. 72
6. Ratio sFlt-1/PLGF.................................................................................................................... 72
6.1. Ratio con valor bajo: sFlt-1/PlGF: > 38..................................................................... 74
6.2. Ratio con valor intermedio: sFlt-1/PlGF: 38- 85/110.......................................... 74
6.3. Ratio con valor elevado: sFlt-1/PlGF > 85/110...................................................... 74
6.4. Ratio con valor extremo: sFlt-1/PlGF > 665/210.................................................. 74
7. Marcadores angiogénicos en la gestación múltiple ..................................................... 75
8. Determinación de los marcadores angiogénicos........................................................... 76
9. Utilidad de la ratio sFlt-1/PlGF: guías clínicas ............................................................... 76
Bibliografía....................................................................................................................................... 78
Enlaces de interés.......................................................................................................................... 79
Capítulo 6
Incorporación del cribado de preeclampsia al cribado de aneuploidías
del primer trimestre de gestación.............................................................................. 81
1. Introducción............................................................................................................................... 81
2. Cribado poblacional................................................................................................................. 82
2.1. Concepto de cribado....................................................................................................... 82
2.2. Cribado poblacional y oportunista............................................................................. 83
2.3. Criterios para la toma de decisiones........................................................................ 83
3. Cribado de aneuploidías........................................................................................................ 85
3.1. Cribado combinado de aneuploidías......................................................................... 85
3.2. Parámetros ecográficos................................................................................................ 86
3.3. Parámetros bioquímicos............................................................................................... 86
3.4. Cálculo del riesgo............................................................................................................ 88
3.5. Test fetal no invasivo...................................................................................................... 88
4. Cribado de preeclampsia....................................................................................................... 88
4.1. Algoritmo de cribado de preeclampsia de la Fetal Medicine
Foundation (FMF)............................................................................................................ 89
4.2. Algoritmo de cribado de preeclampsia del Hospital Clínic de Barcelona...... 91
4.3. Combinación del cribado de preeclampsia y de aneuploidías.......................... 93
5. Conclusiones ............................................................................................................................ 94
Bibliografía ...................................................................................................................................... 95
Capítulo 7
Prevención: estudio ASPRE.......................................................................................... 97
1. Introducción............................................................................................................................... 97
2. Ácido acetilsalicílico................................................................................................................ 98
2.1. Fisiopatología en preeclampsia y ácido acetilsalicílico...................................... 98
2.2. Primeros estudios sobre el ácido acetilsalicílico en preeclampsia................. 99
2.3. El estudio ASPRE............................................................................................................ 100
3. Otros fármacos......................................................................................................................... 104
3.1. Calcio.................................................................................................................................. 104
3.2. Heparina............................................................................................................................ 104
3.3. Estatinas............................................................................................................................ 104
4. Estrategias de prevención en la práctica clínica............................................................ 105
4.1. Guía NICE........................................................................................................................... 105
4.2. Guía ACOG......................................................................................................................... 105
5. Evidencia actual: fundación COCHRANE........................................................................... 106
Bibliografía ...................................................................................................................................... 106
Capítulo 8
Cribado de la preeclampsia en el segundo trimestre de la gestación,
¿demasiado tarde?........................................................................................................ 109
1. Introducción............................................................................................................................... 109
2. La necesidad de un cribado en elsegundo trimestre de la gestación..................... 110
3. El estudio prognosis, la introducción de la ratio sFlt-1/PlGF..................................... 111
4. Estudio de la preeclampsia precoz en españa (ratio sFlt-1/PlGF
en el segundo trimestre)....................................................................................................... 112
5. Marcadores emergentes........................................................................................................ 116
5.1. Marcadores metabólicos.............................................................................................. 116
5.2. ADN fetal circulante....................................................................................................... 116
5.3. Índice neutrófilo/linfocito y β-HCG............................................................................. 116
6. ¿Demasiado tarde para un cribado?.................................................................................. 117
Bibliografía ...................................................................................................................................... 117
Capítulo 9
Tratamiento de la preeclampsia.................................................................................. 119
1. Introducción .............................................................................................................................. 119
2. Manejo de la preeclampsia leve.......................................................................................... 119
2.1. En consulta (visita semanal)........................................................................................ 120
2.2. En domicilio...................................................................................................................... 120
3. Manejo de la preeclampsia grave....................................................................................... 120
3.1. Criterios diagnósticos de preeclampsia grave....................................................... 120
3.2. Manejo................................................................................................................................ 121
3.3. Tratamiento antihipertensivo...................................................................................... 121
3.4. Prevención de las convulsiones................................................................................. 123
3.5. Finalización de la gestación......................................................................................... 124
3.6. Control posparto.............................................................................................................. 125
Bibliografía....................................................................................................................................... 126
Capítulo 10
Más allá de la preeclampsia: eclampsia y síndrome HELLP.................................... 127
1. Introducción............................................................................................................................... 127
2. Eclampsia................................................................................................................................... 127
2.1. Epidemiología................................................................................................................... 127
2.2. Etiopatogénesis............................................................................................................... 128
2.3. Clínica y manejo.............................................................................................................. 128
2.4. Encefalopatía posterior reversible............................................................................ 128
2.5. Sulfato de magnesio...................................................................................................... 129
3. Síndrome HELLP...................................................................................................................... 129
3.1. Epidemiología................................................................................................................... 130
3.2. Criterios diagnósticos.................................................................................................... 130
3.3. Clínica................................................................................................................................. 131
3.4. Diagnóstico diferencial.................................................................................................. 131
3.5. Complicaciones................................................................................................................ 133
3.6. Tratamiento....................................................................................................................... 133
4. Otras complicaciones graves de la preeclampsia......................................................... 133
4.1. Complicaciones cardiovasculares agudas.............................................................. 133
4.2. Alteraciones en la coagulación................................................................................... 134
5. Consecuencias a largo plazo................................................................................................ 134
Bibliografía....................................................................................................................................... 134
Capítulo 11
Casos clínicos................................................................................................................ 137
1. Introducción............................................................................................................................... 137
2. Caso 1.......................................................................................................................................... 137
2.1. ¿Se puede realizar diagnóstico de preeclampsia con esos datos?................. 139
¿Cuál de estos criterios no es diagnóstico de síndrome de HELLP?.............. 139
¿Qué significa el valor de sFlt-1/PlGF?.................................................................... 140
3. Caso 2. Preeclampsia precoz............................................................................................... 141
¿Qué factores de riesgo de preeclampsia presenta la paciente?.............................. 141
¿Se puede realizar diagnóstico de preeclampsia con esos datos?.......................... 143
¿Qué significa el valor de sFlt-1/PlGF?............................................................................. 144
4. Caso 3. Manejo de la preeclampsia sin uso de marcadores angiogénicos............ 145
¿Estaría indicado el uso de ácido acetilsalicílico a dosis bajas
profiláctica en esta paciente?............................................................................................... 146
Plan tras primera visita.......................................................................................................... 146
¿Se puede realizar diagnóstico de preeclampsia con esos datos?.......................... 151
¿ Cu á l es s o n l o s
c r i t e r i o s ac t u a l es
1
p a ra d iag n o s t ica r la
p re e c l am p s ia ?
María Guarga Montori, C A P Í TU LO
María Victoria Barra Pardos
1. INTRODUCCIÓN
Los estados hipertensivos del embarazo (EHE) son un conjunto de trastornos heterogé-
neos, que van desde la hipertensión arterial hasta la preeclampsia; son de etiopatogenia
dispar y tienen en común dos hechos: a) ocurren durante la gestación; y b) existe hiper-
tensión arterial. Dentro de los trastornos hipertensivos que ocurren durante el embarazo
aparecen signos y síntomas acompañantes que definen, junto a la hipertensión arterial,
entidades clínicas distintas con repercusiones diferentes cuyo diagnóstico y tratamiento
adecuados son claves para un buen resultado de la gestación (1).
Las clasificaciones y los criterios utilizados para diagnosticar los EHE son muy numero-
sos. El hecho más importante es que distinga el aumento de la tensión arterial que existe
desde antes del embarazo de aquel otro que se debe a una enfermedad causada por la
gestación, como es la preeclampsia. En la hipertensión arterial crónica, el aumento de
la tensión arterial es el hecho clave, mientras que en la preeclampsia el aumento de la
tensión arterial es un signo más de un síndrome más complejo. La repercusión de uno
u otro cuadro sobre la salud materno-perinatal y su tratamiento es diferente, por lo que
es importante su distinción.
La terminología recomendada por el American College of Obstetricians an Gynecologist
(ACOG) para clasificar los EHE (2,3) es sencilla, concisa y práctica. Utiliza cuatro categorías:
1. Preeclampsia (con o sin signos de gravedad).
2. Hipertensión arterial crónica.
3. Preeclampsia sobreañadida a una hipertensión crónica.
4. Hipertensión gestacional.
[ 15 ]
PREECLAMPSIA: FISIOPATOLOGÍA, BIOQUÍMICA Y CLÍNICA
2. PREECLAMPSIA
La preeclampsia es una enfermedad específica del embarazo, de causa desconocida,
caracterizada por la existencia de una lesión endotelial previa a las manifestaciones
clínicas, multisistémica y progresiva que solo desaparece al finalizar la gestación. Com-
plica alrededor del 3 % de las gestaciones y es una causa importante de morbimortalidad
materna y perinatal. La hipoperfusión placentaria derivada de la enfermedad puede ori-
ginar complicaciones en el feto como crecimiento intrauterino restringido, oligoamnios
o desprendimiento prematuro de placenta. Las mujeres con PE tienen un mayor riesgo
de parto pretérmino, espontáneo o inducido. A su vez, la prematuridad es la principal
causa global de morbilidad y mortalidad neonatal. Además, se ha demostrado que las
mujeres que han padecido una preeclampsia, principalmente si esta ha sido grave o de
aparición precoz, presentan un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovascu
lares a largo plazo (Tabla 1).
TABLA 1
Efectos adversos de la preeclampsia sobre la madre y el feto
Maternos Fetales
– SNC:
Convulsiones (eclampsia)
Accidente cerebrovascular
– Hepáticas:
– Crecimiento intrauterino
Insuficiencia hepática
restringido
Hematoma subcapsular
– Parto pretérmino
– Hematológicas:
– Asfixia fetal
Coagulación intravascular diseminada (CID)
– Muerte fetal
– Renales:
– Lesión neurológica (parálisis
Lesión e insuficiencia renales
cerebral)
– Pulmonares:
Edema pulmonar
– Cardiomiopatía
– Abruptio placentae
Se han descrito varios factores que aumentan el riesgo de desarrollar una preeclampsia
en el embarazo como nuliparidad (la enfermedad es hasta tres veces más frecuente en
nulíparas que multíparas), gestación múltiple (principalmente monocoriales), anteceden-
te de preeclampsia en embarazos previos, hipertensión crónica, diabetes pregestacional,
diabetes gestacional, trombofilia, enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso
[ 16 ]
¿CUÁLES SON LOS CRITERIOS ACTUALES PARA DIAGNOSTICAR LA PREECLAMPSIA?
sistémico y síndrome antifosfolípido, índice de masa corporal > 30, edad materna > 35,
enfermedad renal, embarazo tras técnicas de reproducción asistida y apnea obstructiva
del sueño. Sin embargo, es importante recordar que la mayoría de los casos de pree-
clampsia ocurren en nulíparas sanas sin factores de riesgo significativo (Tabla 2).
TABLA 2
Factores de riesgo para la preeclampsia
Nuliparidad Trombofilia
Gestación múltiple Lupus eritematoso
Antecedente de preeclampsia en Índice de masa corporal pregestacional
embarazo previo ≥ 30
Hipertensión crónica Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
Diabetes pregestacional Edad materna ≥ 35 años
Diabetes mellitus Enfermedad renal
Técnicas de reproducción asistida Apnea obstructiva del sueño
La preeclampsia se caracteriza por la aparición de hipertensión arterial de novo y pro-

teinuria después de la 20.ª semana de gestación que desaparecen en las 12 semanas
siguientes al parto. Aunque la hipertensión y la proteinuria son los criterios clásicos para
el diagnóstico de la enfermedad, en ausencia de proteinuria se realizará el diagnóstico
de preeclampsia si junto con la hipertensión arterial existe alguno de los siguientes
hechos (Tabla 3): a) trombocitopenia con recuento de plaquetas menor a 100.000/µL;
b) insuficiencia renal con creatinina sérica mayor a 1,1 mg/dL o aumento al doble del
límite superior de la normalidad de la concentración de creatina sérica en ausencia de
otra enfermedad renal; c) alteración de la función hepática con aumento de las transa-
minasas hepáticas en sangre duplicando los niveles normales; d) edema de pulmón; y
e) síntomas cerebrales como cefalea, frecuentemente frontal, que no responde al trata-
miento y que no se debe a otra causa o síntomas visuales como escotomas, fosfenos, etc.
2.1. Hipertensión arterial

La hipertensión arterial en el embarazo se define como la existencia de una tensión arte-
rial sistólica (TAS) ≥ 140 mmHg y/o una tensión arterial diastólica (TAD) ≥ 90 mmHg, en
dos lecturas separadas por un intervalo de al menos 4 horas, o bien una TAS ≥ 160 mmHg
y/o TAD ≥ 110 mmHg medida en 2 ocasiones separadas por unos minutos. La hiperten-
sión severa se puede confirmar en un intervalo corto de tiempo, unos 15 minutos, para
no retrasar el tratamiento antihipertensivo.
[ 17 ]
TABLA 3
Criterios diagnósticos de la preeclampsia
– Sistólica ≥ 140 mmHg o diastólica ≥ 90 mmHg en dos ocasiones
con un intervalo de 4 a 6 horas después de la 20.ª semana de
gestación en mujer con tensión arterial normal previa
Tensión arterial
– Sistólica ≥ 160 mmHg o diastólica ≥ 110 mmHg; la hipertensión
puede ser confirmada tras un corto intervalo (minutos) para no
retrasar el tratamiento hipotensor
Y
– Proteinuria ≥ 300 mg/24 horas (o equivalente al tiempo de
recogida)
Proteinuria – Cociente proteína (albúmina)/creatinina (mg/dL) ≥ 0,3 (> 30 mg
proteína/mmol creatinina)
– Tira reactiva de 1+ o superior (si otros métodos no están disponibles)
O en ausencia de proteinuria hipertensión de nueva aparición con uno de los
siguientes hechos (de novo):
Trombocitopenia: recuento de plaquetas < 100.000/μL
Insuficiencia renal: creatinina sérica > 1,1 mg/dL o duplicando su nivel sin otra
enfermedad renal
Alteración de la función hepática: aumento de los niveles en sangre de
transaminasas hepáticas (×2)
Edema pulmonar
Síntomas cerebrales o visuales: cefalea (frontal) que no responde al tratamiento y
no se debe a otra causa o síntomas visuales (escotomas, fosfenos, etc.)
Sobre estos criterios se debe realizar una observación:

. El diagnóstico de la hipertensión arterial durante el embarazo basado en un criterio
de aumento relativo de 30 mmHg en la TAS o de 15 mmHg en la TAD desde los valores
previos a la gestación ha sido abandonado ya que aumentos similares son frecuentes
en embarazos que cursan sin complicaciones.
La tensión arterial se debe tomar con una técnica adecuada y estandarizada. La medi-
ción manual con un esfigmomanómetro de mercurio y un estetoscopio sigue siendo el
estándar de oro. Sin embargo, este método puede proporcionar valores defectuosos, por
lo que se recomienda el uso de dispositivos automáticos calibrados y validados para la
gestación dada la fiabilidad de sus mediciones. La mujer debe estar en posición senta-
da, sin cruzar las piernas, con la espalda y los brazos apoyados a nivel del corazón tras
[ 18 ]
10 minutos de reposo. El tamaño del manguito es importante y depende de la circunfe-

rencia del brazo a nivel inmediatamente superior al codo. Se debe emplear un manguito
grande si la circunferencia del brazo es mayor de 33 cm (4).
2.2. Proteinuria
La proteinuria en el embarazo se define como la excreción ≥ 300 mg/dL de proteínas en ori-
na de 24 horas o un cociente albúmina/creatinina 0,30 en una micción aislada. El estándar
de oro para diagnosticar la existencia de una proteinuria en el embarazo es, hasta ahora, la
excreción de proteínas en orina de 24 horas. Habitualmente se recomienda que la recogida
de la orina se inicie al levantarse, desechando la primera orina de la mañana y recogiendo
en un contenedor, conservado en nevera, toda la orina emitida a partir de ese momento
y durante las 24 horas siguientes, incluyendo la de la primera micción de la mañana del
día siguiente. Las dificultades para lograr la recogida y almacenamiento de la orina a lo
largo de todo un día hacen que en la práctica clínica la proteinuria en orina de 24 horas sea
sustituida por el cociente proteínas/creatinina en una muestra de orina aislada.
Cuando los métodos cuantitativos no están disponibles o se debe tomar una decisión con
rapidez, la tira reactiva es una alternativa. Se recomienda utilizar como criterio diagnós-
tico dos o más cruces (2). Aunque la tira reactiva no es un método diagnóstico perfecto,
muy pocos casos de proteinuria real se infradiagnostican ante un resultado negativo. Si
bien, cuando el resultado en la tira es positivo de debe cuantificar el resultado.
En la actualidad persiste el debate sobre la importancia de la cuantificación absoluta de
proteinuria en la preeclampsia. Mientras que algunos mantienen que la cuantificación
aporta valor adicional relativo a la gravedad de la enfermedad, otros consideran que no.
Es cierto que la proteinuria masiva (> 5 g/orina de 24 h) se asocia con un peor resultado
perinatal. Por esta razón algunos continúan teniendo en cuenta este dato, pero se debe
recordar que puede existir una preeclampsia sin proteinuria y que la presencia e inten-
sidad de una proteinuria en el embarazo se debe interpretar en el contexto clínico de los
síntomas y signos de la enfermedad.
2.3. Criterios de gravedad

La preeclampsia se clasifica como grave por la presencia de una amplia variedad de sín-
tomas, signos y datos de laboratorio. Cuando en una mujer con preeclampsia se cumple
al menos uno de los criterios de gravedad que se presentan en la tabla 4 se trata de una
preeclampsia grave. La distinción entre preeclampsia leve y grave es útil para establecer
la conducta clínica en relación con el pronóstico ya que la morbilidad y mortalidad es
mayor cuando existen criterios de gravedad.
[ 19 ]
TABLA 4
Criterios de gravedad de la preeclampsia
– Tensión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o diastólica ≥ 110 mmHg en dos ocasiones
con un intervalo de al menos 4 horas con la gestante en reposo (salvo que el
tratamiento hipotensor se haya iniciado)
– Trombocitopenia: recuento de plaquetas < 100.000/μL
– Alteración de la función hepática: aumento de los niveles en sangre de
transaminasas hepáticas GOT (AST) y GPT (ALT) duplicando los normales
– Dolor intenso y persistente en epigastrio o en hipocondrio derecho que no
responde al tratamiento y sin otro diagnóstico alternativo
– Insuficiencia renal progresiva: creatinina sérica > 1,1 mg/dL o bien aumento al
doble de la creatinina sérica en ausencia de otra enfermedad renal
– Edema pulmonar
– Síntomas cerebrales o visuales persistentes: cefalea frontal pulsátil, escotomas,
fosfenos, acúfenos, visión borrosa, amaurosis, hiperreflexia
AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotrasferasa.
Los síntomas maternos considerados como sugerentes de la enfermedad como dolor

epigástrico o en hipocondrio derecho, cefalea frontal sin antecedentes que no responde
a los analgésicos habituales y no explicada por otras causas, síntomas visuales (esco-
tomas, fosfenos, etc.) o auditivos (acúfenos) no son específicos y su interpretación es
compleja en la clínica. En raras ocasiones, como en caso de hidropesía fetal, enfermedad
trofoblástica gestacional o embarazo múltiple, el cuadro puede aparecer antes de la
20.ª semana de embarazo.
2.4. Síndrome HELLP

El acrónimo HELLP describe una variante de la preeclampsia grave, caracterizada por
hemólisis (hemolysis), enzimas hepáticas elevadas (elevated liver function test) y recuen-
to plaquetario bajo (low platelet counts). Es un cuadro grave que se asocia con malos
resultados maternos y perinatales (Tabla 5).
El síndrome HELLP ocurre en alrededor del 5 % de las mujeres con preeclampsia. Es una
complicación de la preeclampsia y no una entidad diferente, si bien hasta en un 15 % de
los casos no existe hipertensión ni proteinuria. Suele aparecer en el tercer trimestre de la
gestación, pero en el 30 % de los casos se desarrolla en el posparto. Es una complicación
grave que puede progresar rápidamente a una condición que amenaza la vida.
[ 20 ]
TABLA 5
Criterios diagnósticos del síndrome HELLP
– Es una complicación de la preeclampsia que se caracteriza por la asociación de
hemolisis (hemolysis), enzimas hepáticas elevadas (elevated liver enzymes) y
recuento bajo de plaquetas (low platelets)
– Complica la evolución del 10-20 % de los casos de preeclampsia
Criterios diagnósticos
– Frotis en sangre periférica
(esquitocitos y equinocitos)
Hemólisis – Bilirrubina sérica ≥ 1,2 mg/dL
(21 μmol/L)
– LDH > 600 UI/L
– AST elevada
Enzimas hepáticas
– ALT elevada
Síndrome completo
– < 100.000 mm3 (Sibai)
– < 150.000 mm3 (Martin)
• Clase 1: ≤ 50.000 mm3
Trombocitopenia • Clase 2: > 50.000 pero
< 100.000 mm3
• Clase 3: > 100.000 pero
< 150.000 mm3
Síndrome incompleto Presencia de al menos un criterio
Clínica
– Síntomas inespecíficos similares a un cuadro vírico (malestar)
– Síntomas típicos: dolor en epigastrio o hipocondrio derecho, náuseas, vómitos,
cefalea, síntomas visuales…
– Puede aparecer en gestantes sin hipertensión arterial y proteinuria (10-12 %)
LDH: lactato deshidrogenasa; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotrasferasa.
Los síntomas y signos clínicos del síndrome HELLP son inespecíficos. El malestar general
es el síntoma principal y aparece en el 90 % de las pacientes, acompañado de dolor en
epigastrio o hipocondrio derecho (50 %) y náuseas y vómitos (50 %). Por esta razón, el
diagnóstico del síndrome HELLP se basa en la presencia de las anomalías en las pruebas
de laboratorio cuyas abreviaturas forman su nombre. Los criterios diagnósticos son:
– El sistema de Tennessee propuesto exige que se cumplan los tres criterios siguientes:
a) anemia hemolítica microangiopática con esquistocitos característicos en frotis de
sangre periférica, lactato deshidrogenasa (LDH) sérica > 600 U/L o bilirrubina total
[ 21 ]
> 1,2 mg/dL; b) elevación de las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST]
> 70 UI/L); y c) trombocitopenia (< 100.000 plaquetas por mm3).
– El sistema de Mississippi también exige que se cumplan todos los criterios siguientes:
a) LDH sérica > 600 UI/L; b) AST > 40 UI/L); y c) trombocitopenia (< 150.000 plaquetas
por mm3). La clasificación de Mississippi divide a las mujeres con síndrome HELLP en
tres clases en función del recuento de plaquetas en cualquier momento de la evolución
de la enfermedad: a) clase 1: plaquetas ≤ 50.000/mm3; b) clase 2: plaquetas > 50.000
y ≤ 100.000/mm3; y c) clase 3: plaquetas > 100.000 y ≤ 150.000/mm3.
El síndrome HELLP completo o verdadero es aquel en el que existen los tres compo-
nentes del síndrome, mientras que el incompleto o parcial es en el que se cumplen uno
o dos criterios de la tríada sea cual sea. La forma incompleta de la enfermedad puede
progresar a una forma completa, que es la que se asocia con un peor pronóstico. El riesgo
de complicaciones graves aumenta cuanto mayor es la intensidad de los síntomas, signos
clínicos y anomalías de laboratorio.
2.5. Eclampsia
La eclampsia es la aparición de una o más crisis convulsivas tipo gran mal seguidas o
no de coma en la gestante con una preeclampsia no atribuibles a otras causas (epilepsia,
isquemia e infarto cerebral, hemorragia intracraneal o fármacos). Suele ir precedida
de signos premonitorios que indican irritación cerebral como cefalea occipital o frontal
severa y persistente, visión borrosa, fotofobia o estado mental alterado. La mayoría de
las convulsiones eclámpticas ocurren durante el embarazo, el parto o en las primeras
48 horas tras el parto, aunque pueden ocurrir días o semanas después. Pueden existir
uno o varios episodios convulsivos. En un número significativo de mujeres con eclamp-
sia ocurre en ausencia de hipertensión o proteinuria. Por tanto, el concepto de que la
preeclampsia tiene un desarrollo natural lineal y progresivo desde una preeclampsia sin
criterios de gravedad a una preeclampsia grave y, eventualmente, a una eclampsia es
erróneo.
2.6. Preeclampsia precoz y preeclampsia tardía

La heterogeneidad de la preeclampsia es evidente cuando se considera el pronóstico
en función de la edad de la gestación en que comienzan las manifestaciones clínicas. El
riesgo de muerte materna es 20 veces más alto cuando la preeclampsia comienza antes
de la 32.ª semana que cuando lo hace cerca del término del embarazo. Las mujeres con
una preeclampsia de comienzo precoz tienen un riesgo mayor de recurrencia y un riesgo
de muerte fetal hasta cuatro veces más alto en un embarazo posterior.
[ 22 ]
Dadas las diferencias en el pronóstico, se ha sugerido subdividir la preeclampsia en dos

grupos según la edad de la gestación en la que se diagnostica (6):
1. Preeclampsia precoz (antes de la [32.ª] 34.ª semanas).
2. Preeclampsia tardía (en la [32.ª] 34.ª semana o después).
Pero debemos siempre tener presente que los límites pueden ser falsos, ya que la pree-
clampsia es potencialmente una enfermedad explosiva. Lo único que es cierto es que la
evolución es impredecible, siempre en el sentido del empeoramiento de la enfermedad
hasta que finalice la gestación (Tabla 6).
TABLA 6
Diferencias entre la preeclampsia precoz y la preeclampsia tardía
Preeclampsia precoz Preeclampsia tardía
1/200-1/300 embarazos 1/20-1/50 embarazos
Prevalencia 5-20 % de las 80-95 % de las
preeclampsias preeclampsias
Antes de la (32.ª) Después de la (32.ª)
Inicio
34.ª semanas 34.ª semanas
Alteración de la Disfunción endotelial
Trastorno
placentación previa
Baja tasa de nuliparidad Alta tasa de nuliparidad
Características maternas IMC normal IMC alto
↓ gasto cardiaco = gasto cardiaco
Normal o algo
Doppler arterias uterinas (IP) Patológico (IP > 95 P)
aumentado
sFlt-1 ligeramente
sFlt-1 muy elevado elevado
PIGF/sEng disminuido PIGF/sEng ligeramente
Balance angiogénico
sFlt-1/PIGF muy alto disminuido
(90 %) sFlt-1/PIGF ligeramente
alto (40 %)
CIR asociado Alta probabilidad Baja probabilidad
Morbilidad materno-fetal Alta Baja
Alta (hipertensión
crónica, síndrome
Morbilidad a largo plazo Baja
metabólico, enfermedad
cardiovascular)
IMC: índice de masa corporal; IP: índice de pulsatilidad; sFlt-1: soluble fms-like tyrosine kinase-1;
PlGF: placental growth factor. sEng: endogolina soluble; CIR: crecimiento intrauterino restringido.
[ 23 ]
En la preeclampsia precoz en la primera mitad de la gestación se produce una invasión

trofoblástica anormal en las arterias espirales lo que reduce su calibre, aumenta las
resistencias vasculares y origina una inadecuada perfusión placentaria. La reducción
de la perfusión placentaria induce el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria, lo que
desencadena un desequilibrio entre factores angiogénicos, como el placental growth fac-
tor (PlGF), el vascular endotelial growth factor (VEGF) y factores antiangiogénicos, como
el soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1), con predominancia de estos últimos en la
preeclampsia. Estas circunstancias son responsables de la disfunción endotelial y des-
embocan en una afectación multisistémica que produce las manifestaciones clínicas de
la enfermedad: hipertensión, proteinuria, disfunción hepática, alteraciones neurológicas
y alteraciones hematológicas.
La preeclampsia tardía no parece tener relación con la implantación placentaria, pero
sigue estando vinculada con la alteración de la síntesis de las proteínas angiogénicas
y antiangiogénicas. La disfunción placentaria es menor y habitualmente se asocia con
placentas de tamaño normal, crecimiento fetal adecuado, ausencia de cambios en las
resistencias al flujo de las arterias uterinas y, en general, un mejor pronóstico tanto
materno como fetal. Aunque las formas precoces de la preeclampsia son en general más
graves, como las formas tardías son 10 veces más frecuentes, la mayoría de las com-
plicaciones graves de la preeclampsia ocurren después de la 34.ª semana de gestación.
3. HIPERTENSIÓN ARTERIAL CRÓNICA

El diagnóstico de hipertensión arterial crónica durante el embarazo se establece cuan-
do una gestante tiene una hipertensión arterial antes de iniciar el embarazo o que se
diagnostica antes de la 20.ª semana de gestación y que persiste pasadas 12 semanas
después del parto. De forma retrospectiva se puede calificar como hipertensión arterial
crónica al aumento de la tensión arterial que se presenta a la 20.ª semana de gestación
o después, sin signos clínicos ni analíticos de preeclampsia y que persiste 12 semanas
tras el parto. Estas pacientes son diagnosticadas como hipertensión gestacional durante
el embarazo y no es hasta comprobar la persistencia de la hipertensión tras el puerperio
cuando se realiza el diagnóstico de hipertensión arterial crónica.
4. HIPERTENSIÓN ARTERIAL CRÓNICA CON PREECLAMPSIA

SOBREAÑADIDA
En la mujer con una hipertensión arterial crónica puede aparecer una preeclampsia en
el curso del embarazo. El cuadro se define por la aparición de signos de clínicos y analí-
ticos de preeclampsia en una gestante con hipertensión crónica. En ocasión establecer
el diagnóstico es difícil.
[ 24 ]
5. HIPERTENSIÓN GESTACIONAL
También denominada hipertensión inducida por la gestación es la hipertensión arterial,
que aparece a partir de la 20.ª semana de embarazo, sin signos clínicos ni analíticos de
preeclampsia y que desaparece durante las 12 semanas siguientes al parto. La hiper-
tensión gestacional puede ser un diagnóstico provisional que incluye a gestantes que
son finalmente diagnosticadas de preeclampsia (en fase precoz sin que haya aparecido
la proteinuria), de hipertensión crónica (si persiste 12 semanas después del parto) o
de la propia hipertensión gestacional (si desaparece 12 semanas después del parto).
Alrededor de la mitad de las mujeres diagnosticadas de hipertensión gestacional entre
la 24.ª y 35.ª semanas desarrollan una preeclampsia en el curso del embarazo.
Suele aparecer cerca del término del embarazo, ser de carácter leve y, por lo general,
no tiene graves repercusiones para la madre y el feto. Aunque su causa no es bien
conocida, parece identificar a las mujeres que, más adelante en su vida, desarrollarán
una hipertensión esencial (similar a la misma asociación que existe entre la diabetes
gestacional y la diabetes mellitus tipo 2). Muchas de estas mujeres suelen ser hiperten-
sas en embarazos posteriores.
BIBLIOGRAFÍA
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del embarazo. En: González-Merlo J, Lailla Vicéns JM, Fabre González E, González Bosquet
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Clinical Practice Guidelines. Circulation 2018;138(17):e484-e594.
[ 25 ]
I nfl u e n c ia d e
l o s fa ct o re s
me d i o a m b ie n t a l es
y ge nét ic o s e n l a
su sc e p t ib il id a d p ara
2
e l d e s arro l l o d e la
p re e c l am p s ia
María Arruebo Muñio, C A P Í TU LO
Ana Gutiérrez Samper
1. INTRODUCCIÓN
La etiología de la preeclampsia no se conoce. A pesar del continuo esfuerzo por intentar
conocer su causa existen muchos aspectos que son desconocidos. Lo que sí que parece
estar claro es que la preeclampsia es una enfermedad compleja y multifactorial, en la que
entran en juego tanto factores genéticos, que pueden ser claves, como factores ambien-
tales. En la actualidad se considera que el componente genético de la preeclampsia es
de alrededor del 55 %, contribuyendo tanto el genoma materno (35 %) como del genoma
fetal (20 %), y el 45 % restante es debido a factores ambientales (1).
2. FACTORES GENÉTICOS
Las primeras evidencias de la predisposición hereditaria de la preeclampsia existen des-
de hace años cuando se observó la existencia de una agregación familiar al comprobar
un aumento de la incidencia de la enfermedad en las mujeres cuyas madres, hermanas
o abuelas habían sufrido previamente dicha patología (2). También se observó una mayor
incidencia de la enfermedad en aquellas embarazadas cuyos padres habían nacido de
mujeres que habían sufrido preeclampsia en el embarazo, o que tenían historia familiar
[ 27 ]
de preeclampsia, lo que ponía de manifiesto la contribución del genoma paterno a la

aparición de la enfermedad.
Dado el papel central de la placenta en la patogénesis de la enfermedad, no cabe duda
de la participación del genoma fetal en la susceptibilidad a la enfermedad, por lo que,
al estudiar la preeclampsia desde el punto de vista genético, hay que tener en cuenta
tanto el genoma materno como el genoma fetal, lo que implica indirectamente al genoma
paterno.
La genética de la preeclampsia es compleja. Con la excepción de alguna familia, donde la
enfermedad parece seguir el patrón de herencia mendeliano de una mutación monogé-
nica patógena de alta penetrancia, en la inmensa mayoría de las familias no se cumple
ese patrón. Hoy en día no se ha identificado un gen único con alta penetrancia como
responsable de la enfermedad. Sí que se han identificado genes que podrían estar rela-
cionados con una mayor susceptibilidad para desarrollar la enfermedad. En la mayoría
de los casos la preeclampsia es el resultado de combinaciones de variantes en distintos
genes de baja penetrancia que independientemente tienen un efecto limitado sobre la
enfermedad, pero cuya combinación puede aportar cierta susceptibilidad y contribuir
al desarrollo de la patología. Todo esto bajo la influencia de los factores ambientales, que
determinarán si estas variables de baja penetrancia se expresan y la mujer embarazada
manifiesta finalmente la enfermedad.
En los múltiples intentos por descifrar la genética de la preeclampsia se han utiliza-
do distintas estrategias para estudiar los genes candidatos. Tradicionalmente, las dos
aproximaciones para identificar genes relacionados con enfermedades genéticas son el
estudio de genes asociados con la patología y los estudios de ligamiento. En el caso de
la preeclampsia se han utilizado ambos.
2.1. Determinación de la susceptibilidad a la preeclampsia

2.1.1. Estudio de genes candidatos que predisponen al desarrollo
de la preeclampsia
Esta aproximación requiere conocer, al menos parcialmente, la fisiopatología de la pree-

clampsia identificando el gen o los genes que están implicados en los mecanismos por
los que se origina la enfermedad. Una vez seleccionado el gen se estudia la secuencia
de ADN en enfermos, se compara con la secuencia del mismo gen en controles sanos y
se estudian las diferencias. Usualmente son estudios de casos y controles en los que se
compara la frecuencia alélica de una variante concreta observada en las mujeres emba-
razadas con preeclampsia (casos), con la frecuencia alélica observada en las mujeres
embarazadas sin preeclampsia (controles). En el caso de la preeclampsia, estos estudios
se han focalizado en su mayoría en el estudio de genes de origen materno implicados en
[ 28 ]
INFLUENCIA DE LOS FACTORES MEDIOAMBIENTALES Y GENÉTICOS EN LA SUSCEPTIBILIDAD
PARA EL DESARROLLO DE LA PREECLAMPSIA
rutas fisiopatológicas que están alteradas en la preeclampsia, como los genes que codi-
fican la síntesis de proteínas vasoactivas implicadas el sistema renina-angiotensina
(RAS), factores implicados en la trombofilia y la coagulación, genes implicados en el
estrés oxidativo y el daño endotelial, genes relacionados con el metabolismo lipídico y
componentes inmunorreguladores.
Los principales genes estudiados por su posible papel en el desarrollo de la preeclamp-
sia, debido a su papel en la fisiopatología de la enfermedad, son los que se muestran
en la tabla 1.
TABLA 1
Genes relacionados con el desarrollo de la preeclampsia
Mecanismo
Nombre del gen Símbolo
fisiopatológico
Factor V Leyden F5
Metilentetrahidrofolato reductasa MTHFR
Trombofilia y
Protrombina F2
coagulopatía
Factor activador del plasminógeno 1 SERPINA1
Glicoproteína integrina IIIA GPIIIA
Sintasa de óxido nítrico endotelial eNOS
Función endotelial Receptor del factor de crecimiento endotelial 1 VEGFR1
Factor de crecimiento endotelial VEGF
Proteínas vasoactivas Angiotensinógeno AGT
(relacionadas con la
tensión arterial) Enzima convertidora de la angiotensina ACE
Lipoproteín lipasa LPL

Estrés oxidativo y Apoliproteína E APOE
metabolismo lipídico Hidrolasa epóxido lisosomal EPHX
Glutation-s-transferasa GST
Componentes Factor de necrosis tumoral α TNF
inmunorreguladores Interleucina 10 IL10
Algunos de los genes más estudiados son los que codifican para las proteínas que se
describen a continuación (3):
– Angiotensinógeno (AGT), junto con la enzima convertidora del angiotensinógeno (ECA) y
los receptores de angiotensina II tipo 1 y 2 (AGTR1 y AGTR2) forman parte del sistema
renina-angiotensina, clave para el control de la tensión arterial. El AGT es el precursor
[ 29 ]
de la hormona vasoactiva angiotensina I, que tiene un papel muy importante en la

regulación de la tensión arterial, del volumen de los fluidos corporales y de la remo-
delación vascular. La variante Met235Thr ha sido asociada en algunos estudios con
el desarrollo de preeclampsia, sobre todo en casos de preeclampsia grave.
– La óxido sintasa endotelial (eNOS) sintetiza el óxido nítrico (NO) a partir de la L-arginina
a nivel endotelial y es el principal modulador del tono vascular placentario. Además, el
NO juega un papel clave en el control de la tensión arterial sistémica. Se acepta que la
gestación es un estado de vasodilatación mediado por el NO, por lo que su disminución,
producida por ejemplo por una mutación en la eNOS, genera un aumento de la vaso-
constricción del estrés oxidativo y de la disfunción endotelial. La preeclampsia ha sido
relacionada con la variante Glu298Asp, asociada a la reducción de la vasodilatación
dependiente del endotelio en el embarazo. Dicha variante también ha sido asociada
en algunos estudios a un aumento del riesgo de cardiopatía isquémica, para el que la
preeclampsia es también un factor de riesgo.
– La metilentetrahidrofolato reductasa interviene en el metabolismo de la homocisteína,
por lo que su disminución debida, por ejemplo, a una mutación en el gen que la codifica
generaría un aumento de sus niveles plasmáticos. Los aumentos de la homocisteína
plasmática van asociados a un aumento del riesgo de eventos trombóticos e inducen
una inadecuada remodelación y un daño vasculares. Una variante en este gen, con-
cretamente la variante C677T, ha sido asociada en varios estudios a un incremento
del riesgo de desarrollar preeclampsia.
– El factor V de Leiden: en la preeclampsia existe una importante activación del sistema
de coagulación que, asociada a la lesión endotelial, genera un estado de hipercoagula-
bilidad que lleva a la formación de trombos en la placenta. La variante Gln506Arg está
asociada con el 60 % de las complicaciones trombóticas del embarazo y confiere a la
proteína, denominada entonces factor V de Leiden, resistencia a su inactivación por
la proteína C, lo que produce un estado de activación constante que va a predisponer
a desórdenes tromboembólicos en la placenta debido a su actividad procoagulante.
– La lipoproteín lipasa (LPL) es la enzima encargada de la transformación de los tri-
glicéridos de los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad a glicerol y
ácidos grasos libres, y se encuentra muy expresada en la placenta. La concentración
plasmática elevada de estas se relaciona con un aumento de la peroxidación lipídica y
el estrés oxidativo, que es una causa importante de disfunción endotelial. La variante
Asn291Ser ha sido relacionada en varios estudios con el desarrollo de la preeclampsia.
Estos son solo algunos ejemplos, ya que mediante este tipo de estudios se han anali-
zado más de 70 genes involucrados en el desarrollo de la preeclampsia. Al igual que
ocurre con otras enfermedades complejas, sus resultados son inconsistentes cuando no
contradictorios al ser reproducidos en otras en otras poblaciones debido, en gran parte,
al pequeño tamaño muestral de la mayoría de los estudios, que no es suficiente para
identificar variantes con efectos pequeños.
[ 30 ]
2.1.2. Estudios de ligamiento en la preeclampsia
El segundo tipo de estudios encaminados a identificar genes relacionados con alguna

enfermedad son los estudios de ligamiento. Los estudios de ligamiento son métodos
estadísticos basados en el concepto de ligamiento, el cual se puede definir como la ten-
dencia de dos o más locis de heredarse en bloque con mayor frecuencia de lo esperado,
debido a la poca distancia cromosómica existente entre ellos.
El objetivo de este tipo de estudios es la identificación de regiones cromosómicas que
cosegreguen con la enfermedad. Para ello, se estudian marcadores genéticos polimór-
ficos en los distintos cromosomas, normalmente alelos de microsatélites (secuencias
de ADN en las que un fragmento de entre 2-6 pares de bases se repite de manera con-
secutiva un número determinado de veces, lo que da lugar a los distintos alelos, muy
polimórficos entre individuos) en individuos de la misma familia, para identificar aquellas
regiones cromosómicas asociadas a la enfermedad. Los estudios de cosegregación (de
segregación de microsatélites) se han realizado comparando a las embarazadas con
preeclampsia (casos) con las embarazadas normotensas (controles) para identificar
aquellas regiones cromosómicas que segregan con la enfermedad. Este tipo de análisis
solo puede identificar regiones grandes de cientos de genes. Una vez localizadas esas
regiones cromosómicas que cosegregan con la enfermedad, se trata de identificar algún
gen específico candidato por su función biológica o alguna variante genética de interés
dentro de ellas, y que podrían estar por tanto relacionados con un aumento de la sus-
ceptibilidad a desarrollar la preeclampsia.
Con esta estrategia se han identificado hasta la fecha ocho regiones cromosómicas (2p13,
2p25, 9p13, 2q, 9p, 10q, 11q, 22q) implicadas en el desarrollo de la preeclampsia. Un
estudio más exhaustivo de dichas regiones ha dado como resultado la identificación de
variantes en algunos genes como ACVR2A, ERAP1 y ERAP2 o el gen STOX1, que podrían
predisponer a la enfermedad (4).
– El gen que codifica al receptor de la activina tipo 2A (ACVR2A) está localizado en la
región 2q22. Es el receptor de la proteína de señalización celular activina A, pro-
teína reguladora muy importante en el embarazo. Se han relacionado mutaciones
en dicho gen con una alteración de la actividad de la activina A, la cual está impli-
cada en la invasión del trofoblasto y en la remodelación de las arterias espirales,
por lo que dichas mutaciones podrían estar relacionadas con el desarrollo de la
preeclampsia.
– Los genes que codifican para las aminopeptidasas del retículo endoplasmático 1 y 2
(ERAP1 y ERAP2) juegan un papel clave en la regulación de la presión arterial en un
proceso en el que participa el sistema renina-angiotensina y el sistema inmune innato.
De hecho, la proteína ERAP1 degrada la angiotensina II a angiotensina III y variantes
en este gen están también asociadas al control de la presión arterial en mujeres no
embarazadas y con hipertensión.
[ 31 ]
– El gen STOX1 está localizado en la región cromosómica 10q22. Es un factor de trans-

cripción de expresión placentaria y juega un papel clave en la maduración del tro-
foblasto, ya que promueve la transición normal de las células trofoblásticas de un
fenotipo invasivo a un fenotipo no invasivo. Mutaciones en este gen se han relacionado
con disfunción placentaria, clave en la patogénesis de la preeclampsia.
Al igual que en el caso anterior, los estudios de ligamiento son muy útiles para identificar
variantes causales en genes de alta penetrancia en enfermedades monogénicas, pero
no son tan útiles para detectar genes de baja penetrancia en enfermedades genéticas
complejas, como es el caso de la preeclampsia. Aunque no tienen la limitación de un
conocimiento previo de los genes a estudiar como en el abordaje anterior, sus resulta-
dos tampoco han resultado reproducibles en distintas poblaciones por el limitado poder
estadístico de los estudios dado su pequeño tamaño muestral, a la variación poblacional
y a las diferencias en la densidad de microsatélites utilizados en las investigaciones, por
lo que estos genes continúan todavía en estudio.
2.2. Estudios de asociación del genoma aplicados al estudio

de la preeclampsia
Un enfoque más actual del problema, gracias al desarrollo de las nuevas tecnologías
(principalmente arrays SNP [del inglés, single nucleotide polymorphism), son los estudios
de asociación de todo el genoma (GWAS: genome-wide association studies), mediante
los cuales es posible cribar todo el genoma, lo que ha permitido identificar asociaciones
estadísticamente significativas entre cientos de genes y muchas enfermedades com-
plejas comunes. A diferencia de los anteriores, más útiles para identificar genes de alta
penetrancia en enfermedades monogénicas, los GWAS son métodos estadísticos con más
potencia para el estudio de variantes de susceptibilidad en enfermedades comunes com-
plejas en las que intervienen variantes en varios genes (poligénica) de baja penetrancia,
cada uno con un efecto modesto en su contribución a la enfermedad (5).
La idea es estudiar la relación entre el genotipo y fenotipo de una determinada enfer-

medad, embarazadas con preeclampsia y embarazadas normotensas en nuestro caso,
mediante la búsqueda de locis a lo largo de todo el genoma para los cuales los alelos
varían entre mujeres enfermas y sanas. Se concluiría con que un locus o gen está aso-
ciado con la preeclampsia si distintos genotipos tienen diferencias estadísticamente
significativas entre los individuos sanos y enfermos.
La mayoría de los GWAS, aunque una minoría usa microsatélites (STR, [del inglés short
tamdem repeat), usan los abundantes SNP (polimorfismos de un solo nucleótido) pre-
sentes en el genoma humano como marcadores genéticos. Los SNP son variaciones que
implican un cambio en una sola base y pueden estar tanto en las zonas codificantes de
los genes, como en las intrónicas o en las zonas intergénicas de los mismos. En el
[ 32 ]
genoma humano, compuesto por más de 25.000 genes, se han identificado alrededor de
11 millones de SNP comunes y, en teoría, cualquiera de estos puede afectar a la función
o expresión de un gen y puede influir en la susceptibilidad a la enfermedad, aunque la
mayoría tienen un mínimo efecto biológico por sí solos.
Genotipar los 11 millones de SNP es imposible con las tecnologías actuales. Sin embargo,
gracias al fenómeno del “ligamiento”, que no es más que la falta de independencia entre
los alelos de los SNP que se encuentran situados cerca, por lo que se heredan juntos en
un mismo bloque, se puede genotipar todo el genoma utilizando grupos de estos SNP
presentes en una región del genoma, ya que todos los SNP que estén en esa región estarán
relacionados. Así se consigue genotipar todo el genoma sin necesidad de secuenciarlo
entero. Por hacernos una idea, genotipando entre 300.000 y 1 millón de SNP cuidadosa-
mente seleccionados, se capturan la mayoría de las variaciones en el genoma humano.
Normalmente el diseño de los estudios GWAS es de casos y controles y en ellos se estudia
un gran número de personas enfermas (con preeclampsia en nuestro caso) y sanas (nor-
motensas en nuestro caso) no emparentadas, y se comparan las frecuencias alélicas de
los SNP (de las variantes de los SNP) del grupo de control con el de los enfermos para
encontrar diferencias estadísticamente significativas. Una vez encontradas se establece
que esas diferencias están asociadas a la enfermedad. Este paso hay que repetirlo para
todos los SNP del estudio que, como hemos visto anteriormente, pueden llegar hasta
1 millón. Una vez encontradas diferencias significativas en algún SNP, y teniendo en cuen-
ta que este puede ser un marcador que realmente causa la patología o estar en ligamiento
con el verdadero causante de la enfermedad, es necesario estudiar la región que muestra
asociación con la enfermedad para estudiar si realmente se trata de una variante causal.
Una de las estrategias más fiables para diferenciar las asociaciones obtenidas en el
GWAS que corresponden a falsos positivos de aquellas que son verdaderos positivos es
intentar replicar los SNP encontrados en otros grupos poblacionales. En este sentido, y
para evitar errores en la reproducibilidad del estudio, es necesario replicar los estudios
con una muestra de gran tamaño para obtener un poder estadístico mayor, lo que no
siempre es fácil de conseguir. Posteriormente a su replicación, se requiere un estudio
funcional de los SNP detectados para determinar la relevancia biológica que tiene cada
variante en relación con la enfermedad, ya que los SNP son solo marcadores genómicos.
Al igual que en el caso anterior, este tipo de estudios tiene la ventaja de que no es nece-
sario un conocimiento biológico y funcional previo de un gen de la patología a estudio, lo
que da la posibilidad de identificar genes muy distintos de las hipótesis iniciales, que a
su vez permiten, tras ser confirmada la asociación, el estudio de nuevas vías implicadas
en la enfermedad desconocidas hasta el momento.
Los estudios de GWAS en la preeclampsia se enfrentan a distintas dificultades para
conseguir un tamaño muestral adecuado, como son la heterogeneidad del fenotipo, la
falta de largas series de embarazos con información suficiente, la participación tanto del
[ 33 ]
genoma materno como del genoma fetal, etc. Las últimas publicaciones hablan de varios
GWAS en relación con la preeclampsia aunque, hasta el momento, solo uno de ellos ha
logrado replicar las variantes encontradas.
El GWAS realizado por McGinnis y cols. (6) es el primero que ha identificado una variante
genética de riesgo con una significancia importante y el primero que ha logrado replicar
el resultado en una población independiente. En su estudio, mediante un cribado de más
de 7 millones de SNP en 2.658 mujeres con preeclampsia y 308.292 controles, se ha iden-
tificado una región genómica fetal asociada a un exceso de riesgo de desarrollar pree-
clampsia, una región próxima al gen FLT1 (fms-like tirosin kinasa) en el cromosoma 13.
El SNP identificado es el rs4769613 con el alelo C (alelo de riesgo) presente con una
frecuencia de 58 % entre las mujeres con preeclampsia. También se estudiaron otros
polimorfismos de la región identificada como el SNP rs12050029 (14 % frecuencia) y el
SNP sr149427650 (6 % de frecuencia) sugiriendo que múltiples variantes son las cau-
santes de la enfermedad (7).
En cuanto al gen FLT1, es un gen que codifica a la proteína Sflt-1, una variante de “splicing”
del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que tiene actividad antian-
giogénica e inhibe la señal de factores proangiogénicos. Es bien conocido que la vía del
FLT-1 juega un papel central en la patogénesis de la preeclampsia, de hecho, un exceso de
sFlt-1 circulando en el plasma materno, causado por ejemplo por una alteración en el gen
FLT-1 en el genoma fetal, parece que conduce a las características clínicas típicas de la
preeclampsia, e incluye hipertensión y proteinuria. Y casualmente, los SNP en los que se
encontró asociación en el estudio están localizados en la región “enhancer” cerca de FLT-1,
por lo que dichas variantes podrían alterar la transcripción del gen e influir en la expresión
de sFlt-1, así como jugar un papel clave en el desarrollo de la enfermedad.
2.3. Epigenética en el desarrollo de la preeclampsia

Dejando a un lado la genética, existe otro mecanismo por el cual se puede alterar la
expresión y función de un gen sin modificar su secuencia del ADN. Este mecanismo se
denomina epigenética y puede tener un papel importante en el desarrollo de la pree-
clampsia, ya que participa en la diferenciación del trofoblasto y el desarrollo de la placen-
ta. Entre los mecanismos epigenéticos involucrados en el desarrollo de la preeclampsia
están la metilación de los promotores que inhibe la expresión de determinados genes,
la acetilación de histonas que disminuye la transcripción de estos, y los ARN no codi-
ficantes, en particular los microARN (miARN). Los miARN regulan distintos procesos
celulares (proliferación celular, diferenciación y apoptosis) mediante el bloqueo del mRNA
y la consiguiente inhibición en la traducción de proteínas. Se han encontrado patrones
alterados de estos en las placentas y sueros de algunas gestantes con preeclampsia
comparadas con gestantes normotensas (8).
[ 34 ]
También cabe destacar el papel que la impronta génica (por la cual solo se expresa el
alelo que viene de uno de los progenitores) puede desempeñar en el desarrollo de la
preeclampsia, ya que se conoce que varios genes imprintados participan en el crecimiento
del trofoblasto y el desarrollo fetal, por lo que su alteración podría estar relacionada con
el desarrollo de preeclampsia. En general, las alteraciones en la regulación del epigenoma
placentario, ya sea por la alteración de los patrones de metilación, acetilación, desregula-
ción de miARN o imprinting de algunos genes, podrían desencadenar la preeclampsia al
producirse en genes relacionados con las alteraciones vasculares y la respuesta inmune.
3. FACTORES AMBIENTALES
Los principales factores de riesgo de la preeclampsia en criterio del National Institute
for Health and Care Excellence (NICE) en su revisión más reciente están recogidos en la
tabla 2 y son muy similares a los descritos por otras sociedades profesionales.
TABLA 2
Factores de riesgo alto Factores de riesgo moderado
Enfermedad hipertensiva en gestación
Primer embarazo
anterior
Enfermedad renal crónica Edad de 40 años o mayor
Enfermedad autoinmune: lupus
Intervalo intergestacional mayor de 10 años
eritematoso o síndrome antifosfolípido
Diabetes mellitus tipo 1 o 2 Índice de masa corporal pregestacional ≥ 35
Historia familiar de preeclampsia
Hipertensión arterial crónica
Gestación múltiple
Fuente: National Institute for Heath and Care Excellence (NICE) Guidance, 2016. Disponible en: https//
www.nice.org.uk/quidance/dg23/chapter/2-Clinical need and practice. [Consulta: 10-11-2019].
3.1. Antecedentes personales

3.1.1. Edad materna
La incidencia de preeclampsia es más alta en las mujeres en los extremos de la edad

reproductiva. Las mujeres con edad avanzada (9) y las mujeres más jóvenes, edad inferior
a 20 años, tienen un mayor riesgo de preeclampsia. Una de las explicaciones parece ser
que las mujeres de más de 40 años tienen más probabilidades de presentar hiperten-
[ 35 ]
sión arterial y enfermedades vasculares crónicas lo que afecta al aporte sanguíneo al

territorio uterino e isquemia uteroplacentaria, mientras que en las más jóvenes puede
intervenir el hecho de que casi todas están en su primera gestación y que es frecuente
un control prenatal inadecuado.
3.1.2. Número de embarazos previos
Generalmente se afirma que la preeclampsia es una enfermedad de los primeros emba-

razos, por lo que la gestación parece ejercer un efecto protector sobre la aparición de una
preeclampsia en un embarazo ulterior. Las mujeres nulíparas tienen un riesgo más alto de
desarrollar una preeclampsia que las multíparas. Este efecto se pierde generalmente con
el cambio de pareja. El antecedente de aborto, espontáneo o inducido, en la mujer nulípara
tiene un efecto protector sobre el riesgo de preeclampsia en un embarazo posterior (10).
3.1.3. Intervalo intergenésico
Cuando el intervalo entre la gestación actual y la previa es superior a 10 años el riesgo

de preeclampsia aumenta, probablemente debido a que estas mujeres se comportan
como si fueran nulíparas. El riesgo en un segundo o tercer embarazo está directamente
relacionado con el tiempo transcurrido desde el parto anterior, y cuando el intervalo entre
partos fue de 10 años o más, el riesgo es similar al de las mujeres nulíparas.
3.1.4. Primipaternidad
La hipótesis de la primipaternidad (11) sugiere que el riesgo de preeclampsia aumenta

en las mujeres que tienen una exposición limitada a los espermatozoides de su pareja:
a) mujeres en su primer embarazo; b) multigestas con nueva pareja; c) adolescentes;
d) intervalo intergestacional prolongado; y e) mujeres que usan un método contracep-
tivo de barrera. Existe una relación inversa entre el tiempo de cohabitación sexual y la
incidencia de preeclampsia, lo que confiere un papel protector del esperma de la pareja
estable frente a la preeclampsia. Así la incidencia de preeclampsia es mayor en multípa-
ras con nuevas parejas, seguido de primíparas, y la menor incidencia es para multíparas
con la misma pareja. Algunas observaciones en parejas estériles apoyan la teoría de la
primipaternidad. Las mujeres no expuestas previamente al esperma de su pareja (por
ejemplo, las mujeres que para concebir recurren a la inyección intracitoplasmática de
espermatozoides por azoospermia con el esperma obtenido quirúrgicamente) tienen
un riesgo 3 veces mayor de desarrollar una preeclampsia que las mujeres expuestas al
esperma de su pareja.
[ 36 ]
3.1.5. Índice de masa corporal

Existe evidencia de alta calidad que demuestra la relación entre un índice de masa corpo-
ral pregestacional alto y la preeclampsia. Cuanto más alto es el índice de masa corporal
mayor es el riesgo de preeclampsia. El aumento de peso materno durante la gestación
también está fuertemente relacionado con la preeclampsia (12).
3.1.6. Antecedente de preeclampsia

Las mujeres con antecedente de preeclampsia en un embarazo anterior tienen un mayor
riesgo de preeclampsia en el embarazo actual, comparado con mujeres que hayan gesta-
do sin preeclampsia previa. El riesgo es inversamente proporcional a la edad gestacional
de finalización del primer embarazo, y es más intensa en el caso de la preeclampsia de
comienzo precoz y grave.
3.1.7. Antecedentes médicos

La presencia de algunas enfermedades crónicas antes de la gestación también contribu-
ye al desarrollo de preeclampsia. Enfermedades como diabetes mellitus pregestacional,
hipertensión arterial crónica, enfermedad renal crónica, hiperlipidemia, enfermedades
autoinmunes, trombofilias y síndrome antifosfolípido tienen un riesgo más alto de que
la gestación se complique con una preeclampsia que las mujeres sanas.
3.1.8. Tabaquismo
Se sabe que fumar cigarrillos tiene efectos adversos sobre todos los órganos y siste-
mas. Sin embargo, una revisión sistemática de 48 estudios epidemiológicos informó que
fumar durante el embarazo reduce a la mitad el riesgo de preeclampsia con una relación
dosis-dependiente (13). Este efecto protector es independiente de la paridad y la gravedad
de la enfermedad. La fisiopatología de esta relación no está bien establecida. No obstante,
este hecho debe evaluarse valorando el impacto que tendría exponer a las pacientes al
tabaco con tal de producir una reducción estadística del riesgo de preeclampsia.
3.2. Antecedentes familiares

Aunque la mayoría de los casos de preeclampsia ocurre en mujeres sin antecedentes
familiares, la presencia de preeclampsia en un familiar de primer grado (madre o her-
mana) aumenta de 2 a 4 veces el riesgo de preeclampsia grave en la mujer. A su vez,
las mujeres nacidas de embarazos complicados por una preeclampsia tienen un mayor
riesgo de esta complicación en sus embarazos. En las mujeres con el antecedente de
[ 37 ]
preeclampsia, la tasa de enfermedad es más alta en hermanas, hijas y nietas en com-

paración con las nueras. Un gran estudio danés informó que un antecedente de pree-
clampsia de comienzo precoz en la madre o hermana aumentó el riesgo de padecer una
preeclampsia en al menos un 150 % en comparación con las mujeres sin dicho historial
familiar. Para aquellas mujeres con el antecedente de preeclampsia de comienzo tardío
el riesgo aumentó en un 73 % (14).
3.3. Gestación actual

3.3.1. Técnicas de reproducción asistida
Las técnicas de reproducción asistida (especialmente fertilización in vitro) se asocian
con un mayor riesgo de hipertensión gestacional y de preeclampsia en comparación con
embarazos espontáneos. Resultados del estudio de cohortes CoNARTaS informó que los
trastornos hipertensivos son más frecuentes en los embarazos simples y gemelares tras
reproducción asistida que en los embarazos similares tras concepción espontánea (15).
La inseminación de donante desconocido y la donación de ovocitos se han relacionado
por algunos autores con una mayor incidencia de preeclampsia. La donación de ovoci-
tos aumenta el riesgo de preeclampsia e hipertensión gestacional en comparación con
otros métodos de tecnología de reproducción asistida o concepción natural.
3.3.2. Gestación múltiple
Las gestaciones múltiples son un factor de riesgo para el desarrollo de la preeclampsia.

La presencia de gestación múltiple también constituye un factor de riesgo de preeclamp-
sia. Hay autores que consideran que la incidencia de preeclampsia es 5 veces superior
en gestación gemelar comparada con gestación única. Estos autores consideran que
la sobredistensión del miometrio disminuye la perfusión placentaria y produce hipoxia
trofoblástica que, por mecanismos complejos, favorecería la preeclampsia. Además, el
aumento de la masa placentaria y el incremento del material genético paterno vincu-
lado con la placenta pueden hacer que el fenómeno inmunofisiopatológico típico de la
preeclampsia sea más precoz e intenso en estos casos.
3.3.3. Ingesta de calcio
Tanto las alteraciones en el metabolismo del calcio como las deficiencias en el ingreso
dietético del calcio han sido implicadas en la fisiología de la preeclampsia. Se ha obser-
vado que las mujeres con bajo contenido de calcio en la alimentación tenían un riesgo
significativamente mayor de desarrollar hipertensión debida al embarazo.
[ 38 ]
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[ 39 ]
Pre e c l am p s ia p recoz y
3
t a rd í a. ¿ So n l a mi s m a
e nt i d a d ?
María Victoria Barra Pardos, C A P Í TU LO
María Guarga Montori
1. INTRODUCCIÓN
La preeclampsia (PE) es un síndrome heterogéneo, con expresiones clínicas variables,
fisiopatología compleja y origen desconocido, pero, con total seguridad, multifactorial.
Su importancia en cuanto a prevalencia y morbimortalidad perinatal la ha convertido
en objeto de extensa investigación en los últimos años. A pesar de ello, sigue habiendo
muchos interrogantes sin resolver.
La ausencia de respuestas y la mencionada heterogeneidad hace que los criterios diag-

nósticos sean revisados con frecuencia y que resulte difícil establecer una clasificación.
No obstante, parece claro que existen dos formas de presentación, una precoz y otra
tardía, cuyo origen etiopatogénico, expresividad clínica, curso evolutivo y pronóstico son
muy diferentes. Lo que no está tan claro es si se trata de dos enfermedades comple-
tamente distintas, o si se trata de una misma enfermedad que se manifiesta en dos
momentos distintos del embarazo.
Dado que el momento de aparición de los síntomas es muy difícil de establecer, la edad
gestacional al momento del parto se ha tomado como referencia para definir estos
dos subtipos clínicos. La última guía publicada en 2019 por la Federación Internacional
de Ginecología y Obstetricia (FIGO) (1) clasifica la preeclampsia en:
– Preeclampsia de inicio temprano (con parto antes de la semana 34 de gestación).
– Preeclampsia pretérmino (con parto antes de la semana 37 de gestación).
– Preeclampsia de inicio tardío (con parto ≥ 34 semanas de gestación).
– Preeclampsia a término (con parto ≥ 37 semanas de gestación).
La preeclampsia de inicio temprano o precoz es la variante clínica más grave, representa

el 5-20 % de todos los casos de preeclampsia y generalmente se asocia con disfunción
[ 41 ]
placentaria caracterizada por una invasión trofoblástica anómala, reducción del volu-
men placentario, crecimiento intrauterino restringido (CIR), mayor incidencia de parto
pretérmino, y mayor morbilidad y mortalidad materno-fetal.
La preeclampsia de inicio tardío representa el 75-80 % de los casos de preeclampsia y
se cree que está más relacionada con una predisposición constitucional materna sub-
yacente. La placentación suele ser normal, sin embargo, las demandas fetoplacentarias
exceden el aporte materno lo que resulta en una respuesta placentaria que desencadena
el fenotipo clínico. La preeclampsia tardía se asocia más a menudo con una placenta
normal, un volumen placentario más grande, un crecimiento fetal normal, y resultados
maternos y neonatales más favorables (2,3).
Existe cierta controversia en torno a cuál debe ser la edad gestacional elegida como
punto de corte para hablar de preeclampsia precoz y tardía puesto que la que se mani-
fiesta entre las semanas 32 y 37 tiene un comportamiento menos predecible. Quizá sería
más correcto realizar una clasificación en base al origen etiopatogénico (placentario o
materno), pero desde el punto de vista clínico resulta mucho más complejo.
2. FACTORES DE RIESGO
La preeclampsia se suele presentar con más frecuencia en mujeres con ciertos factores
de riesgo: edad materna superior a 35 años, raza africana, nuliparidad, preeclampsia en
un embarazo previo, exposición a estimulantes ováricos utilizados en técnicas de repro-
ducción asistida, historia familiar de preeclampsia, IMC ≥ 30 kg/m2, y comorbilidades
como hiperglucemia en el embarazo, hipertensión arterial crónica previa, disfunción
renal o enfermedades autoinmunes (1) (Tabla 1).
Algunos estudios sugieren que los factores de riesgo difieren entre la preeclampsia
precoz y la tardía, pero no existe una información consistente sobre el tema, por lo
que son necesarios más estudios en poblaciones de mayor tamaño. La mayor parte de
estudios sugieren que los antecedentes personales de hipertensión arterial crónica se
asocian con mayor riesgo de preeclampsia precoz, probablemente en relación con las
propias complicaciones vasculares de la hipertensión arterial, mientras que los ante-
cedentes familiares de hipertensión arterial crónica se asocian más con preeclampsia
tardía, lo que sugiere la existencia de cierta predisposición genética. No obstante, en
la mayoría de los casos de preeclampsia las gestantes no tienen antecedentes de
hipertensión (4).
Algo similar ocurre con los antecedentes de preeclampsia. Haber sufrido la enfermedad
en un embarazo previo se considera un factor de riesgo especialmente relevante para
la preeclampsia precoz, mientras que la historia familiar, tanto materna como paterna,
se relaciona más con la preeclampsia de inicio tardío.
[ 42 ]
PREECLAMPSIA PRECOZ Y TARDÍA. ¿SON LA MISMA ENTIDAD?
TABLA 1
Presencia Factor de riesgo
– Primiparidad/primigravidez
– Edad materna avanzada (> 40 años)
– Sobrepeso materno/obesidad
– Hipertensión arterial crónica
– Diabetes mellitus pregestacional
– Enfermedad renal
– Enfermedades autoinmunes
– Cohabitación sexual de corta duración previa al embarazo con el
Pregestacional progenitor
– Intervalo intergestacional prolongado (> 10 años)
– Contracepción de barrera
– Etnia africana
– Antecedente de preeclampsia de comienzo precoz/grave (parto
antes de la semana 34 y/o crecimiento intrauterino retardado)
– Antecedente de preeclampsia en madre/hermanas
– Ausencia de tabaquismo
– Placenta de gran tamaño (embarazo múltiple, embarazo molar)
– Crecimiento intrauterino restringido
– Diabetes mellitus gestacional
– Notch (muesca) en la flujometría doppler arteria uterina/Índice
Gestacional de pulsatilidad elevado
– Disregulación de los factores angiogénicos (bajos niveles
circulantes del factor de crecimiento placentario en el primer
trimestre)
– Técnicas de reproducción asistida
Por otro lado, parece ser que un aumento del peso materno durante el embarazo < 0,2 kg/
semana disminuye el riesgo de desarrollar una preeclampsia precoz y un índice de masa
corporal (IMC) < 20 kg/m2 disminuye el riesgo de desarrollar una preeclampsia tardía (5).
También se ha descrito una mayor incidencia de preeclampsia de inicio precoz en muje-
res de raza negra, primigestas, y en aquellas que han estado expuestas a inductores de
la ovulación (6).
[ 43 ]
3. ETIOLOGÍA
Aunque la causa exacta de la preeclampsia es desconocida, se acepta que la génesis de
la enfermedad está asociada con un desarrollo anómalo de la placenta que conduce a
una disfunción endotelial generalizada y una respuesta inflamatoria exagerada en una
madre previamente susceptible. Por tanto, aunque no está clara la interacción entre ellos,
son necesarios estos dos elementos: por un lado la placenta y, por otro, la susceptibi-
lidad materna para que se desarrolle una preeclampsia. Como veremos más adelante,
las alteraciones en la placentación son mucho más significativas en la preeclampsia
de inicio precoz, mientras que la de inicio tardío es más atribuible a esa predisposición
materna, relacionada con elementos cardiovasculares y metabólicos.
Aunque a menudo se presentan como subtipos distintos, en realidad el equilibrio entre
las causas placentarias y maternas probablemente varía entre las personas a lo largo
del espectro de la edad gestacional en la presentación clínica.
Se desconoce qué es lo que provoca que la placentación se desarrolle de manera
anómala, pero probablemente haya factores ambientales, inmunológicos y genéticos
implicados.
En un embarazo normal se produce un fenómeno de inmunotolerancia para que el siste-
ma inmune materno no reconozca al feto como algo extraño. Se cree que la preeclampsia
puede estar relacionada con una respuesta inmunitaria materna anormal a los antígenos
fetales procedentes del padre.
Las células inmunes más abundantes en la interfase materno-fetal son las células ase-
sinas naturales (del inglés, natural killer cell [cNK]). Se cree que su función durante la
gestación es apoyar la remodelación de las arterias espirales uterinas y facilitar que
la placentación se desarrolle con éxito regulando la invasión del trofoblasto. Además,
producen citocinas implicadas en la angiogénesis que regulan la síntesis de factores de
crecimiento vascular, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el
factor de crecimiento placentario (PlGF) (2). Las cNK maternas expresan en su membra-
na receptores inhibidores y activadores de tipo inmunoglobulina KIR (del inglés, killer
immunoglobin-like receptors), que interactúan con los antígenos leucocitarios humanos
(HLA) del trofoblasto (HLA-C y HLA-G). Dado que los genes maternos que codifican KIR
y los genes fetales que codifican HLA-C son altamente polimórficos, existen diferentes
combinaciones genéticas KIR/HLA-C en cada embarazo que pueden condicionar la res-
puesta inmune materna.
Se ha postulado que la interacción entre las moléculas HLA-C fetales, pero de origen
paterno, y los KIR de las cNK en la decidua materna, es importante en el desarrollo de la
preeclampsia y otras complicaciones relacionadas con la placenta (7). Esto sugiere que
la preeclampsia es en realidad una enfermedad de la pareja y que los factores paternos
juegan un papel etiopatogénico importante. De hecho, se ha descrito un aumento de la
[ 44 ]
incidencia de preeclampsia en mujeres cuyas parejas ya son padres de embarazos con

preeclampsia en otra mujer, tienen una edad mayor a 45 años o antecedentes familiares
de enfermedad cardiovascular de inicio temprano (8).
En esta misma línea, la mayor parte de estudios epidemiológicos muestran que la pree-
clampsia es más común en mujeres cuyas relaciones son recientes, lo que sugiere que
la exposición previa repetida al semen del padre biológico del bebé reduce el riesgo
de preeclampsia (8). El efecto “protector” de una relación sexual más prolongada se
explica por la mejor tolerancia de la mucosa materna a los antígenos paternos. Del
mismo modo, las mujeres con embarazos normotensos previos tienen un menor riesgo
de preeclampsia; sin embargo, este efecto protector se pierde cuando el compañero de
concepción es diferente. También se ha descrito un aumento del riesgo de preeclampsia
en embarazos logrados tras inseminación con esperma de donante o después de usar
métodos anticonceptivos de barrera, lo que puede estar relacionado con la ausencia de
exposición previa al semen y, cuando el intervalo de tiempo entre los dos embarazos es
largo, presumiblemente por una disminución de las células T de memoria generadas
en el embarazo anterior (9). En cualquier caso, y aunque no esté claro el mecanismo,
parece ser que la interacción materna con antígenos fetales (paternos) tiene un papel
fundamental en la placentación humana.
Es probable que la interacción inmunogenética materno-fetal solo represente un pequeño

porcentaje de la contribución genética a la preeclampsia. Y que otros factores genéticos
y epigenéticos estén relacionados con la respuesta al estrés placentario y la susceptibi-
lidad materna al síndrome sistémico.
Muchos genes han sido investigados por su relación con la preeclampsia, algunos
implicados en su etiopatogenia, principalmente genes responsables de la apoptosis
celular, la respuesta al estrés, la respuesta inflamatoria/inmune y las vías metabólica
y ciclooxigenasa (9), mientras que otros están relacionados con la respuesta inflama-
toria materna.
Existen estudios que han demostrado una diferente expresión de genes placentarios
relacionados con la angiogénesis (ACVRL1 y EGFL7) en la preeclampsia de inicio pre-
coz y tardío (10). Sin embargo, la complejidad y el coste de estos estudios hace que
los resultados sean difíciles de interpretar y todavía no se han obtenido evidencias
suficientes.
Si bien la placenta juega un papel esencial en el desarrollo de la preeclampsia, otro

enfoque sugiere que el sistema cardiovascular materno puede tener una contribución
significativa al trastorno (1).
La preeclampsia, por definición, es un trastorno multisistémico, pero involucra de una

manera especialmente significativa al sistema cardiovascular, debido a los efectos gene-
ralizados y profundos que tiene sobre el corazón y el sistema endotelial. La pregunta
[ 45 ]
entonces es si el trastorno cardiovascular en la preeclampsia es un efecto secundario o

un factor etiológico primario (Figura 1).
La evidencia epidemiológica sugiere que las mujeres que desarrollan una preeclampsia
tienen factores de riesgo previos a la concepción que también son factores de riesgo
fuertes para sufrir eventos cardiovasculares (antecedentes familiares de enfermedad
cardiovascular, obesidad, diabetes, metabolismo lipídico alterado, etc.) (11). Además,
la preeclampsia supone un factor de riesgo para futuros trastornos cardiovasculares
(hipertensión, insuficiencia cardiaca, isquemia, infarto, enfermedad valvular, cardiomio-
patía, etc.). Se ha sugerido que quizás los cambios cardiovasculares inducidos por un
embarazo con preeclampsia (mediados principalmente por el factor antiangiogénico
sFlt-1) son permanentes y sientan las bases para el riesgo cardiovascular futuro. Sin
embargo, una explicación más plausible es que la disfunción cardiovascular sea un factor
etiológico primario en el desarrollo de la preeclampsia (12).
Enfermedad renal crónica
Morbilidad cardiovascular Enfermedad real crónica
Función
Salud materna
cardiovascular Pobre reserva cardiaca
Edad materna
Obesidad
Demandas excesivas Raza
Macrosomía fetal Diabetes
Embarazo múltiple Eje Dislipemia
Embarazo prolongado cardiovascular-placentario Enfermedades autoinmunes
Ganancia excesiva de peso Hipertensión crónica
Enfermedad renal crónica
Demandas
Salud en el embarazo feto-placentarias
sFlt-1
Hipertensión
PIGF Crecimiento intrauterino
Proteinuria
retardado
Edema cerebral
Disfunción hepática
Figura 1. Interacción entre la función cardiovascular materna y la función placentaria, la salud materna y el bienestar fetal
(modificada de cita 10).
[ 46 ]
4. FISIOPATOLOGÍA
Clásicamente la fisiopatología de la PE ha sido explicada con un modelo “en dos etapas”
introducido por Redman en 1991, al que se han ido añadiendo ligeras modificaciones a
medida que iba avanzando el conocimiento (Figura 2).
Etapa I Mala adaptación inmunológica del feto materno

Placentaria
Hasta la 20.ª semana
Alteración de la relación entre los receptores de células NK que infiltran la
decidua y el citotrofoblasto invasor HLA-C, G y E
Preparación inadecuada del endometrio y de la zona de unión miometral

Anomalías de la implantación
Invasión inadecuada del trofoblasto por las arterias espirales con fracaso de la
remodelación vascular
Isquemia placentaria
Estrés placentario oxidativo
Etapa II Liberación de sustancias desde el espacio intervelloso hacia la circulación

Materna sistémica materna (apoptosis citotrofoblástica)
Desde la 20.ª semana Aumento de sFlt-1 y sEng y descenso de PIGF y VEGF en sangre materna
Aumento de radicales libres
Aumento de la respuesta inflamatoria materna

Susceptibilidad materna
Trombofilias
Obesidad Disfunción endotelial
Resistencia a la insulina
Tabaquismo
Infecciones Aumento de la reactividad vascular, descenso del volumen intravascular,
vasoespasmo generalizado, descenso de la perfusión tisular e isquemia
Manifestaciones clínicas
Isquemia hepática con

Lesión glomerular, con
aumento de AST y ALT Edema e isquemia
Hipertensión proteinuria, insuficiencia
y alteraciones de la cerebral, eclampsia
renal
coagulación
Figura 2. Fisiopatología de la preeclampsia: la placentación anormal (etapa I), principalmente la ausencia de la dilatación de
las arteriolas espirales es el punto central en la génesis de la preeclampsia, comprometiendo el flujo de sangre en la inter-
fase materno-fetal. La reducción del flujo de sangre por la placenta activa los factores placentarios lo que induce cambios
hemodinámicos sistémicos. El síndrome materno (etapa II) se debe a los cambios circulatorios causados por la disfunción
endotelial generalizada en el organismo materno que resulta en un aumento de la reactividad vascular a las sustancias
presoras, a la activación de la coagulación y a la pérdida de la integridad vascular. La enfermedad afecta a la mayoría de los
órganos maternos, pero principalmente al riñón, hígado y cerebro (modificado de cita 7).
[ 47 ]
La etapa inicial o placentaria ocurre durante la primera mitad del embarazo, es asinto-
mática y se caracteriza por un desarrollo anormal de la placenta como consecuencia de
una invasión trofoblástica incompleta y una ausencia de la remodelación de las arterias
uterinas. Esto hace que la placenta quede incorrectamente perfundida y libere una serie
de factores como citocinas proinflamatorias, exosomas, agentes antiangiogénicos y ADN
fetal libre al torrente circulatorio materno.
La segunda etapa o materna ocurre en la segunda mitad del embarazo y es consecuencia
de la primera. Las sustancias placentarias liberadas producen una disfunción endotelial
materna, responsable del cuadro clínico multisistémico donde lo más característico es
la aparición de la hipertensión arterial y proteinuria.
4.1. Etapa I: placentaria

En un embarazo normal, desde que tiene lugar la fecundación, el cigoto sufre sucesivas
divisiones celulares hasta alcanzar el estado de blastocisto hacia el 5.º día. En este
momento se pueden diferenciar dos tipos celulares: una masa celular interna denomina-
da embrioblasto, que dará lugar al embrión, y una corona celular denominada trofoblasto,
que dará lugar a la placenta (Figura 3). Entre los días 6 y 8 posfecundación se produce
Tres días
Etapa de 8 células
30 horas
Etapa de 2 células Zona pelúcida
Dentro del útero:

Días 5 a 6
Blastocisto
Fecundación Ovario Desaparición de zona pelúcida
Días 6 y 7
Se inicia la implantación
Segundo
oocito Endometrio
Disco embrionario
Días 14 y 15 Blastocele
Trofoblasto
Cavidad coriónica Días 12 y 13

Cavidad amniótica Cavidad amniótica
Blastocele
Surco primitivo
Mesodermo
Días 14 y 15
Vaso sanguíneo Cavidad amniótica
materno Saco vitelino
Residuos del blastocele
Saco vitelino
Figura 3. Desarrollo embrionario precoz.
[ 48 ]
la implantación del blastocisto en la pared del útero materno. El trofoblasto se va a

diferenciar en sincitiotrofoblasto, que servirá de anclaje al endometrio, y citotrofoblasto,
que va a participar en el remodelado de las arterias espirales uterinas que tiene lugar
durante la placentación.
Durante las fases iniciales de la placentación, el citotrofoblasto invade la capa más
interna de las arterias uterinas, sustituye a sus células endoteliales y modifica así la
estructura de su pared como se muestra en la figura 4. De este modo pasan de ser vasos
de pequeño diámetro y alta resistencia a vasos de gran diámetro y baja resistencia al
flujo, capaces de proporcionar una adecuada perfusión placentaria que permita la res-
piración y la nutrición fetal.
Esta invasión trofoblástica se produce en dos oleadas. La primera se inicia alrededor de
las semanas 6-8 y afecta al segmento decidual de las arterias espirales. La segunda a
partir de la semana 16 y finaliza alrededor de la semana 20, y afecta a los segmentos
miometriales. Se cree que en la preeclampsia esa segunda oleada de invasión no ocurre,
y por tanto el segmento miometrial de las arterias uterinas no se transforma en un siste-
ma de alto volumen y baja resistencia, lo que conduce a una hipoperfusión de la placenta.
El remodelado de las arterias uterinas es importante por dos motivos: en primer lugar,
los segmentos terminales de las arterias se dilatan aumentando el volumen del flujo
sanguíneo a la placenta y, por lo tanto, la oxigenación. Pero todavía más importante es la
reducción de la velocidad y la pulsatilidad de la sangre materna. Esta reducción es esen-
cial para evitar daños a las delicadas vellosidades y microvellosidades placentarias que
podrían ocurrir si la velocidad de flujo es demasiado alta, como probablemente sucede
en los casos de preeclampsia (13) (Figura 4).
Se han descrito una serie de lesiones anatomopatológicas en las placentas de gestantes
con preeclampsia como resultado de esa perfusión defectuosa. A nivel macroscópico,
se observan placentas de menor tamaño, infartos vellositarios en diferentes etapas de
resolución, zonas libres de vellosidades, depósitos de fibrina y áreas de inflamación.
Estas lesiones no son específicas del síndrome, pero sí son mucho más comunes en
embarazos con preeclampsia que en controles normotensos, y especialmente graves
en los casos de preeclampsia de inicio precoz. A nivel microscópico se aprecian focos de
necrosis y distorsión de las microvellosidades. Las células trofoblásticas sufren degene
ración y apoptosis, de ahí que se liberen detritus trofoblásticos al torrente circulatorio
materno, especialmente también en la preeclampsia de inicio precoz.
Otro reflejo indirecto de la ausencia de remodelado de las arterias uterinas es la pre-
sencia de ondas de alta resistencia en la ecografía doppler. Este fenómeno también se
observa con más frecuencia en pacientes con preeclampsia de inicio precoz.
Esto demuestra que el desarrollo placentario anormal está más fuertemente asociado
con la preeclampsia de inicio precoz que con la de inicio tardío, aunque sigue sin estar
claro si es su origen.
[ 49 ]
Miometrio Decidua Placenta

Embarazo normal
Sangre
materna
Citotrofoblasto
Preeclampsia
Túnica media
de la capa muscular Arteria espiral
Células Vellosidad
endoteliales placentaria
maternas
Figura 4. Remodelación de las arterias uterinas en el embarazo normal y en la preeclampsia (modificado de cita 7).
Los estudios de biopsias de lecho placentario revelaron que la remodelación arterial

defectuosa no es específica de la preeclampsia, sino que es común a los otros trastornos
de la placentación (aborto espontáneo tardío, desprendimiento de placenta, crecimiento
intrauterino restringido, ruptura prematura de membranas y parto pretérmino) e incluso
puede verse en embarazos normales (10). Así mismo, el remodelado disfuncional no es
el requisito obligatorio para todas las formas de preeclampsia.
Es especialmente significativo el caso del crecimiento intrauterino restringido, puesto
que coexiste con frecuencia con la preeclampsia de inicio precoz y es que probablemente
tengan un origen común en la invasión trofoblástica incompleta y posterior remodela-
do deficiente de las arterias uterinas. Incluso hay autores que plantean la posibilidad
de que no existe una clara diferencia entre los casos de preeclampsia de inicio temprano
y tardío, y que es la combinación con CIR lo que hace que los casos de inicio temprano
sean más graves (14).
[ 50 ]
Como consecuencia de este flujo anormal resultante del remodelado arterial subóptimo,
se producen fluctuaciones en la tensión de oxígeno que dan lugar a una sucesión de fases
de hipoxia y de reperfusión que agravan el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria
de la placenta y generan un desequilibrio en la síntesis de factores proangiogénicos/
antiangiogénicos como se detalla en el capítulo 6. Todavía se desconoce si estos factores
representan simplemente biomarcadores de disfunción placentaria o si su disregulación
decidual local origina la placentación disfuncional temprana (9).
Parece ser que el desequilibrio es más marcado en la preeclampsia precoz que en la
tardía, sin embargo, los estudios realizados hasta la fecha muestran resultados contra-
dictorios (2).
Se cree que el estrés oxidativo, secundario a la hipoxia placentaria es un paso intermedio
en la patogénesis de la PE. El estrés oxidativo ocurre cuando la generación de radicales
libres excede los mecanismos de defensa antioxidante. Se han descrito una serie de
cambios indicativos de estrés oxidativo en la placenta preeclámptica debidos al aumen-
to de radicales libres generados en las mitocondrias a través de la xantina oxidasa y la
NAD (P) H oxidasa. La NAD (P) H oxidasa es una enzima productora de superóxido que
está sobreexpresada en los tejidos placentarios de gestantes con preeclampsia, espe-
cialmente en aquellas con preeclampsia precoz.
Es probable que la activación de la NAD (P) H oxidasa placentaria desempeñe un papel
importante en la respuesta inflamatoria materna en la preeclampsia a través de la libe-
ración local de citocinas y la activación de los leucocitos maternos (2).
4.2. Etapa II: materna

Aunque la preeclampsia parece tener su origen en la placenta, el órgano diana es el
endotelio vascular materno. La placenta hipóxica libera una serie de factores (citocinas,
detritus, factores antiangiogénicos, ADN fetal, etc.) que resultan tóxicos para el endo-
telio. Algunos de estos elementos son detectables en la sangre materna desde etapas
precoces de la enfermedad, incluso antes de las manifestaciones clínicas, por lo que se
abren nuevas posibilidades para el diagnóstico.
De los posibles mediadores implicados, los factores pro y antiangiogénicos son de
particular importancia clínica en la disfunción endotelial materna porque alteran las
células endoteliales haciéndolas más sensibles a las citocinas proinflamatorias y dis-
minuyendo su producción endógena de óxido nítrico causando finalmente vasocons-
tricción (13).
Debido a la participación del endotelio, la preeclampsia es un síndrome sistémico global
que afecta a muchos órganos, incluidos el sistema nervioso central, los riñones, el hígado
y la cascada de coagulación en diversos grados en cada mujer.
[ 51 ]
5. PREECLAMPSIA DE INICIO TARDÍO

La mayor parte de investigaciones realizadas hasta la fecha se han centrado en la pree-
clampsia de inicio precoz porque clínicamente resulta más relevante por su mayor gra-
vedad y tasa de complicaciones. Sin embargo, el 80 % de los casos de preeclampsia
ocurren después de la 34.ª semana.
El modelo clásico “en dos etapas” explica relativamente bien la fisiopatología de la pree-
clampsia precoz pero no tanto la tardía. Las placentas de gestantes con preeclampsia
tardía generalmente son morfológicamente similares a las de embarazos sanos, incluso
pueden presentar mayor tamaño, y el doppler de las arterias uterinas suele ser normal.
Esto sugiere que la placentación se ha producido adecuadamente, y que lo que ocurre es
un desajuste entre las demandas metabólicas del feto en crecimiento cerca del término
y el suministro materno.
Se ha propuesto que ese desajuste se debe a que la placenta supera la capacidad uterina,
de modo que las vellosidades terminales están comprimidas, lo que impide la perfusión
intervellosa. Esto causa hipoxia y estrés por sincitiotrofoblasto de la misma manera que
la perfusión disfuncional asociada con la enfermedad de inicio temprano (9).
También se ha relacionado la preeclampsia tardía con la senescencia normal de la pla-

centa y una predisposición genética materna, que hace que sus vasos reaccionen de
manera anormal al “estrés del embarazo”, como ocurre en la diabetes mellitus, la hiper-
tensión arterial crónica, la obesidad y los trastornos autoinmunes, que ya proporcionan
un estado proinflamatorio previo al embarazo.
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[ 53 ]
Ma rca d o re s
bioquímicos clásicos
y e merg e n t e s e n
4
l a p re d ic c ió n d e la
p re e c l am p s ia
Inmaculada Moreno Gázquez, C A P Í TU LO
Marta Fabre Estremera
1. INTRODUCCIÓN
Como hemos ido viendo en capítulos anteriores, la preeclampsia es definida clásica-
mente como hipertensión y proteinuria después de la 20.ª semana de la gestación, pero
sabemos que existen otras formas de manifestarse menos típicas que dificultan su
diagnóstico. Es por esto por lo que en los últimos años hay un creciente interés en
encontrar un marcador que ayude a predecir y diagnosticar la preeclampsia antes de las
manifestaciones clínicas. Tradicionalmente, el cribado de preeclampsia se ha realizado
mediante la identificación de factores de riesgo maternos como son la edad, el antece-
dente de preeclampsia, el índice de masa corporal (IMC) y otros. Sin embargo, muchos
de los casos de preeclampsia ocurren en pacientes sin factores de riesgo previos, por
lo que se han propuesto marcadores bioquímicos como posibles predictores de pree-
clampsia y así identificar a las gestantes con riesgo de padecer la enfermedad antes de
la aparición de la clínica.
1.1. ¿Qué son los biomarcadores?

Un biomarcador es una característica medida y evaluada de forma objetiva, que pro-
porciona información sobre un proceso biológico normal o patológico de una persona.
Puede ser tanto una variable biológica (por ejemplo, la frecuencia cardiaca, tempera-
tura, etc.), como una sustancia bioquímica medida en el laboratorio (por ejemplo, una
enzima), alteraciones genéticas o un examen de imagen (por ejemplo, una ecografía),
aunque de forma general el término biomarcador se refiere a una sustancia biológica
[ 55 ]
cuya concentración es medible en el laboratorio. Los biomarcadores pueden ser clasifi-

cados según la información que proporcionan como:
– De riesgo: informan sobre la susceptibilidad de padecer una enfermedad, lo que per-
mite identificar población de riesgo.
Diagnóstico: permiten reconocer si un paciente padece una enfermedad.
–
– Pronóstico: permiten predecir qué pacientes van a evolucionar de forma más agresiva.
De monitorización: informan sobre la respuesta al tratamiento o de la recurrencia de
–
la enfermedad.
Un marcador debe cumplir una serie de características para ser considerado “ideal”:
Alta especificidad y sensibilidad para la enfermedad que queremos investigar.
–
– Aparecer de forma temprana incluso antes de las manifestaciones clínicas y no estar
presente o estar en niveles bajos en personas sanas.
– Ser medido de forma fácil, no lesiva para el paciente y barata.
– Estar correlacionado con la gravedad de la enfermedad.
– El nivel del marcador en la muestra tiene que ser representativo de su concentración
en el organismo.
– Estabilidad en la muestra.
Continuamente se están buscando nuevos marcadores que cumplan estas condiciones
tanto para permitir un diagnóstico precoz, como para que la enfermedad pueda ser
detectada de forma más fácil y no invasiva, así como para aumentar la información
sobre la patología. Aunque actualmente existen gran cantidad de biomoléculas descritas
en la bibliografía como posibles marcadores predictores de la preeclampsia, todavía no
se ha encontrado uno que cumpla las características de biomarcador ideal para esta
enfermedad.
2. POSIBLES MARCADORES PREDICTORES DE PREECLAMPSIA

Los posibles marcadores predictores de preeclampsia pueden ser clasificados según el
mecanismo fisiopatológico por el que actúan (Figura 1). Algunos de ellos son marcadores
clásicos que están más implementados en la práctica clínica diaria, como el ácido úrico
o la proteína plasmática A asociada al embarazo.
Otros son marcadores emergentes y están todavía bajo estudio, como la proteómica o los
microRNA. Actualmente los marcadores que más se ajustan a la definición de marcador
ideal son los marcadores angiogénicos, que se explicarán en el siguiente capítulo.
[ 56 ]
MARCADORES BIOQUÍMICOS CLÁSICOS Y EMERGENTES EN LA PREDICCIÓN DE LA PREECLAMPSIA
– Factor de crecimiento placentario (PlGF)

Marcadores – Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
de angiogénesis – Forma soluble de la tirosina quinasa-1 (sFlt-1)
– Endoglina soluble (sEng)
– Gonadotropina coriónica humana (HCG)

Moléculas – Alfa-fetoproteína (AFP)
fetoplacentarias – Inhibina A
relacionadas con la – Activina A
función endocrina – Proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A)
– Proteína plasmática 13 (PP-13)
– Ácido úrico
Marcadores
– Cistatina C
de función renal
– Microalbuminuria
Marcadores
– Aminotransferasas (AST y ALT)
de función hepática
Marcadores
– Lactato deshidrogenasa (LDH)
de hemólisis
Marcadores
– Péptido natriurético cerebral (BNP)
de función cardiaca
– ADN fetal libre

Ácidos nucleicos
– microRNA
– Transcriptómica
Otros – Proteómica
– Metabolómica
Figura 1. Biomarcadores de preeclampsia clasificados según su mecanismo fisiopatológico.
[ 57 ]
3. MARCADORES CLÁSICOS
Dentro de los marcadores clásicos podemos distinguir aquellos que actúan como mar-
cadores predictivos, que informan del riesgo de padecer la enfermedad, y marcadores
pronósticos, que indican sobre la evolución de la enfermedad (Figura 2).
Figura 2. Marcadores clásicos de

preeclampsia clasificados según
– Ácido úrico
– PAPP-A
la información que proporcionan.
Predicción
– Inhibina A
– Activina A
– Ácido úrico
Pronóstico – Aminotransferasas
– LDH
3.1. Ácido úrico

El ácido úrico es el producto final del catabolismo de purinas en humanos. En la mayoría
de los mamíferos está presente la enzima uricasa que degrada el ácido úrico en alantoí-
na, un producto menos tóxico que se excreta por el riñón, sin embargo, en el ser humano
esta enzima no existe.
La concentración sérica de ácido úrico depende de su producción, ingesta en la dieta y
eliminación. Esta última ocurre principalmente en el riñón, aunque una parte también
se elimina por el tracto gastrointestinal. En el proceso de eliminación renal del ácido úri-
co este se filtra por el glomérulo, se reabsorbe totalmente en el túbulo contorneado
proximal, una parte se secreta en la porción final del túbulo proximal y finalmente se
reabsorbe en el túbulo distal, lo que da lugar a una eliminación de aproximadamente el
10 % del ácido úrico filtrado.
Debido a la presencia de estrógenos en la mujer, los cuales tienen efecto uricosúrico, las
concentraciones séricas de ácido úrico son mayores en hombres y en mujeres posme-
nopáusicas que en mujeres en edad fértil (1).
Durante el embarazo normal se produce una disminución inicial del nivel de ácido úrico
hasta la 20.ª semana de gestación, a pesar de que la placenta y el feto son una fuente
importante de purinas. Esto se debe a que el aumento del volumen plasmático materno
causa una hemodilución. A partir de la 20.ª semana de gestación el nivel de ácido úrico
[ 58 ]
se estabiliza y aumenta lentamente hasta el final del embarazo. Hay que tener en cuen-
ta que puede haber otras causas de elevación de ácido úrico como son los embarazos
múltiples, en los cuales hay una mayor producción de purinas por la placenta y el feto,
o las pacientes con insuficiencia renal previa.
Se ha observado que en las mujeres con preeclampsia hay un aumento de la concen-
tración de ácido úrico y que cuanto más altos son sus niveles, mayor es la gravedad de
la enfermedad. Esta elevación de la concentración de ácido úrico se debe al deterioro
de la función renal. La hipovolemia secundaria a la preeclampsia causa un descenso de
la filtración glomerular de ácido úrico, con aumento de la resorción y disminución de su
secreción por el túbulo proximal. Esto da lugar a un menor aclaramiento del ácido úrico,
que se acumula en la sangre aumentando sus niveles séricos. El ácido úrico puede ser un
predictor de preeclampsia con una alta especificidad y baja sensibilidad, esto es, valores
normales de ácido úrico no excluyen la enfermedad (2). En ocasiones se ha observado
que el aumento puede ocurrir en el primer trimestre del embarazo, antes de la aparición
de los síntomas, por lo que puede ser predictor de preeclampsia precoz. El ácido úrico
es un predictor de preeclampsia y también podría ser un buen indicador pronóstico para
identificar a las gestantes con preeclampsia con mayor gravedad.
Algunos estudios proponen que el ácido úrico puede tener un papel directo en la patología
del proceso y no ser exclusivamente consecuencia de la disfunción renal. Se ha sugerido
que el ácido úrico podría promover la disfunción endotelial, inducir lesión renal o ate-
nuar la invasión trofoblástica. Sin embargo, estos efectos no han sido demostrados (1).
3.2. Aminotransferasas
Las enzimas aminotransferasas catalizan la transferencia de un grupo amino desde un
alfa-aminoácido hasta un alfa-cetoácido. Las más importantes son la alanina amino-
transferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (ALT). Ambas se encuentran en elevada
cantidad en hígado, aunque la ALT es más específica de este órgano.
En gestantes con preeclampsia se encuentran normalmente valores aumentados de AST
y ALT como consecuencia de las lesiones hepáticas, que ocasionan su liberación desde
las células lesionadas. El aumento de las aminotransferasas es considerado el tercer
factor más importante en la predicción de complicaciones en preeclampsia, por detrás
de la hipertensión y la proteinuria. Hay varios estudios que demuestran que existe una
asociación positiva entre niveles elevados de enzimas hepáticas en sangre materna con
complicaciones maternas y fetales, por lo que su elevación puede ser utilizada como
marcador de mal pronóstico (3).
En el síndrome HELLP, una de las complicaciones más graves de la preeclampsia carac-
terizada por hemólisis (hemolysis), elevación de enzimas hepáticas (elevated liver func-
tion test) y trombopenia (low platelet counts), pueden aparecer niveles de AST y ALT por
[ 59 ]
encima de 70 U/L, duplicando sus valores normales (4). Por tanto, la determinación de
AST y ALT informa sobre el pronóstico y las complicaciones de la enfermedad.
3.3. Lactato deshidrogenasa

La lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima cuya función es catalizar la oxidación
de L-lactato a piruvato. Tiene una estructura tetramérica formada por 2 tipos de subuni-
dades, H y M, cuya combinación da lugar a 5 tipos de isoenzimas presentes en distintos
órganos. La LDH-1 (H4) predomina en tejidos aeróbicos como en corazón y eritrocitos, en
cambio LDH-5 (M4) predomina en tejidos anaerobios como hígado.
Durante la preeclampsia, la LDH puede aumentar ligeramente debido al daño hepático.
Sin embargo, el mayor aumento ocurre como consecuencia del síndrome HELLP, en el
cual se produce una gran hemólisis intravascular que libera la LDH de los eritrocitos,
aumentando mucho su nivel sérico. En este síndrome se pueden alcanzar niveles de LDH
superiores a 600 U/L. Por tanto, la LDH puede actuar como indicador de mal pronóstico
y de diagnóstico de síndrome HELLP.
Por tanto, en el síndrome HELLP se encuentran elevadas tanto ALT y AST como LDH. Las
aminotransferasas aumentan como consecuencia de la lesión hepática, mientras que el
aumento de LDH refleja el proceso hemolítico. El uso de las enzimas aminotransferasas
y LDH como marcadores pronósticos tiene alta especificidad, pero baja sensibilidad (4).
3.4. Proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A)

La proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) es una glicoproteína pertenecien-
te a la familia de las metaloproteasas dependientes de zinc, producida por el sincitiotrofo-
blasto. Se libera a la circulación materna donde forma un complejo heterotetramérico con
la proteína básica mayor del eosinófilo. La PAPP-A es un regulador del factor de crecimiento
similar a insulina (IGF) ya que actúa como proteasa de las proteínas de unión al IGF. Al
degradar las proteínas de unión a IGF, este es liberado y promueve la diferenciación celular
y el desarrollo fetal (5). En embarazos sanos la concentración plasmática de PAPP-A es alta
y va aumentando a lo largo del embarazo para disminuir al finalizar el parto.
El principal interés de este marcador es su accesibilidad, al estar incluido en el cribado
del primer trimestre de cromosomopatías junto a la hormona gonadotropina coriónica
humana (beta-hcG) y la translucencia nucal (TN). Niveles séricos maternos bajos de
PAPP-A se asocian a fetos con trisomía 21, 13 o 18.
Además, hay estudios que sugieren que niveles de PAPP-A bajos también están rela-
cionados con peores resultados perinatales como son la pérdida gestacional, la pree-
clampsia o el crecimiento intrauterino restringido. En embarazadas que desarrollan
[ 60 ]
preeclampsia, se han encontrado niveles de PAPP-A disminuidos durante el primer

trimestre en comparación con gestantes sanas (5). Las observaciones sobre su com-
portamiento durante el segundo y tercer trimestres del embarazo en mujeres con pree-
clampsia proporcionan resultados contradictorios.
En definitiva, y como veremos con más detalle en el capítulo 7, la PAPP-A es un marca-
dor de preeclampsia en el primer trimestre del embarazo con baja sensibilidad y gran
cantidad de falsos positivos. Pero una combinación de la PAPP-A con otros marcadores
produce altas tasas de detección, cercanas al 90 %, y puede llegar a ser un método pro-
metedor para identificar a las pacientes con alto riesgo de desarrollar preeclampsia en
el primer trimestre del embarazo (5).
3.5. Inhibina A y activina A

La inhibina A y activina A son glicoproteínas diméricas de la familia del factor de crecimiento
transformante beta (TGF-β). Actúan regulando la secreción de FSH por la adenohipófisis,
activándola en el caso de la activina e inhibiéndola en el caso de la inhibina. Son sintetiza-
das por múltiples tejidos, pero durante el embarazo son liberadas principalmente por la
placenta, y tienen funciones autocrinas y paracrinas que afectan a la invasión trofoblástica.
Durante el embarazo normal la concentración sérica de ambas aumenta en el tercer
trimestre. Sin embargo, en el caso de gestantes con preeclampsia este aumento es
mucho mayor, hasta 10 veces su valor normal, aunque no se conoce exactamente el
mecanismo por el que ocurre.
En estudios realizados durante el segundo trimestre de gestación se ha encontrado
que los niveles de activina A se encuentran elevados en mujeres que desarrollan pree-
clampsia. Sin embargo, hay controversia sobre si esta elevación ocurre también en la
inhibina A o no (6).
Por todo ello, la concentración sérica de activina A e inhibina A en el tercer trimestre pue-
de ser usada como marcador predictor de preeclampsia. Su tasa de detección aumenta
mucho si se combina con otros marcadores bioquímicos y con estudio doppler.
3.6. Proteína placentaria 13

La proteína placentaria 13 (PP13) es una proteína producida por las células del sin-
citiotrofoblasto perteneciente a la familia de las galectinas de estructura dimérica.
La función de esta proteína no está del todo clara, pero se sabe que está involucrada en
la implantación y desarrollo normal de la placenta. Durante embarazos sanos sus niveles
séricos van aumentando ligeramente con la edad gestacional.
[ 61 ]
En el caso de gestantes con preeclampsia, se han observado que los niveles de PP13
en el primer trimestre son más bajos que en las gestantes que no desarrollarán pree-
clampsia, principalmente entre las semanas 11 y 13. Sin embargo, esta disminución de
PP13 no es exclusiva de la preeclampsia, ya que también se puede encontrar en el caso
de pacientes que desarrollan crecimiento intrauterino restringido o parto pretérmino.
Por tanto PP13 puede ser utilizado como marcador temprano para la predicción de
la preeclampsia, especialmente de preeclampsia precoz, y su rendimiento diagnóstico
aumenta cuando se utiliza en combinación con la ecografía doppler (7).
4. MARCADORES EMERGENTES
Al igual que en el caso de los marcadores clásicos, los marcadores emergentes pueden
ser clasificados en marcadores predictores y en marcadores pronósticos (Figura 3).
Figura 3. Marcadores
emergentes de pree-
– Vitamina D clampsia clasificados
– ADN fetal según la información
Predicción
– microARN
que proporcionan.
– Transcriptómica, proteómica, metabolómica
Pronóstico – BNP
4.1. Vitamina D
La vitamina D es una vitamina liposoluble sintetizada en el organismo a partir del 7-des-
hidrocolesterol de la piel, aunque también puede obtenerse a través de algunos alimen-
tos. En la piel, el 7-deshidrocolesterol pasa a vitamina D3 (colecalciferol) por la acción
de la luz ultravioleta. La vitamina D3 se transporta al hígado donde es hidroxilada dando
lugar al 25-hidroxicolecalciferol. Este a su vez se transporta después al riñón donde
sufre una segunda hidroxilación que origina la forma activa de la vitamina, el 1,25-dihi-
droxicolecalficerol.
La función principal de la vitamina D es regular la absorción de calcio y fosfato, con un
papel importante en el metabolismo óseo. La producción de vitamina D está por tanto
regulada por las necesidades de calcio y fósforo del organismo. Sin embargo, la vitami-
na D tiene también otras funciones no clásicas como son la regulación de la respuesta
inmune o la regulación de la proliferación y diferenciación celular (8).
[ 62 ]
El déficit de vitamina D es muy frecuente en la población general, así como en embara-

zadas. En algunos estudios se ha visto que el déficit de vitamina D durante el embarazo
parece aumentar el riesgo de desarrollar la preeclampsia. En un estudio llevado a cabo
por Achkar (9) se midió la vitamina D en gestantes antes de la 20.ª semana de gestación
y se observó que aquellas gestantes que después desarrollaban preeclampsia tenían
niveles inferiores de vitamina D, por lo que concluyeron que el déficit de vitamina D
puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de la preeclampsia.
El posible papel del déficit de vitamina D en la preeclampsia parece estar asociado
con sus efectos no clásicos, principalmente con su función reguladora de la respues-
ta inmune. Parece que el déficit de vitamina D da lugar a respuesta inflamatoria con
producción de citosinas como TNFα e IFNγ, que puede afectar a la implantación del
embrión (8).
4.2. Péptido natriurético cerebral (BNP)

Los péptidos natriuréticos son hormonas producidas por el corazón como respuesta a
la distensión o sobrecarga de volumen cardiaco. Su liberación produce un aumento de
la eliminación renal de sodio y agua, y tiene efecto vasodilatador. Los principales pépti-
dos natriuréticos son ANP (péptido natriurético atrial, producido por la aurícula) y BNP
(péptido natriurético cerebral, producido por el ventrículo). Las determinaciones tanto
del BNP activo como del fragmento N terminal inactivo (proBNP) pueden ser utilizadas
para el diagnóstico y pronóstico de insuficiencia cardiaca.
En relación con el embarazo, hay estudios que indican que las gestantes con preeclamp-
sia tienen concentraciones séricas de NT-proBNP más elevadas comparadas con emba-
razadas sin preeclampsia, y que este aumento es mayor en la preeclampsia precoz. En
un estudio llevado a cabo por Álvarez-Fernández (10) se comparó la eficacia del BNP con
los marcadores angiogénicos para el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. Obser-
varon que las mujeres que van a desarrollar una preeclampsia tienen niveles más altos
de BNP y que esta elevación es mayor en la preeclampsia precoz que en la tardía, por
lo que sugieren que el aumento de NT-proBNP depende de la gravedad y precocidad del
daño. Sin embargo, su poder diagnóstico es similar al del ácido úrico y al de los factores
angiogénicos PIGF o sFlt-1, y menor que el de la ratio sFlt-1/PIGF. Por ello recomiendan
el uso de NT-proBNP como indicador de mal pronóstico, para predecir efectos adversos y
gravedad en embarazadas con preeclampsia, más que para el diagnóstico de la enferme-
dad. La ventaja del uso del NT-proBNP como posible marcador es que esta determinación
está disponible en la mayoría de los laboratorios clínicos.
No está claro cuál es la causa de esta elevación. Una teoría es que pueda deberse a que
en las gestantes con preeclampsia la disfunción endotelial existente da lugar a altera-
ciones cardiovasculares, como aumento de la presión arterial y la resistencia vascular
[ 63 ]
periférica, reducción del volumen plasmático e hipertrofia ventricular. Esto hace que se
liberen marcadores de daño cardiaco, entre los que se incluye el NT-proBNP.
Otra opción es que la elevación del BNP pueda ser consecuencia de una disfunción
cardiaca de base que predispone a la mujer a padecer la preeclampsia y otras enferme-
dades cardiovasculares. Esto podría explicar por qué estas mujeres que han padecido
preeclampsia tienen después riesgo elevado de padecer enfermedades cardiovascula-
res a una edad relativamente temprana (11).
4.3. ADN fetal libre

Durante el embarazo, en la placenta tiene lugar la apoptosis del trofoblasto como par-
te importante del desarrollo embrionario. Esta apoptosis hace que se libere material
derivado de la placenta, entre el que se incluye el ADN fetal libre de un tamaño menor a
150 pares de bases, que puede ser detectado en la circulación materna. Por ello, aunque
se llame ADN fetal su origen real no es fetal, sino placentario. La liberación de ADN fetal
aumenta conforme aumenta la edad gestacional, de forma más suave desde la 10.ª a la
21.ª semanas y con un aumento más marcado a partir de la 21.ª semana hasta el parto,
pudiendo llegar a suponer entre el 10 y el 20 % del ADN libre total presente en sangre
materna (12,13).
Además de su aplicación dentro de los programas de cribado no invasivo de las aneu-
ploidías fetales, también es útil para la determinación del sexo del feto o el estudio de la
incompatibilidad del grupo sanguíneo Rhesus D (RhD) entre la madre y el feto. El estudio
de esta tecnología va más allá y empiezan a existir publicaciones sobre los mosaicis-
mos placentarios, que son alteraciones cromosómicas que se encuentran presentes en
la placenta, pero no en el feto y las complicaciones fetales (13).
En gestantes con preeclampsia existe un aumento de la apoptosis trofoblástica que da
lugar a una mayor liberación de ADN fetal, por lo que estas mujeres podrán tener con-
centraciones séricas mayores que las gestantes sanas (13). Sin embargo, se debe tener
en cuenta que existen otros factores que pueden influenciar la concentración de ADN
fetal además de la preeclampsia, como son el peso materno o los embarazos múltiples.
Por ejemplo, en las madres con mayor peso, al tener un mayor volumen circulatorio,
se produce un efecto de dilución sobre el ADN fetal, además de tener más apoptosis de
células adiposas lo que aumenta el ADN libre de origen materno.
4.4. microRNA
Los microRNA son moléculas pequeñas de ARN no codificantes, cuya función es regular
postranscripcionalmente la expresión de genes uniéndose a la región 3’UTR de sus genes
diana e inhibiéndolos.
[ 64 ]
Se ha visto que los microRNA están involucrados en muchos procesos que ocurren en
el embarazo normal, como la angiogénesis, tolerancia inmune o inflamación. Durante el
embarazo hay una alta expresión de microRNA en la placenta, y estos varían según en qué
etapa se encuentre el embarazo. En las gestantes con preeclampsia se han encontrado
ciertos microRNA que se expresan de forma anómala con respecto a gestantes sanas, en
algunos casos aumentados y en otros disminuidos. Por tanto, existirían perfiles de expre-
sión diferentes entre gestantes sanas y gestantes con preeclampsia. Dos de los microRNA
más estudiados con mayor evidencia de su papel en la preeclampsia son el miR-210 y
miR-155, los cuales se encuentran sobreexpresados en placentas de mujeres afectadas
(14). Debido al papel que tienen estos microRNA en diversos procesos implicados en la
patología, su nivel de expresión podría correlacionar con la gravedad de la enfermedad.
4.5. Transcriptómica, proteómica y metabolómica

Estas técnicas suponen un cambio a la hora de abordar la búsqueda de marcadores.
Se pasa de utilizar los conocimientos descritos en la literatura sobre la enfermedad como
base para desarrollar una hipótesis, a utilizar una técnica que genera gran cantidad de
datos que posteriormente tienen que ser interpretados (15).
– Transcriptómica: estudio del conjunto de todo el ARN (mensajero, ribosómico, trans-
ferente, y otras especies de ARN) presente en un momento dado en una célula, tejido
u organismo.
Proteómica: estudio del total de las proteínas presentes en una célula, órgano u orga-
–
nismo completo.
– Metabolómica: estudio del conjunto de todos los metabolitos (pequeñas moléculas
como hormonas, intermediarios del metabolismo, etc.) presentes en un organismo,
ya sean endógenos o incorporados desde el exterior.
Estudios realizados en gestantes sanas y gestantes con preeclampsia sugieren que exis-
te un perfil transcriptómico, proteómico y metabolómico diferente entre ambos grupos,
lo que podría ser predictivo de la enfermedad. Además, estas diferencias de expresión
podrían ser usadas como indicadores de la gravedad, pronóstico y respuesta terapéutica.
Sin embargo, todavía hay pocos estudios al respecto (12,15).
5. CONCLUSIÓN
La preeclampsia es una enfermedad muy heterogénea en la que influyen diversos fac-
tores tanto genéticos como ambientales. Además, tiene una gran variabilidad clínica y
un diagnóstico basado en sus manifestaciones clínicas. Todo esto ha hecho muy difícil
encontrar un marcador que pueda utilizarse por sí mismo como marcador ideal para el
[ 65 ]
diagnóstico de preeclampsia. En los últimos años, los marcadores angiogénicos parecen

ser los marcadores que más se ajustan a la definición de marcador ideal. El próximo
capítulo se centra exclusivamente en el uso de estos marcadores.
Actualmente es necesario seguir utilizando una combinación de los marcadores descritos
anteriormente para poder detectar a las gestantes con riesgo de desarrollar preeclamp-
sia, realizarles un correcto diagnóstico y un adecuado seguimiento de la enfermedad.
Es importante seguir realizando estudios que permitan comprobar la utilidad de estos
u otros marcadores emergentes, así como la búsqueda de otros nuevos que permitan
encontrar aquel que pueda ser incluido en el manejo de la preeclampsia.
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[ 66 ]
Ma rca d o re s
5
a ngi og é n ic o s .
¿ U n p as o ad e l an te?
Marta Fabre Estremera, C A P Í TU LO
Inmaculada Moreno Gázquez
1. ANGIOGÉNESIS
La angiogénesis engloba el proceso de migración y proliferación de las células endo-
teliales, y la consiguiente formación de estructuras tubulares que se unirán y madura-
rán dando lugar a una red vascular estable. Es necesario que se formen estas redes
tubulares para conseguir que todas las células en crecimiento tengan un suministro
adecuado de oxígeno y nutrientes. Variaciones agudas en la perfusión pueden producir
alteraciones en el metabolismo de la célula endotelial, crecimiento del árbol vascular
y maduración de los vasos. Por lo tanto, la angiogénesis es un proceso complejo que
puede producirse tanto en situaciones fisiológicas (crecimiento del esqueleto, curación
de heridas o menstruación) como patológicas (ateroesclerosis, cáncer o problemas de
implantación placentaria).
2. VASCULOGÉNESIS Y ANGIOGÉNESIS PLACENTARIA

Como hemos visto en capítulos anteriores, la implantación es el primer estadio para el
desarrollo de la placenta. En torno a los días 6.º-7.º después de la fecundación, el cigoto,
en estado blastocisto, se introduce en la mucosa uterina, fijando el embrión. La implan-
tación del embrión se lleva a cabo por la acción erosiva del sincitiotrofoblasto,un grupo
de células que rodean parte del blastocito, sobre el endometrio. Esta destrucción del
endometrio hace que el embrión entre en contacto con arteriolas y vénulas que vierten
sangre materna a la cavidad de la implantación, llamada espacio intervelloso (1).
La placentación requiere una angiogénesis muy amplia para crear una red vascular que
aporte un suministro adecuado de oxígeno y nutrientes al feto. Existen 2 oleadas de inva-
sión vascular por parte del trofoblasto. La primera se inicia en entre la 6.ª y 8.ª semanas
afectando al segmento decidual de las arterias espirales. La segunda oleada se inicia
a partir de la 16.ª semana de la gestación afectando a los segmentos miometrales.
[ 67 ]
De esta manera, el citotrofoblasto reemplaza la capa endotelial de las arterias espirales

maternas y da lugar a vasos de gran diámetro y baja resistencia al flujo para una correc-
ta perfusión placentaria que permita la respiración y la nutrición fetal. Este proceso se
denomina invasión trofoblástica.
La correcta infiltración trofoblástica es esencial, tanto es así, que se cree que en la
preeclampsia este paso es anormal y se considera que es uno de los posibles inicios
de los problemas que ocurrirán más adelante. En la preeclampsia la transformación
de vasos no es adecuada, las arteriales espirales siguen siendo musculares, vasos de
pequeño diámetro con alta resistencia y productoras de vasoconstricción en respuesta
a los vasopresores. Como consecuencia de esta incorrecta remodelación de las arterias
espirales, se produce una isquemia placentaria responsable de las manifestaciones clí-
nicas de la preeclampsia (2).
La isquemia placentaria se ve reflejada en un desequilibrio de las sustancias regu-
ladoras de la angiogénesis, con predominio de la liberación de sustancias antiangio-
génicas sobre las proangiogénicas. Al tratarse la preeclampsia de una enfermedad
propia del embarazo, progresiva, pero de causa desconocida, no sabemos todavía si
este desequilibro es causa o consecuencia de esta incorrecta implantación placenta-
ria (3) (Figura 1).
Figura 1. Invasión trofoblástica de las arterias espirales en un embarazo normal y un embarazo con preeclampsia.
[ 68 ]
MARCADORES ANGIOGÉNICOS. ¿UN PASO ADELANTE?
3. MARCADORES PROANGIOGÉNICOS
3.1. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
La familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth
factor) es un grupo de proteínas señalizadoras implicadas en la vasculogénesis y la
angiogénesis que promueven la proliferación y mantenimiento de las células endoteliales
(Tabla 1). El VEGF actúa también como vasodilatador e incrementa la permeabilidad vas-
cular. Dentro de VEGF se incluyen las proteínas homodiméricas VEGF-A (que es a la que
nos referimos normalmente cuando se habla de VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PlGF
(placental growth factor) (4). Las funciones angiogénicas del VEGF se realizan mediante
la unión a receptores de membrana específicos de tipo tirosina quinasa (VEGFR), bien
sea el receptor VEGF tipo 1 (Flt-1) o el receptor de VEGF tipo 2, llamado receptor con
dominio inserto-quinasa.
TABLA 1
Clasificación de VEGF (vascular endothelial growth factor) y sus funciones
Tipo Función
VEGF-A Angiogénesis (migración de células endoteliales, etc.), vasodilatación
VEGF-B Angiogénesis embrionaria
VEGF-C Linfoangiogénesis
VEGF-D Vasculatura linfática de bronquiolos
PlGF Vasculogénesis
3.2. Factor de crecimiento placentario (PlGF)

El factor de crecimiento placentario (PlGF, placental growth factor) es una proteína de la
familia de VEGF, clave en la angiogénesis placentaria (5). Se sintetiza mayoritariamente
durante el embarazo en el trofoblasto placentario, pero también se expresa por otros
órganos como corazón, pulmón o tiroides. Tiene una función angiogénica clave durante
la gestación y actúa de manera directa, mediante su unión al receptor Flt-1 de las células
endoteliales, como de manera indirecta, mediante la inducción de la secreción de VEGF.
La expresión de PlGF domina desde el 2.º trimestre, cuando la circulación uteroplacen-
taria está avanzada con un pico máximo entre la 29.ª y 32.ª semanas de gestación, y
disminuye posteriormente.
[ 69 ]
En gestantes con preeclampsia los valores de PlGF son bajos, tanto por una disminución
de su síntesis, como por una reducción del PlGF libre debido a la acción del sFlt-1, una
proteína que se une a los factores angiogénicos e impide su funcionamiento y que se
encuentra en concentraciones elevadas en pacientes preeclámpticas (Figura 2).
Proliferación Arteria
e invasión espiral
Trofoblasto uterina
Gestación
Concentración PlGF
normal
Preeclampsia
Angiogénesis no
ramiﬁcada de
vasos vellosos
20 semanas 30 semanas Término

Edad gestacional
Figura 2. Las concentraciones circulantes de PlGF aumentan gradualmente durante el embarazo hasta alcanzar un pico a
las 30 semanas de gestación. En la preeclampsia, las concentraciones de PlGF son comparativamente más bajas duran-
te el embarazo. La expresión placentaria de PlGF domina desde el segundo trimestre del embarazo, coincidiendo con la
angiogénesis no ramificada de los vasos fetoplacentarios y la maduración de la circulación uteroplacentaria. El factor de
crecimiento placentario puede contribuir a la invasión del trofoblasto, aumentar la proliferación de trofoblasto y reducir la
apoptosis (modificada de cita 5).
4. MARCADORES ANTIANGIOGÉNICOS
4.1. Endoglina soluble
La endoglina es una glicoproteína de membrana que se expresa de forma mayoritaria
en las membranas de las células endoteliales y del sincitiotrofoblasto (6). Es un corre-
ceptor de los factores de crecimiento transformantes beta (TGF-β). Su parte soluble es
la endoglina soluble (sEng, soluble endoglin), y actúa como regulador negativo de la
[ 70 ]
angiogénesis. Además, en estudios con animales, se ha demostrado su relación con el

aumento de la tensión arterial.
Es concomitante del sFlt-1 en la disfunción endotelial y su elevación está asociada a

las manifestaciones hematológicas de la preeclampsia y del síndrome HELLP. Existen
estudios que asocian niveles elevados de sEng en el primer trimestre de la gestación
con el desarrollo de preeclampsia e incluso con la severidad de esta. Sin embargo,
otros estudios como el de Nicolaides (7) concluyen que no es un buen predictor de la
preeclampsia cuando se utiliza en el primer trimestre, pero sí entre la 30.ª y 33.ª sema-
nas de gestación, donde las concentraciones de sEng son mayores en las gestantes
con preeclampsia.
4.2. Forma soluble de la tirosina quinasa-1

La forma soluble de la tirosina quinasa-1 similiar al fms (sFlt-1, soluble fms-like tyro-
sine kinase-1) es la proteína antiangiogénica por excelencia. Se produce en las células
endoteliales y actúa uniéndose a los factores angiogénicos VEGF y PlGF impidiendo su
funcionamiento adecuado.
Debido a que sFlt-1 carece de dominio transmembrana es capaz de circular libremente

en el torrente sanguíneo. Además, tiene el mismo dominio extracelular que Flt-1 (recep-
tor de VEGF de tipo 1), por lo que puede unirse a VEGF y PlGF y disminuir sus concen-
traciones séricas, y de esta forma impedir la correcta formación endotelial y bloquear
el efecto vasodilatador de las sustancias angiogénicas (8).
Los niveles de sFlt-1 se correlacionan positivamente con la edad gestacional y aumentan

de manera significativa a partir de las 33.ª-35.ª semanas de gestación. Se ha demostra-
do que en mujeres con preeclampsia los niveles de sFlt se elevan de manera signifi-
cativa 4-5 semanas antes del inicio de las manifestaciones clínicas de la enfermedad
(Figura 3).
Flt-1 sFlt-1
PlGF
Angiogénesis No angiogénesis
Extracelular
PlGF
Intracelular
Figura 3. Mecanismo de actuación de sFlt-1 y Flt-1.
[ 71 ]
5. MECANISMO DE ACTUACIÓN DE LOS MARCADORES ANGIOGÉNICOS

EN EL DESARROLLO DE LA PREECLAMPSIA
En la gestación normal, la placenta produce VEGF, PlGF y sFlt-1. En la preeclampsia existe
un exceso de producción de sFlt-1 placentario, que se une al VEGF y PlGF libre e impide su
interacción con los receptores de la superficie de las células endoteliales. Las sustancias
antiangiogénicas (sFIt-1) causan una disfunción endotelial al competir con el factor de cre-
cimiento vascular endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) (Figura 4).
Flt-1 sFlt-1 VEGF PlGF
Placenta sana
Placenta con
preeclampsia
Figura 4. El sFlt-1 causa disfunción endotelial al competir con el PlGF y VEGF. En el embarazo normal existe un equilibrio
angiogénico causado por una síntesis moderada de proteínas por la placenta. En la preeclampsia, existe un desequilibrio
debido a un exceso de sFlt-1, que se une tanto con el PlGF y VEGF circulante impidiendo su interacción con la superficie de
las células endoteliales.
6. RATIO sFlt-1/PlGF
El cociente sFlt-1/PlGF, conocido en lenguaje coloquial como la ratio, es el marcador que
actualmente ocupa un lugar primordial en la predicción, diagnóstico y pronóstico de la
preeclampsia. Estudios ya publicados como el PROGNOSIS (9) establecen puntos de corte
para el diagnóstico de preeclampsia con este marcador:
– Ratio sFlt-1/PlGF > 38: descarta la aparición de preeclampsia en las próximas 4 semanas.
– Ratio sFlt-1/PlGF > 38-85/110: no es un diagnóstico definitivo; el 40 % de las gestantes
desarrollarán preeclampsia en las próximas 4 semanas.
– Ratio sFlt-1/PlGF > 85/110: compatible con el diagnóstico de preeclampsia u otro
trastorno de la implantación placentaria.
[ 72 ]
Existen dos formas de manifestación de preeclampsia: la precoz y la tardía. A la hora de

manejar los valores de la ratio sFlt-1/PlGF hay que tener en cuenta dos puntos de corte para
el diagnóstico de preeclampsia en función de la edad de la gestación (Tabla 2 y Figura 5):
– Punto de corte 85: preeclampsia precoz (< 34 semana de gestación).
– Punto de corte 110: preeclampsia tardía (> 34 semana de gestación).
TABLA 2
Puntos de corte de la ratio sFlt-1/PIGF y su interpretación
Punto de corte Interpretación
Predicción: VPN 99,1 %
Ratio sFlt-1/PlGF > 38 descarte en la La mujer no desarrollará
próxima semana preeclampsia en la próxima semana
VPP 38 %
Predicción:
sFlt-1/PlGF 38- 85/110 inclusión en las Alto riesgo de desarrollar
preeclampsia en las próximas
próximas 4 semanas
4 semanas
Especificidad 95,5 % la mujer
sFlt-1/PlGF > 85/110 Diagnóstico tiene preeclampsia. Sensibilidad:
88/55,2 %
10 000
1000
Ratio Elecsys sFlt-1/PlGF
100
10
10 15 20 25 30 35 40
Semana de gestación
Figura 5. Valores de sFlt-1/PlGF frente a la edad gestacional. Representado en triángulos rojos las gestantes que desarrollaron
preeclampsia y en cuadrados grises las que no desarrollaron preeclampsia (modificada de cita 10).
[ 73 ]
6.1. Ratio con valor bajo: sFlt-1/PlGF > 38

Un valor de la ratio sFlt-1/PlGF > 38 descarta la aparición de preeclampsia en la próxi-
ma semana con independencia de cuál sea la edad gestacional. Su valor predictivo nega-
tivo a la semana es del 99,1 % y en las próximas 4 semanas del 94 %. En las gestantes
con estos valores de ratio no se recomiendan nuevas determinaciones, a no ser que
exista una nueva sospecha clínica.
6.2. Ratio con valor intermedio: sFlt-1/PlGF = 38-85/110

Un valor de la ratio sFlt-1/PlGF entre 38-85/110 no aporta un diagnóstico definitivo
de preeclampsia, pero sí identifica a aquellas gestantes con un riesgo moderado o alto
de desarrollar una preeclampsia en las próximas semanas. Este punto de corte ofrece un
valor predictivo positivo para el desarrollo de la enfermedad en las siguientes 4 semanas
del 38 %. En gestantes con estos valores de ratio se aconseja aumentar la vigilancia y
determinar de nuevo el marcador en 1-2 semanas, de acuerdo con la situación clínica de
la gestante.
6.3. Ratio con valor elevado: sFlt-1/PlGF > 85/110

Un valor de la ratio sFlt-1/PlGF > 85/110 es altamente diagnóstico de preeclampsia y
de resultados adversos del embarazo relacionados con disfunción placentaria. Hasta
ahora se ha demostrado que tiene una mayor sensibilidad para la preeclampsia precoz
(88 % de tasa de detección) que para la tardía (55 % de tasa de detección). El 85 % de las
pacientes con preeclampsia precoz y con ratios elevados requieren la finalización del
embarazo en menos de 15 días (10). La preeclampsia que no va asociada con valores
elevados de marcadores angiogénicos tiene poco riesgo de resultados adversos que
no sean los yatrogénicos derivados de la precocidad de la finalización de la gestación.
En gestantes con estos valores de la ratio se recomienda la derivación a un centro de
3.er nivel y una nueva determinación de la ratio en menos de una semana, ya que su
variación está relacionada con la progresión de la enfermedad.
6.4. Ratio con valor extremo: sFlt-1/PlGF > 665/210

Un valor de la ratio sFlt-1/PlGF > 665/210 es considerado un valor extremadamente alto.
Son valores que no se han encontrado en gestaciones normales. Cuando se alcanzan
estos valores aumenta la probabilidad de aparición de complicaciones materno-fetales,
[ 74 ]
tanto es así que en el 70 % de las gestaciones con preeclampsia precoz y valores de

ratio > 665 ha sido necesaria la finalización de la gestación en las 48 horas siguientes.
En gestantes con estos valores de la ratio se recomienda la vigilancia hospitalaria, la
maduración fetal según el protocolo aplicable y control riguroso del estado materno-
fetal. Sin embargo, es importante remarcar que hasta ahora no se recomienda finalizar
la gestación solo por obtener un resultado de la ratio extremadamente alto, sino que
es la clínica la que marca la toma de esta decisión (11).
7. MARCADORES ANGIOGÉNICOS EN LA GESTACIÓN MÚLTIPLE

La gestación múltiple por sí misma tiene más riesgo de preeclampsia que una gestación
simple porque, a parte de la gemelaridad, estas pacientes son por lo general de edad
más avanzada, sus gestaciones tienen su origen en técnicas de reproducción asistida y,
en muchas ocasiones, coexisten con otras enfermedades de base como hipertensión o
síndrome antifosfolípido.
Estos hechos, añadidos a la gemelaridad, hace que se multiplique por 2 el riesgo de pree-
clampsia. Además, en la gestación gemelar existe un estado antiangiogénico que no solo
predispone más a la preeclampsia, sino también a desarrollar hipertensión arterial años
después del embarazo (12).
Son pocos todavía los estudios sobre los marcadores angiogénicos en los embarazos
múltiples, pero la gran mayoría se centran en la gestación gemelar. Los valores de la
ratio sFlt-1/PlGF en gestaciones gemelares son similares a los embarazos de feto úni-
co hasta la 28.ª semana y después aumentan progresivamente. En cambio, los valores
de la sFlt-1 son mayores en las gestaciones gemelares que en los embarazos simples
durante todo el embarazo.
Se ha planteado la hipótesis de que la etiología de los aumentos de sFlt-1 está relacio-

nada con el aumento de la masa placentaria en gemelos, ya que se cree que la placenta
es la principal fuente de sFlt-1. Sin embargo, aunque la placenta también es la fuente
principal de PlGF, no se observan cambios drásticos en PlGF con el aumento de la masa
placentaria.
Estudios publicados como el de Dröge (13) comparan gestaciones gemelares y únicas,

y concluyen que un punto de corte adecuado para descartar preeclampsia en gestacio-
nes gemelares sería > 53 con una sensibilidad 95 % y especificidad del 75 % (Figura 6).
Otros autores apuestan por usar el mismo punto de corte que para las gestaciones
simples (> 38), teniendo en cuenta que el VPN a las 4 semanas es del 82 %.
En definitiva, son necesarios más estudios para establecer y confirmar los puntos de
corte de la ratio sFTL-1/PlGF en gestaciones múltiples.
[ 75 ]
Figura 6. Gráficos de caja y bigotes que

p = 0.001
con la relación sFlt-1/PlGF en pacien-
p ≤ 0.001 p ≤ 0.001
tes con embarazos gemelares y únicos
10 000 con preeclampsia (PE) (cuadro en gris)
y embarazos gemelares sin incidentes
1000 (cuadro en blanco). Los cuadros indican
la mediana y el rango intercuartílico, y los
100 85 bigotes indican el rango. Los límites de la
33 relación “descartar” sFlt-1/PlGF de 33 y 85,
10 comunes a las fases temprana y tardía en
embarazos únicos, se muestran como
1 líneas discontinuas en. Las comparaciones
p = 0.258
por pares entre los grupos se realizaron
0.1 mediante la prueba U de Mann-Whitney no
Controles PE Controles PE paramétrica con ajuste de Bonferroni post
Embarazo único Embarazo gemelar hoc, y se muestran diferencias significati-
vas (modificado de cita 13).
8. DETERMINACIÓN DE LOS MARCADORES ANGIOGÉNICOS

De manera clásica, la determinación de la ratio sFlt-1/PlGF se llevaba a cabo mediante un
inmunoensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA). Actualmente se han desa-
rrollado métodos automatizados de enzimoinmunoensayo quimioluminiscente (ECLIA) tipo
sándwich. El fundamento de la ECLIA se basa en la combinación de la reacción convencional
antígeno-anticuerpo (tipo sándwich) sobre la superficie de macropartículas magnéticas, con
la reacción electroquímica sobre la superficie de un electrodo, lo que da lugar al proceso de
luminiscencia. Para la determinación de la ratio sFlt-1/PlGF es necesario un tubo con gel
separador sin aditivos y su estabilidad es de 72 horas a 2-8 °C y 3 meses a -20 °C.
9. UTILIDAD DE LA RATIO sFlt-1/PlGF: GUÍAS CLÍNICAS

En la actualidad no existe un consenso claro entre las diferentes sociedades científicas
sobre el uso de los marcadores angiogénicos.
En el último boletín del American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) sobre
hipertensión gestacional y preeclampsia, publicado en el año 2019, no se pronuncian
sobre el uso ratio sFlt-1/PlGF. Como ACOG, otras sociedades como Society of Obstetri-
cians and Gyaecologist of Canada o Royal College of Obstetricians and Gynaecologists
tampoco citan dichos marcadores en sus últimas guías, ambas del año 2014.
Sin embargo, otras sociedades sí que lo han hecho. Algunas de ellas a favor, como
puede ser la Sociedad Alemana de Obstetricia y Ginecología (Deutsche Gesellschaft für
Gynäkologie und Geburtshilfe) en su guía publicada en 2013 o la Sociedad Danesa de
[ 76 ]
Obstetricia y Ginecología (Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi) en el año 2018,

donde recomiendan el uso de sFlt-1/PlGF como prueba complementaria para el diag-
nóstico de preeclampsia. Otra guía, como la publicada en el año 2018 por International
Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) señala el valor predictivo
de estos marcadores. En cambio, International Society for the Study of Hypertension in
Pregnancy (ISSHP), en su última publicación del año 2018, no recomienda el uso rutinario
de los marcadores angiogénicos para el diagnóstico de preeclampsia.
De los diferentes documentos de las sociedades científicas, fue la británica National Ins-
titute for Health and Care Excellence (NICE), en el año 2016, la que realizó la revisión más
exhaustiva y robusta hasta el momento acerca del uso de los marcadores angiogénicos
en el manejo de la preeclampsia (14). Esta revisión concluye que la ratio sFlt-1/PlGF:
– Es útil para descartar una preeclampsia entre la 20 y 33+6 semanas de gestación.
– Ayuda a predecir a corto plazo preeclampsia, eclampsia o HELLP.
– Ofrece resultados prometedores para ayudar a confirmar el diagnóstico de preeclamp-
sia entre las semanas 20 y 33+6 de gestación.
– Falta evidencia todavía para su uso rutinario.
La Guía de Asistencia Práctica sobre los Transtornos Hipertensivos del Embarazo de la
Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (15) indica que, en la actualidad, sin ser
una opción coste-efectiva, se presenta como una herramienta que puede ayudar al diag-
nóstico de la enfermedad y nos permite estratificar a las pacientes en función del valor
de la ratio y del riesgo de complicaciones. No hay un consenso global acerca de su uso
en el manejo de las gestantes con sospecha de preeclampsia, aunque se han propuesto
criterios para su interpretación basado en la opinión de expertos (Tabla 3).
TABLA 3
Resumen de las recomendaciones para el uso de la ratio sFlt-1/PlGF en mujeres
con síntomas y signos de preeclampsia sobre la base de la opinión de expertos
en el uso de marcadores angiogénicos
Ratio Tiempo hasta
Interpretación Conducta
sFlt-1/PlGF el parto
Descartar PE: – Tranquilizar
Bajo > 38 1 semana: VPN 99 % Sin modificar – No se necesitan más
determinaciones, salvo
4 semanas: VPN 95 % cambios en la clínica
(Continúa en página siguiente)
[ 77 ]
T A B L A 3 (Cont.)
Resumen de las recomendaciones para el uso de la ratio sFlt-1/PlGF en mujeres
con síntomas y signos de preeclampsia sobre la base de la opinión de expertos
en el uso de marcadores angiogénicos
Ratio Tiempo hasta
Interpretación Conducta
sFl-1/PlGF el parto
– Seguimiento y control
El 20 % de las de la prueba en
Intermedio mujeres siguen 1-2 semanas
Riesgo de PE:
38-85/ embarazadas – Información a la
38-110 4 semanas: VPN 40 % después de
mujer sobre los
1 mes síntomas y signos de la
preeclampsia
– Seguimiento intensivo
materno-fetal
– < 34 semanas:
Muy probable considerar la remisión a
El 15 % de las
diagnóstico de un centro especializado
mujeres siguen
Alto PE (o trastorno) y maduración fetal
embarazadas
> 85/> 110 relacionado con – > 37: considerar
después de
la insuficiencia disminuir las exigencias
2 semanas
placentaria de los criterios
clínicos para indicar
la finalización del
embarazo
– Valorar ingreso
hospitalario
Muy probables El 30 % de las
– Vigilancia estrecha
Muy alto complicaciones mujeres siguen
con controles más
> 655/> 201 a corto plazo y la embarazadas
frecuentes
necesidad de parto después de 2 días
– > 34 semanas:
maduración fetal
BIBLIOGRAFÍA
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May 2016.
15. Trastornos hipertensivos en la gestación. Guía de Asistencia Práctica SEGO. Marzo 2020.
Enlace de interés
– PlGF-based testing to help diagnose suspected pre-eclampsia (Triage PlGF test, Elecsys
immunoassay sFlt-1/PlGF ratio, DELFIA Xpress PlGF 1-2-3 test, and BRAHMS sFlt-1 Kryptor/
BRAHMS PlGF plus Kryptor PE ratio). Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/dg23.
2016. [Último acceso: MAYO 2019].
[ 79 ]
I nc o r po ra c ió n d el cri bado
d e p re e c l a m p s ia al
c r i b a do d e an e u ploi dí as
6
d e l p r ime r t rime s tre
d e ge s t ac ió n
Alba Alonso Llorente 1 , C A P Í TU LO
Diego Aparicio Pelaz 2
1
AECT Hospital de Cerdanya. Puigcerdà, Girona.
2
1. INTRODUCCIÓN
Con una prevalencia del 2-3 % y una elevada morbimortalidad tanto materna como
fetal, la búsqueda de un cribado que permita detectar a aquellas gestantes con ele-
vado riesgo de padecer preeclampsia ha sido objeto de investigación en la última
década (1).
Tradicionalmente, la evaluación del riesgo se realizaba teniendo en cuenta única-
mente variables maternas, sin embargo este enfoque únicamente permite detectar
el 35 % del total de preeclampsias que se acabarán desarrollando durante la ges-
tación (1).
Actualmente, el uso de una combinación de parámetros biofísicos y bioquímicos,
añadidos a las variables maternas, permite una individualización del riesgo de cada
paciente, mejora las tasas de detección y aumenta también el número de gestan-
tes que pueden beneficiarse del tratamiento con ácido acetilsalicílico antes de la
16.ª semana (1-3).
Por otro lado, el cribado de las aneuploidías, bien establecido dentro de las guías
clínicas, se encuentra incluido en la cartera de servicios de todas las comunidades
y ciudades autónomas de España (4,5).
Este hecho supone que una posible incorporación del cribado de preeclampsia a
este permitiría su mejor implementación, así como una mejor aceptabilidad para
las gestantes.
[ 81 ]
2. CRIBADO POBLACIONAL
2.1. Concepto de cribado
El cribado, o screening en inglés, se define como la aplicación sistemática de una prue-
ba o investigación para identificar a individuos con un riesgo suficientemente alto de
sufrir un determinado problema de salud, como para beneficiarse de una investigación
más profunda o una acción preventiva directa entre una población que no ha buscado
atención médica por síntomas relacionados con dicha enfermedad (6). Por su parte, el
UK National Screening Committee introduce el concepto de equilibrio entre beneficio
y riesgo, entendiendo el beneficio como una reducción del riesgo y no una garantía de
curación o de que no aparecerá la enfermedad en el futuro (7). Los riesgos y beneficios
que aporta el cribado se encuentran resumidos en la tabla 1.
TABLA 1
Beneficios, riesgos y desventajas del cribado
Beneficios Riesgos y desventajas
Mejora el pronóstico de los casos Mayor tiempo de morbilidad en casos
detectados que no mejoran su pronóstico
Tratamiento menos radical que cura Sobretratamiento de anomalías

los casos precoces de pronóstico incierto
Ahorro de recursos Costes añadidos
Mayor tranquilidad en casos Falsa tranquilidad en los casos

de resultado negativo falsos negativos
Ansiedad y en ocasiones morbilidad

si falsos positivos
Fuente: cita 8.
Sin embargo, el cribado no debe establecerse en base a una única prueba, sino que
requiere de una confirmación diagnóstica posterior dentro de un programa integral
que incluya al propio cribado, pero también al diagnóstico y al tratamiento (9). En la
figura 1 se puede ver un ejemplo de programa integral de cribado propuesto por el Grupo
de Trabajo de la Ponencia de Cribado de la Comisión de Salud Pública del Ministerio de
Sanidad, Consumo y Bienestar Social.
[ 82 ]
INCORPORACIÓN DEL CRIBADO DE PREECLAMPSIA AL CRIBADO DE ANEUPLOIDÍAS
DEL PRIMER TRIMESTRE DE GESTACIÓN
Población diana
Cribado inicial
Resultado positivo
Pruebas de confirmación
diagnóstica
Resultado negativo
Diagnóstico confirmado
Información y gestión Intervención

rellamada si procede
Figura 1. Programa integral de cribado Grupo de Trabajo de la Ponencia de Cribado de la Comisión de Salud Pública (Fuente:
cita 9).
2.2. Cribado poblacional y oportunista

Existen dos tipos de cribados actualmente, el cribado oportunista y el cribado pobla-
cional. El cribado oportunista se realiza habitualmente por petición del paciente y fuera
de un circuito sistemático, por lo que el balance beneficio/riesgo es incierto (9) y no es
estudiado aquí.
Por otro lado, el cribado poblacional es un proceso organizado incluido dentro del sis-
tema de salud y con una estructura que garantiza su calidad. Se trata de un programa
ofrecido a toda la población diana, planificado, coordinado, eficiente y equitativo, donde
se encuentran definidos la prueba diagnóstica, los intervalos para realizarla y el papel
de cada uno de los actores que participan en él, así como una evaluación de sus resul-
tados (9). Tanto el cribado de las aneuploidías como el de la preeclampsia se encuentran
incluidos en este modelo.
2.3. Criterios para la toma de decisiones

Todos los programas completos de cribado deben ser eficaces, lo cual debe ser demos-
trado, preferentemente, mediante ensayos aleatorizados. Además, la población debe
estar bien definida y el coste global del programa debe ser equilibrado y asumible por
el Sistema de Salud. Igualmente, tanto las enfermedades como las pruebas incluidas
[ 83 ]
en los programas de cribado deben cumplir con una serie de criterios. A continuación,
se exponen los criterios detallados en el documento marco sobre cribado poblacional
de la Comisión de Salud Pública (9).
2.3.1. Relativos a la enfermedad
– Problema importante de salud: en este apartado se deben tener en cuenta la morta-

lidad, morbilidad, discapacidad y coste social que implica la enfermedad.
– Enfermedad bien definida y con historia natural conocida: los criterios diagnósticos, las
alteraciones biológicas iniciales, las manifestaciones preclínicas, y las características
clínicas y sus repercusiones deben estar bien definidas.
Periodo de latencia detectable: debe existir un marcador, factor de riesgo o un estadio
–
precoz de la enfermedad detectable durante el periodo de latencia con una relación
directa y causal con la enfermedad.
– Evidencia de un tratamiento más efectivo en la fase presintomática.
Si bien la historia natural de la preeclampsia no está bien establecida hoy en día, sí
que cumple el resto de los criterios. Su prevalencia, importante morbilidad y morta-
lidad que afecta tanto a las gestantes como a los neonatos, el 60 % de reducción del
riesgo de preeclampsia pretérmino del tratamiento con ácido acetilsalicílico iniciándola
antes de la semana 14 como demostró el estudio ASPRE y la existencia de diversos
marcadores que permiten su detección precoz (10) hacen que sea una buena candidata
para un programa de cribado.
2.3.2. Relativos a la prueba diagnóstica

– Simple y segura: sencilla de realizar e interpretar. Además, deben conocerse los posi-
bles efectos adversos y cómo minimizarlos.
– Válida: debe medir aquello que deseamos medir, incluyendo conceptos de sensibilidad,
especificidad y valor predictivo. Al tratarse de un cribado debemos utilizar una prueba
con alta sensibilidad, pero con los mínimos falsos positivos posibles con el objeto
de evitar la ansiedad que se generaría a estas personas sanas pero cuya prueba es
positiva. Las curvas de rendimiento diagnóstico (ROC) son la herramienta que se debe
utilizar para establecer los puntos de corte.
Fiable: los resultados deben ser reproducibles y consistentes, con una alta concor-
–
dancia en la interpretación realizada por diferentes profesionales sanitarios (índice
kappa > 0,6).
Eficiente: con el objetivo de minimizar los costes.
–
[ 84 ]
– Aceptable: tanto por los pacientes como por los profesionales, incluyendo cuestiones
relativas a la facilidad de uso, molestias, riesgos reales y percibidos. Se debe tener
en cuenta que el éxito de un programa de cribado se basa en una alta aceptación por
parte de la población diana, lo cual garantizará una alta participación. De este modo
se deben tener en cuenta la diversidad social y cultural, así como a grupos desfavo-
recidos o discapacitados.
No existe un marcador único que cumpla todos estos criterios en el cribado de pree-
clampsia, sin embargo, utilizando una combinación de marcadores disponibles sí que
podemos llegar a cumplirlos.
3. CRIBADO DE ANEUPLOIDÍAS
El objetivo del programa de cribado de las aneuploidías es seleccionar a aquellas ges-
tantes que presentan un riesgo incrementado de tener un feto con algún defecto cro-
mosómico, a las cuales se les ofrecerá un diagnóstico invasivo. La razón de realizar
dicha selección se debe a que estas pruebas invasivas, biopsia de vellosidades coriales,
amniocentesis y cordocentesis, se asocian a un riesgo de aborto del 1-3 % (11).
Dentro de las aneuploidías, la trisomía 21 (síndrome de Down) es la más frecuente
con una prevalencia entre 1/600 y 1/800 nacidos vivos. La trisomía 18 (síndrome de
Edwards), entre 1/5.000 y 1/10.000, y la trisomía 13 (síndrome de Patau), 1/5.000, es
menos frecuente, por lo que es a la trisomía 21 a la que se refieren la mayoría de los
estudios para valorar la tasa de detección y de falsos positivos del cribado (5).
En cuanto a la metodología de cribado a aplicar, las guías clínicas actuales establecen
que el cribado más eficaz para la detección de síndrome de Down es el cribado del primer
trimestre, que combina parámetros ecográficos y bioquímicos por su mejor relación entre
la tasa de detección y la de falsos positivos, y por su mejor su coste-efectividad (5), por
lo que es el que vamos a describir.
3.1. Cribado combinado de aneuploidías

Para realizar un cribado adecuado de las aneuploidías es necesario combinar factores
maternos, entre los que se incluyen obligatoriamente la edad materna y la edad gesta-
cional, con parámetros ecográficos y bioquímicos (12).
Los valores obtenidos tanto de los parámetros ecográficos como de los bioquímicos
varían en función de la semana de gestación en la que se determinan, lo que hace
necesaria su transformación mediante modelos de regresión múltiple a múltiplos de la
[ 85 ]
mediana, MoM por sus siglas en inglés, adaptados a una edad gestacional determinada
para mejorar su interpretación. Además, al tratarse de un cribado tiempo-dependiente,
la tasa de detección también va a variar en función de la edad de la gestación en que se
realiza (11,12).
3.2. Parámetros ecográficos

La translucencia nucal es el parámetro ecográfico utilizado en el cribado combinado.
En los fetos con una trisomía 21 se observa un incremento de la translucencia nucal
en la ecografía, siendo la 12.ª semana el momento más adecuado para su medida, pero
se obtienen buenos resultados cuando se realiza entre las semanas 11+0 y la 13+6 de
embarazo (11,12).
3.3. Parámetros bioquímicos

Los dos parámetros bioquímicos que se determinan en el cribado de las aneuploidías
son la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) y la β-gonadotropina corió-
nica humana (β-hCG) libre en suero materno. El comportamiento de estos productos
placentarios difiere en la trisomía 21 respecto a las trisomías 18 y 13. Si bien en el
suero de gestantes con fetos afectados por trisomía 21 se observa una disminución de
los valores de PAPP-A en el primer trimestre y un aumento de los de β-hCG libre, en las
trisomías 18 y 13 ambas se encuentran disminuidas (11). Teniendo en cuenta la mayor
prevalencia de la trisomía 21, el momento óptimo para realizar en análisis bioquímico
va a depender de la semana en la que su cribado presente la mejor tasa de detección.
En fetos euploides existe un incremento de la concentración de PAPP-A desde la 7.ª
a la 14.ª semana, mientras que la β-hCG libre experimenta un máximo en torno a la
9.ª semana y a continuación sus niveles disminuyen (12). Ajustando los modelos a MoM,
se puede observar cómo la máxima diferencia de MoM entre los fetos euploides y los
afectos de trisomía 21 ocurre entre la 9.ª y la 10.ª semanas para la PAPP-A, mientras
que para la β-hCG libre esta diferencia se va incrementando a lo largo de todo el primer
trimestre hasta alcanzar su máximo en la 13.ª semana (Figura 2).
Como no es factible realizar dos analíticas en dos periodos de tiempo diferentes para
realizar el cribado de primer trimestre, es necesario encontrar el momento en el
que la combinación tanto de PAPP-A como de β-hCG libre ofrezca las mejores tasas de
detección y de falsos positivos, lo cual ocurre si el análisis bioquímico se realiza entre
las semanas 9 y 10+6 debido al mayor peso de la PAPP-A en la detección se trisomía 21
(Figura 3).
[ 86 ]
A B
10.00 10.00
4.00 4.00
2.00 2.00
Free β-hCG (MoM)
PAPP-A (MoM)
1.00 1.00
0.50 0.50
0.20 0.20
0.10 0.10
50 60 70 80 90 100 50 60 70 80 90 100
Edad gestacional (días) Edad gestacional (días)
Figura 2. Distribución de los MoM de β-hCG libre (A) y PAPP-A (B) según la edad gestacional en fetos afectos por trisomía
21 mediante regresión lineal e intervalo de confianza del 95 % (Fuente: cita 12).
A B
100 100
Tasa de detección de trisomía 21 (%)
90 90
80 80
70 70
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
8 9 10 11 12 13+ 8 9 10 11 12 13+
Edad gestacional (semanas) Edad gestacional (semanas)
Figura 3. Tasa de detección de trisomía 21 con una tasa de falsos positivos del 3 % (A) y del 5 % (B) en cribado mediante
edad materna y determinación de PAPP-A y β-hCG libre a diferentes edades gestacionales (GA). Modelo con un intervalo de
confianza del 95 % (Fuente: cita 12).
[ 87 ]
3.4. Cálculo del riesgo

Existen diferentes programas de cálculo del riesgo de aneuploidías que tienen en cuen-
ta todos los parámetros anteriores con el objetivo de mejorar las tasas de detección y
de falsos positivos (Figura 4), además, si se incorporan factores maternos adicionales,
como el peso materno, consumo de tabaco, tipo de concepción (espontánea o mediante
reproducción asistida), antecedentes de diabetes o raza materna, se pueden mejorar los
modelos de predicción.
A B Edad gestacional
90 3.0 β-hCG (semanas)
13
12
2.8 11
10
Tasa de falsos positivos (%)
2.6 9
Edad 8
85 gestacional
β-hCG 2.4
(semanas)
13 2.2
12
2.0
80
11
1.8
10
9
1.6
8
75 1.4
8 9 10 11 12 13 8 9 10 11 12 13
Edad gestacional - PAPP-A (semanas) Edad gestacional - PAPP-A (semanas)
Figura 4. Estimación a partir de un modelo de la tasa de detección de trisomía 21 (A) y falsos positivos (B) con un cut-off fijo
de 1:100 combinando factores maternos, translucencia nucal en la semana 12 y medición de β-hCG libre y PAPP-A en
diferentes semanas de gestación (GA) (Fuente: cita 12).
3.5. Test fetal no invasivo

Actualmente existe una prueba de segundo nivel dentro del cribado de aneuploidías; se
trata del test prenatal no invasivo (TPNI), el cual se encuentra incluido en la cartera de
servicios de varias comunidades autónomas de España (4).
Una de las principales ventajas del TPNI es el aumento de la sensibilidad en la detección

de la trisomía 21 hasta el 99 %. Sin embargo, no se trata de una prueba diagnóstica,
por lo que su función consiste en disminuir las pruebas invasivas y las pérdidas fetales
[ 88 ]
derivadas de ellas (13). Adicionalmente, el uso del TPNI como prueba de segundo nivel
supone un menor coste para el Sistema Nacional de Salud que mejorará en el futuro por
el descenso de los precios de la tecnología requerida, por lo que se espera su aplicación
progresiva en las regiones que aún no lo han incluido (4).
4. CRIBADO DE PREECLAMPSIA
El cribado de la preeclampsia comparte muchos puntos con el cribado de aneuploidías;
ambos son tiempo-dependientes y se basan en modelos multiparamétricos, ya que tam-
bién en este caso se incluyen factores maternos y parámetros bioquímicos y biofísicos
que deben expresarse como MoM.
Los factores maternos a tener en cuenta en este cribado incluyen algunos recogidos
también en el cribado de aneuploidías: edad materna, edad gestacional, peso, raza, tipo
de concepción (espontánea o mediante reproducción asistida), antecedentes de diabetes
y consumo de tabaco; y otros relacionados intrínsecamente con la preeclampsia: hiper-
tensión crónica, antecedentes de lupus eritematoso o síndrome antifosfolípido, antece-
dentes personales y familiares de preeclampsia, y número de partos anteriores (3). La
historia clínica bien realizada mejora el rendimiento del modelo.
Respecto a los parámetros bioquímicos y biofísicos, 4 han resultado ser los más prome-
tedores: tensión arterial media (MAP), índice de pulsatibilidad de las arterias uterinas
(UtA-PI), factor de crecimiento placentario (PlGF) y PAPP-A (2).
Utilizando combinaciones de los marcadores anteriores se han elaborado diferentes

algoritmos para el cribado de preeclampsia. En este capítulo expondremos 2, el desarro-
llado por la Fetal Medicine Foundation (FMF), que es el más extendido, y el del Hospital
Clínic de Barcelona.
4.1. A lgoritmo de cribado de preeclampsia de la Fetal Medicine

Foundation (FMF)
La FMF publicó en 2018 un estudio donde evaluaba los cuatro marcadores ya mencionados,
MAP, UtA-PI, PlGF y PAPP-A, en solitario y en conjunto, dentro de un cribado de preeclampsia (1).
En este modelo, durante la primera visita de las pacientes, entre las semanas 11 y 13+6
de gestación, se recogía la información de los factores maternos y se realizaban las
mediciones de los parámetros bioquímicos (PlGF y PAPP-A) y biofísicos (MAP y UtA-PI). En
total 35,948 embarazos fueron incluidos en el estudio, de los cuales 1058 experimentaron
algún tipo de preeclampsia (1). Sus resultados se recogen en la tabla 2.
[ 89 ]
TABLA 2
Tasa de detección del cribado de preeclampsia (tasa de falsos positivos de 5 %
y 10 %) con parto en la semana < 32, 32+0-36+6, 37+0-39+6 y > 40 semana de
gestación utilizando diferentes combinaciones de marcadores
Tasa de falsos positivos (95 % IC)
Método 5% 10 %
de cribado < 32 32 -36 37 -39
+0 +6+0 +6
> 40 < 32 32 -36+6 37+0-39+6 > 40
+0
semanas semanas semanas semanas semanas semanas semanas semanas

Factores 42 34 31 21 53 48 41 30
maternos (30-55) (27-40) (27-35) (16-26) (40-65) (42-55) (37-45) (25-36)
Factores maternos +
48 43 35 21 65 58 48 34
MAP
(36-61) (36-50) (31-39) (17-27) (52-76) (51-64) (44-52) (28-40)
55 43 33 21 65 58 43 31
UtA-PI
(42-67) (37-50) (29-37) (16-27) (52-76) (52-65) (38-47) (26-37)
44 39 32 20 59 52 42 31
PAPP-A
(32-57) (33-46) (28-36) (15-25) (46-71) (45-58) (38-47) (25-37)
67 46 33 19 80 61 45 35
PlGF
(54-78) (39-52) (29-38) (15-25) (69-89) (54-67) (41-50) (29-42)
TAM, 56 52 36 23 80 67 49 36
UtA-PI (43-68) (45-58) (32-41) (18-29) (69-89) (60-73) (44-53) (30-42)
MAP, 52 47 36 22 65 59 50 36
PAPP-A (39-64) (40-54) (32-40) (17-28) (52-76) (53-66) (45-54) (30-42)
76 54 36 26 83 70 53 37
MAP, PlGF
(64-85) (47-60) (32-40) (21-32) (72-91) (63-76) (48-57) (31-44)
UtaAPI, 59 44 33 21 68 57 43 33
PAPP-A (46-71) (38-51) (29-37) (16-27) (56-79) (50-64) (39-48) (27-39)
UtA-PI- 74 53 34 21 83 65 46 35
PlGF (62-84) (46-59) (30-39) (16-26) (72-91) (59-72) (41-50) (29-41)
PlGF, 67 45 33 20 79 62 46 36
PAPP-A (54-78) (39-52) (29-37) (15-26) (67-88) (55-68) (41-50) (30-42)
MAP, UtA- 65 52 36 25 83 66 50 35
PI, PAPP-A (52-76) (45-59) (31-40) (19-30) (72-91) (60-73) (45-54) (29-41)
MAP, PlGF 76 54 36 26 85 69 53 39
PAPP-A (64-85) (47-61) (32-40) (21-32) (74-92) (63-75) (48-57) (33-45)
MAP, UtA- 82 60 37 27 89 71 53 38
PI, PlGF (70-90) (53-67) (33-42) (21-32) (79-96) (64-77) (48-57) (32-44)
UtA-PI, PlGF 76 52 34 21 83 65 46 36
PAPP-A, (64-85) (45-58) (30-38) (16-26) (72-91) (58-71) (42-51) (30-42)
MAP, UtA-PI, 82 59 37 26 89 71 54 38
PAPP-A, PlGF (70-90) (52-65) (33-41) (21-32) (79-96) (64-77) (49-58) (32-44)
Fuente: cita 1.
[ 90 ]
Como se ve reflejado en la tabla 2, individualmente todos los marcadores mejoran en

mayor o menor medida la tasa de detección de la preeclampsia, y se obtienen los mejo-
res resultados en la detección de la preeclampsia que aparece antes de la 32.ª semana,
destacando el PlGF, que en combinación con los factores maternos y una tasa de falsos
positivos del 10 %, sería capaz de detectar el 80 % de las preeclampsias anteriores a
la semana 32, y el 61 % de las comprendidas entre las semanas 31 y la 36+6.
Por otro lado, cuando se utilizan combinados existe una mejor tasa de detección para
todas las semanas, y la más alta es cuando se utiliza una combinación de todos ellos,
puesto que llega a detectar el 89 % de las preeclampsias anteriores a la 32.ª semana,
el 71 % entre las 31+0 y 36+6 semanas, el 54 % entre las 37+0 y 39+6, y el 38 % de las
posteriores a la semana 40. Se debe destacar que, una vez utilizados en combina-
ción, la aportación de la PAPP-A al algoritmo no mejora significativamente la tasa de
detección.
4.2. A lgoritmo de cribado de preeclampsia del Hospital Clínic

de Barcelona
El desarrollo de este algoritmo se basó en otro importante estudio en el que se incluye-
ron, además de los 4 marcadores utilizados por la FMF, la β-hCG libre y la forma soluble
de la tirosina quinasa-1 (sFlt-1) (3).
Existen diferencias metodológicas respecto al estudio de la FMF. La primera deriva del
momento en el que se midieron los parámetros bioquímicos, puesto que en este caso la
muestra de sangre se extrajo entre las semanas 8 y 11+6 de gestación (media en la sema-
na 10). En segundo lugar, los parámetros bioquímicos, aunque se determinaron en todos
los casos de preeclampsia que fueron 303, únicamente se midieron en 853 gestantes
que no desarrollaron posteriormente la enfermedad (3).
En el estudio multivariante que realizaron concluyeron que ni la PAPP-A ni la β-hCG
libre alcanzaban significación estadística, por lo cual no fueron incluidas en el algo-
ritmo (3).
Los resultados que obtiene este algoritmo son muy similares a los obtenidos por el
de la FMF. Concluyen que la combinación de marcadores (Tablas 3 y 4) obtiene los
mejores resultados, acercándose al 90 % de detección en el caso de preeclampsia
precoz y al 57 % en la tardía cuando se utilizan la MAP, el UtA-PI y el PlGF junto a los
factores maternos.
Al mismo tiempo, añaden un marcador más que podría mejorar la tasa de detección, el
sFlt-1, sin embargo se requieren más estudios para evaluar su utilización en la práctica
clínica habitual (3).
[ 91 ]
TABLA 3
Valores predictivos del cribado para la preeclampsia precoz
Método de cribado AUC (IC 95 %)
5% 10 %
Riesgo a priori 0,757 (0,687-0,827) 47,4 (46,4-48,4) 49,1 (48,1-50,1)
MAP (MoM) 0,830 (0,760-0,899) 56,1 (55,1-57,1) 64,9 (63,9-65,9)
UtA-PI (MoM) 0,823 (0,758-0,888) 47,4 (46,4-48,4) 54,4 (53,4-55,4)
MAP y UtA-PI (MoM) 0,874 (0,816-0,932) 64,9 (63,9-65,9) 71,9 (71-72,8)
PlGF 0,788 (0,692-0,884) 70,2 (69,3-71,1) 77,2 (76,3-78)
sFlt-1 0,623 (0,512-0,733) 47,4 (46,4-48,4) 52,6 (51,6-56,6)
sFlt-1/PlGF ratio 0,838 (0,751-0,924) 82,5 (81,7-83,3) 82,5 (81,7-83,3)
PlGF y sFlt-1 0,827 (0,740-0,914) 80,7 (80-81,5) 80,7 (80-81,5)
A priori, MAP, UtA-PI 0,906 (0,856-0,955) 71,9 (71-72,8) 80,7 (80-81,5)
A priori, MAP, UtA-PI
0,945 (0,907-0,983) 82,5 (81,7-83,3) 89,5 (89,9-90,1)
y PlGF
0,885 (0,827-0,944) 71,9 (71-72,8) 77,2 (76,3-78)
y sFlt-1
A priori, MAP, UtA-PI,
0,947 (0,908-0,985) 80,7 (80-81,5) 89,5 (89,9-90,1)
y ratio
0,978 (0,966-0,990) 87,7 (87-88,4) 91,2 (90,6-91,8)
PlGF y sFlt-1
Fuente: cita 3.
TABLA 4
5% 10 %
Riesgo a priori 0,722 (0,687-0,757) 32,5 (31,6-33,5) 39,4 (38,4-40,4)
MAP (MoM) 0,636 (0,590-0,681) 31,7 (30,8-32,6) 41,1 (40,1-42,1)
UtA-PI (MoM) 0,668 (0,627-0,709) 26,8 (25,9-27,7) 36,6 (35,6-37,6)
MAP y UtA-PI (MoM) 0,736 (0,697-0,776) 37,4 (36,4-38,4) 51,6 (50,6-52,6)
PlGF 0,646 (0,591-0,700) 58,1 (57,1-59,1) 61 (60-62)
(Continúa en página siguiente)
[ 92 ]
T A B L A 4 (Cont.)
5% 10 %
sFlt-1 0,640 (0,587-0,693) 53,7 (52,7-54,7) 56,1 (55,1-57,1
sFlt-1/PlGF ratio 0,704 (0,653-0,755) 64,6 (63,6-65,6) 65,4 (64,4-66,4)
PlGF y sFlt-1 0,707 (0,655-0,759) 65,4 (64,4-66,4) 67,5 (66,5-68,4
A priori, MAP, UtA-PI 0,794 (0,759-0,829) 44,7 (43,7-45,7) 56,5 (55,5-57,5)
0,834 (0,799-0,869) 56,5 (55,5-57,5) 67,5 (66,5-68,4)
y PlGF
0,806 (0,769-0,844) 54,5 (53,5-55,5) 63 (62-64)
y sFlt-1
0,849 (0,816-0,882) 62,6 (61,6-63,6) 72,8 (71,9-73,7)
y ratio
0,871 (0,841-0,902) 68,3 (67,4-69,2) 76,4 (75,5-77,2)
PlGF y sFlt-1
Fuente: cita 3.
4.3. Combinación del cribado de preeclampsia y de aneuploidías

Una vez analizados los modelos de cribado existentes tanto para preeclampsia como
para aneuploidías, y con el objetivo de minimizar las molestias ocasionadas a las ges-
tantes, entra la cuestión de si podrían realizarse ambos en la misma visita.
Al analizar los parámetros ecográficos y biofísicos no parece haber ninguna incom-
patibilidad entre ellos, puesto que en los algoritmos utilizados se realiza la medición
de la tensión arterial media y el índice de pulsatibilidad de las arterias uterinas entre
las semanas 11 y 13+6, momento en el que se realiza también la ecografía del cribado
de aneuploidías del primer trimestre, de manera que se pueden incluir en esta misma
visita. El problema surge en relación con los parámetros bioquímicos.
Al analizar el cribado de aneuploidías veíamos que las mejores tasas de detección se
conseguían al realizarse la extracción sanguínea entre las semanas 9 y 10+6, momento
en el que se observan las mayores diferencias entre las MoM de PAPP-A de gestantes
con fetos euploides y aneuploide. Sin embargo, aunque en el estudio del Hospital Clínic se
determinase el PlGF entre la semana 8 y la 11+6, la FMF realiza siempre sus mediciones
entre las semanas 11 y 13+6, por lo que nos encontraríamos ante una incompatibilidad
temporal. Para poder superar esta dificultad es necesario conocer el comportamiento
[ 93 ]
del PlGF a lo largo del embarazo y las diferencias que aparecen entre las gestantes que
no llegan a desarrollar preeclampsia y las que sí la desarrollarán (Figura 5).
Durante el primer trimestre del embarazo los niveles de PlGF aumentan en las gestan-
tes sanas, sin embargo, se mantienen constantes en aquellas que desarrollarán una
preeclampsia. Esta diferencia comienza a ser significativa a partir de la 10.ª semana,
momento que coincide con la media de las determinaciones del estudio del Hospital
Clínic y alcanza su máximo al final de la 13.ª semana (14).
Con esta información, podemos encontrar un punto de convergencia en el que se podrían
determinar los parámetros bioquímicos de ambos cribados, la 10.ª semana. Clínicamente
no es posible establecer un único momento para la realización de un cribado, de mane-
ra que, observando el comportamiento del PlGF ya desde el final de la 9.ª semana, sus
niveles comienzan a aumentar en las gestantes sanas respecto a las que desarrollarán
una preeclampsia (14), por lo que desde este momento hasta la 10.ª semana cumplida
es posible la combinación del cribado de preeclampsia y de aneuploidías.
80 Control
PE
60
PIGF, pg/mL
40
20
0
8 10 12 14
Edad gestacional (semanas)
Figura 5. Progresión de los niveles de PlGF durante el primer trimestre de gestación en pacientes que desarrollaron pree-
clampsia precoz frente a gestantes sin preeclampsia utilizando un análisis de regresión lineal (14).
5. CONCLUSIONES
Como se ha podido comprobar a lo largo del capítulo, la preeclampsia cumple los criterios
requeridos para ser incluida en un programa de cribado, tanto a nivel de enfermedad
como por la existencia de marcadores útiles en su detección precoz.
[ 94 ]
Respecto a los marcadores que se han estudiado para el cribado de preeclampsia,

tres han demostrado tener los mejores resultados, la tensión arterial media, el índice
de pulsatibilidad media de las arterias uterinas y el PlGF. Por su parte, la determina-
ción de la PAPP-A, aunque muy útil en el cribado de aneuploidías, no aporta beneficios
en el cribado de la preeclampsia a una combinación de los tres anteriores. Un marcador
prometedor, pero que aún no cuenta con la evidencia suficiente para ser incluido en un
programa de cribado, es el sFlt-1.
A su vez, es posible combinarlo con un programa de cribado que se encuentra perfecta-
mente implantado en nuestro país, como es el de aneuploidías. De este modo, la medición
de la tensión arterial media y del índice de pulsatibilidad medio de las arterias uterinas
se puede realizar en la misma visita ecográfica en que se mide la translucencia nucal, a
la vez que se puede aprovechar el margen temporal en el que se solapan las determi-
naciones bioquímicas de ambos programas. Todo ello facilitaría su aceptación por parte
de las gestantes y mejoraría su efectividad.
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– Ponencia de Cribado Poblacional del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social.
Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/Ponen-
ciaCribadoPoblacional.htm
[ 96 ]
7
Pre ve n c ió n :
e st u d i o A S P R E
Natalia Abadía Cuchí, C A P Í TU LO
Cristina Luna Álvarez,
María Guarga Montori,
Sara Ruiz Martínez
1. INTRODUCCIÓN
Las razones por las que se lleva años intentando buscar un tratamiento profiláctico de
la preeclampsia son múltiples. En primer lugar, porque el único tratamiento curativo
existente hasta ahora es la finalización de la gestación. Esto no supone un gran proble-
ma cuando la preeclampsia se presenta a término, pero puede ser un gran problema en
el caso de la preeclampsia pretérmino. Esto hace que la tasa de prematuridad en fetos
de madres con preeclampsia esté aumentada con el consecuente aumento de las com-
plicaciones neonatales derivada de esta. Además, estos fetos tienen cuatro veces más
riesgo de presentar restricción del crecimiento intrauterino (CIR) y oligohidramnios. Por
lo tanto, otra razón para intentar evitar que aparezca esta enfermedad es el aumento de
la morbilidad y de la mortalidad perinatal.
Otro motivo es la morbilidad materna, tanto a corto plazo como a largo plazo. La pree-
clampsia es responsable de alrededor de 70.000 muertes maternas cada año en el
mundo (1), y estas pacientes tienen además un riesgo mayor de presentar hipertensión,
enfermedades cardiovasculares y enfermedad renal crónica años o incluso décadas des-
pués. La preeclampsia se asocia con un riesgo 4 veces mayor de presentar insuficiencia
cardiaca y 2 veces mayor de presentar enfermedad coronaria y de muerte por causa
cardiovascular tras ajustar por índice de masa corporal (IMC), edad y presencia o no de
diabetes mellitus (DM). Además, las mujeres que han presentado preeclampsia tienen un
riesgo 128 % mayor de ser diagnosticadas o morir por una enfermedad cardiovascular,
además de presentar un riesgo 76 % mayor de padecer una enfermedad cerebrovascular
y un riesgo más de 3 veces mayor de ser diagnosticada con hipertensión arterial (HTA)
que las mujeres que no habían presentado preeclampsia durante la gestación.
Por último, otro aspecto para tener en cuenta es el coste económico que supone esta
enfermedad. Un reciente estudio de cohortes concluyó que los costes derivados de la
atención materna y neonatal eran significativamente mayores en aquellas gestaciones
[ 97 ]
complicadas con preeclampsia que en las gestaciones no complicadas (2). Este aumento
de los costes se debía sobre todo a la atención al recién nacido, ya que según este estu-
dio en la cohorte de pacientes con preeclampsia se producía el parto 3 semanas antes
que en la cohorte de pacientes sin complicaciones.
En este capítulo se resumirá la evidencia existente hasta ahora sobre la profilaxis de
la preeclampsia con ácido acetilsalicílico y otros fármacos que podrían ser eficaces o
están en estudio.
2. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
La primera evidencia de que el ácido acetilsalicílico podría disminuir la incidencia de
preeclampsia durante la gestación la encontramos en un estudio de 1979 (3). Crandon e
Isherwood observaron que las gestantes que habían tomado ácido acetilsalicílico tenían
una tasa menor de preeclampsia. A partir de entonces se llevaron a cabo multitud de
estudios que trataron de explicar la razón por la que el ácido acetilsalicílico parecía
prevenir el desarrollo de la preeclampsia. El motivo lo encontramos en la relación entre
la fisiopatología de la enfermedad y en el mecanismo de acción del fármaco. Aunque la
fisiopatología de la preeclampsia no se conoce bien, la teoría más aceptada actualmente
se basa en un desequilibrio entre factores angiogénicos y antiangiogénicos en favor de
estos últimos debido a una producción excesiva.
2.1. Fisiopatología en preeclampsia y ácido acetilsalicílico

En gestaciones normales, alrededor de la 8.ª semana comienza la remodelación de las
arterias espirales, que finaliza entre las 16.ª y 20.ª semanas. Este proceso consiste en
la transformación de vasos de mediano-pequeño calibre con una gran capa muscular
en vasos de gran calibre que permitan el paso de un alto flujo de sangre a su través.
Debido a una defectuosa invasión trofoblástica del miometrio, esta transformación
ocurre en mucha menor medida en las gestaciones con preeclampsia. Esto tiene como
consecuencia un flujo útero-placentario menor, lo cual produce un ambiente hipóxico
que provoca una respuesta inflamatoria, la cual incluye la producción de factores
antiangiogénicos. La hipoxia induce a las plaquetas y a las células endoteliales a produ-
cir tromboxano A2, un potente vasoconstrictor, y reduce la producción de prostaciclina,
una sustancia vasodilatadora. El ácido acetilsalicílico es un inhibidor irreversible de la
ciclooxigenasa plaquetaria, que produce como efecto una reducción en la síntesis del
tromboxano de origen plaquetario y corrige así en cierta medida el desbalance entre
la producción de tromboxano y prostaciclinas característico de la preeclampsia. Esta
hipótesis se demostró en un ensayo clínico en el que se observó que la excreción de
tromboxano era menor en gestantes que tomaban ácido acetilsalicílico a bajas dosis
[ 98 ]
PREVENCIÓN: ESTUDIO ASPRE
sin disminuir la producción de prostaciclinas de origen endotelial (4). Desde entonces

multitud de ensayos clínicos se han llevado a cabo tratando de demostrar el efecto
protector del ácido acetilsalicílico.
2.2. Primeros estudios sobre el ácido acetilsalicílico en preeclampsia

El primer ensayo clínico aleatorizado sobre la eficacia del ácido acetilsalicílico en la
prevención de la preeclampsia se llevó a cabo en el año 1985 (5). En él, Beaufils y cols.
administraron 150 mg/día de ácido acetilsalicílico y 300 mg/día de dipiridamol a ges-
tantes con factores de riesgo de desarrollo de preeclampsia a partir de los 3 meses de
embarazo. Concluyeron que el tratamiento con antiagregantes reducía la tasa de pree-
clampsia, de CIR y de muerte fetal. A este estudio le siguieron varios ensayos clínicos
de pequeño tamaño que informaban de grandes reducciones de la tasa de preeclampsia
al administrar ácido acetilsalicílico a bajas dosis a embarazadas con factores de riesgo,
aunque estos resultados no se reprodujeron en ensayos de mayor tamaño.
En 1994 se realizó el estudio CLASP (6), el primer ensayo clínico aleatorizado doble ciego
diseñado con el tamaño suficiente como para aportar evidencia de alta calidad sobre la
seguridad del ácido acetilsalicílico y sobre sus efectos sobre la incidencia de preeclamp-
sia en mujeres con factores de riesgo de desarrollar la enfermedad. En él se incluyeron
9364 pacientes con factores de riesgo de preeclampsia, pacientes diagnosticadas de
preeclampsia o pacientes con fetos CIR sin preeclampsia y se asignaron aleatoriamente
a recibir 60 mg de ácido acetilsalicílico o placebo. Los autores observaron una reducción
de la incidencia de preeclampsia del 12 % entre las pacientes que recibieron ácido aceti-
lsalicílico, aunque esta reducción no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, se
observó que la reducción de la incidencia de preeclampsia era significativamente mayor
entre las pacientes que habían recibido el ácido acetilsalicílico antes de la semana 20 de
gestación. También se sugirió que el ácido acetilsalicílico era más eficaz para reducir la
preeclampsia que aparecía pretérmino.
Sin embargo, cuando los resultados de este y otros ensayos clínicos se combinan en un
metaanálisis, los resultados apoyan la tendencia que ya se había observado. Un metaaná-
lisis en el año 2007 realizado por Askie y cols. (7) concluyó que el ácido acetilsalicílico redu-
cía el riesgo relativo (RR) de preeclampsia en un 10 % (RR 0,90 [IC 95 % 0,84-0,97]), de
parto pretérmino antes de la 34.ª semana en un 10 % (RR 0,90 [IC 95 % 0,83-0,98]), y
de sufrir complicaciones graves del 10 % (RR 0,90 [IC 95 % 0,85-0,96]), sin diferen-
cias significativas entre subgrupos. No se observó una mayor incidencia de eventos
hemorrágicos en las mujeres que recibieron ácido acetilsalicílico. El metaánalisis
del grupo de Askie supuso un punto de inflexión, ya que a partir de la publicación de
este estudio se empezó a incluir el ácido acetilsalicílico como tratamiento preventi-
vo de la preeclampsia en mujeres de alto riesgo en las guías de algunas sociedades.
[ 99 ]
En 2010 se incluyó en algunas guías clínicas administrar 75 mg de ácido acetilsalicí-

lico diarios a las gestantes con alto riesgo de desarrollar preeclampsia a partir de la
12.ª semana de gestación hasta el parto.
Otro metaanálisis importante sobre este tema fue publicado en 2010 por Bujold y cols. (8).
En este estudio se analizó el efecto del ácido acetilsalicílico en función de la edad ges-
tacional al comienzo del tratamiento, antes o después de la 16.ª semana. Se escogió la
16.ª semana como punto de corte para diferenciar ambos grupos porque, en un metaa-
nálisis previo del mismo grupo, se observó que el tratamiento preventivo con ácido
acetilsalicílico en gestantes con el índice de pulsatilidad de arterias uterinas (IPAut)
patológico solo era eficaz cuando se administraba antes de la 16.ª semana (9). Como se
ha mencionado antes, la remodelación de las arterias espirales se inicia en la semana
8 y acaba entre las semanas 16 y 20 de gestación. Por lo tanto, según esta hipótesis la
administración de ácido acetilsalicílico después de la 16.ª semana ya no será eficaz. En
el estudio de 2010, los autores incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorizados y con-
trolados sobre el uso del ácido acetilsalicílico como profilaxis de la preeclampsia con el
objetivo de averiguar si se reproducían los resultados que obtuvieron en el metaanálisis
de 2009. Cada uno de los resultados se estratificó según la edad gestacional a la que
se iniciaba el tratamiento: antes y después de la 16.ª semana de gestación. El estudio
concluyó que el tratamiento profiláctico con ácido acetilsalicílico solo fue eficaz en el
subgrupo de pacientes que comenzaba el tratamiento antes de la 16.ª semana y que este
reducía la incidencia de preeclampsia en más de un 50 % (RR 0,47 [IC 95 % 0,34-0,65]).
La reducción de la incidencia de preeclampsia fue aún mayor en las formas graves de la
enfermedad (RR 0,09 [IC 95 % 0,02-0,37]). En cuanto al resto de los resultados secunda-
rios, se observó una reducción de la incidencia de hipertensión gestacional, de fetos CIR
y de parto prematuro, que fue mayor cuanto antes se iniciaba el tratamiento con ácido
acetilsalicílico. No se observó un aumento de los casos de desprendimiento prematuro
de placenta en las pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico.
En 2013, el mismo grupo publicó otro metaanálisis que corroboraba los resultados encon-
trados en el estudio de 2010. La incidencia de preeclampsia fue significativamente menor
en aquellas pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico de forma profiláctica (RR 0,62
[IC 95 % CI 0,49-0,78]), y este descenso fue aún mayor en el subgrupo de pacientes que
comenzaron el tratamiento antes de la 16.ª semana (RR 0,47 [IC 95 % 0,36-0,62]) (10). Se
observó además una disminución de la tasa de muerte perinatal en aquellas pacientes
que recibieron ácido acetilsalicílico antes de la 16.ª semana (RR 0,41 [IC 95 % 0,19-0,92]).
2.3. El estudio ASPRE

El estudio ASPRE es un ensayo clínico aleatorizado doble ciego multicéntrico interna-
cional diseñado para averiguar si la administración de ácido acetilsalicílico a bajas dosis
[ 100 ]
entre las semanas 11 y 14 de gestación y hasta la semana 36 reducía la incidencia de

preeclampsia pretérmino en mujeres de alto riesgo. Para ello primero había que definir
las mujeres con alto riesgo de desarrollar preeclampsia. En este estudio, los autores, en
lugar de cribar según factores de riesgo como tradicionalmente se había hecho hasta
entonces, diseñaron una calculadora de riesgo basada en el teorema de Bayes para
asignar a cada paciente un riesgo individual de desarrollar una preeclampsia pretérmino
en su gestación.
La razón por la que los autores decidieron desarrollar un método completamente nuevo
para realizar un cribado de preeclampsia es sencilla. En un estudio de 2013 se observó
que el cribado mediante factores de riesgo que se venía haciendo hasta entonces solo
detectaba un 43,3 % de las preeclampsias pretérmino con una tasa de falsos positivos
(TFP) del 10 % (11). Sin embargo, cuando este cribado se realizaba con factores biofí-
sicos y bioquímicos, las tasas de detección eran mucho mayores con la misma TFP. La
detección combinando el IPAut, la presión arterial media (PAM), el factor de crecimiento
placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) fue del
93,4 % para una TFP del 5 % para las preeclampsias que aparecían antes de la 34.ª sema-
na y del 61,1 % para todas las preeclampsias que aparecían antes de la 37.ª semana.
Cuando a estos factores se les añadían los factores maternos de alto riesgo, los autores
detectaron el 76,1 % de las preeclampsias que requirieron finalizar la gestación antes de
la semana 37 con una TFP del 9,7 % y un punto de corte para definir a las pacientes
de alto riesgo de 1:65.
Una vez seleccionado el método de cribado, ofrecieron a todas las pacientes con gesta-
ciones únicas que se sometían al cribado de aneuploidías entre las semanas 11 y 13+6
un cribado de preeclampsia. Los criterios de inclusión y exclusión del estudio están
resumidos en la tabla 1. Los autores establecieron el punto de corte en 1:100 para con-
siderar una gestación de alto riesgo. Un total de 26.941 mujeres fueron sometidas al
cribado de preeclampsia, de las cuales 2641 (11 %) fueron etiquetadas como alto riesgo
según el algoritmo de cribado. De estas, 1776 decidieron participar en el ensayo clínico.
Ochocientas setenta y ocho pacientes fueron aleatorizadas al brazo ácido acetilsalicílico
y 898 recibieron placebo hasta la 36.ª semana. Tras excluir los casos de aborto y de inte-
rrupción de embarazo, y las pérdidas durante el seguimiento, se realizó un análisis por
intención de tratar que incluyó a 1620 pacientes, 728 en el grupo ácido acetilsalicílico y
822 en el grupo placebo. El desarrollo del estudio está resumido en la figura 1.
En el grupo del ácido acetilsalicílico hubo 13 casos de preeclampsia pretérmino (1,6 %)

frente a 35 casos en el grupo control (4,3 %) con una odds ratio (OR) de 0,38 y un inter-
valo de confianza del 95 % de 0,20-0,74 (12). Es decir, hubo diferencias estadísticamente
significativas en la incidencia de la preeclampsia pretérmino entre ambos grupos a
favor del ácido acetilsalicílico. No se encontraron diferencias estadísticamente signi-
ficativas en ningún resultado secundario, entre los que se incluyen efectos adversos
tales como hemorragia posparto, malformaciones fetales o anomalías cromosómicas
[ 101 ]
TABLA 1
Criterios de inclusión y exclusión del estudio ASPRE
Criterios de inclusión Criterios de exclusión
Mayores de 18 años Menores de 18 años
Gestación única Gestación múltiple
Gestaciones con malformaciones fetales
Gestación viable entre la
mayores identificadas entre las semanas
semana 11 y 13+6
11 y 13+6
Mujeres inconscientes o gravemente
Comprender inglés, español, italiano, enfermas, con dificultad para el
francés o neerlandés aprendizaje o con enfermedades
mentales graves
Aportar documento
de consentimiento informado
Reclutamiento: gestaciones
únicas entre 11+0 y
13+6 semanas
n = 26.941
Alto riesgo
Bajo riesgo
de preeclampsia (≥ 1:100)
de preeclampsia
n = 2641
(< 1:100)
Decidieron participar 1776
Aspirina hasta semana 36 Placebo hasta semana 36

n = 878 n = 898 Control gestacional
798 se incluyeron 822 se incluyeron normal
en el análisis en el análisis
Figura 1. Desarrollo del estudio ASPRE (Fuente: cita 12).
[ 102 ]
fetales o efectos adversos típicos del ácido acetilsalicílico como la dispepsia, dolor de
cabeza o sangrado.
Aunque ninguno de los resultados secundarios obtuvo un resultado estadísticamente
significativo, se llevaron a cabo una serie de análisis secundarios que fueron el punto
de partida para el diseño de nuevos estudios. En uno de estos análisis secundarios
se demostró que el cribado desarrollado por los autores discriminaba mejor a las pacien-
tes de alto y de bajo riesgo que los criterios utilizados por el National Institute of Health
and Care Excellence (NICE) y la American Association of Obstetricians and Gynecologists
(ACOG). De todas las pacientes sometidas al cribado, 22.287 (64,3 %) cumplían al menos
un criterio de alto riesgo según la ACOG, y por lo tanto recibirían 81 mg de ácido acetil-
salicílico como profilaxis de preeclampsia. La incidencia de preeclampsia pretérmino en
este grupo de mujeres fue de 0,97 %. Dentro de este grupo, la incidencia de preeclampsia
pretérmino en el subgrupo con cribado positivo según el nuevo algoritmo fue 4,8 % y en el
subgrupo con cribado negativo fue 0,25 %. Mil trescientas noventa y dos mujeres tenían
al menos un factor de alto riesgo según la guía NICE con una incidencia de preeclampsia
pretérmino de 5,17 %. Dentro de este grupo, la incidencia de preeclampsia pretérmino en
aquellas mujeres con un cribado de alto riesgo fue 8,71 % y en aquellas con un cribado
de bajo riesgo fue 0,65 %. A la vista de estos resultados los autores concluyeron que el
cribado de preeclampsia pretérmino combinando factores maternos, marcadores biofí-
sicos y marcadores bioquímicos era muy superior al cribado por factores de riesgo que
recomendaban las guías clínicas.
En otro análisis secundario se estudió la eficacia del ácido acetilsalicílico dividiendo a
las mujeres que habían participado en el ensayo clínico según características médicas e
historia obstétrica. Concluyeron que la eficacia del ácido acetilsalicílico no variaba en nin-
guno de los subgrupos de mujeres excepto en aquellas con hipertensión crónica previa a
la gestación, en las que el tratamiento preventivo con ácido acetilsalicílico a 150 mg no
demostró reducir de forma significativa la incidencia de preeclampsia pretérmino (13).
Aunque el ensayo clínico no demostró que el ácido acetilsalicílico a bajas dosis mejorara
los resultados neonatales, en un análisis secundario se observó que, a pesar de que en
la tasa de ingreso en la UCI neonatal no hubo diferencias estadísticamente significativas
entre ambos grupos de tratamiento, la estancia de los recién nacidos en la UCI era un
70 % más corta en el grupo de neonatos cuyas madres recibieron ácido acetilsalicílico
(14). Los autores atribuyeron este descenso de la estancia en la UCI neonatal a la dis-
minución de la necesidad de finalizar las gestaciones de forma prematura, sobre todo
antes de la 32.ª semana.
En un último análisis secundario del estudio ASPRE se observó que con el nuevo cri-
bado de preeclampsia se podía predecir también la incidencia de fetos con CIR con una
tasa de detección bastante aceptable, sobre todo para los percentiles más bajos y para
aquellos casos que cursaban además con preeclampsia. De forma global, se redujo la
tasa de fetos CIR prematuros en un 40 % y de fetos CIR precoces en un 73 %. Debido a
[ 103 ]
la reducción en la incidencia de preeclampsia en el grupo ácido acetilsalicílico, la tasa

de fetos CIR prematuros se redujo en un 70 % y en un 90 % en aquellos casos de parto
antes de la 32.ª semana. Basándose en estos resultados, los autores estimaron que el
screening de preeclampsia en el primer trimestre y el uso profiláctico de ácido acetil-
salicílico en mujeres de alto riesgo podría reducir la tasa de fetos CIR prematuros en un
20 % y de fetos CIR precoces en un 40 % (15).
Podemos concluir que el estudio ASPRE es un estudio muy bien diseñado que aporta
evidencia de muy alta calidad en favor del ácido acetilsalicílico como fármaco profiláctico
de la preeclampsia en mujeres seleccionadas. Aunque en el análisis principal ninguno de
los objetivos secundarios obtuvo un resultado estadísticamente significativo, sí se han
obtenido resultados interesantes en análisis secundarios posteriores, que deberán con-
firmarse con nuevos ensayos clínicos diseñados específicamente para estos objetivos.
3. OTROS FÁRMACOS
3.1. Calcio
Una revisión sistemática de la fundación Cochrane ha concluido que existe evidencia
de baja calidad de que los suplementos de calcio (al menos 1 g diario) podrían reducir
el riesgo de preeclampsia e hipertensión comparados con placebo o no tratamiento. La
reducción de riesgo solo fue estadísticamente significativa en las pacientes cuya dieta
contenía menos de 900 mg de calcio al día. De hecho, la dieta pobre en calcio está aso-
ciada a un aumento de la prevalencia de hipertensión.
3.2. Heparina
Se ha sugerido que el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) podría reducir la
recurrencia de complicaciones en pacientes seleccionadas de alto riesgo, aunque recien-
tes estudios han concluido que el tratamiento con HBPM no ofrece beneficios adicionales.
3.3. Estatinas
Existe la hipótesis de que las estatinas podrían reducir el riesgo de preeclampsia debido
a su efectividad preventiva primaria y secundaria de la morbilidad y mortalidad por causa
cardiovascular. Modelos animales parece apoyar esta hipótesis, pero son necesarios más
estudios que evalúen la seguridad de las estatinas durante la gestación antes de llegar
a una conclusión. En este momento las estatinas están contraindicadas en el embarazo.
[ 104 ]
4. ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

4.1. Guía NICE
En 2019 se actualizó la guía NICE sobre trastornos hipertensivos de la gestación. A pesar
de que el estudio ASPRE se publicó en el año 2017, la guía NICE sigue recomendado el
cribado de mujeres de alto riesgo según características maternas e historia obstétrica.
El único cambio respecto a la guía de 2010 es la dosis recomendada, que en la actuali-
dad es de entre 75 y 150 mg. Las recomendaciones de la guía NICE para la profilaxis de
preeclampsia están resumidas en la tabla 2.
TABLA 2
Recomendaciones de la guía NICE 2019
Ácido acetilsalicílico a bajas dosis Ácido acetilsalicílico a bajas dosis
(75-150 mg) a partir de la semana (75-150 mg) a partir de la semana
12 con uno o más 12 con dos o más
Enfermedad hipertensiva
Nulíparas
en gestación previa
HTA crónica Edad materna > 40 años
Enfermedad renal crónica IMC ≥ 35
Diabetes mellitus tipo 1 o 2 Periodo intergenésico > 10 años
Lupus eritematoso sistémico/síndrome
Antecedentes familiares de preeclampsia
antifosfolípido
Gestación múltiple
Fuente: Webster K, Fishburn S, Maresh M, Findlay SC, Chappell LC; Guideline Committee. Diagnosis and
management of hypertension in pregnancy: summary of updated NICE guidance. BMJ 2019;366:l5119.
4.2. Guía ACOG

La guía americana también ha sido actualizada en 2019, y al igual que la guía NICE, sigue
recomendando el cribado de preeclampsia por factores de riesgo. Estos criterios están
resumidos en la tabla 3. Según los autores de la guía no hay evidencia suficiente para reco-
mendar de forma general el cribado basado en características bioquímicas y ecográficas
debido a que no hubo diferencias en la tasa de preeclampsia entre los subgrupos de pacien-
tes y que la incidencia de preeclampsia en el grupo control fue la mitad de la esperada.
[ 105 ]
TABLA 3
Recomendaciones sobre la prevención de la preeclampsia con ácido
acetilsalicílico del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos
Recomienda ácido acetilsalicílico Considerar ácido acetilsalicílico
(81 mg) entre las semanas 12 y 28 (81 mg) entre las semanas 12 y 28
con uno o más con dos o más
Antecedentes de preeclampsia Nulíparas
Gestación múltiple Edad materna ≥ 35 años
HTA crónica Periodo intergenésico > 10 años
Enfermedad renal crónica IMC ≥ 30
Antecedentes familiares de preeclampsia
Diabetes mellitus tipo 1 o 2
(madre/hermana)
Lupus eritematoso sistémico/ Factores socioeconómicos (afroamericanas,
síndrome antifosfolípido bajo nivel socioeconómico)
Fuente: ACOG Practice Bulletin No. 202: Gestational Hypertension and Preeclampsia. Obstet Gynecol
2019;133(1):e1-e25.
5. EVIDENCIA ACTUAL: FUNDACIÓN COCHRANE

En octubre de 2019 se publicó una revisión sistemática de la Fundación Cochrane que
incluye el estudio ASPRE y resume toda la evidencia sobre el ácido acetilsalicílico y la
preeclampsia publicada hasta ahora. Los autores incluyeron 79 ensayos clínicos. Se con-
cluyó que la administración de ácido acetilsalicílico a bajas dosis aporta de pequeños a
moderados beneficios incluyendo una reducción del 18 % en tasa de preeclampsia glo-
balmente, una reducción del 9 % en la tasa de parto pretérmino y una reducción del 10 %
en la tasa de fetos con CIR. También se observó un pequeño aumento en la incidencia de
hemorragia posparto y de desprendimiento prematuro de placenta que no fueron estadís-
ticamente significativos. Hay que tener en cuenta que el estudio ASPRE es solo un estudio
y que las revisiones sistemáticas se realizan con todos los ensayos clínicos publicados,
por lo que sus resultados quedan camuflados en el conjunto de todos los ensayos clínicos.
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[ 107 ]
Cr i b a d o d e l a
p re e c l am p s ia e n e l
se g u n d o t rime s t re
8
d e l a g e s t ac ió n ,
¿ d e ma s ia d o t a rde?
Diego Aparicio Pelaz, C A P Í TU LO
Alba Alonso Llorente
Bioquímica Clínica. Hospital Clínico Universitario Lozano
Blesa. Zaragoza
1. INTRODUCCIÓN
El cribado de la preeclampsia (PE) en el segundo trimestre puede parecer a simple
vista un acto sin sentido o que puede llevar a resultados inconclusos. Sin embargo, este
cribado puede ser útil, por ejemplo, para la reconfirmación de los resultados del criba-
do del primer trimestre o para una nueva evaluación de riesgo y detectar los grupos
que pueden desarrollar preeclampsia precoz y requerirán un seguimiento exhaustivo, o
incluso detectar grupos de riesgo de preeclampsia pretérmino.
Tradicionalmente, el asesoramiento del riesgo en segundo tercio del embarazo ha sido
determinado principalmente por la ecografía doppler de las arterias uterinas, sin embar-
go, el valor predictivo positivo de esta técnica es muy bajo. En los últimos años se han
llevado a cabo diferentes estudios e investigaciones que evalúan la adición de los factores
angiogénicos y antiangiogénicos a esta técnica, derivando así en un cribado que realiza
una selección más precisa de las mujeres que pueden padecer esta patología. Estos
factores ya son utilizados en el cribado del primer trimestre, como por ejemplo el factor
de crecimiento placentario (PlGF, por sus siglas en inglés) que se incluye en algoritmos
matemáticos predictores junto con otros factores como son la tensión arterial media o
la ya mencionada ecografía doppler de las arterias uterinas.
Numerosos autores discrepan sobre la relevancia de un cribado en el segundo trimestre. En
este capítulo se examinarán diferentes estudios, marcadores y sus conclusiones respecto
a la predicción y utilidad de este cribado. De este modo se discutirá e invitará al lector a
realizar su propio juicio sobre la pregunta inicial de este texto: «¿es demasiado tarde?».
[ 109 ]
2. LA NECESIDAD DE UN CRIBADO EN EL SEGUNDO TRIMESTRE

DE LA GESTACIÓN
Hoy en día, una detección en el primer trimestre de una alta probabilidad de padecer
preeclampsia deriva en el suministro de una profilaxis, ácido acetilsalicílico a bajas dosis.
No obstante, el comienzo con esta profilaxis solo está indicado en el primer tercio del
embarazo. Por lo tanto, ¿qué utilidad tendría un cribado en el segundo trimestre de la
gestación si la profilaxis ya no sería adecuada? Sin embargo, el objetivo en este caso es
diferente, puesto que un cribado positivo en el segundo trimestre sería muy eficaz para
la monitorización de aquellas pacientes con riesgo de padecer preeclampsia y de este
modo se podrían tomar las medidas clínicas necesarias con anterioridad a la aparición
de la enfermedad.
La utilidad o necesidad de un cribado en el segundo tercio del embarazo se trata de un
punto polémico con opiniones a favor y en contra. Diferentes factores como la historia
clínica materna, factores físicos, biofísicos o bioquímicos han sido evaluados para obtener
los mejores resultados dentro de este cribado. Hasta estos últimos años, el uso de la
ecografía doppler de las arterias uterinas ha sido el principal marcador que se ha tenido
en cuenta a la hora de asesorar o predecir la preeclampsia en el segundo trimestre. No
obstante, ya existen algunos algoritmos que pueden ayudar a predecir una preeclampsia
pretérmino en el segundo trimestre. Un estudio realizado en Australia en el 2018 com-
para la utilidad de tres de estos algoritmos (propuestos por las sociedades científicas
NICE, ACOG y FMF) y llega a la conclusión de que una combinación de factores, como son
la presión arterial media (MAP), la ecografía doppler de arterias uterinas y los factores
maternos, sí pueden ayudar a predecir una preeclampsia pretérmino en comparación
con el uso de estos factores por separado (1). Por lo tanto, esto podría indicar que el uso
de algoritmos, en vez de únicamente la ecografía doppler, tendría mejores resultados.
El uso de marcadores bioquímicos para la predicción de la preeclampsia en el segundo
trimestre también puede ser un factor importante a la hora de realizar este cribado (2).
Un estudio de casos y controles anidados realizado en 2014 propone que tanto la PAPP-A
(proteína plasmática A asociada al embarazo) como el PlGF durante el segundo trimestre
tienen una fuerte asociación con la preeclampsia precoz/severa con la PAPP-A y PlGF en
el segundo trimestre. Sin embargo, concluye que esta disminución no es significativa-
mente diferente a la ya vista del primer trimestre. Por lo tanto, el cribado utilizando solo
marcadores bioquímicos no sería de utilidad. No obstante, como punto final, completa el
estudio sugiriendo que el uso de marcadores bioquímicos junto con la medida ecográfica
de la pulsatilidad de las arterias uterinas sí podrían ser un buen punto de partida para
un cribado en este tercio del embarazo.
El PlGF parece ser un marcador bioquímico que se puede utilizar para el cribado de
preeclampsia, no solo en el primer trimestre, sino también en el segundo. Una revisión
[ 110 ]
CRIBADO DE LA PREECLAMPSIA EN EL SEGUNDO TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN, ¿DEMASIADO TARDE?
realizada en 2017 observó que 15 estudios incluían la medición de este factor bioquími-
co junto con el sFlt-1 (forma soluble de la tirosin quinasa-1 similar al fms) a la hora de
diagnosticar o predecir la preeclampsia (3). La ratio de estos dos marcadores era más
alta en aquellas mujeres que presentaron la enfermedad. Sin embargo, no se encontró un
punto óptimo dentro de la gestación para medir estos marcadores y darles una utilidad
dentro del cribado en el segundo trimestre.
A la vista de los estudios y revisiones realizados en los últimos años, parece indicar que
numerosos factores pueden influir en la predicción de la preeclampsia en el segundo
trimestre. No obstante, su uso y utilidad aún son confusos o ineficaces. En los próximos
apartados de este capítulo se describirán diferentes estudios que intentarán aclarecer
la aplicación de este cribado.
3. EL ESTUDIO PROGNOSIS, LA INTRODUCCIÓN DE LA RATIO sFlt-1/PlGF

Uno de los principales factores fisiopatológicos de la preeclampsia es la insuficiencia
placentaria, la cual se cree que es debida a una desregulación de los factores proan-
giogénicos y antiangiogénicos. Durante el curso y previamente a la aparición de esta
patología, la concentración sérica del factor antiangiogénico sFlt-1 está aumentada, sin
embargo los niveles del factor proangiogénico PlGF están disminuidos. Es decir, la ratio
formada por estos dos factores sFlt-1/PlGF aumenta, pero su valor predictivo en mujeres
con sospecha de esta enfermedad todavía no estaba aclarado.
PROGNOSIS se trata de un estudio prospectivo, multicéntrico y observacional publicado

en 2016 que deseaba validar el valor de la ratio sFlt-1/PlGF como predictor de la ausencia
o presencia de preeclampsia a corto plazo (4). Catorce países participaron en este estudio
en el que el objetivo principal era obtener y validar un punto de corte para la ratio sFlt-1/
PlGF. El diseño se basó en una fase de desarrollo con una cohorte de 500 participantes
para realizar un modelo predictivo el cual luego se validó utilizando datos adicionales de
otros 550 participantes, respectivamente 101 y 98 mujeres fueron diagnosticadas pos-
teriormente de preeclampsia en cada cohorte.
Durante la fase de desarrollo se observó que la media obtenida para la ratio era mayor en
las participantes que desarrollaron la enfermedad tanto a la semana como a las 4 sema-
nas de la medida de la ratio, obteniéndose como resultado un punto de corte de 38. En la
figura 1 se pueden observar los resultados obtenidos tanto para cohorte de desarrollo
como de validación, donde se aprecia un aumento significativo de la ratio en aquellas
mujeres que desarrollaron posteriormente preeclampsia. Tomando 38 como punto de
corte se comprobó, gracias a la cohorte de validación, que el valor predictivo negativo
de esta ratio era de 99,3 % (IC 95 %, 98,9-99,9), sin embargo, su valor predictivo positi-
vo era de 36,7 % (IC 95 %, 28,4-45,7).
[ 111 ]
Cohorte de desarrollo Cohorte de validación
1000.0
Ratio de sFlt-1 a PlGF
100.0
38.0
10.0
1.0
0.1
No preeclampsia Preeclampsia No preeclampsia Preeclampsia

(n = 399) (n = 101) (n = 452) (n = 98)
Estudio general de la preeclampsia
Figura 1. Ratio sFlt-1/PlGF para los participantes con o sin preeclampsia tanto de las cohortes de desarrollo como de validación.
La línea punteada representa el punto de corte establecido para la ratio sFlt-1/PlGF de 38 (4).
A la vista de estos resultados, el estudio PROGNOSIS proporcionó un valor concreto para

la ratio sFlt-1/PlGF independiente de la semana de gestación que ayudaba a predecir la
preeclampsia a corto plazo (enfermedad diagnosticada a la semana o a las 4 semanas
desde la medida de la ratio). El valor predictivo positivo obtenido parece indicar una leve
mejora sobre la predicción de la aparición de la enfermedad en comparación a otros
factores como podrían ser las variables clínicas (proteinuria, presión arterial, etc.). No
obstante, el valor predictivo negativo es excelentemente bueno, por lo que este estudio
podría concluir que ese valor de ratio sí sería útil a la hora de predecir la ausencia de
preeclampsia a corto término.
4. ESTUDIO DE LA PREECLAMPSIA PRECOZ EN ESPAÑA

(RATIO sFlt-1/PlGF EN EL SEGUNDO TRIMESTRE)
El estudio PROGNOSIS desarrolló un punto de corte para la ratio formado por estos
dos factores utilizándose como modelo para la predicción de la preeclampsia (4). A la
vista de los resultados obtenidos en dicho estudio, se planteó la idea de evaluar esta
[ 112 ]
ratio para su uso en las semanas 20, 24 y 28 de gestación como marcador predictivo en
la preeclampsia precoz y esto dio lugar al estudio STEPS (Study of Early Pre-eclampsia
in Spain) (5).
STEPS se trató de un estudio prospectivo, multicéntrico y de doble ciego realizado en
España en el año 2017 en el que participaron mujeres embarazadas que cumplían algún
criterio para poder ser consideradas como población de riesgo para padecer preeclamp-
sia. Se obtuvieron diferentes parámetros en las semanas 20, 24 y 28 de gestación, de
entre los que se pueden destacar la determinación de sFlt-1, PlGF, medición de la pulsa-
tilidad de las arterias uterinas y medida de la presión sanguínea o proteinuria. Un total de
729 mujeres fueron elegidas para la investigación de las cuales 78 (10,7 %) desarrollaron
una preeclampsia, de las que 24 fueron precoces y 54 tardías. En el estudio estadístico,
la ratio sFlt-1/PlGF fue transformada a escala logarítmica para corregir la asimetría
estadística antes de cualquier cálculo.
En el grupo control, la ratio sFlt-1/PlGF medida en cualquiera de las tres semanas selec-
cionadas siempre permaneció por debajo de 7. Sin embargo, al comparar estos resul-
tados con los de las mujeres que desarrollaron una preeclampsia precoz, se observó
una diferencia significativamente mayor en cualquiera de las 3 semanas. No obstante,
el resultado de la ratio únicamente permitió diferenciar fácilmente el grupo control y el
de preeclampsia tardía en la semana 28 (Figura 2). Estos resultados sugirieron que la
introducción de la ratio sFlt-1/PlGF puede ayudar a mejorar la predicción de preeclamp-
sia de inicio temprano.
p < 0.001
Ratio (sFlt-1/PlGF (escala logarítmica)
75 PE inicio precoz
PE inicio tardío
50
Control
p < 0.001
p < 0.001
20
10
p = 0.15 p < 0.001
7 p = 0.21
5
20 24 28
Edad gestacional (semanas)
Figura 2. Ratio sFlt-1/PlGF a las semanas 20, 24 y 28 de gestación para el grupo control, y los grupos que desarrollaron tanto
preeclampsia precoz como tardía (5).
[ 113 ]
El desarrollo de un modelo predictivo en el segundo trimestre se realizó mediante una

regresión logística multivariable utilizando diversos factores maternos, la historia médica
y los biomarcadores. Estos factores fueron incluidos basándose en un modelo de regre-
sión logística LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) para la selección
de variables. Los coeficientes derivados de este análisis se utilizaron como pesos para
crear un normograma que ayude a predecir la preeclampsia precoz de una manera rápi-
da y sencilla (Figura 3). Realizando un análisis con diferentes factores y a los 3 puntos
de tiempo escogidos, se llegó a la conclusión de que la ratio sFlt-1/PlGF, la medida de la
presión arterial media, la multiparidad y el hecho de haber sufrido PE previamente son
los factores más importantes a la hora de realizar un cribado de la PE precoz en este
segundo tercio del embarazo.
El estudio STEPS pone en evidencia que la ratio sFlt-1/PlGF es significativamente mayor
en mujeres que desarrollaron preeclampsia y que la combinación de este con otros
factores puede dar un modelo de cribado de preeclampsia precoz con especificidad y
sensibilidad mayores que aquellos modelos en los que se incluyen otros factores con-
siderados tradicionalmente de gran importancia en la preeclampsia, como puede ser la
medida de la pulsatilidad de las arterias uterinas. Resultados anormales en la medida
de este factor están relacionados fisiopatológicamente con el desarrollo de la pree-
Puntos
Ratio sFlt-1/PlGF
Presión arterial media

No
Multiparidad
Sí Sí
PE previa
No
Total
Predictor
Riesgo de PE
Figura 3. Normograma para la estimación del riesgo de PE precoz a las 24 semanas. Para realizar el cálculo de probabilidad,
se traza una línea vertical desde el factor predictor (sFlt-1/PlGF ratio, presión arterial media, multiparidad o PE previa) a la
línea de puntos. Tras esto, todos los puntos son sumados, el valor de la suma es introducido en la línea de puntos totales y,
con una recta vertical hacia abajo, se calcula la probabilidad de riesgo de PE (Fuente: cita 5).
[ 114 ]
clampsia, pero la introducción de este dentro del modelo no aumentaba sustancialmente

su capacidad de predicción. Desde un punto de vista práctico, la medida mediante una
ecografía doppler de la pulsatilidad de las arterias uterinas es complicada y necesita de
profesionales cualificados para ello, por lo que la desaparición de este factor a la hora
de la predicción de la enfermedad también tendría sus beneficios.
El rendimiento de los modelos de predicción obtenidos para las semanas 20, 24 y 28 de la
gestación nos informa de áreas bajo la curva AUC de 0,86, 0,91 y 0,93, y una detección de
falsos positivos al 10 % del 60 %, 70 % y 81 %, respectivamente, resultados más desea-
bles que aquellos obtenidos anteriormente en otros modelos o aquellos que no incluyen
la ratio sFlt-1/PlGF (Figura 4). No obstante, la creación de este algoritmo matemático
fue diseñada a partir de una cohorte de mujeres que ya cumplían algún requisito para
tener riesgo de padecer una futura preeclampsia, por lo que no se puede aplicar a una
población que no cumpla previamente este requisito. Asimismo, los resultados sugieren
que la preeclampsia precoz y la preeclampsia tardía son enfermedades con diferentes
etiologías. Por otro lado, los datos de este estudio fueron validados y obtenidos utilizando
el inmunoensayo Elecsys en el equipo Cobas® de electroquimioluminiscencia (Roche
Diagnostics GmbH Mannheim, Alemania) por lo que el valor predictivo de esta ratio puede
variar si se usan otro tipo de ensayos para la medida de los parámetros.
Comparando los resultados obtenidos en el estudio STEPS (5) y el estudio PROGNOSIS (4)
quedaría totalmente comprobado que el uso de la ratio sFlt-1/PlGF es muy aconsejable
a la hora de la predicción de la preeclampsia en el segundo trimestre. Como conclusión
se podría afirmar que el uso de esta ratio proporciona una mejor predicción de esta
patología y facilita la monitorización y las medidas terapéuticas para tener en cuenta y
favorecer un mejor uso del Sistema Nacional de Salud.
Figura 4. Tasa de predicción de diferentes modelos para estimar el riesgo de PE-precoz en las semanas 20, 24 y 28 de
gestación. Fuente: Perales A, Delgado JL, de la Calle M, et al. sFlt-1/PlGF for prediction of early-onset pre-eclampsia: STEPS
(Study of Early Pre-eclampsia in Spain). Ultrasound Obstet Gynecol 2017;50(3):373-82.
[ 115 ]
5. MARCADORES EMERGENTES
La búsqueda de nuevos marcadores para detectar y predecir la preeclampsia puede
ser de gran utilidad a la hora de diseñar nuevos cribados o evitar complicaciones serias
durante el embarazo. Un gran número de estos marcadores está siendo investigado hoy
en día para comprobar su utilidad en el cribado en el segundo trimestre. Este apartado
se centrará en algunos estudios y los resultados obtenidos.
5.1. Marcadores metabólicos

Un estudio realizado en Estados Unidos en mujeres que dieron a luz pretérmino con
o sin preeclampsia diagnosticada, investigó 297 marcadores tanto metabólicos como
inflamatorios. El resultado fue la detección de tres marcadores que resultaron altera-
dos significativamente en aquellas mujeres diagnosticadas con la patología, los cuales
están asociados a la progesterona, los lisofosfolípidos y el metabolismo de ácidos
grasos (6).
5.2. ADN fetal circulante

En los últimos años el estudio del ADN circulante está revolucionando distintos campos
de la Medicina, entre ellos la Oncología o el diagnóstico prenatal. En el caso de la pree-
clampsia, este marcador también está siendo investigado. Un metaanálisis evaluó si
el incremento del ADN fetal circulante antes de la aparición de la preeclampsia podría
predecir la enfermedad y obtuvo un resultado muy prometedor al concluir que este
marcador podría utilizarse en un cribado al principio del segundo trimestre para predecir
cualquier tipo de preeclampsia (7).
5.3. Índice neutrófilo/linfocito y β-hCG

Este estudio anidado realizado en la India en un hospital terciario con 376 mujeres de
las cuales 99 desarrollaron preeclampsia tiene como resultados que los valores para
este índice y la hormona β-hCG, medidos al comienzo del segundo trimestre de gesta-
ción, están significativamente más elevados en aquellas mujeres que padecieron pree-
clampsia e indica que estos marcadores podrían ser incluidos dentro de un cribado en
el segundo tercio del embarazo (8).
[ 116 ]
6. ¿DEMASIADO TARDE PARA UN CRIBADO?

Al inicio de este capítulo se invitaba al lector a responder la pregunta «¿es demasiado
tarde?». Se han discutido diferentes estudios, algoritmos o puntos de vista a la hora de
la necesidad de proceder a un cribado de la preeclampsia en el segundo trimestre de la
gestación. A la vista de los resultados expuestos se podría confirmar la aparición de
un cribado para la detección de la preeclampsia precoz, sin embargo no hay suficiente
evidencia científica para la predicción de la preeclampsia tardía.
El estudio PROGNOSIS nos indicaría utilizar la ratio sFlt-1/PlGF para predecir la aparición
de la patología a corto plazo, tanto en el primero como en el segundo trimestre de la
gestación, siempre y cuando ya hubiera una sospecha de la enfermedad.
La ratio también puede ser utilizada en algoritmos matemáticos junto con otros factores
a la hora de realizar un cribado de la patología. En el modelo predictivo propuesto por el
estudio STEPS, esta ratio tiene una gran importancia y es el factor que más contribuye
en el momento del cálculo de la probabilidad. Contrariamente a lo creído en los últi-
mos años, este mismo estudio desbanca la utilización de la ecografía doppler de las arte-
rias uterinas para el asesoramiento o predicción de la preeclampsia precoz en este tercio
del embarazo, ya que su valor predictivo es mínimo en comparación a otros factores.
Para concluir se puede resaltar que, en los últimos años, el uso de los biomarcadores
proangiogénicos y antiangiogénicos está provocando una revolución en el estudio de la
predicción y diagnóstico de la preeclampsia. En este capítulo se ha profundizado en el
uso de estos marcadores para la predicción de la enfermedad en el segundo trimestre
y se ha visto su posible gran utilidad. No obstante, no se debería olvidar el uso de los
nuevos marcadores emergentes, al igual que la posibilidad de crear nuevos algoritmos
utilizando también estos recientes marcadores.
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and serum beta hCG level in early second trimester of pregnancy as predictors for develop-
ment and severity of preeclampsia. Drug Discov Ther 2019;13(1):34-7.
[ 118 ]
9
Tra t a m ie n t o
d e l a p re e c l am p s i a
Pilar Calvo Carod 1 , C A P Í TU LO
Cristina Luna Álvarez 2
1
Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
2
1. INTRODUCCIÓN
La preeclampsia es una enfermedad progresiva cuyo tratamiento definitivo es finalizar la
gestación. Para decidir cuál es el momento idóneo para llevarlo a cabo, se pondrá en
la balanza riesgo-beneficio el estado materno y el grado de madurez fetal. Por tanto,
resulta fundamental un manejo estrecho de estas pacientes, con controles periódicos de
bienestar materno y fetal, así como informarlas adecuadamente sobre signos y síntomas
prodrómicos de preeclampsia grave-eclampsia (1). En este capítulo vamos a revisar el
manejo y tratamiento de la preeclampsia, según la gravedad de esta.
2. MANEJO DE LA PREECLAMPSIA LEVE

Se puede realizar control ambulatorio si el feto presenta pruebas de bienestar fetal
correctas y la paciente permanece estable, y se realiza un adecuado seguimiento e
información.
Se realizará un seguimiento estrecho, ya que el curso clínico de la preeclampsia es muy
variable y puede ocurrir un empeoramiento brusco (2-5).
2.1. En consulta (visita semanal)

– Control de tensión arterial y peso.
– Control de bienestar fetal: control del crecimiento fetal, volumen del líquido amniótico,
y flujometría doppler cada 1-2 semanas o ante empeoramiento.
– Analítica: hemograma, función renal (urea, creatinina, ácido úrico, iones), función hepá-
tica (aspartato aminotrasferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alca-
lina, lactato deshidrogenasa [LFD]) y coagulación, cada 15 días, salvo cambios clínicos.
[ 119 ]
– Información a la mujer sobre los síntomas y signos clínicos prodrómicos de eclampsia

y motivos por los que acudir a urgencias.
2.2. En domicilio
– Control de la tensión arterial 2-3 veces por semana.
– Reposo relativo (no reposo absoluto) y dieta normal salvo contraindicación por otras
patologías concomitantes (normocalórica, normosódica y normoproteica).
– Tratamiento antihipertensivo pautado si precisa (Tabla 1). En ausencia de comorbili-
dad, el objetivo es mantener la tensión arterial en 155-130/105-80. Si existe comor-
bilidad el objetivo es mantenerla en 145-130/95-80.
– Está contraindicado el uso de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensi-
na (IECA), de los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) y diuréticos
(6-8) (Tabla 1).
– La finalización de la gestación de realizará a partir de la 37.ª semana y antes de la 40.ª
en función del índice de Bishop y la situación clínica. La vía de parto preferible será
la vaginal y la anestesia regional será la de elección salvo otras contraindicaciones.
TABLA 1
Fármacos antihipertensivos empleados en el manejo de la preeclampsia leve
Principio Nombre Dosis máxima
Dosis recomendada
activo comercial diaria
Labetalol Trandate® 50-100 mg/6 horas 2400 mg
Hidralazina Hydrapress® 25-50 mg/día en 3-4 tomas 200 mg
Alfametildopa Aldomet® 250-500 mg/8 horas 2-3 g
Nifedipino Adalat Oros® 10 mg/ 6-8 horas 60 mg
3. MANEJO DE LA PREECLAMPSIA GRAVE

3.1. Criterios diagnósticos de preeclampsia grave
– Hipertensión arterial severa: tensión arterial sistólica ≥ 160 o diastólica ≥ 110 mmHg
en dos ocasiones separadas al menos 6 horas con la paciente en reposo.
– Si la tensión arterial sistólica es ≥ 180 o la diastólica ≥ 120 en 2 ocasiones separadas
30 minutos ya es suficiente para diagnóstico.
[ 120 ]
TRATAMIENTO DE LA PREECLAMPSIA
– Alteración renal: oliguria ≤ 500 mL en 24 horas o < 90 mL en 3 horas o insuficiencia

renal en ausencia de otra patología previa (creatinina > 1,2 mg/dL o urea > 40 mg/dL).
– Duplicación de los niveles normales de transaminasas (ALT o AST).
– Síntomas prodrómicos de eclampsia persistentes: dolor en hipocondrio derecho, náu-
seas, vómitos, epigastralgia, cefalea intensa o persistente tras toma de analgesia,
alteraciones visuales como fotopsias o escotomas, hiperreflexia con clonus o estupor.
– Edema de pulmón.
– Trombocitopenia < 100.000 plaquetas mm3.
– Alteraciones de las pruebas de coagulación, coagulación intravascular diseminada.
– Hemólisis ×2 nivel superior de la normalidad.
3.2. Manejo
– Ingreso de la paciente para control de estado materno-fetal e instauración de trata-
miento si procede (2-5,9).
– Control de tensión arterial cada 5 minutos hasta estabilización del cuadro y posterior
control horario.
– Anamnesis y exploración física materna focalizando en signos y síntomas prodrómicos
de eclampsia.
– Control obstétrico: registro cardiotocográfico/24 horas, ecografía que incluya biome-
tría fetal, líquido amniótico y flujometría doppler uterina y umbilical-fetal (repetir cada
24-72 horas) y tacto vaginal si clínicamente existe indicación.
– Control analítico: hemograma completo, función hepática, renal y coagulación (repetir
cada 12-24 horas).
– Control estricto de balance hídrico (diuresis horaria) y peso diario.
– Maduración pulmonar fetal entre las 24 y las 34+6 semanas con betametasona
12 mg/24 horas 2 dosis intramusculares.
– Valorar profilaxis de la enfermedad tromboembólica.
3.3. Tratamiento antihipertensivo

El objetivo del tratamiento es conseguir tensiones < 160/110 y > 140/90 mmHg con la
mínima dosis efectiva. Es fundamental evitar descensos bruscos de la tensión, funda-
mentalmente por el riesgo de hipoperfusión placentaria (2-4). El fármaco de primera
elección en nuestro centro es el labetalol intravenoso, pero se pueden utilizar otros
[ 121 ]
fármacos, teniendo en cuenta la experiencia del profesional y las contraindicaciones

para cada fármaco (2-4,7-9).
3.3.1. Labetalol
– Trandate®. Alfa y betabloqueante. Ampollas de 20 mL (100 mg).
– Dosis inicial: bolo intravenoso lento de 20 mg a pasar en 1-2 minutos. Repetir doblando
dosis cada 10 minutos (40-80 mg) si no se alcanza el objetivo de tensión arterial. No
sobrepasar los 200 mg. Si no se consigue estabilizar la tensión arterial con bolos de
labetalol, pasar a hidralazina.
– Una vez estabilizada la tensión con los bolos, comenzar con pauta de mantenimien-
to. La dilución utilizada en Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa para mante-
nimiento es: retirar 100 mL de suero glucosado al 5 % de un envase de 500 mL y
cargar 5 ampollas de labetalol (100 mL). Comenzar con perfusión a 20 mL/h, si a los
30 minutos no ha bajado la tensión arterial, doblar dosis. Dosis máxima de 600 mg
cada 6 horas, aunque alcanzados los 300 mg en 6 horas se recomienda asociar un
segundo antihipertensivo, generalmente la hidralazina.
– Efectos secundarios: bradicardia fetal.
– Contraindicaciones: asma, bradicardia materna e insuficiencia cardiaca congestiva.
3.3.2. Hidralazina
– Hydrapress®. Vasodilatador arteriolar. Ampollas de 20 mL (20 mg).
– Dosis inicial: bolo intravenoso lento de 5 mg a pasar en 1-2 minutos. Si no se alcanza el
objetivo de tensión arterial, se puede repetir cada 20-30 minutos hasta en 4 ocasiones.
– Una vez estabilizada la tensión con los bolos, continuar con perfusión continua de
3-7 mg/hora. Dosis máxima diaria de 200 mg.
– Efectos secundarios: taquicardia materna y cefalea.
– Contraindicaciones: cardiopatía, enfermedad coronaria y taquicardia.
3.3.3. Nifedipino
– Adalat®. Calcioantagonista. Comprimido de 10 mg.

– Dosis inicial: 10 mg vía oral. Se puede repetir en 30 minutos.
– Dosis de mantenimiento: 10-20 mg/6 horas. Dosis máxima diaria: 60 mg.
[ 122 ]
– Efectos secundarios: cefalea, rubor, taquicardia, edemas e hipotensión severa si se

administra por vía sublingual, por lo que está contraindicada la vía sublingual en
estos casos.
– Contraindicación relativa en estenosis intestinal.
3.3.4. Otros fármacos
– Nitroglicerina: 5 mcg/min en perfusión continua, doblando dosis si es preciso cada

5 minutos. Dosis máxima: 100 mcg/min. Contraindicada en encefalopatía hipertensiva.
Útil en la hipertensión arterial asociada a edema pulmonar.
– Nitroprusiato sódico: 0,25 mcg/kg/min. Aumentando dosis 0,25 mcg/kg/min cada
5 minutos si precisa (dosis máxima 10 mcg/kg/min). Solo indicado en caso de fracaso
del resto de tratamientos porque es fetotóxico si se utiliza más de 4 horas. Se utiliza
como último recurso.
3.4. Prevención de las convulsiones

3.4.1. Sulfato de magnesio
– Se indicará profilaxis de las convulsiones con sulfato de magnesio en los casos de

preeclampsia que cumplan criterios de gravedad. El fármaco de elección para dicho
fin es el sulfato de magnesio: fármaco sedante a nivel de la placa neuromotora (Sul-
metin® 1 ampolla = 1,5 g = 10 mL) (2-4,7-9).
– Dosis de ataque: bolo IV de 2-4 g a razón de 1 g cada 5 minutos.
– Dosis de mantenimiento: 1-1,5 g por hora en perfusión intravenosa. Dilución: extraer
60 mL de un envase de suero glucosado de 500 mL al 5 % y añadir 6 ampollas de
sulfato de magnesio (60 mL). Velocidad de infusión: 60 mL/h.
– Objetivo: mantener los niveles plasmáticos de magnesio en 4,2-8,4 mg/dL = 3,5-
7 mEq/L.
– Contraindicaciones: miastenia gravis.
– Controles periódicos: a) reflejo rotuliano: debe estar presente; b) frecuencia respi-
ratoria: debe ser superior a 14 respiraciones/minuto; c) diuresis: debe ser mayor a
25-30 mL/hora; y d) saturación oxígeno: debe ser mayor 96 %.
– No se realizará magnesemia de control. Se realizará solo en aquellos casos en los
que se sospeche intoxicación por sulfato de magnesio.
[ 123 ]
– Antídoto: gluconato cálcico: 1 g IV a pasar en 3-4 minutos (10 mL al 10 %).

– Los síntomas de gravedad de la intoxicación por sulfato de magnesio son bradipnea
y alteraciones de la conducción cardiaca, parálisis muscular y paro respiratorio o
bloqueo AV completo y asistolia.
– Ante la sospecha de intoxicación por sulfato de magnesio:
• Suspender la perfusión de sulfato de magnesio.
• Pedir ayuda y valorar traslado del paciente a unidad de cuidados intensivos para
monitorización continua.
• Realizar la determinación de la magnesemia y actuar según resultado:
› Rango terapéutico: reiniciar perfusión de sulfato de magnesio y buscar otra
causa.
› Rango de toxicidad sin signos ni síntomas de gravedad: control estrecho y no
reiniciar la perfusión.
› Rango de toxicidad con signos y/o síntomas de gravedad: bradipnea y alte-
raciones de la conducción cardiaca, parálisis muscular y paro respiratorio o
bloqueo auriculoventricular completo y asistolia: a) mantener vía aérea permea-
ble; b) administrar oxígeno; c) decúbito lateral izquierdo y electrocardiograma
continuo; d) administrar 1 g IV de gluconato cálcico en 3-4 minutos. Si no hay
respuesta, se puede repetir; e) facilitar la eliminación de sulfato de magnesio:
correcta hidratación y 20 mg IV de furosemida; y f) control analítico seriado y
tratamiento de soporte de alteraciones hidroelectrolíticas y orgánicas.
• El tratamiento con sulfato de magnesio se mantendrá 24-48 horas como mínimo,
y puede prolongarse más si persisten síntomas prodrómicos de eclampsia.
3.5. Finalización de la gestación

El tratamiento de la preeclampsia grave consiste en finalizar la gestación (1,10). Exis-
ten unos criterios de finalización inmediata independientemente de la edad gestacional
recogidos en la tabla 2.
El momento para finalizar la gestación dependerá de la edad gestacional: a) menos
de 24 semanas: se ofrecerá finalización de la gestación por indicación materna; b) de
24 a 34 semanas: conducta expectante con estricto control materno y fetal, y deci-
sión individualizada; y c) más de 34 semanas: finalizar gestación previa maduración
pulmonar fetal si corresponde. La vía de elección de parto es la vaginal, siempre que
el estado materno y fetal lo permitan, y la madurez fetal sea la adecuada para la vía
vaginal.
[ 124 ]
TABLA 2
Criterios para la finalización inmediata de la gestación en la preeclampsia
Indicación fetal
Indicación materna Signos de riesgo de pérdida
de bienestar fetal
HTA severa persistente que no cede pese a
Registro cardiotocográfico
utilización de 2 fármacos antihipertensivos a dosis
patológico
máxima
Pródromos de eclampsia que no ceden pese a

tratamiento profiláctico con sulfato de magnesio:
dolor en hipocondrio derecho o náuseas y vómitos Perfil biofísico < 4
o epigastralgia o cefalea o estupor o acúfenos o
alteraciones visuales o hiperreflexia con clonus
Deterioro progresivo materno: oligoanuria, Restricción severa de

trombocitopenia progresiva, deterioro de función crecimiento fetal con doppler
hepática o renal alterado
Aparición de complicaciones graves: edema de

pulmón, hemorragia cerebral, rotura hepática o Abruptio placentae
abruptio placentae
3.6. Control posparto

Control exhaustivo materno durante, al menos, las primeras 24-48 horas, ya que pueden
aparecer complicaciones graves como la eclampsia puerperal (2-4,9).
– Balance hídrico estricto y monitorización de la saturación de oxígeno, ya que este es
el periodo de máximo riesgo de edema agudo de pulmón.
– Mantener la perfusión de sulfato de magnesio durante 24-48 horas posparto y pro-
longarla si persiste la clínica prodrómica de eclampsia.
– Valorar profilaxis de tromboembolismo con heparina de bajo peso molecular: siempre
en caso de cesárea y en caso de parto vaginal si se asocia a otros factores de riesgo.
– Mantener tratamiento hipotensor IV hasta que sea posible pasarlo a vía oral. Suspen-
derlo tras 48 horas normotensa. Evitar alfametildopa por su relación con depresión
puerperal. Primera línea sería el labetalol, que se puede utilizar solo o en combinación
con otros antihipertensivos (lo más frecuente con IECA o bloqueantes de canal de calcio).
[ 125 ]
– Están contraindicados los fármacos ergóticos. En el caso de hemorragia posparto está

contraindicada la metilergotamina por lo que se recomiendan oxitocina, carboprost
y misoprostol. Para inhibir la lactancia está contraindicada la cabergolina, por lo que
se recomiendan medidas físicas.
– Evitar uso de AINE como analgésicos en hipertensión arterial de difícil control y en
presencia de lesión renal.
Es fundamental informar a la paciente del riesgo de recidiva en futuras gestaciones, así
como los hábitos de vida modificables para disminuir el riesgo: pérdida de peso, reali-
zación de ejercicio físico, dieta equilibrada o dejar de fumar.
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10. Broekhuijsen K, van Baaren GJ, van Pampus mg, Ganzevoort W, Sikkema JM, Woiski MD, et
al. Immediate delivery versus expectant monitoring for hypertensive disorders of pregnancy
between 34 and 37 weeks of gestation (HYPITAT-II): an open-label, randomised controlled
trial. Lancet 2015;385(9986):2492-501.
[ 126 ]
Más allá de la
10
preeclampsia: eclampsia
y síndrome HELLP
Sara Ruiz Martínez, C A P Í TU LO
Natalia Abadia Cuchi
1. INTRODUCCIÓN
Las formas severas de la preeclampsia pueden aparecer como una progresión de la
enfermedad o como primera manifestación de esta. Las complicaciones sistémicas se
deben fundamentalmente al daño endotelial que se observa en los estados hipertensivos
y afectan a órganos diana como el cerebro, el riñón o el corazón. Los estados hipertensi-
vos del embrazo y sus complicaciones presentan una elevada mortalidad materno-fetal
y son la causa del 14 % de las muertes maternas a nivel mundial (1). Esta tasa de mor-
talidad es mayor en países subdesarrollados y en desarrollo.
2. ECLAMPSIA
La eclampsia es la complicación más grave de la enfermedad hipertensiva del embara-
zo. Se caracteriza por la aparición de convulsiones tonicoclónicas en una paciente con
diagnóstico de preeclampsia una vez excluidas el resto de las causas neurológicas (2).
En algunas ocasiones puede presentarse como la primera manifestación en pacientes
sin hipertensión o sin proteinuria. La aparición de eclampsia durante la gestación obliga
a una finalización inmediata de la misma tras la estabilización del cuadro debido a la alta
mortalidad materno-fetal.
2.1. Epidemiología
La incidencia es muy variable y puede oscilar entre el 0,1 % descrito en Europa y el 2,9 %
en países en desarrollo, sobre todo en el continente africano (3). La morbimortalidad de
esta enfermedad es elevada y es mayor en países sin recursos. En el 50 % de los casos
tendrá lugar en gestaciones pretérmino. En alrededor del 60 % ocurre anteparto, en un
20 % intraparto y en otro 20 % posparto (en el 90 % de los casos posparto ocurren en
[ 127 ]
la primera semana). Un 20-25 % de los casos cursan con una mínima elevación de las
cifras de la tensión arterial y sin proteinuria. El riesgo de recurrencia en gestaciones
posteriores se estima en un 2 %.
2.2. Etiopatogénesis
La causa de la eclampsia es controvertida; las hipótesis apuntan a alteraciones vascula-
res y encefalopatía hipertensiva a nivel cerebral que producen las convulsiones típicas de
esta entidad. En las pruebas de imagen podemos observar numerosos hallazgos como
el edema cerebral, hemorragias e isquemia cerebral (4). También se han descrito altera-
ciones en las áreas visuales del cerebro probablemente producidas por vasoespasmos y
que justificarían las alteraciones visuales que observamos en preeclampsia y eclampsia.
2.3. Clínica y manejo

Se manifiesta por la presencia de convulsiones, seguida o no por coma, en una pacien-
te gestante. Los objetivos inmediatos del tratamiento son: a) prevenir la hipoxia y las
lesiones traumáticas maternas; b) tratar la hipertensión arterial si existe; c) prevenir la
recurrencia; y d) evaluar la pertinencia de la extracción fetal.
– En primer lugar, se procederá a colocar a la paciente en posición de seguridad (decú-
bito lateral izquierdo) y a proteger la lengua con el fin de evitar una broncoaspiración,
además de mantener la vía área permeable.
– Para el control de las convulsiones, la primera elección es el uso de sulfato de magne-
sio en bolo seguido de una perfusión continua. Si no hay respuesta, se pueden añadir
otros fármacos como diazepam, fenitoína o, incluso, barbitúricos de acción corta.
– La finalización del embarazo se debe plantear una vez estabilizado el cuadro y durante
las primeras 24 horas posconvulsión. La vía vaginal es una opción recomendable en
pacientes con condiciones obstétricas favorables. Previa a la finalización se debe realizar
una monitorización del bienestar fetal, teniendo en cuenta que la presencia de patrones
patológicos de la frecuencia cardiaca fetal (FCF) durante la crisis convulsiva no son
indicación de cesárea urgente, ya que habitualmente se recuperan en 3-15 minutos.
2.4. Encefalopatía posterior reversible

La encefalopatía posterior reversible (PRES, en inglés) (5) es una entidad caracterizada por
cefalea, alteraciones visuales, pérdida de visión, hemianopsia, déficit neurológico focal, alte-
ración del estado de consciencia, convulsiones y coma, los cuales pueden ser de progresión
rápida (horas) o días. En las pruebas de imagen como la tomografía axial computariza-
[ 128 ]
MÁS ALLÁ DE LA PREECLAMPSIA: ECLAMPSIA Y SINDROME HELLP
da (TAC) se observan áreas hipodensas sugestivas de edema y en la resonancia magnética

nuclear (RMN) se evidencian hiperintensidades en T2 que afectan la sustancia blanca. Estas
lesiones se encuentran en diversas áreas del cerebro, como lóbulos occipitales, parieta-
les, temporales, frontales, ganglios basales y cerebelo. Estas lesiones confluyen entre la
corteza, subcorteza y sustancia blanca profunda y son casi en su totalidad reversibles.
La encefalopatía posterior reversible se ha descrito en diferentes patologías: enferme-
dades autoinmunes tras tratamientos de quimioterapia, ocasionalmente asociadas a
fármacos, después un episodio de sepsis o en enfermedades hipertensivas. Asimismo,
se observa en el TAC o RMN hasta el 90 % de las pacientes con eclampsia, tanto si ha
tenido lugar durante la gestación como en el puerperio (6).
No se han estudiado claramente las consecuencias neurológicas a largo plazo, aunque
parece que el PRES es reversible en estas pacientes con un correcto tratamiento con
antihipertensivos, sulfato de magnesio y la finalización inmediata de la gestación.
2.5. Sulfato de magnesio

El sulfato de magnesio es el fármaco de elección tanto en la prevención como en el
tratamiento de la eclampsia y ha demostrado su superioridad frente a otros anticon-
vulsivantes (7). El sulfato de magnesio tiene diferentes mecanismos de acción sobre el
cerebro y mejora el pronóstico de estas pacientes:
– Disminuye el edema cerebral por su efecto vasodilatador (calcioantagonista).
– Mejora la alteración de la barrera hematoencefálica debido a su efecto antineuroin-
flamatorio (disminuye la activación de la microglía y oligodendrocitos).
– Disminuye el umbral convulsivo y por lo tanto también la internalización de los recep-
tores inhibitorios y controla la liberación de glutamato.
El sulfato de magnesio debe ser utilizado de manera preventiva en aquellas pacientes
que presenten una preeclampsia grave, en pacientes con clínica prodrómica de eclampsia
como es la epigastralgia, los acúfenos, fosfenos y la cefalea intensa, todos ellos conse-
cuencia de las alteraciones vasculares producidas por el daño endotelial.
3. SÍNDROME HELLP
El síndrome de HELLP fue descrito por primera vez en 1982 por Weinstein y cols. (8), cuyo
nombre hace referencia al acrónimo en inglés usado para describir la clínica:
– H: hemolysis.
– EL: elevated liver enzymes.
– LP: low platelets.
[ 129 ]
Por lo que se define como la aparición de hemólisis, aumento de enzimas hepáticas y

trombopenia durante la gestación, normalmente en el contexto de una preeclampsia.
La etiología del síndrome de HELLP no está todavía bien definida, pero la aparición de
este se ha asociado a complicaciones clínicas graves que podrían ocasionar la muerte
de la madre y el feto, por lo que es imprescindible reconocer esta patología y realizar
un manejo adecuado.
Aparece típicamente en pacientes con diagnóstico de preeclampsia grave, aunque no
es una condición necesaria. Esta variante de la enfermedad hipertensiva del embara-
zo podría no manifestar hipertensión, proteinuria ni edemas, por lo que se convierte
en una patología de difícil diagnóstico (9). Según Weinstein (8), en primer lugar, apare-
cería una trombopenia, seguida de la elevación de las transaminasas y, finalmente, se
produciría la hemólisis.
3.1. Epidemiología
La frecuencia de esta enfermedad se estima entre 0,5-0,9 % del total de las gestaciones.
En el 70 % de los casos se manifiesta durante la gestación entre las 27 y 37 semanas, en
un 10 % antes de la semana 27 y en un 20 % después de la semana 37. Hasta un 30 %
de las pacientes con síndrome de HELLP debutarán en el posparto, normalmente en las
primeras 48 horas. Estos casos tienen un peor pronóstico presentando mayor tasa de
fallo renal y edema agudo de pulmón (10).
3.2. Criterios diagnósticos

El diagnóstico de síndrome de HELLP (11), en su forma completa, incluye la tríada ana-
lítica hemólisis, elevación de transaminasas y trombocitopenia, así como mal estado
general, con o sin vómitos, dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, aumento
brusco de peso y presencia de edemas generalizados.
– Hemólisis: es lo más característico en los hallazgos analíticos, resultado de una ane-
mia hemolítica microangiopática, la fragmentación de los eritrocitos es secundaria a
un daño endotelial y al depósito de fibrina en las paredes vasculares. Este proceso se
manifiesta con una bajada del hematocrito y la hemoglobina.
– La elevación de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST] y alanino amino-
transferasa [ALT]) refleja el daño de la microcirculación hepática y deterioro de su función.
– Trombocitopenia: el daño endotelial se asocia a una activación de la agregación pla-
quetaria y a un aumento del consumo periférico de las mismas, lo que explica la
trombocitopenia. Es importante tener en cuenta que otras condiciones durante la ges-
[ 130 ]
tación pueden producir descenso de las plaquetas como la púrpura trombocitopénica

autoinmune o la trombocitopenia idiopática asociada a gestación.
Actualmente existen dos definiciones de síndrome de HELLP descritas en la tabla 1. El
tipo 3 de la clasificación de Mississippi se considera un estadio de transición o síndrome
de HELLP en progresión.
Además, se ha descrito el síndrome de HELLP incompleto que se define por la aparición
de solo uno o dos de los componentes de la tríada diagnóstica.
TABLA 1
Criterios diagnósticos del síndrome de HELLP
Tennessee Mississippi Triple Class (13)
Classification
Class 1 Class 2 Class 3
System (12)
Plaquetas < 100×109/L < 50×109/L 50-100×109/L > 100×109/L
AST > 70 UI/L > 70 UI/L > 70 UI/L > 40 U/L
LDH > 600 U/L > 600 U/L > 600 U/L > 600 U/L
> 20,5 µmol/L o
Bilirrubina
> 1,2 mg/dL
3.3. Clínica
La sintomatología típica del síndrome de HELLP (12) es la aparición de dolor en el cua-
drante superior derecho del abdomen, náuseas y vómitos. Las pacientes suelen presentar
clínica inespecífica unos días antes. En el 30-60 % de los casos se objetiva cefalea y
hasta un 20 % pueden tener alteraciones visuales. Los síntomas se exacerban durante
la noche. Sin embargo, esta patología podría no manifestar síntomas específicos, lo que
hace que se convierta en una entidad de difícil diagnóstico clínico.
3.4. Diagnóstico diferencial

Es importante hacer un buen diagnóstico diferencial debido a que los síntomas y signos
son inespecíficos y los podemos encontrar en otras patologías como (10):
– Patologías hepatobiliares:
• Hepatitis víricas con aumento importante de transaminasas y positividad de sero-
logías de virus implicados.
[ 131 ]
• Hígado graso agudo: objetivaremos, habitualmente, ausencia de hipertensión y pro-

teinuria, leucocitosis, hipoglucemia, aumento de parámetros de cetosis hepática y
alteraciones en la coagulación debido al descenso de los factores II y V.
– Patologías hematológicas:
• Púrpura trombocitopénica trombótica: el diagnóstico se basa en la determinación
de ADAMTS13 que se encontrará disminuido produciendo un aumento inusual del
factor de von Willebrand.
• Síndrome hemolítico urémico: existe fallo renal junto con anemia hemolítica y trom-
bocitopenia.
• Síndrome antifosfolípido: asociado a alteración inmunitaria y positividad para los
anticuerpos propios de este síndrome (anticoagulante lúpico, anticardiolipina y
anti-b2 glicoproteína).
En la tabla 2 vemos los parámetros analíticos y clínicos de cada una de las patologías
más importantes que incluimos en el diagnóstico diferencial del síndrome de HELLP.
TABLA 2
Diagnóstico diferencial del síndrome de HELLP
Púrpura Síndrome
Síndrome
Hígado grado trombocitopénica hemolítico
HELLP
trombótica urémico
Trombocitopenia > 20.000/mm3 > 50.000/mm3 < 20.000/mm3 > 20.000/mm3
Hemólisis 50-100 % 15-20 % 100 % 100 %
Anemia < 50 % Ausente 100 % 100 %
CID < 20 % 70 % Rara Rara
Hipoglucemia Ausente 60 % Ausente Ausente
LDH > 600 Variable > 1000 > 1000
Hiperbilirrubinemia 50-60 % 100 %
Insuficiencia renal 50 % 90-100 % 30 % 100 %
Multímeros factor vW Ausente Ausente 80-90 % 80-90 %
ADAMST-13 < 5 % Ausente Ausente 30-100 % Ausente
Proteinuria 90-95 % 30-35 % + Hematuria 80-90 %
Hipertensión
85 % 50 % 20-70 % 80-90 %
arterial
Hipertensión y gestación. Protocolo Clínico Medicina Materno-Fetal. Hospital Clínic de Barcelona.
Disponible en: https://medicinafetalbarcelona.org/protocolos/
[ 132 ]
3.5. Complicaciones
La complicación grave más importante del síndrome de HELLP es la hemorragia y rup-
tura hepática. Es un evento raro observado en el 0,5 % de los casos (14,15). Es más
frecuente en el lóbulo hepático derecho y se manifiesta con dolor epigástrico de inicio
brusco irradiado a la espalda y hombro derecho, además de anemia e hipotensión.
Los hallazgos histológicos descritos en estas pacientes muestran depósitos de fibrina
intravasculares en el hígado que podrían explicar una congestión vascular hepática
junto con una necrosis de dicho órgano y producir la hemorragia y eventual ruptura.
Se asocia una gran morbimortalidad materna y fetal, y podría, además, aparecer en
el posparto.
3.6. Tratamiento
Se debe realizar un tratamiento sintomático (10). El tratamiento definitivo, basado en
la finalización de la gestación, se debe valorar evaluando la clínica materna y la edad
gestacional. En caso de indicación inmediata de finalización se debe aplicar profilaxis del
distrés respiratorio neonatal con corticoides y neuroprotección con sulfato de magnesio
en los casos indicados según la edad gestacional. El uso de corticoides como tratamiento
del síndrome de HELLP es controvertido, aunque podría considerarse con el objetivo de
aumentar la cifra de plaquetas.
4. OTRAS COMPLICACIONES GRAVES DE LA PREECLAMPSIA

4.1. Complicaciones cardiovasculares agudas
El edema agudo de pulmón (EAP) es la complicación cardiopulmonar más común de
la preeclampsia y llega a ocurrir en el 3 % de las mujeres, sobre todo en periparto o
posparto. El manejo es similar a las pacientes no obstétricas. Se puede observar una
alteración cardiaca con una insuficiencia cardiaca congestiva y una disfunción de la
contractilidad miocárdica (15).
La Sociedad Europea de Cardiología recomienda la nitroglicerina intravenosa como el
tratamiento de primera línea en el EAP asociado a preeclampsia. En estas pacientes se
debe mantener una restricción de líquidos y control estricto del balance hidroelectrolítico,
la tensión arterial y la frecuencia cardiaca. En ocasiones será necesario el uso de diuré-
ticos como la furosemida, o los vasodilatadores o los inotrópicos en caso de disfunción
diastólica o sistólica respectivamente.
[ 133 ]
4.2. Alteraciones en la coagulación

Debido al estado de hipercoagulabilidad y aumento excesivo de consumo plaquetario
y de factores de coagulación observados en pacientes con una preeclampsia grave, se
ha descrito la existencia de coagulación intravascular diseminada (CID) en algunas de
estas pacientes. La CID podría ser causa y consecuencia de infartos, necrosis y hemo-
rragias en diferentes vísceras que aparecen en la evolución de una preeclampsia severa.
La incidencia es variable, aunque se ha descrito que hasta un 11 % de pacientes con
eclampsia podría desarrollar una CID. El síndrome de HELLP y la CID están altamente
relacionados con una etiología similar y producen alteraciones en los órganos diana como
consecuencia de daños endoteliales y alteraciones en la coagulación.
Como resultado de estas alteraciones en la coagulación podemos observar complicacio-
nes de órgano diana como una insuficiencia renal aguda. La oliguria es común en pacien-
tes con preeclampsia y se considera un factor de progresión de la enfermedad, pero la
progresión a fallo renal es rara y normalmente precedida de abruptio placentae, CID o
hipovolemia severa. La necrosis tubular aguda es la causa más frecuente de fallo renal
reversible, mientras que la necrosis cortical, muy rara, causa daño renal permanente.
Además, la coagulopatía en la preeclampsia podría justificar la aparición de hemorragias
cerebrales con secuelas neurológicas posteriores.
5. CONSECUENCIAS A LARGO PLAZO

Las pacientes con preeclampsia o eclampsia pueden tener alteraciones cardiovascula-
res a largo plazo (15). Los cambios en los sistemas arterial y venoso observados durante
la preeclampsia aguda persisten durante los primeros años posparto y se asocian a una
respuesta autónoma anormal a la expansión de volumen y al ejercicio. Además, durante
el primer año posparto puede persistir una disfunción sistólica y diastólica del ventrículo
izquierdo asintomática, hipertrofia del ventrículo izquierdo, un estado prehipertensivo o
incluso una hipertensión clínica. Estas alteraciones se objetivan con mayor frecuencia en las
preeclampsias precoces que en las tardías. Hasta un 40 % de las pacientes que han tenido
una preeclampsia precoz desarrollarán una hipertensión esencial tras uno o dos años. Ade-
más, algunos estudios describen mayor incidencia de enfermedades cardiacas isquémicas
e insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con antecedente de preeclampsia precoz.
BIBLIOGRAFÍA
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– Protocolos y medicina materno-fetal. Disponible en: https://medicinafetalbarcelona.org/proto-
colos/
[ 135 ]
Ca so s c l ín ic o s
Cristina Luna Álvarez 1 ,
Pilar Calvo Carod 2
1
2
Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
C A P Í TU LO
11
1. INTRODUCCIÓN
A continuación, se presentan 3 casos reales a fin de integrar los conocimientos adqui-
ridos a lo largo del libro.
2. CASO 1
Paciente de 36 años, gestante de 26 semanas y 5 días, acude en UVI móvil derivada de
un hospital comarcal por intenso dolor en hipocondrio derecho, de 10 horas de evolución
y con inicio súbito. La paciente refiere malestar general, anorexia y vómitos de 5 días
de evolución.
– Antecedentes:
• Histeroscopia por útero septo.
• Se trata de su primera gestación, lograda mediante inseminación artificial.
– Exploración física a su llegada al hospital:
• Normotensa: 112/83.
• Saturación de oxígeno: 100 %.
• Frecuencia cardiaca normal.
• Afebril.
• Exploración neurológica normal.
• Abdomen blando y depresible, levemente doloroso a la palpación profunda en epi-
gastrio.
– Pruebas complementarias:
• Ecografía obstétrica: feto único vivo en cefálica.
• Analítica (Figura 1):
[ 137 ]
Figura 1. Analítica al ingreso.
› Elevación de transaminasas, superando el doble del límite superior de los valores

normales:
❙ AST: 269 U/L.
❙ ALT: 475 U/L
› LDH aumentada: 531 U/L.
› Plaquetopenia: 74.000/mm3.
› Resto de la analítica dentro de la normalidad (incluido el cociente proteínas/
creatinina de 0,16 mg/mg).
Se le realizó una ecografía y se halló un feto con peso fetal estimado de 736 g, que para
esa edad gestacional se trata de un percentil inferior a 1, por lo que se trata de un feto CIR
(crecimiento intrauterino restringido). Además, se objetiva el índice de pulsatilidad (IP) de
las arterias uterinas patológico (superior a percentil 95), con el resto del doppler normal.
[ 138 ]
CASOS CLÍNICOS
2.1. ¿Se puede realizar diagnóstico de preeclampsia

con esos datos?
Recordamos que los criterios diagnósticos tanto de la NICE como de la ACOG exigen para
el diagnóstico de preeclampsia la existencia de hipertensión arterial, asociada a proteinu-
ria o, en ausencia de esta última, a otros hechos de nueva aparición en la paciente como:
– Trombocitopenia.
– Insuficiencia renal.
– Alteración de la función hepática.
– Edema pulmonar.
– Síntomas visuales o cerebrales.
– Disfunción útero-placentaria, como CIR o doppler umbilical alterado (criterio incluido
únicamente en la guía NICE).
¿Cuál de estos criterios no es diagnóstico de síndrome de HELLP?
a) Plaquetas < 100.000/mm3.

b) Valores de LDH duplicando el límite superior de la normalidad.
c) Proteinuria en rango nefrótico.
d) Valores de AST o ALT duplicando el límite superior de la normalidad.
Respuesta correcta: c.
Los criterios del síndrome de HELLP son las 3 respuestas restantes (a, b y d). Si sola-
mente se presentan 2 de los 3 criterios se hablará de síndrome de HELLP incompleto.
La forma clásica del síndrome de HELLP cursa con hipertensión y/o proteinuria, aunque
hasta en un 10-15 % (como es el caso que presentamos), no se encuentra ninguno de
los 2 signos.
Así pues, en esta paciente no se puede realizar diagnóstico de preeclampsia, dado que
la paciente se encuentra normotensa. La paciente se diagnostica de síndrome de HELLP
atípico e incompleto, ya que cumple 2 de los 3 criterios diagnósticos y cursa sin hiper-
tensión.
Evolución
En los días siguientes, la tensión arterial de la paciente se eleva con respecto al ingreso
(135-140/85-95) y se halla una proteinuria de 340 mg/24 horas. En este mismo tiempo,
[ 139 ]
se corrige la plaquetopenia (llegando hasta 195 mil/mm3) y disminuyen los niveles de

transaminasas (Figura 2). En la ecografía se aprecia un empeoramiento fetal y se halla
un doppler umbilical alterado.
Ante esta situación, se solicita la ratio sFlt-1/PlGF que resulta de 1246.
Figura 2. Analítica a los 3 días del ingreso.
¿Qué significa el valor de sFlt-1/PlGF?
a) Permite realizar el diagnóstico de preeclampsia precoz.

b) Es probable que la paciente desarrolle preeclampsia en las próximas 4 semanas.
c) Riesgo muy bajo de aparición de preeclampsia en la próxima semana.
Respuesta correcta: a.
Permite realizar el diagnóstico de preeclampsia, ya se trata de un valor superior a 85 en
una gestación de menos de 34 semanas (preeclampsia precoz). Con este valor, existe un
alto riesgo de complicaciones materno-fetales, por lo que se debe realizar una vigilancia
intensiva y maduración fetal si la edad gestacional es inferior a 34 semanas.
Evolución
Con estos resultados se procede a un seguimiento estrecho de la paciente, con toma
tensional, control del balance hídrico, analíticas seriadas y control ecográfico del feto.
Se realiza maduración pulmonar con corticoides.
A la semana del ingreso, el doppler fetal empeora nuevamente y se encuentra un ductus
venoso patológico, por lo que se decide extracción fetal mediante cesárea y se administra
sulfato de magnesio previamente como neuroprofilaxis.
Nace una mujer de 700 gramos, con APGAR 6/9 y pH 7,35 que requiere intubación en
el paritorio.
A las 24 horas tras la cesárea, y a pesar de la neuroprofilaxis, se produce un empeora-
miento clínico y aparece de manera súbita edema facial y obnubilación, por lo que se
decide traslado a la unidad de cuidados intensivos (UCI).
[ 140 ]
CASOS CLÍNICOS
Tras 48 horas en UCI, se suspende el sulfato de magnesio y se consiguen cifras tensio-

nales estables con tratamiento con labetalol 100 mg/12 h; es dada de alta a los 8 días
de la cesárea, sin más incidencias.
La recién nacida precisó intubación orotraqueal durante 6 semanas poscesárea. Fue
dada de alta a los 92 días del nacimiento, con un peso de 2700 gramos.
3. CASO 2. PREECLAMPSIA PRECOZ

Paciente de 41 años, gestante de 15 semanas y 3 días, que acude a urgencias derivada de
centro privado por crisis hipertensiva. La paciente refiere inicio de cuadro diarreico ese mis-
mo día (10 deposiciones), sin fiebre. No presenta cefalea ni otra sintomatología acompañante.
– Antecedentes:
• 2.ª gestación, finalizando la anterior en aborto espontáneo.
• Gestación actual espontánea.
• No presentó antecedentes de hipertensión previa hasta la semana 12 de gestación,
en la que se halló una tensión arterial sistólica de 160, por lo que se inició trata-
miento antihipertensivo oral (labetalol 100 mg/24 h y alfametildopa 500 mg/8 h).
• La paciente está pendiente de realización de amniocentesis por cribado combinado
de alto riesgo: 1/50 (control en clínica privada).
¿Qué factores de riesgo de preeclampsia presenta la paciente?
a) Abortos previos.
b) Edad materna.
c) Nuliparidad.
d) Gestación espontánea.
Respuestas correctas: b y c (ver los factores de riesgo de preeclampsia en el capítulo 1:
¿Cuáles son los criterios actuales para diagnosticar la preeclampsia?).
– Exploración física:
• A su llegada a urgencias, se objetiva tensión arterial de hasta 194/99. Se adminis-
tran bolos de hidralazina y se logra descenso tensional hasta 153/85; se continúa
con perfusión continua de hidralazina a 25 mL/h.
• Frecuencia cardiaca normal (79 lpm).
• Afebril.
[ 141 ]
• No sangrado vaginal.
• Exploración neurológica normal.
• Ecografía obstétrica: feto único, con latido cardiaco fetal positivo y líquido amniótico
normal.
• Analítica (Figura 3):
› Hemograma, coagulación y bioquímica básica sin alteraciones.
› Transaminasas: AST 33 U/L, ALT 37 U/L, LDH 205 U/L.
› Cociente proteínas/creatinina: 1,82 mg/mg.
Figura 3. Analítica al ingreso.
[ 142 ]
CASOS CLÍNICOS
¿Se puede realizar diagnóstico de preeclampsia con esos datos?
Si la gestación fuera de más de 20 semanas, no habría dudas con el diagnóstico de pree-

clampsia con los síntomas y signos que presenta la paciente: tensión arterial de 194/99
y un cociente de proteínas/creatinina superior a 0,3 mg/dL (1,82 mg/dL). En este caso, ya
que la paciente está de 15 semanas y 6 días, el diagnóstico no es tan sencillo, puesto que
la preeclampsia tan precoz es muy poco frecuente. Hay que hacer un estudio completo
para descartar otras patologías que podrían ser causantes del cuadro que presenta la
gestante, aunque este sea muy sugestivo de preeclampsia.
Evolución
Dada la imposibilidad de control tensional, se decide ingreso en UCI para tal fin. Una
vez allí, aparece un cuadro de insuficiencia respiratoria aguda, con saturación al 88 %,
que requiere ventilación mecánica no invasiva (VMNI) con FiO2 elevadas. La paciente
presenta taquicardia y taquipnea y a la auscultación se objetivan crepitantes en base
izquierda. Además, presenta edemas en extremidades inferiores. Se decide realización
de radiografía de tórax (Figura 4) y otras pruebas con el fin de encontrar el diagnóstico:
– Informe radiografía de tórax: afectación parenquimatosa pulmonar bilateral extensa
y simétrica que afecta a los tercios central e inferior de ambos pulmones, con signos
de patrón alveolar y distribución característica en alas de mariposa.
– Se valora como patrón alveolar de evolución aguda, sugiriendo enfermedades como
edema hemodinámico o síndrome distrés respiratorio del adulto (SDRA).
Figura 4. Radiografía de tórax al ingreso en la UCI.
[ 143 ]
– Se realizó estudio de autoinmunidad, serologías, ecografía abdominal y ecocardio-

grafía sin hallazgos.
– Ratio sFlt-1/PIGF: 67 (Figura 5).
Figura 5. Analítica con cálculo de ratio sFlt-1/PlGF.
¿Qué significa el valor de sFlt-1/PlGF?
a) Permite realizar el diagnóstico de preeclampsia precoz.

b) Es probable que la paciente desarrolle preeclampsia en las próximas 4 semanas.
c) Riesgo muy bajo de aparición de preeclampsia en la próxima semana.
d) Ninguna de las respuestas anteriores es correcta.
Respuesta correcta: d.
Si la paciente estuviera de más de 20 semanas de gestación, la respuesta correcta sería
sin duda la b, ya que se trata de un valor superior a 38 y menor a 85, lo que nos indica-
ría probabilidad de desarrollo de preeclampsia en 4 semanas. Dado que la paciente se
encontraba de menos de 20 semanas de gestación en el momento de la realización de
la prueba, los puntos de corte comentados no son aplicables. Actualmente no existen
puntos de corte establecidos para gestaciones de primer trimestre, entre otras cosas
por la ausencia de variabilidad de los valores de sFlt-1 hasta la semana 24 de gesta-
ción, lo que lo convierte en un marcador angiogénico de poca calidad en la predicción de
preeclampsia en primer trimestre. En cualquier caso, sea cual fuere el valor de la ratio
sFlt-1/PlGF, nunca hay que interpretarlo ajeno al caso clínico: debe valorarse siempre
conjuntamente con la sintomatología y la evolución que está siguiendo la paciente. No
deben tomarse decisiones clínicas en base al valor de la ratio de manera aislada.
Evolución
A las 72 horas de su ingreso en UCI, la paciente presenta severo empeoramiento clínico
y radiológico y, dado que tras un estudio exhaustivo no se halla otra causa que pueda
explicar el cuadro más allá de la preeclampsia de inicio muy precoz, se plantea la posi-
bilidad de finalización de embarazo que la paciente acepta.
[ 144 ]
CASOS CLÍNICOS
Se administra mifepristona 600 mm vía oral y a las 48 h se empieza con el misoprostol

vaginal hasta la expulsión fetal. A las 24 horas, la paciente presenta mejoría tanto clínica
como radiológica. Inicia dieta oral bien tolerada y se retira ventilación.
Es dada de alta tras 15 días de ingreso, completamente asintomática y normotensa sin
necesidad de tratamiento antihipertensivo (Figura 6).
Figura 6. Radiografía de tórax 3 días después de la expulsión fetal.
4. CASO 3. MANEJO DE LA PREECLAMPSIA SIN USO DE MARCADORES

ANGIOGÉNICOS
Paciente de 38 años, gestante de 9 semanas y 5 días, que acude a consulta de obstetricia
para control gestación. Asintomática.
– Antecedentes:
• Gestación actual espontánea.
• 2 gestaciones previas. Ambas finalizaron en partos eutócicos, aunque uno de ellos
fue inducido por preeclampsia. Ambos son niños sanos en la actualidad.
• La paciente presenta hipercolesterolemia en control con dieta, así como hiperten-
sión arterial crónica, tratada con alfametildopa 250 mg cada 12 horas.
– Exploración física:
• IMC: 20.
• Tensión arterial: 137/85.
[ 145 ]
• Ecografía obstétrica: embrión de 28 mm con presencia de latido cardiaco.
¿Estaría indicado el uso de ácido acetilsalicílico a dosis bajas profilácticas

en esta paciente?
Recordamos que, según las recomendaciones actuales tanto de la guía ACOG como de
la NICE, se debería administrar ácido acetilsalicílico a dosis bajas en aquellas pacientes
con uno de los siguientes criterios mayores:
– Antecedente personal de preeclampsia en gestación previa.
– Hipertensión crónica.
– Enfermedad renal crónica.
– Diabetes mellitus tipo 1 o 2.
– Lupus eritematoso sistémico y/o síndrome antifosfolípido.
– Gestación múltiple (en la guía ACOG se considera criterio mayor).
Además, también se recomienda su uso en ambas guías si se cumplen 2 o más de los
siguientes criterios menores:
– Nuliparidad.
– Edad materna superior a 35 o 40 años (según ACOG y NICE respectivamente).
– Periodo intergenésico superior a 10 años (solo considerado por la guía NICE).
– IMC ≥ 30 o ≥ 35 (según las guías ACOG y NICE respectivamente).
– Antecedentes familiares de preeclampsia.
– Gestación múltiple (en la guía de la NICE se considera criterio menor).
– Factores sociodemográficos: raza afroamericana, bajo nivel socioeconómico… (solo
considerado por la guía ACOG).
En este caso, la paciente cumple 2 criterios mayores considerando cualquiera de las
2 guías (antecedente de preeclampsia previa e hipertensión crónica), por lo que el trata-
miento con ácido acetilsalicílico a dosis bajas sí que estaría recomendado.
Plan tras primera visita
Se inicia tratamiento con ácido acetilsalicílico a dosis bajas. Se solicita cribado de primer
trimestre, así como analítica general. Se recomienda control tensional en domicilio.
[ 146 ]
CASOS CLÍNICOS
Evolución
La paciente presenta un screening de bajo riesgo para trisomías 18 y 21.
Se calcula el riesgo de preeclampsia según la calculadora del Hospital Clínic de Barcelona
(https://medicinafetalbarcelona.org/calc/), con los antecedentes de la paciente, así como
con los datos de la ecografía de la semana 12, datos biométricos y la PAPP-A (Figura 7).
Figura 7. Cálculo de riesgo con la calculadora del Hospital Clínic de Barcelona.
Se estima un riesgo de 1/49 de padecer preeclampsia en la gestación actual (alto), según

esa calculadora.
Si usáramos la calculadora de riesgo de preeclampsia de la Fetal Medicine Foundation
(https://fetalmedicine.org/research/assess/preeclampsia/first-trimester), el resultado
sería el siguiente (Figura 8): con los datos introducidos, la calculadora de predicción de
riesgo de preeclampsia de la Fetal Medicine Foundation estima un riesgo de preeclamp-
sia precoz de 1 de cada 6 si solo se tienen en cuenta los antecedentes de la paciente,
y de 1 de cada 52 pacientes si contempla también la tensión arterial, el índice de pul-
[ 147 ]
Figura 8. Cálculo de riesgo con la calculadora de la Fetal Medicine Foundation.
satilidad (IP) de las arterias uterinas y los valores de la PAPP-A. La misma calculadora
recuerda qué significa ese valor de riesgo y cuáles son las medidas recomendadas en
consecuencia del mismo (Figura 9).
Así pues, según los datos obtenidos mediante esta calculadora, también se determina un
riesgo incrementado de padecer preeclampsia y se recomienda el uso de ácido acetilsali-
cílico hasta la semana 36. En este caso, el ácido acetilsalicílico ya se había recomendado
previamente en la primera analítica y la ecografía de la semana 12, ya que la paciente
disponía de factores de riesgo mayores para la aparición de preeclampsia según las
guías de preeclampsia de la ACOG y la NICE.
[ 148 ]
CASOS CLÍNICOS
Figura 9. Recomendaciones en función del riesgo obtenido con la calculadora de la Fetal Medicine Foundation.
A continuación, se enumeran otras pruebas de screening realizadas en esta paciente

con sus resultados:
– Alfafetoproteína negativa, lo que se traduce en un bajo riesgo de defectos de tubo

neural (DTN).
– Test de O’Sullivan positivo, pero el Test de Tolerancia Oral a la Glucosa (TTOG) posterior
resultó negativo, y por lo tanto no se realizó el diagnóstico de diabetes.
– Todas las serologías realizadas resultaron negativas.
– La ecografía que se realizó a las 20 semanas fue compatible con la normalidad.
– Las tensiones se mantuvieron estables (135-145/85-95) y la paciente asintomática.
Se solicitó la analítica de segundo trimestre con perfil preeclampsia y los resultados

fueron los siguientes (Figura 10):
– Hemograma y coagulación con valores normales.
– AST, ALT y LDH normales.
– Cociente proteínas/creatinina: 0,28 mg/mg.
En este punto del control del embarazo persisten tensiones estables en domicilio.
Se solicita de nuevo analítica con perfil preeclampsia a la semana 32, cuyos resultados
se presentan a continuación (Figura 11):
– Hemograma y coagulación con valores normales.
– Coagulación sin alteraciones.
En la semana 34+1 día, en consulta, se objetiva un aumento de los valores de la tensión

arterial: 167/108, 150/107, 161/99. Se valora el crecimiento del feto, que es adecuado,
[ 149 ]
Figura 10. Analítica segundo trimestre con perfil hepático y cociente proteínas/creatinina.
y se remite a urgencias para analítica y valoración. A continuación se presentan los

resultados de dicha analítica (Figura 12):
– Hemograma: hemoglobina de 10,9, resto sin hallazgos.
– Coagulación con valores normales.
[ 150 ]
CASOS CLÍNICOS
Figura 11. Analítica semana 32 de gestación, con perfil hepático y cociente proteínas/creatinina.
¿Se puede realizar diagnóstico de preeclampsia con esos datos?

La paciente presenta varias tensiones arteriales superiores a 160 de sistólica, por lo que
no se requiere nueva toma a las 4 horas para confirmación de hipertensión. Además, se
trata de una paciente con hipertensión ya conocida. Presenta un cociente de proteínas/
creatinina superior a 0,3 mg/dL (0,35 mg/dL).
Cumpliendo esos dos criterios ya se puede realizar el diagnóstico de preeclampsia sin
necesidad de otros signos o síntomas.
[ 151 ]
Figura 12. Analítica extraída a la semana 34+1 de gestación.
[ 152 ]
CASOS CLÍNICOS
Se diagnostica preeclampsia. Se calcula el riesgo de resultados maternos adversos con

la calculadora Pre-eclampsia Integrated Estimate of RiSk (PIERS) que resulta de 1 %
(Figura 13).
Se decide doblar la dosis de antihipertensivo hasta 500 mg cada 8 horas y se recuerdan
signos de alarma.
La paciente se encuentra asintomática en las siguientes visitas, con tensiones controla-
das con la nueva dosis de antihipertensivo.
Se decide inducción de parto a la semana 37 por hipertensión crónica con preeclampsia
sobreañadida. Nace una mujer de 2995 gramos, APGAR 9-10, que no requiere ingreso.
Figura 13. Cálculo de riesgo de resultados maternos adversos según calculadora fullPIERS.
[ 153 ]

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Reservados todos los derechos

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El contenido de este libro

Abadía Cuchí, Natalia

Alonso Llorente, Alba.

Aparicio Pelaz, Diego

Arruebo Muñio, María

Barra Pardos, María Victoria

Calvo Carod, Pilar

Fabre Estremera, Marta

Guarga Montori, María

Luna Álvarez, Cristina

Moreno Gázquez, Inmaculada

Ruiz Martínez, Sara

La preeclampsia se caracteriza por la aparición de hipertensión arterial de novo y pro-

2.1. Hipertensión arterial

Sobre estos criterios se debe realizar una observación:

10 minutos de reposo. El tamaño del manguito es importante y depende de la circunfe-

2.3. Criterios de gravedad

Los síntomas maternos considerados como sugerentes de la enfermedad como dolor

2.4. Síndrome HELLP

2.6. Preeclampsia precoz y preeclampsia tardía

Dadas las diferencias en el pronóstico, se ha sugerido subdividir la preeclampsia en dos

En la preeclampsia precoz en la primera mitad de la gestación se produce una invasión

3. HIPERTENSIÓN ARTERIAL CRÓNICA

4. HIPERTENSIÓN ARTERIAL CRÓNICA CON PREECLAMPSIA

de preeclampsia, lo que ponía de manifiesto la contribución del genoma paterno a la

2.1. Determinación de la susceptibilidad a la preeclampsia

Esta aproximación requiere conocer, al menos parcialmente, la fisiopatología de la pree-

Lipoproteín lipasa LPL

de la hormona vasoactiva angiotensina I, que tiene un papel muy importante en la

2.1.2. Estudios de ligamiento en la preeclampsia

El segundo tipo de estudios encaminados a identificar genes relacionados con alguna

– El gen STOX1 está localizado en la región cromosómica 10q22. Es un factor de trans-

2.2. Estudios de asociación del genoma aplicados al estudio

La idea es estudiar la relación entre el genotipo y fenotipo de una determinada enfer-

2.3. Epigenética en el desarrollo de la preeclampsia

3.1. Antecedentes personales

La incidencia de preeclampsia es más alta en las mujeres en los extremos de la edad

sión arterial y enfermedades vasculares crónicas lo que afecta al aporte sanguíneo al

3.1.2. Número de embarazos previos

Generalmente se afirma que la preeclampsia es una enfermedad de los primeros emba-

3.1.3. Intervalo intergenésico

Cuando el intervalo entre la gestación actual y la previa es superior a 10 años el riesgo

La hipótesis de la primipaternidad (11) sugiere que el riesgo de preeclampsia aumenta

3.1.5. Índice de masa corporal

3.1.6. Antecedente de preeclampsia

3.1.7. Antecedentes médicos

3.2. Antecedentes familiares

preeclampsia, la tasa de enfermedad es más alta en hermanas, hijas y nietas en com-

3.3. Gestación actual

3.3.2. Gestación múltiple

Las gestaciones múltiples son un factor de riesgo para el desarrollo de la preeclampsia.

3.3.3. Ingesta de calcio

La ausencia de respuestas y la mencionada heterogeneidad hace que los criterios diag-

– Preeclampsia de inicio temprano (con parto antes de la semana 34 de gestación).

– Preeclampsia pretérmino (con parto antes de la semana 37 de gestación).

– Preeclampsia de inicio tardío (con parto ≥ 34 semanas de gestación).

– Preeclampsia a término (con parto ≥ 37 semanas de gestación).

La preeclampsia de inicio temprano o precoz es la variante clínica más grave, representa

incidencia de preeclampsia en mujeres cuyas parejas ya son padres de embarazos con

Es probable que la interacción inmunogenética materno-fetal solo represente un pequeño