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Hindawi Publishing Corporation

BioMed Research International
Volumen 2015, artículo ID 421746, 17 páginas
http://dx.doi.org/10.1155/2015/421746

Artículo de revisión

Biología del tejido óseo: estructura, función y factores que

influyen en las células óseas

Rinaldo Florencio­Silva,1 Gisela Rodrigues da Silva Sasso,1 Estela Sasso­Cerri,2

Manuel Jesús Simões1 y Paulo Sérgio Cerri2
1
Departamento de Morfología y Genética, Laboratorio de Histología y Biología Estructural, Universidad Federal de Sao Paulo, ˜
˜
04023­900 São Paulo, SP, Brasil
2
Departamento de Morfología, Laboratorio de Histología y Embriología, Facultad de Odontología, Universidad Estadual Paulista (UNESP),
14801­903 Araraquara, SP, Brasil
´
La correspondencia debe dirigirse a Paulo Sergio Cerri; pcerri@foar.unesp.br

Recibido el 3 de diciembre de 2014; Revisado el 30 de abril de 2015; Aceptado el 4 de mayo de 2015

Editora Académica: Wanda Lattanzi

Copyright © 2015 Rinaldo Florencio­Silva et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la Licencia Creative Commons Attribution, que
permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente la obra original.

El tejido óseo se remodela continuamente mediante acciones concertadas de las células óseas, que incluyen la resorción ósea por parte de los osteoclastos y la
formación de hueso por parte de los osteoblastos, mientras que los osteocitos actúan como mecanosensores y orquestadores del proceso de remodelación ósea.
Este proceso está bajo el control de factores locales (p. ej., factores de crecimiento y citoquinas) y sistémicos (p. ej., calcitonina y estrógenos) que en conjunto
contribuyen a la homeostasis ósea. Un desequilibrio entre la resorción y la formación ósea puede provocar enfermedades óseas, incluida la osteoporosis.
Recientemente, se ha reconocido que, durante la remodelación ósea, existe una comunicación intrincada entre las células óseas. Por ejemplo, el acoplamiento
de la resorción ósea a la formación ósea se logra mediante la interacción entre osteoclastos y osteoblastos. Además, los osteocitos producen factores que
influyen en las actividades de los osteoblastos y los osteoclastos, mientras que a la apoptosis de los osteocitos le sigue la resorción ósea osteoclástica. El
conocimiento cada vez mayor sobre la estructura y funciones de las células óseas contribuyó a una mejor comprensión de la biología ósea. Se ha sugerido que
existe una comunicación compleja entre las células óseas y otros órganos, lo que indica la naturaleza dinámica del tejido óseo. En esta revisión, discutimos los
datos actuales sobre la estructura y funciones de las células óseas y los factores que influyen en la remodelación ósea.

1. Introducción
El hueso es un tejido conectivo mineralizado que exhibe cuatro tipos de
células: osteoblastos, células del revestimiento óseo, osteocitos y
osteoclastos [1, 2]. El hueso ejerce funciones importantes en el cuerpo,
como la locomoción, el soporte y la protección de los tejidos blandos, el
almacenamiento de calcio y fosfato y el alojamiento de la médula ósea [3,
4]. A pesar de su apariencia inerte, el hueso es un órgano muy dinámico
que es continuamente reabsorbido por los osteoclastos y neoformado por
los osteoblastos. Existe evidencia de que los osteocitos actúan como
mecanosensores y orquestadores de este proceso de remodelación ósea
[5–8]. La función de las células del revestimiento óseo no está bien clara,
pero estas células parecen desempeñar un papel importante en el
acoplamiento de la resorción ósea con la formación ósea [9].
La remodelación ósea es un proceso muy complejo mediante el cual
el hueso viejo es reemplazado por hueso nuevo, en un ciclo compuesto por
tres fases: (1) inicio de la resorción ósea por osteoclastos, (2) la transición
(o período de reversión) de la resorción a la formación de hueso nuevo y
(3) la formación de hueso por osteoblastos [10, 11]. Este proceso ocurre
debido a acciones coordinadas de osteoclastos, osteoblastos, osteocitos
y células del revestimiento óseo que juntos forman la estructura anatómica
temporal llamada unidad multicelular básica (UMB) [12­14].
La remodelación ósea normal es necesaria para la curación de
fracturas y la adaptación del esqueleto al uso mecánico, así como para la
homeostasis del calcio [15]. Por otro lado, un desequilibrio en la resorción
y formación ósea da como resultado varias enfermedades óseas. Por
ejemplo, la resorción excesiva por parte de los osteoclastos sin la cantidad
correspondiente de hueso nerformado por los osteoblastos contribuye a la
pérdida ósea y a la osteoporosis [16], mientras que lo contrario puede
provocar osteopetrosis [17]. Por tanto, el equilibrio entre la formación y la
resorción ósea es
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2 Investigación BioMed Internacional

Jefe

B
B VB
Antiguo Testamento

VB

Transmisión exterior

Transmisión exterior

(a) (b)

Transmisión exterior

B B

Transmisión exterior

B
B

(C) (d)

Figura 1: (a) – (d) Micrografías ópticas de porciones de hueso alveolar de ratas. (a) Sección teñida con HE que muestra una porción de una trabécula ósea (B).
En la superficie ósea se observan osteoblastos polarizados (Ob) y osteoclastos gigantes multinucleados (Oc); También se observa osteocitos (Ot) rodeando la matriz ósea. (b) Sección
sometida a inmunohistoquímica para detección de osteocalcina y contratinción con hematoxilina.
Obsérvense los osteoblastos positivos para osteocalcina (flechas) en la superficie de una trabécula ósea (B). BV: vaso sanguíneo. (c) Corte no descalcificado sometido al método de Gomori
para la detección de fosfatasa alcalina, evidenciándose una porción de matriz ósea (B) positiva a la fosfatasa alcalina (en marrón/negro). Ob: osteoblastos. (d) Corte no descalcificado
sometido al método von Kossa para la detección de calcio (color marrón/oscuro). Se observa matriz ósea positiva para von Kossa (B); También se pueden observar algunos gránulos
positivos (flecha) en la superficie de las trabéculas óseas.
Barra de escala: 15 m.

necesario y depende de la acción de varios factores locales y sistémicos,
incluidas hormonas, citocinas, quimiocinas y estimulación biomecánica
[18­20].
Estudios recientes han demostrado que el hueso influye en la
actividad de otros órganos y que el hueso también está influenciado por
otros órganos y sistemas del cuerpo [21], proporcionando nuevos
conocimientos y evidenciando la complejidad y la naturaleza dinámica
del tejido óseo.
En esta revisión abordaremos los datos actuales sobre la biología
de las células óseas, la matriz ósea y los factores que influyen en el
proceso de remodelación ósea. Además, discutiremos brevemente el
papel de los estrógenos en el tejido óseo en condiciones fisiológicas y
patológicas.
2. Células óseas
2.1. Osteoblastos. Los osteoblastos son células cúbicas que se
encuentran a lo largo de la superficie ósea y comprenden del 4 al 6%
del total de células óseas residentes y son ampliamente conocidas por
su función formadora de hueso [22]. Estas células muestran
características morfológicas de células sintetizadoras de proteínas,
preosteoblastos
incluido abundante retículo endoplasmático rugoso y un prominente aparato de
Golgi, así como
como varias vesículas secretoras [22, 23]. Como células polarizadas,
los osteoblastos secretan el osteoide hacia la matriz ósea [24]
(Figuras 1(a), 1(b) y 2(a)).
Los osteoblastos se derivan de células madre mesenquimales
(MSC). El compromiso de las MSC con el linaje osteoprogenitor
requiere la expresión de genes específicos, siguiendo pasos
programados en el momento oportuno, incluida la síntesis de proteínas
morfogenéticas óseas (BMP) y miembros de las vías Wingless (Wnt)
[25]. Las expresiones de los factores de transcripción 2 relacionados
con Runt, la homeobox 5 sin distal (Dlx5) y osterix (Osx) son cruciales
para la diferenciación de osteoblastos [22, 26]. Además, Runx2 es un
gen maestro de la diferenciación de osteoblastos, como lo demuestra
el hecho de que los ratones sin Runx2 carecen de osteoblastos [26,
27]. Se ha demostrado que Runx2 regula positivamente genes
relacionados con los osteoblastos, como ColIA1, ALP, BSP, BGLAP y
OCN [28].
Una vez que se ha establecido un grupo de progenitores de
osteoblastos que expresan Runx2 y ColIA1 durante la diferenciación
de osteoblastos, hay una fase de proliferación. En esta fase, los
progenitores de osteoblastos muestran actividad de fosfatasa alcalina
(ALP) y se consideran preosteoblastos [22]. La transición de
a osteoblastos maduros se caracteriza por una
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Investigación BioMed Internacional 3

y las fases fibrilares [40, 41]. La fase vesicular ocurre cuando porciones
con un diámetro variable que oscila entre 30 y 200 nm, llamadas
vesículas de matriz, se liberan del dominio de la membrana apical de
los osteoblastos hacia la matriz ósea recién formada en la que se unen
Transmisión exterior

Transmisión exterior

a proteoglicanos y otros componentes orgánicos. Debido a su carga

B negativa, los proteoglicanos sulfatados inmovilizan los iones de calcio
otd
B
Transmisión exterior

que se almacenan dentro de las vesículas de la matriz [41, 42]. Cuando

los osteoblastos secretan enzimas que degradan los proteoglicanos,
otd
los iones de calcio se liberan de los proteoglicanos y cruzan los canales
B
de calcio presentados en la membrana de las vesículas de la matriz.
(a)
Estos canales están formados por proteínas llamadas anexinas [40].
Por otro lado, los compuestos que contienen fosfato son
BLC
norte degradados por la FA secretada por los osteoblastos, liberando iones
otd fosfato dentro de las vesículas de la matriz. Luego, los iones fosfato y
norte
otd
calcio dentro de las vesículas se nuclean, formando cristales de
B hidroxiapatita [43]. La fase fibrilar ocurre cuando la sobresaturación de
iones calcio y fosfato dentro de las vesículas de la matriz conduce a la
(b) ruptura de estas estructuras y los cristales de hidroxiapatita se
extienden a la matriz circundante [44, 45].
Figura 2: Micrografías electrónicas de porciones de hueso alveolar de ratas. (a) Se
observan oteoblastos que exhiben abundante retículo endoplásmico rugoso adyacente
a la superficie del hueso (B). Una capa de haces de fibrillas de colágeno situada entre Los osteoblastos maduros aparecen como una sola capa de
los osteoblastos (Ob) y la superficie del hueso calcificado (B) constituye el osteoide células cúbicas que contienen abundante retículo endoplasmático
(Otd). Barra de escala: 2,7 m. (b) rugoso y un gran complejo de Golgi (Figuras 2 (a) y 3 (a)). Algunos de
Las células del revestimiento óseo (BLC) que presentan escaso citoplasma se estos osteoblastos muestran procesos citoplasmáticos hacia la matriz
encuentran en la superficie osteoide (Otd). Las células del revestimiento óseo (BLC) ósea y alcanzan los procesos osteocíticos [46]. En esta etapa, los
extienden algunas proyecciones citoplasmáticas delgadas (flechas) hacia el osteoide
osteoblastos maduros pueden sufrir apoptosis o convertirse en
(Otd). Barra de escala: 2 m. N: núcleo.
osteocitos o células de revestimiento óseo [47, 48]. Curiosamente, se
han observado estructuras redondas/ovoides que contienen cuerpos
densos y estructuras positivas para TUNEL dentro de las vacuolas de

aumento en la expresión de Osx y en la secreción de proteínas de la osteoblastos. Estos hallazgos sugieren que, además de los fagocitos
matriz ósea como la osteocalcina (OCN), la sialoproteína ósea (BSP) profesionales, los osteoblastos también son capaces de fagocitar y
I/II y el colágeno tipo I. Además, los osteoblastos sufren cambios degradar cuerpos apoptóticos durante la formación del hueso alveolar [49].
morfológicos, volviéndose grandes y cu­ células booidales [26, 29­31].
2.2. Células del revestimiento óseo. Las células del revestimiento
Existe evidencia de que otros factores, como el factor de óseo son osteoblastos inactivos de forma plana que cubren las
crecimiento de fibroblastos (FGF), los microARN y la conexina 43, superficies óseas, donde no se produce ni resorción ni formación ósea
desempeñan funciones importantes en la diferenciación de los osteoblastos [32­35].
[50]. Estas células exhiben un perfil nuclear delgado y plano; su
Los ratones knockout para FGF­2 mostraron una disminución de la citoplasma se extiende a lo largo de la superficie ósea y muestra pocos
masa ósea junto con un aumento de adipocitos en la médula ósea, lo orgánulos citoplasmáticos, como perfiles del retículo endoplásmico
que indica la participación de los FGF en la diferenciación de rugoso y el aparato de Golgi [50] (Figura 2 (b)). Algunas de estas
osteoblastos [34]. También se ha demostrado que el FGF­18 regula células muestran procesos que se extienden hacia los canalículos, y
positivamente la diferenciación de osteoblastos en un mecanismo autocrino [36].
también se observan uniones entre las células del revestimiento óseo
Los microARN participan en la regulación de la expresión génica en
adyacentes y entre estas células y los osteocitos [50, 51].
muchos tipos de células, incluidos los osteoblastos, en los que algunos
microARN estimulan y otros inhiben la diferenciación de los La actividad secretora de las células del revestimiento óseo

osteoblastos [37, 38]. Se sabe que la conexina 43 es la principal depende del estado fisiológico del hueso, por lo que estas células
pueden readquirir su actividad secretora, aumentando su tamaño y
conexina en el hueso [35]. La mutación en el gen que codifica la
conexina 43 altera la diferenciación de los osteoblastos y provoca adoptando una apariencia cúbica [52]. Las funciones de las células del
malformaciones esqueléticas en ratones [39]. revestimiento óseo no se conocen del todo, pero se ha demostrado
La síntesis de matriz ósea por parte de los osteoblastos se produce que estas células impiden la interacción directa entre los osteoclastos
en dos pasos principales: el depósito de matriz orgánica y su posterior y la matriz ósea, cuando no debería producirse la resorción ósea, y
mineralización (Figuras 1(b)–1(d)). En el primer paso, los osteoblastos también participan en la diferenciación de los osteoclastos, produciendo
secretan proteínas de colágeno, principalmente colágeno tipo I, osteoprotegerina (OPG) y el activador del receptor. del ligando del
proteínas no colágenas (OCN, osteonectina, BSP II y osteopontina) y factor nuclear kappa­B (RANKL) [14, 53]. Además, las células del
proteoglicanos, incluidos decorina y biglicanos, que forman la matriz revestimiento óseo, junto con otras células óseas, son un componente
orgánica. Posteriormente, la mineralización de la matriz ósea tiene importante de la BMU, una estructura anatómica que está presente
lugar en dos fases: la vesicular durante el ciclo de remodelación ósea [9].
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4 Investigación BioMed Internacional

Antiguo Testamento

Transmisión exterior

*
BLC
VB
B Antiguo Testamento

Antiguo Testamento

Transmisión exterior

VB
Antiguo Testamento

*
B
BLC

(a) (b)

California
Antiguo Testamento

Antiguo Testamento

norte

La

Antiguo Testamento

(C) (d)

Figura 3: Micrografías ópticas (ayb) y electrónicas de porciones de hueso alveolar de ratas. (a) una sección semifina teñida con azul de toluidina que muestra una
porción de una trabécula ósea (B). Los osteoblastos (Ob) y las células del revestimiento óseo (BLC) están presentes en la superficie del hueso, mientras que los
osteocitos (Ot) se observan atrapados en la matriz ósea. BV: vasos sanguíneos. Barra de escala: 15 m. (b) Sección sometida al método de impregnación de plata.
Obsérvense los procesos citoplasmáticos (flechas) de los osteocitos (Ot) que los conectan entre sí. Barra de escala: 15 m. (c) Micrografía electrónica de barrido
que muestra dos osteocitos (Ot) rodeados de matriz ósea (B). Nótese que los procesos citoplasmáticos (flechas) se observan entre los osteocitos (Ot) formando
una red interconectada. Barra de escala: 2 m. (d) Micrografía electrónica de transmisión que muestra un osteocito típico (Ot) dentro de una laguna (La) en la
matriz ósea (B), con sus procesos citoplasmáticos (flechas) dentro de los canalículos (Ca). Barra de escala: 2 m. N: núcleo.

2.3. Osteocitos. Los osteocitos, que comprenden entre el 90% y el redondeados que los osteocitos del hueso cortical, que muestran una
95% del total de células óseas, son las células más abundantes y morfología alargada [57].
longevas, con una vida útil de hasta 25 años [54]. A diferencia de los Los osteocitos se derivan del linaje de MSC a través de la
osteoblastos y los osteoclastos, que se han definido por sus respectivas diferenciación de osteoblastos. En este proceso se han propuesto
funciones durante la formación y la resorción ósea, los osteocitos se cuatro etapas reconocibles: osteoide­osteocito, preosteocito, osteocito
definieron anteriormente por su morfología y ubicación. Durante joven y osteocito maduro [54]. Al final de un ciclo de formación ósea,
décadas, debido a las dificultades para aislar los osteocitos de la una subpoblación de osteoblastos se convierte en osteocitos
matriz ósea, se llegó a la noción errónea de que estas células serían incorporados a la matriz ósea. Este proceso se acompaña de cambios
células pasivas y sus funciones se malinterpretaron [55]. El desarrollo morfológicos y ultraestructurales notorios, incluida la reducción del
de nuevas tecnologías, como la identificación de marcadores tamaño de los osteoblastos redondos. El número de orgánulos, como
específicos de osteocitos, nuevos modelos animales, el desarrollo de el retículo endoplásmico rugoso y el aparato de Golgi, disminuye y la
técnicas para el aislamiento y cultivo de células óseas y el relación núcleo­citoplasma aumenta, lo que corresponde a una
establecimiento de líneas celulares fenotípicamente estables, disminución en la síntesis y secreción de proteínas [58].
condujeron a una mejor comprensión de la biología de los osteocitos.
De hecho, se ha reconocido que estas células desempeñan numerosas Durante la transición osteoblastos/osteocitos, el proceso
funciones importantes en el hueso [8]. citoplasmático comienza a emerger antes de que los osteocitos hayan
Los osteocitos están ubicados dentro de lagunas rodeadas por sido encerrados en la matriz ósea [22]. Los mecanismos implicados
matriz ósea mineralizada, donde muestran una morfología dendrítica en el desarrollo de los procesos citoplasmáticos de los osteocitos no
[15, 55, 56] (Figuras 3 (a) –3 (d)). La morfología de los osteocitos se conocen bien. Sin embargo, la proteína E11/gp38, también llamada
incrustados difiere según el tipo de hueso. podoplanina, puede tener un papel importante. E11/gp38 se expresa
Por ejemplo, los osteocitos del hueso trabecular son más altamente en osteocitos incrustados o recientemente incrustados,
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de manera similar a otros tipos de células con morfología dendrítica,
como los podocitos, las células alveolares del pulmón tipo II y las células
del plexo coroideo [59]. Se ha sugerido que E11/gp38 utiliza energía de
la actividad GTPasa para interactuar con componentes y moléculas del
citoesqueleto implicados en la motilidad celular, regulando así la
dinámica del citoesqueleto de actina [60, 61]. En consecuencia, se ha
demostrado que la inhibición de la expresión de E11/gp38 en células
MLO­Y4 similares a osteocitos bloquea el alargamiento de las dendritas,
lo que sugiere que E11/gp38 está implicado en la formación de
dendritas en los osteocitos [59].
Una vez que se alcanza la etapa de osteocito maduro totalmente
atrapado dentro de la matriz ósea mineralizada, varios de los marcadores
de osteoblastos previamente expresados, como OCN, BSPII, colágeno
tipo I y ALP, se regulan negativamente. Por otro lado, los marcadores
de osteocitos, incluida la proteína 1 de la matriz dentinaria (DMP1) y la
esclerostina, se expresan altamente [8, 62­64].
Mientras que el cuerpo celular de los osteocitos se encuentra dentro
de la laguna, sus procesos citoplasmáticos (hasta 50 por cada célula)
cruzan pequeños túneles que se originan en el espacio de la laguna
llamados canalículos, formando el sistema lacunocanalicular de los
osteocitos [65] (Figuras 3(b)­3 (d)). Estos procesos citoplasmáticos
están conectados a otros procesos de osteocitos vecinos mediante
uniones comunicantes, así como a procesos citoplasmáticos de
osteoblastos y células de revestimiento óseo en la superficie ósea,
facilitando el transporte intercelular de pequeñas moléculas de
señalización como las prostaglandinas y el óxido nítrico entre estas células . ].
Además, el sistema lacunocanalicular de los osteocitos está muy cerca
del suministro vascular, por lo que el oxígeno y los nutrientes llegan a
los osteocitos [15].
Se ha estimado que la superficie de los osteocitos es 400 veces
mayor que la de todos los sistemas de Havers y Volkmann y más de
100 veces mayor que la superficie del hueso trabecular [67, 68]. La
comunicación célula­célula también se logra mediante el líquido
intersticial que fluye entre los procesos de los osteocitos y los
canalículos [68]. A través del sistema lacunocanalicular (Figura 3 (b)),
los osteocitos actúan como mecanosensores ya que su red
interconectada tiene la capacidad de detectar presiones y cargas
mecánicas, ayudando así a la adaptación del hueso a las fuerzas
mecánicas diarias [55]. De esta manera, los osteocitos parecen actuar
como orquestadores de la remodelación ósea, mediante la regulación
de las actividades de los osteoblastos y los osteoclastos [15, 69].
Además, se ha reconocido que la apoptosis de los osteocitos es una
señal quimiotáctica para la resorción ósea osteoclástica [70­73].
De acuerdo, se ha demostrado que durante la resorción ósea, los
osteocitos apoptóticos son fagocitados por los osteoclastos [74­76].
La función mecanosensible de los osteocitos se logra debido a la
ubicación estratégica de estas células dentro de la matriz ósea. Así, la
forma y disposición espacial de los osteocitos están de acuerdo con sus
funciones de detección y transporte de señales, promoviendo la
traducción de estímulos mecánicos en señales bioquímicas, fenómeno
que se denomina efecto piezoeléctrico [77]. Los mecanismos y
componentes por los cuales los osteocitos se convierten Desde
estímulos mecánicos hasta señales bioquímicas no se conocen bien.
Sin embargo, se han propuesto dos mecanismos. Uno de ellos es que
existe un complejo proteico formado por un cilio y sus proteínas
asociadas Policistinas 1 y 2, que se ha sugerido que es crucial para la
mecanodetección de osteocitos y para la formación ósea mediada por
osteoblastos/osteocitos [78]. El segundo mecanismo involucra a los
osteocitos.
5
componentes del citoesqueleto, incluido el complejo de proteínas de
adhesión focal y sus múltiples proteínas asociadas a actina, como
paxilina, vinculina, talina y zixina [79]. Tras la estimulación mecánica,
los osteocitos producen varios mensajeros secundarios, por ejemplo,
ATP, óxido nítrico (NO), Ca2+ y prostaglandinas (PGE2 y PGI2), que
influyen en la fisiología ósea [8, 80]. Independientemente del mecanismo
involucrado, es importante mencionar que la función mecanosensible
de los osteocitos es posible gracias a la intrincada red canalicular, que
permite la comunicación entre las células óseas.
2.4. Osteoclastos. Los osteoclastos son células multinucleadas
terminalmente diferenciadas (Figuras 4 (a) –4 (d)), que se originan a
partir de células mononucleares del linaje de células madre
hematopoyéticas, bajo la influencia de varios factores. Entre estos
factores se incluyen el factor estimulante de colonias de macrófagos (M­
CSF), secretado por células mesenquimales osteoprogenitoras y
osteoblastos [81], y el ligando RANK, secretado por osteoblastos,
osteocitos y células estromales [20]. Juntos, estos factores promueven
la activación de factores de transcripción [81, 82] y la expresión génica
en osteoclastos [83, 84].
M­CSF se une a su receptor (cFMS) presente en los precursores
de osteoclastos, lo que estimula su proliferación e inhibe su apoptosis
[82, 85]. RANKL es un factor crucial para la osteoclastogénesis y se
expresa en osteoblastos, osteocitos y células estromales. Cuando se
une a su receptor RANK en los precursores de osteoclastos, se induce
la formación de osteoclastos [86]. Por otro lado, otro factor llamado
osteoprotegerina (OPG), que es producido por una amplia gama de
células, incluidos osteoblastos, células estromales y fibroblastos
gingivales y periodontales [87­89], se une a RANKL, impidiendo el
proceso de RANK. /RANKL y, en consecuencia, inhibiendo la
osteoclastogénesis [87] (Figura 5). Por tanto, el sistema RANKL/RANK/
OPG es un mediador clave de la osteoclastogénesis [19, 86, 89].
La interacción RANKL/RANK también promueve la expresión de
otros factores osteoclastogénicos como NFATc1 y DC­STAMP. Al
interactuar con los factores de transcripción PU.1, cFos y MITF, NFATc1
regula genes específicos de los osteoclastos, incluidos TRAP y
catepsina K, que son cruciales para la actividad de los osteoclastos [90].
Bajo la influencia de la interacción RANKL/RANK, NFATc1 también
induce la expresión de DC­STAMP, que es crucial para la fusión de los
precursores de osteoclastos [91, 92].
A pesar de que estos factores osteoclastogénicos están bien
definidos, recientemente se ha demostrado que el potencial
osteoclastogénico puede diferir según el sitio óseo considerado. Se ha
informado que los osteoclastos de la médula ósea larga se forman más
rápido que en la mandíbula. Esta dinámica diferente de la
osteoclastogénesis posiblemente podría deberse a la composición
celular de la médula ósea específica del sitio [93].
Durante la remodelación ósea, los osteoclastos se polarizan; luego,
se pueden observar cuatro tipos de dominios de membrana de
osteoclastos: la zona de sellado y el borde ondulado que están en
contacto con la matriz ósea (Figuras 4(b) y 4(d)), así como los dominios
secretores basolaterales y funcionales, que no están en contacto con la
matriz ósea [94, 95]. La polarización de los osteoclastos durante la
resorción ósea implica una reordenación de la actina.
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Jefe
B
VB Antiguo Testamento

norte

norte
Jefe
V

RB V V
RB

Jefe

(a) (b)

norte

norte

Jefe
Jefe
AP

Oc1 Antiguo Testamento

V
AP
CZ CZ
B
RB
B

(C) (d)

Figura 4: Micrografías ópticas (ayc) y electrónicas (byd) de porciones de hueso alveolar de ratas. En (a), se observa actividad de fosfatasa ácida resistente
a tartrato (TRAP) (en color rojo) en el citoplasma de los osteoclastos (OC) adyacentes a la superficie del hueso alveolar (B). Obsérvese que en el lado
opuesto de la trabécula ósea B está cubierta por osteoblastos grandes y polarizados (Ob). Ot, osteocitos (Ot); BV: vaso sanguíneo. Barra: 40m. (b)
Los osteoclastos multinucleados (OC) muestran un borde ondulado (RB) evidente adyacente a la superficie del hueso excavado (flechas). Se observan
varias vacuolas (V) en el citoplasma adyacente al borde ondulado (RB). N: núcleo. Barra: 4m. (c) Se observan porciones de osteoclastos TRAP positivos
(Oc y Oc1) en una laguna ósea en reabsorción. Dentro de una gran vacuola de Oc1 se observa una célula redonda (Ap) con bloques irregulares condensados
de cromatina, típica célula apoptótica . B: matriz ósea; Ot: osteocito. Barra: 15m. (d) Un osteoclasto (Oc) que muestra un borde ondulado (RB) y una zona
clara (CZ) está en estrecha yuxtaposición con la excavación de la superficie ósea (flechas), es decir, la laguna de Howship. Vacuolas (V) de variado tamaño
están presentes junto al borde ondulado (RB); uno de ellos contiene una célula redonda con masas de cromatina condensada (Ap), típica de célula en apoptosis.
B: matriz ósea; N: núcleo. Barra: 3 m.

citoesqueleto, en el que se forma un anillo de actina F que comprende
una zona densa y continua de podosoma altamente dinámico y, en
consecuencia, se aísla un área de membrana que se desarrolla hasta
convertirse en el borde ondulado. Es importante mencionar que estos
dominios solo se forman cuando los osteoclastos están en contacto con
la matriz mineralizada extracelular, en un proceso en el que la integrina
3, así como el CD44, median la unión de los podosomas de los
osteoclastos a la superficie ósea [96– 99].
Ultraestructuralmente, el borde ondulado es un dominio de membrana
formado por microvellosidades, que está aislado del tejido rodeado por
la zona clara, también conocida como zona de sellado. La zona clara
es un área desprovista de orgánulos ubicada en la periferia del
osteoclasto adyacente a la matriz ósea [98].
Esta zona de sellado está formada por un anillo de actina y varias otras
proteínas, incluidas actina, talina, vinculina, paxilina, tensina y proteínas
asociadas a actina como actinina, fimbrina, gelsolina y dinamina [95].
La integrina v 3 se une a la matriz ósea no colagenosa que contiene la
secuencia RGD, como la sialoproteína ósea, la osteopontina y la
vitronectina, estableciendo un sellado periférico que delimita la región
central, donde se ubica el borde ondulado [98] (Figuras 4(b )–4(d)).
El mantenimiento del borde ondulado también es esencial para la
actividad de los osteoclastos; esta estructura se forma debido al intenso
tráfico de componentes lisosomales y endosómicos.
En el borde ondulado, hay una H+­ATPasa de tipo vacuolar (V­ATPasa),
que ayuda a acidificar la laguna de resorción y, por tanto, a permitir la
disolución de los cristales de hidroxiapatita [20, 100, 101]. En esta
región, los protones y enzimas, como la fosfatasa ácida resistente a
tartrato (TRAP), la catepsina K y la metaloproteinasa de matriz­9
(MMP­9), se transportan a un compartimento llamado laguna de
Howship, lo que conduce a la degradación ósea [94, 101­104 ] (Figura
5). Los productos de esta degradación luego se endocitosan a través
del borde ondulado y se transcitan al dominio secretor funcional en la
membrana plasmática [7, 95].
El aumento anormal en la formación y actividad de los osteoclastos
conduce a algunas enfermedades óseas como la osteoporosis, donde
la resorción excede la formación causando una disminución de la
densidad ósea y un aumento de las fracturas óseas [105]. En algunas
condiciones patológicas, incluidas las metástasis óseas y la artritis
inflamatoria, la activación anormal de los osteoclastos produce
erosiones periarticulares y lesiones osteolíticas dolorosas, respectivamente [83, 105, 10
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Investigación BioMed Internacional 7

HCO3­
PGE2, NO, IGF­1
OPG
OPG
Esclerostina, DKK­1
Jefe
RANGO RANGO RANKL
RANKL
norte
Sema4D
Cl­ norte
Sema3A
Transmisión exterior

BLC Ef2 Ef4

CO2 + H2O
CAII
CZ
Cl­ HCO3 +H CZ
Col1
RB OCN
Cx3 OSN
Cx3
CP OSP
Cl­ MMP­9 H+ H+
+ BSP
HL h
TRAMPA BMP

B Antiguo Testamento

Cx3 Antiguo Testamento

Figura 5: Resumen esquemático del tejido óseo que muestra las células óseas y las relaciones entre ellas y con la matriz ósea (B). La activación de los osteoclastos (Oc)
se produce después de la unión de RANKL a su receptor RANK, presente en la membrana de los precursores de los osteoclastos. Luego, el osteoclasto se polariza
mediante la reorganización de su citoesqueleto; el borde ondulado (RB) y la zona clara (CZ) son especializaciones de membrana observadas en la porción del osteoclasto
yuxtapuesta a la superficie de resorción ósea, la laguna de Howship (HL). La disolución de la hidroxiapatita se produce en la superficie del hueso adyacente al borde
ondulado (RF) tras su acidificación debido al bombeo de iones de hidrógeno (H+) al HL. El H+ y los iones bicarbonato (HCO3 −) se originan a partir de la escisión del ácido
carbónico (H2CO3) bajo la acción de la anhidrasa carbónica II (CAII).
Después de la disolución de la fase mineral, el osteoclasto (Oc) libera catepsina (Cp), metaloproteinasa de matriz­9 (MMP­9) y fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP)
que degradan la matriz orgánica. La ephrinB2 (Eph2) presente en la membrana de los osteoclastos se une a la ephrinB4 (Eph4) en la membrana de los osteoblastos (Ob),
promoviendo su diferenciación, mientras que la señalización inversa (ephrinB4/ephrinB2) inhibe la osteoclastogénesis.
Sema4D producido por osteoclastos inhibe los osteoblastos, mientras que Sema3A secretado por osteoblastos inhibe los osteoclastos. Los osteoblastos (Ob) también
producen receptores activadores del factor nuclear KB (RANKL) y osteoprotegerina (OPG), que aumentan y disminuyen la osteoclastogénesis, respectivamente.
Los osteoblastos (Ob) secretan proteínas colágenas (Col1) y no colagenosas como la osteocalcina (OCN), la osteopontina (OSP), la osteonectina (OSN), la sialoproteína
ósea (BSP) y las proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Los osteocitos (Ot) se encuentran dentro de lagunas rodeadas por matriz ósea mineralizada (B). Sus procesos
citoplasmáticos cruzan canalículos para conectarse con otros procesos de osteocitos vecinos mediante uniones en hendidura, compuestas principalmente por la conexina
43 (Cx3), así como con procesos citoplasmáticos de osteoblastos (Ob) y células de revestimiento óseo (BLC) en la superficie del hueso.
El RANKL secretado por los osteocitos estimula la osteoclastogénesis, mientras que la prostaglandina E2 (PGE2), el óxido nítrico (NO) y el factor de crecimiento similar a la
insulina (IGF) estimulan la actividad de los osteoblastos. Por el contrario, los osteocitos producen OPG que inhibe la osteoclastogénesis; Además, los osteocitos producen
esclerostina y un inhibidor de la vía de señalización Dickkopf WNT (DKK­1) que disminuyen la actividad de los osteoblastos.

En la periodontitis, una enfermedad del periodonto causada por la
proliferación bacteriana [107, 108] induce la migración de células
inflamatorias. Estas células producen mediadores químicos como IL­6 y
RANKL que estimulan la migración de osteoclastos [89, 109, 110]. Como
resultado, se produce un aumento anormal de la resorción ósea en el
hueso alveolar, lo que contribuye a la pérdida de las inserciones de los
dientes y a la progresión de la periodontitis [89, 111].
Por otro lado, en la osteopetrosis, que es una enfermedad ósea poco
común, las mutaciones genéticas que afectan las funciones de formación
y resorción en los osteoclastos conducen a una disminución de la
resorción ósea, lo que resulta en una acumulación desproporcionada de hueso. actividad de otras células.
masa [17]. Estas enfermedades demuestran la importancia del proceso
normal de remodelación ósea para el mantenimiento de la homeostasis
ósea.
Además, existe evidencia de que los osteoclastos desempeñan varias
otras funciones. Por ejemplo, se ha demostrado que los osteoclastos
producen factores llamados clastoquinas que controlan los osteoblastos
durante el ciclo de remodelación ósea, que se discutirá a continuación.
Otra evidencia reciente es que los osteoclastos también pueden regular
directamente el nicho de las células madre hematopoyéticas [112].
Estos hallazgos indican que los osteoclastos no son sólo células de
resorción ósea, sino también una fuente de citocinas que influyen en la
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8 Investigación BioMed Internacional
2.5. Matriz ósea extracelular. El hueso está compuesto por sales inorgánicas
y matriz orgánica [113]. La matriz orgánica contiene proteínas colágenas
(90%), predominantemente colágeno tipo I y proteínas no colágenas que
incluyen osteocalcina, osteonectina, osteopontina, fibronectina y
sialoproteína ósea II.
Proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y factores de crecimiento.
[114]. También hay pequeños proteoglicanos ricos en leucina que incluyen
decorina, biglicano, lumicano, osteoaderina y proteínas séricas [114­116].
El material inorgánico del hueso se compone predominantemente
de iones fosfato y calcio; sin embargo, cantidades significativas
También están presentes bicarbonato, sodio, potasio, citrato, magnesio,
carbonato, fluorita, zinc, bario y estroncio.
[1, 2]. Los iones de calcio y fosfato se nuclean para formar
cristales de hidroxiapatita, que están representados por la fórmula química
Ca10(PO4)6(OH)2. Junto con el colágeno, el
Las proteínas de la matriz no colágenas forman un andamio para la
deposición de hidroxiapatita y dicha asociación es responsable de la
rigidez y resistencia típicas del tejido óseo [4].
La matriz ósea constituye un marco complejo y organizado que
proporciona soporte mecánico y ejerce funciones esenciales.
papel en la homeostasis ósea. La matriz ósea puede liberarse
Varias moléculas que interfieren en la actividad de las células óseas.
y, en consecuencia, tiene participación en la remodelación ósea [117]. Una
vez que la pérdida de masa ósea por sí sola es insuficiente para
causar fracturas óseas [118], se sugiere que otros factores,
incluyendo cambios en las proteínas de la matriz ósea y sus
modificaciones, son de crucial importancia para la comprensión
y predicción de fracturas óseas [119]. De hecho, se sabe que
El colágeno juega un papel crítico en la estructura y función de
tejido óseo [120].
En consecuencia, se ha demostrado que existe una
variación en la concentración de proteínas de la matriz ósea con
edad, nutrición, enfermedades y tratamientos antiosteoporóticos [119,
121, 122] que puede contribuir a la deformación posterior al rendimiento y
fractura de hueso [119]. Por ejemplo, in vivo e in vitro.
Los estudios han informado que el aumento de ácido hialurónico.
La síntesis después del tratamiento con hormona paratiroidea (PTH) fue
relacionado con una resorción ósea posterior [123­127], lo que sugiere
una posible relación entre la síntesis de ácido hialurónico y
el aumento de la actividad de los osteoclastos.
2.6. Interacciones entre las células óseas y la matriz ósea. Como
discutido anteriormente, la matriz ósea no solo proporciona
soporte para las células óseas, pero también tiene un papel clave en la
regulación de la actividad de las células óseas a través de varias adherencias
moléculas [117,128]. Las integrinas son la adhesión más común.
Moléculas implicadas en la interacción entre las células óseas y
matriz ósea [129]. Los osteoblastos interactúan con el hueso.
matriz por integrinas, que reconocen y se unen a RGD y
otras secuencias presentes en las proteínas de la matriz ósea, incluidas
osteopontina, fibronectina, colágeno, osteopontina y hueso
sialoproteína [130, 131]. Las integrinas más comunes presentes
en los osteoblastos son1 1,y 2[132]. Estas proteínas
1, también
51
juegan un papel importante en la organización de los osteoblastos en la
superficie ósea durante la síntesis de osteoides [129].
Por otro lado, la interacción entre osteoclastos
y la matriz ósea es esencial para la función de los osteoclastos, ya que
Como se mencionó anteriormente, la resorción ósea ocurre solo cuando
los osteoclastos se unen a la superficie del hueso mineralizado [97]. De este modo,
Durante la resorción ósea, los osteoclastos expresan y
v3 21
integrinas para interactuar con la matriz extracelular, en la que
los primeros se unen a proteínas que contienen RGD enriquecidas en huesos,
como la sialoproteína ósea y la osteopontina, mientras que las inter­
1
muecas se unen a las fibrillas de colágeno [133,134]. A pesar de estas ataduras,
Los osteoclastos son muy móviles, incluso con resorción activa y, como
En las células migratorias, los osteoclastos no expresan cadherinas. Sin
embargo, se ha demostrado que las cadherinas proporcionan un contacto
íntimo entre los precursores de los osteoclastos y las células del estroma.
que expresan factores de crecimiento cruciales para la diferenciación de
osteoclastos [135].
Las integrinas desempeñan un papel mediador en la matriz osteocito­ósea.
interacciones. Estas interacciones son esenciales para la función
mecanosensible de estas células, por lo que las señales inducidas
por la deformación del tejido se generan y amplifican [136]. Él
Todavía no está claro qué integrinas están involucradas, pero se ha
sugirió que 1 integrinasy están involucradas en la interacción osteocito­
3
matriz ósea [137, 138]. Estas interacciones ocurren
entre el cuerpo de osteocitos y la matriz ósea de la laguna
pared así como entre la pared canalicular y el osteocito
procesos [137].
Sólo un estrecho espacio pericelular lleno de líquido los separa.
el cuerpo celular de los osteocitos y los procesos de un mineralizado
matriz ósea [58]. El espacio entre el cuerpo celular de los osteocitos y
la pared lagunar tiene aproximadamente 0,5 a 1,0 m de ancho, mientras que
la distancia entre las membranas de los procesos de osteocitos
y la pared canalicular varía de 50 a 100 nm [139].
La composición química del líquido pericelular no ha
sido definido con precisión. Sin embargo, existe una amplia gama de
macromoléculas producidas por los osteocitos, como la osteopontina, la
osteocalcina, la proteína de la matriz dentinaria, los proteoglicanos y el hialurónico.
El ácido está presente [136, 140, 141].
El osteocito y sus prolongaciones están rodeados por una
matriz pericelular no organizada; Se observaron delicadas conexiones
fibrosas dentro de la red canalicular, denominadas
“ataduras” [139]. Se ha sugerido que el perlecano es un
posible compuesto de estas ataduras [141]. Los procesos de osteocitos
también pueden unirse directamente a los “montículos”, que son
Estructuras protuberantes que se originan en las paredes canaliculares.
Estas estructuras forman contactos estrechos, posiblemente por medio
de 3­integrinas, con la membrana de los procesos de osteocitos.
[137, 142]. Por lo tanto, estas estructuras parecen jugar un papel clave
en la función mecanosensible de los osteocitos, al detectar
los movimientos del flujo de líquido junto con el espacio pericelular,
provocado por fuerzas de carga mecánica [143]. además, el
El movimiento del flujo de fluido también es esencial para el proceso bidireccional.
transporte de solutos en el espacio pericelular, lo que influye
Vías de señalización de osteocitos y comunicación entre
células óseas [144, 145].
2.7. Factores locales y sistémicos que regulan la homeostasis ósea. La
remodelación ósea es un ciclo muy complejo que
logrado mediante la acción concertada de osteoblastos, osteocitos,
osteoclastos y células del revestimiento óseo [3]. La formación,
La proliferación, diferenciación y actividad de estas células son
controlado por factores locales y sistémicos [18, 19]. El local
Los factores incluyen moléculas autocrinas y paracrinas como
factores de crecimiento, citocinas y prostaglandinas producidas por
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Investigación BioMed Internacional
las células óseas además de los factores de la matriz ósea que se
liberan durante la resorción ósea [46, 146]. Los factores sistémicos que
son importantes para el mantenimiento de la homeostasis ósea incluyen
la hormona paratiroidea (PTH), la calcitonina, la 1,25­dihidroxivitamina
D3 (calcitriol), los glucocorticoides, los andrógenos y los estrógenos [16,
147­150]. Al igual que la PTH, también se ha informado que la proteína
relacionada con la PTH (PTHrP), que también se une al receptor de
PTH, influye en la remodelación ósea [147].
El estrógeno desempeña funciones cruciales para la homeostasis del
tejido óseo; La disminución del nivel de estrógeno en la menopausia es la
principal causa de pérdida ósea y osteoporosis [16]. Los mecanismos por
los cuales los estrógenos actúan sobre el tejido óseo no se comprenden
completamente. Sin embargo, varios estudios han demostrado que los
estrógenos mantienen la homeostasis ósea al inhibir la apoptosis de
osteoblastos y osteocitos [151­153] y prevenir la resorción ósea excesiva.
El estrógeno suprime la formación y actividad de los osteoclastos e induce
la apoptosis de los osteoclastos [16, 76, 104, 154]. Se ha sugerido que el
estrógeno disminuye la formación de osteoclastos al inhibir la síntesis de la
citocina osteoclastogénica RANKL por parte de los osteoblastos y los
osteocitos. Además, el estrógeno estimula estas células óseas para que
produzcan osteoprotegerina (OPG), un receptor señuelo de RANK en los
osteoclastos, inhibiendo así la osteoclastogénesis [19, 155­159 ]. Además,
el estrógeno inhibe la formación de osteoclastos al reducir los niveles de
otras citoquinas osteoclastogénicas como IL­1, IL­6, IL­11, TNF­TNF­ y M­
CSF [160, 161].
, ,
El estrógeno actúa directamente sobre las células óseas a través
de sus receptores de estrógeno y está presente en estas células [162].
Además, se ha demostrado que los osteoclastos son un objetivo directo
de los estrógenos [163, 164]. En consecuencia, se ha demostrado la
inmunoexpresión del receptor de estrógeno en células del hueso alveolar
de ratas hembra tratadas con estradiol. Además, la inmunoexpresión
mejorada observada en los osteoclastos TUNEL positivos indica que el
estrógeno participa en el control de la vida de los osteoclastos
directamente por los receptores de estrógeno [163]. Estos hallazgos
demuestran la importancia de los estrógenos para el mantenimiento de
la homeostasis ósea.
2.8. Proceso de remodelación ósea. El ciclo de remodelación ósea tiene
lugar dentro de las cavidades óseas que necesitan ser remodeladas
[165]. En estas cavidades se forman estructuras anatómicas temporales
llamadas unidades multicelulares básicas (UMB), que están compuestas
por un grupo de osteoclastos adelante formando el cono de corte y un
grupo de osteoblastos detrás formando el cono de cierre, asociados a
vasos sanguíneos. y la inervación periférica [11, 166]. Se ha sugerido
que la BMU está cubierta por un dosel de células (posiblemente células
de revestimiento óseo) que forman el compartimento de remodelación
ósea (BRC).
[13]. El BRC parece estar conectado a las células que recubren el hueso
en la superficie del hueso, que a su vez están en comunicación con los
osteocitos encerrados dentro de la matriz ósea [13, 14].
El ciclo de remodelación ósea comienza con una fase de iniciación,
que consiste en la resorción ósea por parte de los osteoclastos, seguida
de una fase de formación ósea por parte de los osteoblastos pero entre
estas dos fases existe una fase de transición (o reversión). El ciclo se
completa mediante acciones coordinadas de los osteocitos y las células
del revestimiento óseo [10, 11]. En la fase de iniciación, bajo la acción
de factores osteoclastogénicos, incluidos RANKL y M­CSF, se reclutan
células madre hematopoyéticas.
9
a áreas específicas de la superficie ósea y se diferencian en osteoclastos
maduros que inician la resorción ósea [167, 168].
Se sabe que durante el ciclo de remodelación ósea, existen
comunicaciones directas e indirectas entre las células óseas en un
proceso llamado mecanismo de acoplamiento, que incluye factores de
acoplamiento solubles almacenados en la matriz ósea que se liberarían
después de la resorción ósea de los osteoclastos [ 169]. Por ejemplo,
factores como los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF),
el factor de crecimiento transformante (TGF­), las BMP, el FGF y el
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) parecen actuar
como factores de acoplamiento, ya que se almacenan en la matriz ósea.
y se libera durante la resorción ósea [170]. Esta idea está respaldada
por estudios genéticos en humanos y ratones, así como por estudios
farmacológicos [105, 171].
Recientemente, se ha sugerido que otra categoría de moléculas
llamadas semaforinas está involucrada en la comunicación de las células
óseas durante la remodelación ósea [146]. Durante la fase inicial, se
debe inhibir la diferenciación y actividad de los osteoblastos para eliminar
por completo el hueso dañado o envejecido. Los osteoclastos expresan
un factor llamado semaforina4D (Sema4D) que inhibe la formación ósea
durante la resorción ósea [172]. Las semaforinas comprenden una gran
familia de glicoproteínas que no sólo están unidas a membranas sino
que también existen como formas solubles que se encuentran en una
amplia gama de tejidos y se ha demostrado que están involucradas en
diversos procesos biológicos como la respuesta inmune, la organogénesis
y el desarrollo cardiovascular. opmento y progresión del tumor [172,
173]. En el hueso, se ha sugerido que las semaforinas también participan
en la comunicación célula­célula entre osteoclastos y osteoblastos
durante el ciclo de remodelación ósea [174­176].
Sema4D expresado en osteoclastos se une a su receptor (Plexin­
B1) presente en los osteoblastos e inhibe la vía del IGF­1, esencial para
la diferenciación de los osteoblastos [172], lo que sugiere que los
osteoclastos suprimen la formación ósea al expresar Sema4D.
Por el contrario, se ha encontrado otro miembro de la familia de las
semaforinas (Sema3A) en los osteoblastos y se considera un inhibidor
de la osteoclastogénesis [177]. Así, durante el ciclo de remodelación
ósea, los osteoclastos inhiben la formación ósea al expresar Sema4D,
para iniciar la resorción ósea, mientras que los osteoblastos expresan
Sema3A, que suprime la resorción ósea, antes de la formación ósea
[146] (Figura 5).
Estudios recientes también sugieren la existencia de otros factores
implicados en el mecanismo de acoplamiento durante el ciclo de
remodelación ósea. Uno de estos factores es la efrinaB2, una molécula
unida a la membrana expresada en osteoclastos maduros, que se une
a la efrinaB4, que se encuentra en la membrana plasmática de los osteoblastos.
La unión de ephrinB2/ephrinB4 transduce señales bidireccionales, que
promueven la diferenciación de osteoblastos, mientras que la señalización
inversa (ephrinB4/ephrinB2) inhibe la osteoclastogénesis [178] (Figura
5). Estos hallazgos sugieren que la vía ephrinB2/ephrinB4 puede estar
implicada en el final de la resorción ósea e induce la diferenciación de
osteoblastos en la fase de transición [178].
Además, se ha demostrado que ephrinB2 también se expresa en
osteoblastos [179]. Además, los osteoclastos maduros secretan una
serie de factores que estimulan la diferenciación de los osteoblastos,
como las moléculas de señalización secretadas Wnt10b, BMP6 y el
esfingolípido de señalización, la esfingosina­1­fosfato [180]. Estos
hallazgos sugieren una situación muy compleja.
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10
Mecanismo de las efrinas y participación de otros factores en la
comunicación osteoclasto/osteoblasto durante el ciclo de remodelación
ósea. Por otro lado, a pesar de los estudios que reportan la implicación
de semaforinas y efrinas en la comunicación osteoclasto/osteoblasto,
el contacto directo entre osteoblastos maduros y osteoclastos no ha
sido demostrado in vivo y aún es controvertido.
Además de los osteoclastos y los osteoblastos, se ha demostrado
que los osteocitos desempeñan funciones clave durante el ciclo de
remodelación ósea [8]. De hecho, bajo la influencia de varios factores,
los osteocitos actúan como orquestadores del proceso de remodelación
ósea, produciendo factores que influyen en las actividades de los
osteoblastos y los osteoclastos [55] (Figura 5). Por ejemplo, la carga
mecánica estimula a los osteocitos para que produzcan factores que
ejercen una acción anabólica sobre el hueso, como PGE2, prostaciclina
(PGI2), NO e IGF­1 [181­184]. Por otro lado, la descarga mecánica
regula negativamente los factores anabólicos y estimula a los osteocitos
para que produzcan esclerostina y DKK­1, que son inhibidores de la
actividad de los osteoblastos [185­188], así como factores específicos
que estimulan la osteoclastogénesis local [189]. La esclerostin es un
producto del gen SOST y se sabe que es un regulador negativo de la
formación ósea, al antagonizar en los osteoblastos las acciones de
Lrp5, un receptor clave de la vía de señalización Wnt/­catenina [63].
Se ha demostrado que la apoptosis de los osteocitos actúa como
una señal quimiotáctica para el reclutamiento local de osteoclastos [70,
150, 152, 190, 191]. En consecuencia, se ha informado que los
osteoclastos engullen a los osteocitos apoptóticos [74, 75, 192], lo que
sugiere que los osteoclastos son capaces de eliminar los osteocitos y/o
los osteoblastos moribundos de un sitio de remodelación (Figuras 4(c)
y 4(d)). Además, se informa que los factores osteoclastogénicos
también son producidos por osteocitos viables cercanos a los osteocitos
moribundos [193]. Existe evidencia de que los osteocitos actúan como
la principal fuente de RANKL para promover la osteoclastogénesis [167,
168], aunque también se ha demostrado que este factor es producido
por otros tipos de células como las células estromales [194], osteoblastos
y fibroblastos [88, 89].
Por tanto, todavía existen dudas sobre los factores precisos que
estimulan la osteoclastogénesis producidos por los osteocitos.
Revisiones recientes se han centrado en algunas moléculas que pueden
ser candidatas para la señalización entre la apoptosis de los osteocitos
y la osteoclastogénesis [72, 73]. Por ejemplo, en huesos sometidos a
cargas de fatiga, los osteocitos viables cercanos a los apoptóticos
expresan, además de una alta relación RANKL/OPG, niveles elevados
de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y proteína
quimioatrayente de monocitos­1 (CCL2), promoviendo un aumento en
la osteoclastogénesis local [194, 195]. Se ha sugerido que los osteocitos
actúan como la principal fuente de RANKL para promover la
osteoclastogénesis [166, 167]. Además, también se observó un aumento
en la relación RANKL/OPG expresada por los osteocitos en ratas con
deficiencia de conexina43, lo que sugiere que una interrupción en la
comunicación entre células entre los osteocitos puede inducir la
liberación de citocinas proosteoclastogénicas locales [ 33, 196, 197]. .
También se ha sugerido que la proteína 1 del grupo de alta movilidad
(HMGB1) [198­200] y M­CSF [201] son producidas por osteocitos que
estimulan el reclutamiento de osteoclastos durante la remodelación
ósea [72, 73]. Por lo tanto, se requieren estudios futuros para abordar
este tema.
Investigación BioMed Internacional
2.9. Funciones endocrinas del tejido óseo. Las funciones clásicas del
tejido óseo, además de la locomoción, incluyen el soporte y protección
de los tejidos blandos, el almacenamiento de calcio y fosfato y el
alojamiento de la médula ósea. Además, estudios recientes se han
centrado en las funciones endocrinas óseas que pueden afectar a otros
órganos [202]. Por ejemplo, se ha demostrado que la osteocalcina
producida por los osteoblastos actúa en otros órganos [203].
La osteocalcina se puede encontrar en dos formas diferentes:
carboxilada y subcarboxilada. La forma carboxilada tiene alta afinidad
por los cristales de hidroxiapatita, permaneciendo en la matriz ósea
durante su mineralización. La forma subcarboxilada muestra una menor
afinidad por los minerales, debido a la acidificación de la matriz ósea
durante la resorción ósea de los osteoclastos, y luego es transportada
por el torrente sanguíneo y alcanza otros órganos [204, 205].
Se ha demostrado que la osteocalcina subcarboxilada tiene algunos
efectos en el páncreas, el tejido adiposo, los testículos y el sistema
nervioso. En el páncreas, la osteocalcina actúa como un regulador
positivo de la secreción y sensibilidad de la insulina pancreática, así
como de la proliferación de células pancreáticas [110]. En el tejido
adiposo, la osteocalcina estimula la expresión del gen de la adiponectina,
que a su vez mejora la sensibilidad a la insulina [204]. En los testículos,
la osteocalcina puede unirse a un receptor específico en las células de
Leydig y mejora la síntesis de testosterona y, en consecuencia, aumenta
la fertilidad [206]. La osteocalcina también estimula la síntesis de
neurotransmisores monoamina en el hipocampo e inhibe la síntesis de
ácido gamma­aminobutírico (GABA), mejorando las habilidades de
aprendizaje y memoria [207].
Otra función endocrina del tejido óseo la promueven los osteocitos.
Estas células pueden regular el metabolismo del fosfato mediante la
producción de FGF23, que actúa sobre otros órganos, incluidas la
glándula paratiroidea y los riñones, para reducir los niveles circulantes
de fosfatos [208, 209]. Los osteocitos también actúan sobre el sistema
inmunológico modificando el microambiente en los órganos linfoides
primarios y, por tanto, influyendo en la linfopoyesis [210]. Se sabe que
no sólo las actividades de los osteocitos sino también de los osteoblastos
y los osteoclastos influyen en el sistema inmunológico, principalmente
en la destrucción inflamatoria del hueso. De hecho, el descubrimiento
de la interacción de comunicación entre los sistemas esquelético e
inmunológico condujo a un nuevo campo de estudio llamado
osteoinmunología [211].
3 Conclusiones
El conocimiento de la biología estructural, molecular y funcional del
hueso es fundamental para una mejor comprensión de este tejido como
una unidad multicelular y una estructura dinámica que también puede
actuar como tejido endocrino, función aún poco conocida. Estudios in
vitro e in vivo han demostrado que las células óseas responden a
diferentes factores y moléculas, contribuyendo a una mejor comprensión
de la plasticidad de las células óseas. Además, las interacciones entre
las células óseas dependientes de las integrinas de la matriz ósea son
esenciales para la formación y resorción ósea.
Los estudios han abordado la importancia del sistema lacunocanalular­
ular y el líquido pericelular, mediante el cual los osteocitos actúan como
mecanosensores, para la adaptación del hueso a las fuerzas mecánicas.
Las hormonas, citocinas y factores que regulan la actividad de las
células óseas, como la esclerostina, la efrina B2 y la semaforización,
han desempeñado un papel importante en la histofisiología ósea en
condiciones normales y patológicas.
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Investigación BioMed Internacional
La comprensión de la naturaleza dinámica del tejido óseo sin duda ayudará
a gestionar nuevos enfoques terapéuticos para las enfermedades óseas.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses con
respecto a la publicación de este artículo.
Expresiones de gratitud
˜
Esta investigación fue apoyada por
˜ la Fundac¸ao de Amparo a` Pesquisa
do Estado de Sao Paulo (FAPESP­2010/10391­9; 2012/19428­8 y
2012/22666­8), el Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e
´
Tecnologico (CNPq),
˜ y Coordenac¸ao de Aperfeic ¸oamento de Pessoal
de N´ıvel Supe­rior (CAPES), Brasil.
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