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Hindawi Publishing Corporation BioMed

Research International Volumen 2015, ID de
artículo 421746, 17 páginas http://dx.doi.org/
10.1155/2015/421746

Artículo de revisión

Biología del tejido óseo: estructura, función y

factores que influyen en las células óseas

Rinaldo Florencio Silva,1Gisela Rodrigues da Silva Sasso,1Estela Sasso-Cerri,2

Manuel Jesús Simões,1y Paulo Sérgio Cerri2
1Departamento de Morfología y Genética, Laboratorio de Histología y Biología Estructural, Universidad Federal de São Paulo,
04023-900 São Paulo, SP, Brasil
2Departamento de Morfología, Laboratorio de Histología y Embriología, Facultad de Odontología, Universidade Estadual Paulista (UNESP),
14801-903 Araraquara, SP, Brasil

La correspondencia debe ser dirigida a Paulo Sérgio Cerri; pcerri@foar.unesp.br

Recibido el 3 de diciembre de 2014; Revisado el 30 de abril de 2015; Aceptado el 4 de mayo de 2015

Editora Académica: Wanda Lattanzi

Copyright © 2015 Rinaldo Florencio-Silva et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License,
que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original.

El tejido óseo se remodela continuamente a través de las acciones concertadas de las células óseas, que incluyen la reabsorción ósea por los osteoclastos y la formación ósea por los osteoblastos, mientras que los

osteocitos actúan como mecanosensores y orquestadores del proceso de remodelación ósea. Este proceso está bajo el control de factores locales (p. ej., factores de crecimiento y citocinas) y sistémicos (p. ej., calcitonina

y estrógenos) que, en conjunto, contribuyen a la homeostasis ósea. Un desequilibrio entre la reabsorción y la formación ósea puede dar lugar a enfermedades óseas, incluida la osteoporosis. Recientemente, se ha

reconocido que, durante la remodelación ósea, existe una comunicación intrincada entre las células óseas. Por ejemplo, el acoplamiento de la resorción ósea a la formación ósea se logra mediante la interacción entre

osteoclastos y osteoblastos. Además, los osteocitos producen factores que influyen en las actividades de los osteoblastos y los osteoclastos, mientras que la apoptosis de los osteocitos es seguida por la reabsorción ósea

osteoclástica. El creciente conocimiento sobre la estructura y las funciones de las células óseas contribuyó a una mejor comprensión de la biología ósea. Se ha sugerido que existe una comunicación compleja entre las

células óseas y otros órganos, lo que indica la naturaleza dinámica del tejido óseo. En esta revisión, discutimos los datos actuales sobre la estructura y funciones de las células óseas y los factores que influyen en la

remodelación ósea. Se ha sugerido que existe una comunicación compleja entre las células óseas y otros órganos, lo que indica la naturaleza dinámica del tejido óseo. En esta revisión, discutimos los datos actuales sobre

la estructura y funciones de las células óseas y los factores que influyen en la remodelación ósea. Se ha sugerido que existe una comunicación compleja entre las células óseas y otros órganos, lo que indica la naturaleza

dinámica del tejido óseo. En esta revisión, discutimos los datos actuales sobre la estructura y funciones de las células óseas y los factores que influyen en la remodelación ósea.

1. Introducción
El hueso es un tejido conectivo mineralizado que exhibe cuatro tipos de
células: osteoblastos, células de revestimiento óseo, osteocitos y
osteoclastos.1,2]. El hueso ejerce funciones importantes en el cuerpo,
como la locomoción, el soporte y la protección de los tejidos blandos, el
almacenamiento de calcio y fosfato y el alojamiento de la médula ósea.3,
4]. A pesar de su apariencia inerte, el hueso es un órgano muy dinámico
que es continuamente reabsorbido por los osteoclastos y neoformado
por los osteoblastos. Existe evidencia de que los osteocitos actúan como
mecanosensores y orquestadores de este proceso de remodelación ósea.
5–8]. La función de las células del revestimiento óseo no está bien clara,
pero estas células parecen desempeñar un papel importante en el
acoplamiento de la resorción ósea con la formación ósea.9].
La remodelación ósea es un proceso muy complejo mediante el cual
se reemplaza hueso viejo por hueso nuevo, en un ciclo compuesto por
tres fases: (1) el inicio de la resorción ósea por parte de los osteoclastos,
(2) la transición (o período de inversión) de la resorción a la formación de
hueso nuevo y (3) la formación de hueso por parte de los osteoblastos.10
,11]. Este proceso ocurre debido a las acciones coordinadas de
osteoclastos, osteoblastos, osteocitos y células de revestimiento óseo
que juntas forman la estructura anatómica temporal llamada unidad
multicelular básica (BMU).12–14].
La remodelación ósea normal es necesaria para la curación de
fracturas y la adaptación del esqueleto al uso mecánico, así como para la
homeostasis del calcio.15]. Por otro lado, un desequilibrio entre la
reabsorción y la formación de hueso da como resultado varias
enfermedades óseas. Por ejemplo, la reabsorción excesiva por parte de
los osteoclastos sin la cantidad correspondiente de hueso nerformado
por los osteoblastos contribuye a la pérdida ósea y la osteoporosis.
dieciséis], mientras que lo contrario puede resultar en osteopetrosis [17].
Por lo tanto, el equilibrio entre la formación y la reabsorción ósea es
2 Investigación BioMed Internacional

Jefe

B
B BV
Antiguo Testamento

B
BV
Transmisión exterior

B
Transmisión exterior

(a) (b)

Transmisión exterior

B
B B
Transmisión exterior

B
B

(C) (d)

Figura 1: (a)–(d) Micrografías ópticas de porciones de hueso alveolar de ratas. (a) Sección teñida con HE que muestra una porción de una trabécula ósea
(B). En la superficie ósea se observan osteoblastos polarizados (Ob) y osteoclastos gigantes multinucleados (Oc); También se observa osteocito (Ot) que
rodea la matriz ósea. (b) Sección sometida a inmunohistoquímica para la detección de osteocalcina y contrastada con hematoxilina. Obsérvense los
osteoblastos positivos para osteocalcina (flechas) en la superficie de una trabécula ósea (B). VB: vaso sanguíneo. (c) Sección no descalcificada sometida
al método de Gomori para la detección de fosfatasa alcalina, evidenciándose una porción de matriz ósea (B) positiva a la fosfatasa alcalina (en marrón/
negro). Ob: osteoblastos. (d) Sección no descalcificada sometida al método de von Kossa para la detección de calcio (color marrón/oscuro). se observa
matriz ósea von Kossa positiva (B); también se observan algunos gránulos positivos (flecha) en la superficie de las trabéculas óseas. Barra de escala: 15
metro.

necesario y depende de la acción de varios factores locales y
sistémicos, incluidas hormonas, citocinas, quimiocinas y
estimulación biomecánica.18–20].
Estudios recientes han demostrado que el hueso influye en la
actividad de otros órganos y el hueso también está influenciado por
otros órganos y sistemas del cuerpo.21], proporcionando nuevos
conocimientos y evidenciando la complejidad y la naturaleza dinámica
del tejido óseo.
En esta revisión abordaremos los datos actuales sobre la
biología de las células óseas, la matriz ósea y los factores que
influyen en el proceso de remodelación ósea. Además, discutiremos
brevemente el papel de los estrógenos en el tejido óseo en
condiciones fisiológicas y patológicas.
2. Células óseas
2.1. Osteoblastos.Los osteoblastos son células cuboidales que se encuentran a
lo largo de la superficie ósea y comprenden del 4 al 6% del total de células
óseas residentes y son ampliamente conocidas por su función formadora de
hueso.22]. Estas células muestran características morfológicas de células
sintetizadoras de proteínas, incluyendo abundante retículo endoplásmico
rugoso y aparato de Golgi prominente, así como
como varias vesículas secretoras [22,23]. Como células
polarizadas, los osteoblastos secretan el osteoide hacia la matriz
ósea.24] (Cifras1(a),1(b), y2(a)).
Los osteoblastos se derivan de las células madre
mesenquimales (MSC). El compromiso de MSC con el linaje
osteoprogenitor requiere la expresión de genes específicos,
siguiendo pasos programados oportunamente, incluida la síntesis
de proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y miembros de las vías
Wingless (Wnt) [25]. Las expresiones de los factores de transcripción
relacionados con Runt 2, Distal-less homeobox 5 (Dlx5) y osterix
(Osx) son cruciales para la diferenciación de osteoblastos.22,26].
Además,Ejecutarx2es un gen maestro de la diferenciación de
osteoblastos, como lo demuestra el hecho de que los ratones
Runx2-null carecen de osteoblastos.26,27].Ejecutarx2ha demostrado
regular al alza los genes relacionados con los osteoblastos, como
ColIA1, MONTAÑA,BSP,BGLAP, yOCN[28].
Una vez que un grupo de progenitores de osteoblastos expresan
Ejecutarx2 yColIA1se ha establecido durante la diferenciación de
osteoblastos, hay una fase de proliferación. En esta fase, los progenitores
de osteoblastos muestran actividad de fosfatasa alcalina (ALP) y se
consideran preosteoblastos.22]. La transición de preosteoblastos a
osteoblastos maduros se caracteriza por una
Investigación BioMed Internacional
Transmisión exterior
Transmisión exterior
B orgánicos. Debido a su carga negativa, los proteoglicanos sulfatados
Otd
B
Transmisión exterior
Otd
B liberan de los proteoglicanos y atraviesan los canales de calcio
(a)
CLB
norte
Otd
norte
Otd
B formando los cristales de hidroxiapatita.43]. La fase fibrilar ocurre
(b)
Figura 2: Micrografías electrónicas de porciones de hueso alveolar de ratas. (a) Se
observan oteoblastos que exhiben abundante retículo endoplásmico rugoso
adyacentes a la superficie del hueso (B). Una capa de haces de fibrillas de colágeno
situadas entre los osteoblastos (Ob) y la superficie del hueso calcificado (B) constituye
el osteoide (Otd). Barra de escala: 2.7 metro. ( b ) Las células de revestimiento óseo
(BLC) que exhiben un citoplasma escaso están situadas en la superficie del osteoide
(Otd). Las células de revestimiento óseo (BLC) extienden unas finas proyecciones
citoplasmáticas (flechas) hacia el osteoide (Otd). Barra de escala: 2 metro. N: núcleo.
aumento de la expresión de Osx y de la secreción de proteínas
de la matriz ósea como la osteocalcina (OCN), la sialoproteína
ósea (BSP) I/II y el colágeno tipo I. Además, los osteoblastos
sufren cambios morfológicos, convirtiéndose en células grandes
y cuboidales [26,29–31].
Hay evidencia de que otros factores como el factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF), los microARN y la conexina 43
juegan un papel importante en la diferenciación de los osteoblastos.
32–35]. Los ratones knockout para FGF-2 mostraron una
disminución de la masa ósea junto con un aumento de adipocitos en
la médula ósea, lo que indica la participación de los FGF en la
diferenciación de los osteoblastos.34]. También se ha demostrado
que FGF-18 aumenta la diferenciación de osteoblastos en un
mecanismo autocrino.36]. Los microARN están involucrados en la
regulación de la expresión génica en muchos tipos de células,
incluidos los osteoblastos, en los que algunos microARN estimulan y
otros inhiben la diferenciación de osteoblastos.37,38]. Se sabe que
la conexina 43 es la principal conexina en el hueso.35]. La mutación
en el gen que codifica la conexina 43 altera la diferenciación de
osteoblastos y causa malformaciones esqueléticas en ratones.39].
La síntesis de matriz ósea por parte de los osteoblastos se
produce en dos pasos principales: el depósito de matriz orgánica y
su posterior mineralización (Figuras1(b)–1(d)). En el primer paso, los
osteoblastos secretan proteínas de colágeno, principalmente
colágeno tipo I, proteínas no colágenas (OCN, osteonectina, BSP II y
osteopontina) y proteoglicanos, incluidos decorina y biglycan, que
forman la matriz orgánica. A partir de entonces, la mineralización de
la matriz ósea tiene lugar en dos fases: la vesicular
3
y las fases fibrilares [40,41]. La fase vesicular ocurre cuando
porciones con un diámetro variable que oscila entre 30 y 200 nm,
llamadas vesículas de matriz, se liberan desde el dominio de la
membrana apical de los osteoblastos hacia la matriz ósea recién
formada en la que se unen a proteoglicanos y otros componentes
inmovilizan los iones de calcio que se almacenan dentro de las
vesículas de la matriz.41,42]. Cuando los osteoblastos secretan
enzimas que degradan los proteoglicanos, los iones de calcio se
presentes en la membrana de las vesículas de la matriz. Estos
canales están formados por proteínas llamadas anexinas [40].
Por otro lado, los compuestos que contienen fosfato son
degradados por la ALP secretada por los osteoblastos, liberando
iones de fosfato dentro de las vesículas de la matriz. Luego, los
iones de fosfato y calcio dentro de las vesículas se nuclean,
cuando la sobresaturación de iones de calcio y fosfato dentro de las
vesículas de la matriz conduce a la ruptura de estas estructuras y los
cristales de hidroxiapatita se esparcen a la matriz circundante.44,45
].
Los osteoblastos maduros aparecen como una sola capa de células
cuboidales que contienen abundante retículo endoplásmico rugoso y un
gran complejo de Golgi (Figuras2(a)y3(a)). Algunos de estos osteoblastos
muestran prolongaciones citoplasmáticas hacia la matriz ósea y alcanzan
las prolongaciones osteocitarias.46]. En esta etapa, los osteoblastos
maduros pueden sufrir apoptosis o convertirse en osteocitos o células de
revestimiento óseo.47,48]. Curiosamente, se han observado estructuras
redondas/ovoides que contienen cuerpos densos y estructuras positivas
para TUNEL dentro de vacuolas de osteoblastos. Estos hallazgos sugieren
que, además de los fagocitos profesionales, los osteoblastos también
pueden engullir y degradar los cuerpos apoptóticos durante la formación
del hueso alveolar.49].
2.2. Células de revestimiento óseo.Las células del revestimiento óseo son
osteoblastos quiescentes de forma plana que cubren las superficies
óseas, donde no se produce ni la reabsorción ósea ni la formación de
hueso.50]. Estas células exhiben un perfil nuclear delgado y plano; su
citoplasma se extiende a lo largo de la superficie ósea y muestra pocos
orgánulos citoplasmáticos como perfiles de retículo endoplásmico
rugoso y aparato de Golgi.50] (Cifra2(b)). Algunas de estas células
muestran procesos que se extienden hacia los canalículos, y también se
observan uniones comunicantes entre las células de revestimiento óseo
adyacentes y entre estas células y los osteocitos.50,51].
La actividad secretora de las células de revestimiento óseo depende
del estado fisiológico del hueso, por lo que estas células pueden volver a
adquirir su actividad secretora, aumentando su tamaño y adoptando una
apariencia cuboide.52]. Las funciones de las células de revestimiento
óseo no se comprenden por completo, pero se ha demostrado que estas
células evitan la interacción directa entre los osteoclastos y la matriz
ósea, cuando no debería ocurrir la reabsorción ósea, y también
participan en la diferenciación de los osteoclastos, produciendo
osteoprotegerina (OPG) y el receptor activador del ligando kappa-B del
factor nuclear (RANKL) [14,53]. Además, las células del revestimiento
óseo, junto con otras células óseas, son un componente importante de la
UMB, una estructura anatómica que está presente durante el ciclo de
remodelación ósea.9].
4 Investigación BioMed Internacional

Antiguo Testamento

Transmisión exterior

CLB *
BV
B Antiguo Testamento

Antiguo Testamento
Transmisión exterior

Antiguo Testamento
BV
B *
CLB

(a) (b)

B
B

California
Antiguo Testamento
Antiguo Testamento
norte

La

Antiguo Testamento

(C) (d)

Figura 3: Micrografías de luz (a y b) y electrónicas de porciones de ratas con hueso alveolar. (a) una sección semidelgada teñida con azul de toluidina que muestra
una porción de una trabécula ósea (B). Los osteoblastos (Ob) y las células de revestimiento óseo (BLC) están presentes en la superficie ósea, mientras que los
osteocitos (Ot) se observan atrapados en la matriz ósea. VB: vasos sanguíneos. Barra de escala: 15 metro. (b) Sección sujeta al método de impregnación de plata.
Nótense los procesos citoplasmáticos (flechas) de los osteocitos (Ot) que los conectan entre sí. Barra de escala: 15 metro. (c) Micrografía electrónica de barrido que
muestra dos osteocitos (Ot) rodeados de matriz ósea (B). Nótese que los procesos citoplasmáticos (flechas) se observan entre los osteocitos (Ot) formando una red
interconectada. Barra de escala: 2 metro. (d) Microfotografía electrónica de transmisión que muestra un osteocito típico (Ot) dentro de una laguna (La) en la matriz
ósea (B), con sus prolongaciones citoplasmáticas (flechas) dentro de los canalículos (Ca). Barra de escala: 2 metro. N: núcleo.

2.3. Osteocitos.Los osteocitos, que comprenden el 90-95% de las
células óseas totales, son las células más abundantes y longevas,
con una vida útil de hasta 25 años.54]. A diferencia de los
osteoblastos y los osteoclastos, que se han definido por sus
respectivas funciones durante la formación y la resorción ósea, los
osteocitos se definían anteriormente por su morfología y ubicación.
Durante décadas, debido a las dificultades para aislar los osteocitos
de la matriz ósea, se llegó a la idea errónea de que estas células
serían células pasivas y se malinterpretaron sus funciones.55]. El
desarrollo de nuevas tecnologías, como la identificación de
marcadores específicos de osteocitos, nuevos modelos animales, el
desarrollo de técnicas para el aislamiento y cultivo de células óseas y
el establecimiento de líneas celulares fenotípicamente estables
condujo a la mejora de la comprensión de la biología de los
osteocitos. De hecho, se ha reconocido que estas células
desempeñan numerosas funciones importantes en el hueso.8].
Los osteocitos se encuentran dentro de lagunas rodeadas
de matriz ósea mineralizada, en donde muestran una
morfología dendrítica.15,55,56] (Cifras3(a)–3(d)). La morfología
de los osteocitos incrustados difiere según el tipo de hueso. Por
ejemplo, los osteocitos del hueso trabecular son más
redondeados que los osteocitos del hueso cortical, que muestran
una morfología alargada.57].
Los osteocitos se derivan del linaje de las MSC a través de la
diferenciación de osteoblastos. En este proceso, se han
propuesto cuatro etapas reconocibles: osteoide-osteocitos,
preosteocitos, osteocito joven y osteocito maduro.54]. Al final
de un ciclo de formación ósea, una subpoblación de
osteoblastos se convierte en osteocitos incorporados a la matriz
ósea. Este proceso se acompaña de cambios morfológicos y
ultraestructurales notorios, incluida la reducción del tamaño de
los osteoblastos redondos. El número de orgánulos como el
retículo endoplásmico rugoso y el aparato de Golgi disminuye, y
aumenta la relación núcleo-citoplasma, lo que corresponde a
una disminución en la síntesis y secreción de proteínas.58].
Durante la transición osteoblastos/osteocitos, el proceso
citoplasmático comienza a emerger antes de que los osteocitos hayan
sido encerrados en la matriz ósea.22]. Los mecanismos implicados en el
desarrollo de los procesos citoplasmáticos de los osteocitos no se
conocen bien. Sin embargo, la proteína E11/gp38, también llamada
podoplanina, puede tener un papel importante. E11/gp38 está altamente
expresado en osteocitos incrustados o recientemente incrustados,
Investigación BioMed Internacional
de manera similar a otros tipos de células con morfología dendrítica como los
podocitos, las células alveolares pulmonares tipo II y las células del plexo
coroideo.59]. Se ha sugerido que E11/gp38 usa la energía de la actividad
GTPasa para interactuar con los componentes del citoesqueleto y las
moléculas involucradas en la motilidad celular, por lo que regula la dinámica
del citoesqueleto de actina.60,61]. En consecuencia, se ha demostrado que la
inhibición de la expresión de E11/gp38 en células MLO-Y4 similares a
osteocitos bloquea el alargamiento de las dendritas, lo que sugiere que E11/
gp38 está implicado en la formación de dendritas en los osteocitos.59].
Una vez que se alcanza la etapa de osteocito maduro totalmente
atrapado dentro de la matriz ósea mineralizada, varios de los
marcadores de osteoblastos expresados anteriormente, como OCN,
BSPII, colágeno tipo I y ALP, se regulan a la baja. Por otro lado, los
marcadores de osteocitos, incluida la proteína de matriz de dentina 1
(DMP1) y la esclerostina, están altamente expresados.8,62–64].
Mientras que el cuerpo celular del osteocito se encuentra dentro de
la laguna, sus procesos citoplasmáticos (hasta 50 por cada célula) cruzan
pequeños túneles que se originan en el espacio de la laguna llamados
canalículos, formando el sistema lacunocanalicular del osteocito.sesenta
y cinco] (Cifras3(b)–3(d)). Estos procesos citoplasmáticos están
conectados a otros procesos de osteocitos vecinos mediante uniones
comunicantes, así como a procesos citoplasmáticos de osteoblastos y
células de revestimiento óseo en la superficie ósea, lo que facilita el
transporte intercelular de pequeñas moléculas de señalización como las
prostaglandinas y el óxido nítrico entre estas células.66]. Además, el
sistema lacunocanalicular de los osteocitos está muy cerca del suministro
vascular, por lo que el oxígeno y los nutrientes llegan a los osteocitos.15].
Se ha estimado que la superficie de los osteocitos es 400 veces
mayor que la de todos los sistemas de Haversian y Volkmann y más
de 100 veces mayor que la superficie del hueso trabecular.67,68]. La
comunicación célula-célula también se logra mediante el líquido
intersticial que fluye entre los procesos de los osteocitos y los
canalículos.68]. Por el sistema lacunocanalicular (Figura3(b)), los
osteocitos actúan como mecanosensores ya que su red
interconectada tiene la capacidad de detectar presiones y cargas
mecánicas, ayudando así a la adaptación del hueso a las fuerzas
mecánicas diarias [55]. De esta forma, los osteocitos parecen actuar
como orquestadores de la remodelación ósea, a través de la
regulación de las actividades de los osteoblastos y osteoclastos.15,
69]. Además, la apoptosis de los osteocitos se ha reconocido como
una señal quimiotáctica de la resorción ósea osteoclástica.70–73].
De acuerdo, se ha demostrado que durante la resorción ósea, los
osteocitos apoptóticos son engullidos por los osteoclastos.74–76].
La función mecanosensible de los osteocitos se logra debido a la
ubicación estratégica de estas células dentro de la matriz ósea. Así,
la forma y disposición espacial de los osteocitos están de acuerdo
con sus funciones de detección y transporte de señales,
promoviendo la traducción de estímulos mecánicos en señales
bioquímicas, fenómeno que se denomina efecto piezoeléctrico.77].
Los mecanismos y componentes por los cuales los osteocitos
convierten los estímulos mecánicos en señales bioquímicas no se
conocen bien. Sin embargo, se han propuesto dos mecanismos. Uno
de ellos es que existe un complejo proteico formado por un cilio y
sus proteínas asociadas PolyCystins 1 y 2, que se ha sugerido que es
crucial para la mecanodetección de los osteocitos y para la
formación ósea mediada por osteoblastos/osteocitos.78]. El
segundo mecanismo involucra a los osteocitos.
5
componentes del citoesqueleto, incluido el complejo de proteínas de
adhesión focal y sus múltiples proteínas asociadas a la actina, como la
paxilina, la vinculina, la talina y la zixina.79]. Tras la estimulación
mecánica, los osteocitos producen varios mensajes secundarios.
gers, por ejemplo, ATP, óxido nítrico (NO), Ca2+y
prostaglandinas (PGE2e IGP2,) que influyen en la fisiología ósea [
8,80]. Independientemente del mecanismo involucrado, es
importante mencionar que la función mecanosensible de los
osteocitos es posible gracias a la intrincada red canalicular, que
permite la comunicación entre las células óseas.
2.4. Osteoclastos.Los osteoclastos son células multinucleadas
terminalmente diferenciadas (Figuras4(a)–4(d)), que se originan a
partir de células mononucleares del linaje de células madre
hematopoyéticas, bajo la influencia de varios factores. Entre estos
factores se encuentra el factor estimulante de colonias de
macrófagos (M-CSF), secretado por células mesenquimales
osteoprogenitoras y osteoblastos.81], y el ligando RANK, secretado
por osteoblastos, osteocitos y células del estroma, están incluidos [
20]. Juntos, estos factores promueven la activación de factores de
transcripción.81,82] y expresión génica en osteoclastos [83,84].
M-CSF se une a su receptor (cFMS) presente en los
precursores de osteoclastos, lo que estimula su proliferación e
inhibe su apoptosis.82,85]. RANKL es un factor crucial para la
osteoclastogénesis y se expresa en osteoblastos, osteocitos y
células del estroma. Cuando se une a su receptor RANK en
precursores de osteoclastos, se induce la formación de
osteoclastos.86]. Por otro lado, otro factor llamado
osteoprotegerina (OPG), que es producido por una amplia gama
de células, incluidos los osteoblastos, las células del estroma y
los fibroblastos gingivales y periodontales.87–89], se une a
RANKL, impidiendo la interacción RANK/RANKL y, en
consecuencia, inhibiendo la osteoclastogénesis [87] (Cifra5). Por
lo tanto, el sistema RANKL/RANK/OPG es un mediador clave de
la osteoclastogénesis.19,86,89].
La interacción RANKL/RANK también promueve la expresión
de otros factores osteoclastogénicos como NFATc1 y DC-STAMP.
Al interactuar con los factores de transcripción PU.1, cFos y
MITF, NFATc1 regula genes específicos de osteoclastos,
incluidosTRAMPAycatepsina K, que son cruciales para la
actividad de los osteoclastos [90]. Bajo la influencia de la
interacción RANKL/RANK, NFATc1 también induce la expresión
de DC-STAMP, que es crucial para la fusión de precursores de
osteoclastos.91,92].
A pesar de que estos factores osteoclastogénicos han sido bien
definidos, recientemente se ha demostrado que el potencial
osteoclastogénico puede diferir dependiendo del sitio óseo considerado.
Se ha informado que los osteoclastos de la médula ósea larga se forman
más rápido que en la mandíbula. Esta dinámica diferente de la
osteoclastogénesis posiblemente podría deberse a la composición celular
de la médula específica del sitio óseo.93].
Durante la remodelación ósea, los osteoclastos se polarizan; luego,
se pueden observar cuatro tipos de dominios de la membrana de los
osteoclastos: la zona de sellado y el borde ondulado que están en
contacto con la matriz ósea (Figuras4(b)y4(d)), así como los dominios
secretores basolateral y funcional, que no están en contacto con la matriz
ósea [94,95]. La polarización de los osteoclastos durante la resorción
ósea implica el reordenamiento de la actina
6 Investigación BioMed Internacional

B Jefe
BV Antiguo Testamento

norte

Jefe norte

V
RB V V
RB

Jefe
B

(a) (b)

norte

norte

Jefe Jefe
AP
Jefe1 Antiguo Testamento

V
AP
CZ CZ
RB B
B

(C) (d)

Figura 4: Micrografías de luz (ayc) y electrónica (b y d) de porciones de hueso alveolar de ratas. En (a) se observa actividad de fosfatasa ácida resistente a tartrato
(TRAP) (en color rojo) en el citoplasma de los osteoclastos (OC) adyacentes a la superficie del hueso alveolar (B). Nótese que en el lado opuesto de la trabécula ósea
B está cubierta por osteoblastos grandes y polarizados (Ob). Ot, osteocitos (Ot); VB: vaso sanguíneo. Barra: 40 metro. (b) El osteoclasto multinucleado (OC) muestra
un evidente borde ondulado (RB) adyacente a la superficie del hueso excavado (flechas). Se observan varias vacuolas (V) en el citoplasma adyacente al borde
ondulado (RB). N: núcleo. Barra: 4 metro. ( c ) Porciones de osteoclastos positivos para TRAP (Oc y Oc1) se observan en una laguna ósea en reabsorción. En el
interior de una gran vacuola de la Oc se observa una célula redonda (Ap) con bloques irregulares condensados de cromatina, típica célula apoptótica.1. B: matriz
ósea; Ot: osteocito. Barra: 15 metro. (d) Un osteoclasto (Oc) que muestra un borde ondulado (RB) y una zona clara (CZ) está en estrecha yuxtaposición con la
excavación de la superficie ósea (flechas), es decir, la laguna de Howship. Junto al borde ondulado (RB) se presentan vacuolas (V) de tamaño variado; uno de ellos
contiene una célula redonda con masas de cromatina condensada (Ap), típica de células en apoptosis. B: matriz ósea; N: núcleo. barra: 3 metro.

citoesqueleto, en el que se forma un anillo de actina F que
comprende una zona continua densa de podosoma altamente
dinámico y, en consecuencia, se aísla un área de membrana que se
desarrolla en el borde ondulado. Es importante mencionar que
estos dominios solo se forman cuando los osteoclastos están en
contacto con la matriz mineralizada extracelular, en un proceso que
v 3La integrina, al igual que el CD44, interviene en la unión de los
podosomas de los osteoclastos a la superficie ósea.96–99].
Ultraestructuralmente, el borde ondulado es un dominio de
membrana formado por microvellosidades, que está aislado del
tejido circundante por la zona clara, también conocida como zona de
sellado. La zona clara es un área desprovista de orgánulos ubicada
en la periferia del osteoclasto adyacente a la matriz ósea.98]. Esta
zona de sellado está formada por un anillo de actina y varias otras
proteínas, incluidas la actina, la talina, la vinculina, la paxilina, la
tensina y las proteínas asociadas a la actina, como -actinina,
fimbrina, gelsolina y dinamina [95]. El v 3La integrina se une a la
matriz ósea no colágena que contiene la secuencia RGD, como la
sialoproteína ósea, la osteopontina y la vitronectina, estableciendo
un sellado periférico que delimita la región central, donde se
encuentra el borde ondulado.98] (Cifras4(b)–4(d)).
El mantenimiento del borde ondulado también es esencial para
la actividad de los osteoclastos; esta estructura se forma debido al
tráfico intenso de componentes lisosomales y endosómicos. En el
borde ondulado, hay una H de tipo vacuolar+-ATPasa (V-ATPasa),
que ayuda a acidificar la laguna de reabsorción y, por lo tanto,
permite la disolución de los cristales de hidroxiapatita [20,100,101].
En esta región, los protones y las enzimas, como la fosfatasa ácida
resistente al tartrato (TRAP), la catepsina K y la metaloproteinasa de
matriz-9 (MMP-9) se transportan a un compartimento llamado
laguna de Howship que conduce a la degradación ósea.94,101–104]
(Cifra5). Los productos de esta degradación luego se someten a
endocitosis a través del borde ondulado y se transcitosan al dominio
secretor funcional en la membrana plasmática.7,95].
El aumento anormal en la formación y actividad de los osteoclastos
conduce a algunas enfermedades óseas como la osteoporosis, donde la
reabsorción excede la formación, lo que provoca una disminución de la
densidad ósea y un aumento de las fracturas óseas.105]. En algunas
condiciones patológicas, incluidas las metástasis óseas y la artritis inflamatoria,
la activación anormal de los osteoclastos produce erosiones periarticulares y
lesiones osteolíticas dolorosas, respectivamente.83,105,106].
Investigación BioMed Internacional 7

HCO3− PGE2, NO, IGF-1

OPG
OPG
Esclerostina, DKK-1
RANGO
Jefe RANGO
RANGO RANGO
norte
Sema4D
cl− norte
Sema3A
Transmisión exterior

Eph2 Eph4
CLB CO2+H2O
CZ CAII
cl− HCO3+ H CZ
Col1
RB OCN
Cx3 OSN Cx3
CP OSP
cl− MMP-9 H+H+ BSP
HL H+
TRAMPA BMP

B Antiguo Testamento

Cx3 Antiguo Testamento

Figura 5: Resumen esquemático del tejido óseo que muestra las células óseas y las relaciones entre ellas y con la matriz ósea (B). La activación de
osteoclastos (Oc) se produce tras la unión de RANKL a su receptor RANK, presente en la membrana de los precursores de osteoclastos. Luego, el
osteoclasto se polariza a través de la reorganización de su citoesqueleto; el borde ondulado (RB) y la zona clara (CZ) son especializaciones de membrana
observadas en la porción del osteoclasto yuxtapuesta a la superficie de reabsorción ósea, la laguna de Howship (HL). La disolución de la hidroxiapatita
se produce en la superficie ósea adyacente al borde ondulado (RF) tras su acidificación debido al bombeo de iones de hidrógeno (H+) al HL. H+
e iones bicarbonato (HCO3−)se originan a partir de la escisión del ácido carbónico (H2CO3) bajo la acción de la anhidrasa carbónica II (CAII).
Después de la disolución de la fase mineral, el osteoclasto (Oc) libera catepsina (Cp), metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) y fosfatasa ácida resistente al tartrato
(TRAP) que degradan la matriz orgánica. EphrinB2 (Eph2) presente en la membrana de osteoclastos se une a ephrinB4 (Eph4) en la membrana de osteoblastos (Ob),
promoviendo su diferenciación, mientras que la señalización inversa (ephrinB4/ephrinB2) inhibe la osteoclastogénesis. Sema4D producido por los osteoclastos
inhibe a los osteoblastos, mientras que Sema3A secretado por los osteoblastos inhibe a los osteoclastos. Los osteoblastos (Ob) también producen receptor
activador del factor nuclear KB (RANKL) y osteoprotegerina (OPG), que aumentan y disminuyen la osteoclastogénesis, respectivamente. Los osteoblastos (Ob)
secretan proteínas colágenas (Col1) y no colágenas como osteocalcina (OCN), osteopontina (OSP), osteonectina (OSN), sialoproteína ósea (BSP), y proteínas
morfogenéticas óseas (BMP). Los osteocitos (Ot) se encuentran dentro de lagunas rodeadas de matriz ósea mineralizada (B). Sus prolongaciones citoplasmáticas
cruzan los canalículos para conectarse con otras prolongaciones de osteocitos vecinos mediante uniones gap, compuestas principalmente por conexina 43 (Cx3),
así como con prolongaciones citoplasmáticas de osteoblastos (Ob) y células de revestimiento óseo (BLC) en la superficie ósea. RANKL secretado por los osteocitos
estimula la osteoclastogénesis, mientras que la prostaglandina E2(La PGE2), el óxido nítrico (NO) y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) estimulan la
actividad de los osteoblastos. Por el contrario, los osteocitos producen OPG que inhibe la osteoclastogénesis; además, los osteocitos producen esclerostina e
inhibidor de la vía de señalización WNT de Dickkopf (DKK-1) que disminuyen la actividad de los osteoblastos.

En la periodontitis, una enfermedad del periodonto causada por la
proliferación bacteriana.107,108] induce la migración de células
inflamatorias. Estas células producen mediadores químicos como
IL-6 y RANKL que estimulan la migración de osteoclastos.89,109,110
]. Como resultado, se produce un aumento anormal de la
reabsorción ósea en el hueso alveolar, lo que contribuye a la
pérdida de las inserciones de los dientes y a la progresión de la
periodontitis.89,111].
Por otro lado, en la osteopetrosis, que es una rara enfermedad ósea,
las mutaciones genéticas que afectan las funciones de formación y
resorción de los osteoclastos conducen a una disminución de la resorción
ósea, lo que resulta en una acumulación desproporcionada de hueso.
masa [17]. Estas enfermedades demuestran la importancia del proceso
normal de remodelación ósea para el mantenimiento de la homeostasis
ósea.
Además, existe evidencia de que los osteoclastos muestran varias
otras funciones. Por ejemplo, se ha demostrado que los osteoclastos
producen factores denominados clastocinas que controlan los
osteoblastos durante el ciclo de remodelación ósea, que se analizará más
adelante. Otra evidencia reciente es que los osteoclastos también
pueden regular directamente el nicho de células madre
hematopoyéticas.112]. Estos hallazgos indican que los osteoclastos no
solo son células de reabsorción ósea, sino también una fuente de
citocinas que influyen en la actividad de otras células.
8 Investigación BioMed Internacional
2.5. Matriz ósea extracelular.El hueso está compuesto por sales
inorgánicas y matriz orgánica [113]. La matriz orgánica contiene
proteínas colágenas (90%), predominantemente colágeno tipo I y
proteínas no colágenas que incluyen osteocalcina, osteonectina,
osteopontina, fibronectina y sialoproteína ósea II, proteínas
morfogenéticas óseas (BMP) y factores de crecimiento.114].
También hay pequeños proteoglicanos ricos en leucina que incluyen
decorina, biglicano, lumicano, osteoaderina y proteínas séricas.114–
116].
El material inorgánico del hueso consiste predominantemente
en iones de fosfato y calcio; sin embargo, también están presentes
cantidades significativas de bicarbonato, sodio, potasio, citrato,
magnesio, carbonato, fluorita, zinc, bario y estroncio [1,2]. Los iones
de calcio y fosfato se nuclean para formar los cristales de
hidroxiapatita, que están representados por la fórmula química Ca10
(CORREOS4)6(OH)2. Junto con el colágeno, las proteínas de la matriz
no colágena forman un andamiaje para la deposición de
hidroxiapatita y dicha asociación es responsable de la rigidez y
resistencia típicas del tejido óseo.4].
La matriz ósea constituye un entramado complejo y organizado
que proporciona soporte mecánico y ejerce un papel esencial en la
homeostasis ósea. La matriz ósea puede liberar varias moléculas
que interfieren en la actividad de las células óseas y, en
consecuencia, tiene una participación en la remodelación ósea.117].
Una vez que la pérdida de masa ósea por sí sola es insuficiente para
causar fracturas óseas [118], se sugiere que otros factores, incluidos
los cambios en las proteínas de la matriz ósea y sus modificaciones,
son de importancia crucial para comprender y predecir las fracturas
óseas [119]. De hecho, se sabe que el colágeno juega un papel
crítico en la estructura y función del tejido óseo.120].
En consecuencia, se ha demostrado que existe una variación en
la concentración de proteínas de la matriz ósea con la edad, la
nutrición, la enfermedad y los tratamientos antiosteoporóticos.119,
121,122] que puede contribuir a la deformación post-rendimiento y
fractura del hueso [119]. Por ejemplo,en vivoyin vitro Los estudios
han informado que el aumento en la síntesis de ácido hialurónico
después del tratamiento con hormona paratiroidea (PTH) se
relacionó con una reabsorción ósea posterior.123–127] sugiriendo
una posible relación entre la síntesis de ácido hialurónico y el
aumento de la actividad de los osteoclastos.
2.6. Interacciones entre Células Óseas y Matriz Ósea.Como se discutió
anteriormente, la matriz ósea no solo proporciona soporte para las
células óseas, sino que también tiene un papel clave en la regulación de
la actividad de las células óseas a través de varias moléculas de adhesión.
117,128]. Las integrinas son las moléculas de adhesión más comunes
involucradas en la interacción entre las células óseas y la matriz ósea.129
]. Los osteoblastos interactúan con la matriz ósea mediante integrinas,
que reconocen y se unen a RGD y otras secuencias presentes en las
proteínas de la matriz ósea, incluidas la osteopontina, la fibronectina, el
colágeno, la osteopontina y la sialoproteína ósea.130,131]. Las integrinas
más comunes presentes en los osteoblastos son 1 1, 2 1, y 5 1[132]. Estas
proteínas también juegan un papel importante en la organización de los
osteoblastos en la superficie del hueso durante la síntesis de osteoide.
129].
Por otro lado, la interacción entre los osteoclastos y la matriz ósea es
fundamental para la función de los osteoclastos, ya que como se
mencionó anteriormente, la reabsorción ósea ocurre solo cuando
Los osteoclastos se unen a la superficie del hueso mineralizado.97].
Así, durante la resorción ósea, los osteoclastos expresan v 3y 2 1
integrinas para interactuar con la matriz extracelular, en la que las primeras se
unen a proteínas que contienen RGD enriquecidas en hueso, como la
sialoproteína ósea y la osteopontina, mientras que 1Las integrinas se unen a
las fibrillas de colágeno [133,134]. A pesar de estas uniones, los osteoclastos
son altamente móviles incluso con reabsorción activa y, como células
migratorias, los osteoclastos no expresan cadherinas. Sin embargo, se ha
demostrado que las cadherinas proporcionan un contacto íntimo entre los
precursores de los osteoclastos y las células del estroma, que expresan
factores de crecimiento cruciales para la diferenciación de los osteoclastos.135
].
Las integrinas juegan un papel mediador en las interacciones
osteocito-matriz ósea. Estas interacciones son esenciales para la
función mecanosensible de estas células, por lo que se generan y
amplifican las señales inducidas por la deformación del tejido.136].
Todavía no está claro qué integrinas están involucradas, pero se ha
sugerido que 3y 1Las integrinas están implicadas en la interacción
osteocitomatriz ósea.137,138]. Estas interacciones ocurren entre el
cuerpo del osteocito y la matriz ósea de la pared de la laguna, así
como entre la pared canalicular y los procesos del osteocito.137].
Solo un estrecho espacio pericelular lleno de líquido separa el
cuerpo celular del osteocito y los procesos de una matriz ósea
mineralizada.58]. El espacio entre el cuerpo celular del osteocito y la
pared lagunar es de aproximadamente 0,5 a 1,0 m de ancho,
mientras que la distancia entre las membranas de los procesos de
los osteocitos y la pared canalicular varía de 50 a 100 nm.139]. La
composición química del líquido pericelular no se ha definido con
precisión. Sin embargo, está presente una gran variedad de
macromoléculas producidas por los osteocitos, como la
osteopontina, la osteocalcina, la proteína de la matriz dentinaria, los
proteoglicanos y el ácido hialurónico.136,140,141].
El osteocito y sus prolongaciones están rodeados por una
matriz pericelular no organizada; Se observaron delicadas
conexiones fibrosas dentro de la red canalicular, denominadas
"ataduras" [139]. Se ha sugerido que perlecan es un posible
compuesto de estas ataduras [141]. Los procesos de los osteocitos
también pueden adherirse directamente a los "montículos", que son
estructuras sobresalientes que se originan en las paredes
canaliculares. Estas estructuras forman estrechos contactos,
posiblemente por medio de 3-integrinas, con la membrana de los
procesos de osteocitos [137,142]. Por lo tanto, estas estructuras
parecen desempeñar un papel clave en la función mecanosensible
de los osteocitos, al detectar los movimientos de flujo de fluidos
junto con el espacio pericelular, provocados por las fuerzas de carga
mecánica.143]. Además, el movimiento del flujo de fluidos también
es esencial para el transporte bidireccional de solutos en el espacio
pericelular, lo que influye en las vías de señalización de los
osteocitos y en la comunicación entre las células óseas.144,145].
2.7. Factor local y sistémico que regulan la homeostasis ósea.La
remodelación ósea es un ciclo altamente complejo que se logra
mediante las acciones concertadas de osteoblastos, osteocitos,
osteoclastos y células de revestimiento óseo.3]. La formación,
proliferación, diferenciación y actividad de estas células están
controladas por factores locales y sistémicos.18,19]. Los factores
locales incluyen moléculas autocrinas y paracrinas como factores de
crecimiento, citocinas y prostaglandinas producidas por
Investigación BioMed Internacional
las células óseas además de factores de la matriz ósea que se liberan
durante la resorción ósea [46,146]. Los factores sistémicos que son
importantes para el mantenimiento de la homeostasis ósea incluyen la
hormona paratiroidea (PTH), la calcitonina, la 1,25-dihidroxivitaminaD3(
calcitriol), glucocorticoides, andrógenos y estrógenos.dieciséis,147–150].
Al igual que la PTH, también se ha informado que la proteína relacionada
con la PTH (PTHrP), que también se une al receptor de la PTH, influye en
la remodelación ósea.147].
El estrógeno juega un papel crucial para la homeostasis del tejido
óseo; la disminución del nivel de estrógenos en la menopausia es la
principal causa de pérdida ósea y osteoporosis [dieciséis]. Los
mecanismos por los cuales los estrógenos actúan sobre el tejido óseo no
se comprenden completamente. Sin embargo, varios estudios han
demostrado que los estrógenos mantienen la homeostasis ósea al inhibir
la apoptosis de osteoblastos y osteocitos.151–153] y prevenir la
reabsorción ósea excesiva. El estrógeno suprime la formación y la
actividad de los osteoclastos e induce la apoptosis de los osteoclastos.
dieciséis,76,104,154]. Se ha sugerido que el estrógeno disminuye la
formación de osteoclastos al inhibir la síntesis de la citocina
osteoclastogénica RANKL por parte de los osteoblastos y los osteocitos.
Además, el estrógeno estimula estas células óseas para que produzcan
osteoprotegerina (OPG), un receptor señuelo de RANK en los
osteoclastos, lo que inhibe la osteoclastogénesis.19,155– 159]. Además,
el estrógeno inhibe la formación de osteoclastos al reducir los niveles de
otras citoquinas osteoclastogénicas como IL-1, IL-6, IL-11, TNF- ,TNF- ,y
M-CSF [160,161].
El estrógeno actúa directamente sobre las células óseas mediante
sus receptores de estrógeno. y presente en estas células [162]. Además,
se ha demostrado que los osteoclastos son un objetivo directo para los
estrógenos.163,164]. En consecuencia, la inmunoexpresión del receptor
de estrógeno se ha demostrado en células óseas alveolares de ratas
hembra tratadas con estradiol. Además, la inmunoexpresión mejorada
observada en los osteoclastos positivos para TUNEL indica que el
estrógeno participa en el control de la vida útil de los osteoclastos
directamente por los receptores de estrógeno.163]. Estos hallazgos
demuestran la importancia de los estrógenos para el mantenimiento de
la homeostasis ósea.
2.8. Proceso de remodelación ósea.El ciclo de remodelación ósea tiene
lugar dentro de las cavidades óseas que necesitan ser remodeladas.165].
En estas cavidades se forma unas estructuras anatómicas temporales
denominadas unidades multicelulares básicas (UMB), que están
compuestas por un grupo de osteoclastos por delante formando el cono
de corte y un grupo de osteoblastos por detrás formando el cono de
cierre, asociados a los vasos sanguíneos y a la inervación periférica.11,
166]. Se ha sugerido que la BMU está cubierta por un dosel de células
(posiblemente células de revestimiento óseo) que forman el
compartimento de remodelación ósea (BRC) [13]. El BRC parece estar
conectado a las células de revestimiento óseo en la superficie ósea, que a
su vez están en comunicación con los osteocitos encerrados dentro de la
matriz ósea.13,14].
El ciclo de remodelado óseo comienza con una fase de
iniciación, que consiste en la reabsorción ósea por los osteoclastos,
seguida de una fase de formación ósea por los osteoblastos, pero
entre estas dos fases hay una fase de transición (o reversión). El ciclo
se completa con acciones coordinadas de osteocitos y células de
revestimiento óseo.10,11]. En la fase de iniciación, bajo la acción de
factores osteoclastogénicos como RANKL y M-CSF, se reclutan
células madre hematopoyéticas.
9
a áreas específicas de la superficie ósea y se diferencian en osteoclastos
maduros que inician la reabsorción ósea.167,168].
Se sabe que durante el ciclo de remodelado óseo existen
comunicaciones directas e indirectas entre las células óseas en un
proceso denominado mecanismo de acoplamiento, que incluyen factores
de acoplamiento solubles almacenados en la matriz ósea que serían
liberados después de la reabsorción ósea por osteoclastos.169]. Por
ejemplo, factores como los factores de crecimiento similares a la insulina
(IGF), el factor de crecimiento transformante (TGF- ),Las BMP, el FGF y el
factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) parecen actuar como
factores de acoplamiento, ya que se almacenan en la matriz ósea y se
liberan durante la resorción ósea.170]. Esta idea está respaldada por
estudios genéticos en humanos y ratones, así como por estudios
farmacológicos.105,171].
Recientemente, se ha sugerido que otra categoría de moléculas
llamadas semaforinas está involucrada en la comunicación de las
células óseas durante la remodelación ósea.146]. Durante la fase
inicial, se debe inhibir la diferenciación y la actividad de los
osteoblastos para eliminar completamente el hueso dañado o
envejecido. Los osteoclastos expresan un factor llamado
semaphorin4D (Sema4D) que inhibe la formación ósea durante la
resorción ósea.172]. Las semaforinas comprenden una gran familia
de glicoproteínas que no solo están unidas a la membrana sino que
también existen como formas solubles que se encuentran en una
amplia gama de tejidos y se ha demostrado que están involucradas
en diversos procesos biológicos como la respuesta inmune, la
organogénesis, el desarrollo cardiovascular y la progresión tumoral.
172,173]. En el hueso, se ha sugerido que las semaforinas también
están implicadas en la comunicación célula-célula entre osteoclastos
y osteoblastos durante el ciclo de remodelado óseo.174–176].
Sema4D expresado en osteoclastos se une a su receptor (Plexin-
B1) presente en osteoblastos e inhibe la vía IGF-1, esencial para la
diferenciación de osteoblastos [172], lo que sugiere que los
osteoclastos suprimen la formación de hueso al expresar Sema4D.
Por el contrario, otro miembro de la familia de las semaforinas
(Sema3A) se ha encontrado en los osteoblastos y se considera un
inhibidor de la osteoclastogénesis.177]. Por lo tanto, durante el ciclo
de remodelación ósea, los osteoclastos inhiben la formación de
hueso expresando Sema4D para iniciar la resorción ósea, mientras
que los osteoblastos expresan Sema3A que suprime la resorción
ósea antes de la formación de hueso.146] (Cifra5).
Estudios recientes también sugieren la existencia de otros
factores implicados en el mecanismo de acoplamiento durante el
ciclo de remodelado óseo. Uno de estos factores es ephrinB2, una
molécula unida a la membrana expresada en osteoclastos maduros,
que se unen a ephrinB4, que se encuentra en la membrana
plasmática de los osteoblastos. La unión de ephrinB2/ephrinB4
transduce señales bidireccionales, que promueven la diferenciación
de osteoblastos, mientras que la señalización inversa (ephrinB4/
ephrinB2) inhibe la osteoclastogénesis.178] (Cifra5). Estos hallazgos
sugieren que la vía ephrinB2/ephrinB4 puede estar involucrada en el
final de la resorción ósea e induce la diferenciación de osteoblastos
en la fase de transición.178].
Además, se ha demostrado que ephrinB2 también se expresa
en osteoblastos.179]. Además, los osteoclastos maduros secretan
una serie de factores que estimulan la diferenciación de los
osteoblastos, como las moléculas de señalización secretadas
Wnt10b, BMP6 y el esfingolípido de señalización, la esfingosina-1-
fosfato.180]. Estos hallazgos sugieren una muy compleja
10
mecanismo de las efrinas y la implicación de otros factores
en la comunicación osteoclasto/osteoblasto durante el ciclo
de remodelado óseo. Por otro lado, a pesar de los estudios
que reportan la participación de semaforinas y efrinas en la
comunicación osteoclasto/osteoblasto, no se ha demostrado
el contacto directo entre osteoblastos maduros y
osteoclastos.en vivoy sigue siendo controvertido.
Además de los osteoclastos y los osteoblastos, se ha
demostrado que los osteocitos juegan un papel clave durante el
ciclo de remodelación ósea.8]. De hecho, bajo la influencia de varios
factores, los osteocitos actúan como orquestadores del proceso de
remodelación ósea, produciendo factores que influyen en las
actividades de los osteoblastos y los osteoclastos.55] (Cifra5). Por
ejemplo, la carga mecánica estimula al osteocito a producir factores
que ejercen una acción anabólica sobre el hueso, como la PGE.2,
prostaciclina (IGP2), NO e IGF-1 [181–184]. Por otro lado, la descarga
mecánica regula a la baja los factores anabólicos y estimula a los
osteocitos a producir esclerostina y DKK-1, que son inhibidores de la
actividad de los osteoblastos.185–188], así como factores específicos
que estimulan la osteoclastogénesis local [189]. La esclerostina es
un producto de laSOSTy se sabe que es un regulador negativo de la
formación ósea, al antagonizar en los osteoblastos las acciones de
Lrp5, un receptor clave de la Wnt/ - vía de señalización de catenina [
63].
Se ha demostrado que la apoptosis de los osteocitos actúa como una
señal quimiotáctica para el reclutamiento local de osteoclastos.70,150,
152,190, 191]. En consecuencia, se ha informado que los osteoclastos
engullen a los osteocitos apoptóticos.74,75,192], lo que sugiere que los
osteoclastos pueden eliminar los osteocitos moribundos y/o los
osteoblastos de un sitio de remodelación (Figuras4(c)y4(d)). Además, se
informa que los factores osteoclastogénicos también son producidos por
osteocitos viables cerca de los osteocitos moribundos.193]. Existe
evidencia de que los osteocitos actúan como la principal fuente de RANKL
para promover la osteoclastogénesis.167,168], aunque también se ha
demostrado que este factor es producido por otros tipos de células como
las células del estroma [194], osteoblastos y fibroblastos [88,89].
Por lo tanto, todavía hay incertidumbres sobre los factores
estimulantes de la osteoclastogénesis precisos producidos por los
osteocitos. Revisiones recientes se han centrado en algunas moléculas
que pueden ser candidatas para la señalización entre la apoptosis de los
osteocitos y la osteoclastogénesis.72,73]. Por ejemplo, en huesos
sometidos a carga de fatiga, los osteocitos viables cercanos a los
apoptóticos expresan, además de una alta relación RANKL/OPG, niveles
elevados de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y proteína
quimioatrayente de monocitos-1 (CCL2) que promueven un aumento en
la osteoclastogénesis local.194,195]. Se ha sugerido que los osteocitos
actúan como la principal fuente de RANKL para promover la
osteoclastogénesis.166,167]. Además, también se observó un aumento
en la relación RANKL/OPG expresada por los osteocitos en ratas con
deficiencia de conexina 43, lo que sugiere que una interrupción en la
comunicación célula a célula entre los osteocitos puede inducir la
liberación de citoquinas proosteoclastogénicas locales.33,196,197].
Proteína 1 de caja de grupo de alta movilidad (HMGB1) [198–200] y M-CSF
[201También se ha sugerido que son producidos por osteocitos que
estimulan el reclutamiento de osteoclastos durante la remodelación ósea
[72,73]. Por lo tanto, se requieren estudios futuros para abordar este
problema.
Investigación BioMed Internacional
2.9. Funciones endocrinas del tejido óseo.Las funciones clásicas del tejido
óseo, además de la locomoción, incluyen el soporte y la protección de los
tejidos blandos, el almacenamiento de calcio y fosfato y el alojamiento de
la médula ósea. Además, estudios recientes se han centrado en las
funciones endocrinas óseas que pueden afectar a otros órganos.202].
Por ejemplo, se ha demostrado que la osteocalcina producida por los
osteoblastos actúa en otros órganos.203]. La osteocalcina se puede
encontrar en dos formas diferentes: carboxilada y subcarboxilada. La
forma carboxilada tiene alta afinidad por los cristales de hidroxiapatita,
permaneciendo en la matriz ósea durante su mineralización. La forma
infracarboxilada muestra menor afinidad por los minerales, debido a la
acidificación de la matriz ósea durante la reabsorción ósea de los
osteoclastos, y luego es transportada por el torrente sanguíneo, llegando
a otros órganos.204,205]. Se ha demostrado que la osteocalcina
infracarboxilada tiene algunos efectos en páncreas, tejido adiposo,
testículos y sistema nervioso. En el páncreas, la osteocalcina actúa como
un regulador positivo de la secreción y la sensibilidad de la insulina
pancreática, así como de la proliferación de la insulina pancreática. -
células [110]. En el tejido adiposo, la osteocalcina estimula la expresión
del gen de la adiponectina que, a su vez, aumenta la sensibilidad a la
insulina.204]. En los testículos, la osteocalcina puede unirse a un receptor
específico en las células de Leydig y mejora la síntesis de testosterona y,
en consecuencia, aumenta la fertilidad.206]. La osteocalcina también
estimula la síntesis de neurotransmisores de monoamina en el
hipocampo e inhibe la síntesis de ácido gamma-aminobutírico (GABA),
mejorando las habilidades de aprendizaje y memoria.207].
Los osteocitos promueven otra función endocrina del tejido óseo.
Estas células pueden regular el metabolismo del fosfato mediante la
producción de FGF23, que actúa sobre otros órganos, como la glándula
paratiroides y los riñones, para reducir los niveles circulantes de fosfatos.
208,209]. Los osteocitos también actúan sobre el sistema inmunitario
modificando el microambiente en los órganos linfoides primarios y, por
lo tanto, influyendo en la linfopoyesis.210]. Se sabe que no solo los
osteocitos, sino también las actividades de los osteoblastos y los
osteoclastos influyen en el sistema inmunitario, principalmente en la
destrucción inflamatoria del hueso. De hecho, el descubrimiento de la
interacción de la comunicación entre los sistemas esquelético e
inmunológico condujo a un nuevo campo de estudio llamado
osteoinmunología.211].
3 Conclusiones
El conocimiento de la biología estructural, molecular y funcional del
hueso es fundamental para la mejor comprensión de este tejido
como unidad multicelular y estructura dinámica que también puede
actuar como tejido endocrino, función aún poco conocida.in vitroyen
vivoLos estudios han demostrado que las células óseas responden a
diferentes factores y moléculas, lo que contribuye a una mejor
comprensión de la plasticidad de las células óseas. Además, las
interacciones de las células óseas dependientes de las integrinas de
la matriz ósea son esenciales para la formación y resorción ósea. Los
estudios han abordado la importancia del sistema lacunocanalicular
y el líquido pericelular, mediante el cual los osteocitos actúan como
mecanosensores, para la adaptación del hueso a las fuerzas
mecánicas. Las hormonas, las citocinas y los factores que regulan la
actividad de las células óseas, como la esclerostina, la efrina B2 y el
semáforo, han jugado un papel importante en la histofisiología ósea
en condiciones normales y patológicas. Así, tan profundo
Investigación BioMed Internacional
la comprensión de la naturaleza dinámica del tejido óseo sin duda
ayudará a manejar nuevos enfoques terapéuticos para las enfermedades
óseas.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses con
respecto a la publicación de este artículo.
Expresiones de gratitud
Esta investigación fue financiada por la Fundação de
Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo
(FAPESP-2010/10391-9; 2012/19428-8, and 2012/22666-8), el
Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientı́fico e
Tecnológico (CNPq) y la Coordenação de Aperfeiçoamento
de Pessoal de Nı́vel Superior ( CAPES), Brasil.
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