GARANTÍA DE

CALIDAD DE
MEDICAMENTOS

GUÍA DE TRABAJOS PRÁCTICOS

2023

Área Análisis de Medicamentos.

Departamento de Química Orgánica.
Facultad de Ciencias Bioquímicas y
Farmacéuticas. U.N.R
ÍNDICE

Trabajo Práctico N° 1: Bibliografía 1

Trabajo Práctico N° 2: Preparación de reactivos 4
Trabajo Práctico N° 3: Determinación de Impurezas:
Pruebas Límite de Cloruro, Sulfato, Hierro y Metales Pesados 10
Monografía Carbonato de Amonio 19
Monografía Carbonato de Magnesio 20
Monografía Cloruro de Sodio 22
Límite de Cloruro y Sulfato 25
Límite de Hierro 26
Límite de Metales Pesados 27
Trabajo Práctico N° 4: Determinación de Agua 30
Monografía Cloruro de Potasio 38
Monografía Vainillina 40
Determinación de Agua 42
Pérdida por secado 47
Trabajo Práctico Nº 5: Control de calidad de IFA. Aspirina 48
Monografía Aspirina 54
Ensayo de Sustancias fácilmente carbonizables 56
Determinación de residuo de ignición 58
Trabajo Práctico Nº 6: Control de calidad de IFA. Furosemida 59
Monografía Furosemida 64
Trabajo Práctico Nº 7: Control de calidad de IFA. Lidocaína 66
Monografía Lidocaína 72
Determinación del punto de fusión 74
Trabajo Práctico Nº 8: Control de calidad de IFA. Sulfametoxazol 76
Monografía Sulfametoxazol 82
Trabajo Práctico Nº 9: Control de calidad de IFA. Gluconato de Calcio 84
Monografía Gluconato de Calcio 89
Trabajo Práctico Nº 10: Control de calidad de Productos Formulados:
Comprimidos de Aspirina 91
Monografía Aspirina Comprimidos 101
Ensayo de disgregación 103
Ensayo de disolución 106
Friabilidad y dureza de comprimidos 109
Uniformidad de Unidades de Dosificación 110
Tabla Complementaria de Espectroscopia Infrarroja 115
Protocolo de Análisis 118
GARANTÍA DE CALIDAD
DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 1

BIBLIOGRAFÍA

Año 2023

1
 ___________________________________________________________ Bibliografía

GENERALIDADES
El objetivo de este Trabajo Práctico es informar al alumno de las diferentes formas,
medios de acceso y fuentes de información científica necesarias para un correcto
desempeño en Garantía de Calidad de Medicamentos.
Una primera división de la bibliografía es lo que se conoce como fuentes primarias,
que incluye toda la información publicada en revistas periódicas y fuentes secundarias,
que abarca la información contenida en tratados, libros, monografías, etc.
Fuentes de información en la búsqueda bibliográfica para el análisis de medicamentos:
• Farmacopeas: Farmacopea Argentina, BP (British Pharmacopeia), USP/NF
(United States Pharmacopoeia / National Formulary), EP (European Pharmacopoeia),
Farmacopea Internacional y farmacopeas de otros países (Japón, India, China, Brasil).
• Libros y colecciones científicas: Martindale – The Extra Pharmacopoeia,
Handbook of Pharmaceutical Ingredients, Identification and Isolation of drugs (Clarke),
Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients (Florey), The Merck Index, y
otros libros de importancia.
• Revistas de resúmenes: Chemical Abstracts (y sus índices), International
Pharmaceutical Abstracts (IPA), Analytical Abstracts, etc.
• Revistas y publicaciones de actualidad: Journal of Pharmaceutical and
Biomedical Analysis (JPBA), Analytical and Bioanalytical Chemistry (ABC),
Analytical Methods, The Analyst, Analytical Chemistry, Talanta, Analytica Chimica
Acta, International Journal of Pharmaceutics, Brazilian Journal of Analytical Chemistry,
Chromatographia, Journal of AOAC, Drug Testing and Analysis y publicaciones varias
de interés analítico.
• Base de datos en formato digital y en Internet: Analytical Abstracts,
International Pharmaceutical Abstracts, Medline, Pubmed, Dialog, Chem Spider,
motores de búsqueda en internet (Google).
• Servicios de alerta bibliográfico: Current Contents, RSS Feeds (tecnología para
distribución de contenidos de los sitios web), alertas propias de las editoriales
(temáticos) y revistas (títulos selectos).
Se discutirán sus usos, formatos, estatus legal de las Farmacopeas, información
disponible, búsquedas bibliográficas.

2
___________________________________________________________ Bibliografía

ACTIVIDAD PRÁCTICA
1) Observe detenidamente las monografías que se presentan en una Farmacopea.
Describa en forma general cómo están organizadas. Señale en qué orden se
distribuyen las pruebas y ensayos.
2) Seleccione un principio activo cuya monografía se encuentre en dos Farmacopeas.
Establezca similitudes y diferencias entre la estructura y contenido de ambas
monografías.
3) Buscar las fichas de seguridad de los reactivos a preparar que les indique el
docente.
4) Realizar una búsqueda bibliográfica en la base de datos
http://www.sciencedirect.com de los recursos analíticos publicados para analizar el
principio activo que le indique el docente. De los trabajos que encuentre y
seleccione consigne los siguientes datos bibliográficos pertinentes: título del
trabajo, autores, nombre de la revista, volumen, mes, año y páginas. Ordene las
metodologías halladas por tipo de método analítico (cromatografía, espectroscopía,
volumetría, entre otras), matriz sobre el cual se aplicó (principio activo puro,
producto formulado, fluido biológico, tejido, entre otras) y finalidad de uso (prueba
de disolución, estudio farmacocinético, análisis forense, entre otras).

Ejemplo:
Título: Determination of meloxicam in bulk and pharmaceutical formulations
Autores: N.H Zawilla, M Abdul-Azim Mohammad, N.M El kousy, S.M El-Moghazy
Aly
Nombre de la revista: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
Información bibliográfica adicional: Vol 32; Año 2003; Páginas 1135-1144.
Método: Cromatográfico (CLAE) y espectroscópico (UV-Vis)
Matriz: principio activo puro y producto formulado
Finalidad: determinación del tenor del principio activo

3
GARANTÍA DE CALIDAD
DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 2

PREPARACIÓN DE
REACTIVOS Y SOLUCIONES

Año 2023

4
_____________________________________ Preparación de Reactivos y Soluciones

GENERALIDADES
Todos los reactivos y soluciones que se usan en el análisis farmacéutico para realizar las
pruebas y ensayos descriptos en las monografías tanto de principios activos como de
productos formulados deben ser preparados a partir de material de calidad farmacéutica
o grado analítico y por personal entrenado adecuadamente para este fin.

Definiciones según FA VII Ed.

Reactivos- Son sustancias empleadas como tales o como elementos constitutivos de
soluciones y se emplean para la realización de las pruebas y valoraciones de la
Farmacopea.
Reactivos especiales- Son los que se utilizan en una prueba en particular y su
preparación se encuentra descripta junto con dicha prueba.
Indicadores- Son reactivos empleados para determinar el punto final de una reacción
química, para medir la concentración de ión hidrógeno (pH) o para indicar un cambio de
pH. Se enumeran junto con los indicadores y los papeles a
Soluciones Reguladoras- Son soluciones reguladoras de pH.
Soluciones Colorimétricas- Son soluciones empleadas en la preparación de estándares
colorimétricos para comparación. Se abrevian (SC).
Soluciones de Reactivos- Son soluciones de reactivos en solventes y concentraciones
definidos, apropiados para los fines especificados. Se abrevian (SR).
Soluciones Volumétricas- Son soluciones de reactivos de concentración conocida,
empleadas principalmente en determinaciones volumétricas. Las concentraciones se
expresan generalmente en función de la normalidad. Se abrevian (SV).
Agua- Cuando se menciona Agua sin otra calificación, se debe emplear Agua
purificada. El agua libre de dióxido de carbono es agua purificada calentada a ebullición
durante 5 minutos o más y enfriada, protegiéndola de la absorción de dióxido de
carbono de la atmósfera.
a
La Farmacopea también contiene y emplea indicadores biológicos, radioquímicos, etc., por lo que la
acepción del término “indicador” es contextual.
Características de los reactivos
• Deben ser de calidad apropiada.
• Deben ser comprados a proveedores certificados, en sus envases originales.

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_____________________________________ Preparación de Reactivos y Soluciones

• Debe evitarse su fraccionamiento innecesario y el empleo de envases no

originales.
• Deben estar a cargo de un profesional o técnico capacitado.
• Debe mantenerse un registro de compra, recepción y distribución para garantizar
su continua disponibilidad, sobre todo en lo que respecta a sustancias que deben
adquirirse con anticipación.
• Deben revisarse a fin de tener certeza de que los sellos están intactos,
especialmente cuando se reciben en el depósito o cuando se distribuyen en la empresa.
Estas inspecciones deben registrarse colocando las iniciales de la persona a cargo de la
inspección y la fecha en el rótulo o la etiqueta.
• Debe rechazarse todo reactivo qué de la impresión de haber sido manipulado
indebidamente, salvo en aquellos casos en que pueda comprobarse su identidad y
pureza.
• Debe contarse con procedimientos operativos estandarizados específicos para el
transporte, almacenamiento y manejo de reactivos y la eliminación de sus desechos
químicos.
• Debe disponerse de locales separados y adecuados tanto para sustancias
inflamables, como para ácidos, sustancias que producen emanaciones, y otros reactivos.
• Debe garantizarse que todos los locales de almacenamiento estén equipados para
cumplir con las reglas básicas de seguridad. (Se deberá conocer la ubicación de los
elementos de seguridad en el lugar de trabajo, tales como: matafuegos, salidas de
emergencia, mantas ignífugas, lavaojos, gabinete para contener derrames).
• Los reactivos de utilización rutinaria deben ser mantenidos en el laboratorio; el
resto de los reactivos no debe ser almacenado en el laboratorio, con el objeto de reducir
su contaminación y promover la seguridad del mismo.
• El agua debe ser considerada como un reactivo. Para su uso en el laboratorio
debe cumplir especificaciones o requerimientos técnicos apropiados.
• Los reactivos elaborados en el laboratorio deben ser preparados conforme a
textos oficiales u otras indicaciones apropiadas, empleando procedimientos escritos. Los
mismos deben rotularse adecuadamente, empleando los rótulos oficiales (con logo) del
laboratorio, indicando:
1. La identificación del reactivo (en letras)
2. La concentración (en unidades coherentes con el uso propuesto)
3. El factor de normalización (si corresponde)

6
_____________________________________ Preparación de Reactivos y Soluciones

4. La fecha de preparación (y vencimiento si corresponde)

5. Las condiciones de almacenamiento (y precauciones de uso si corresponde)
6. Las iniciales del técnico responsable

Recomendaciones generales para el uso y manejo de los reactivos en el Laboratorio

- Antes de usar un reactivo, lea su etiqueta y asegúrese que es el deseado.
- Todos los reactivos deben manejarse empleando materiales perfectamente
limpios.
- Los frascos de reactivos deben cerrarse inmediatamente después de su uso.
- Durante el uso los cierres (tapas, tapones, etc.) deben depositarse siempre boca
arriba.
- Los ácidos y bases concentrados se encuentran en la campana del laboratorio.
En ningún caso deben sacarse de la campana.
- Cuando se requiera un volumen dado de reactivos ácidos o bases concentrados
se llevará el recipiente adecuado a la campana para tomar allí mismo la cantidad
necesaria.
- Si un reactivo es transferido de recipiente, rotule debidamente el nuevo envase.
- Las soluciones de reactivos, que no sean patrones ni muestras, se deben
almacenar en botellas de vidrio o plástico. Los recipientes utilizados deben limpiarse
previamente, eliminando cualquier etiqueta anterior. Debe rotularse perfectamente,
inmediatamente luego del transvase.
- Los reactivos de laboratorio previstos para un uso prolongado se deben rotular
con la fecha de preparación y la firma de la persona que los haya preparado. La fecha de
caducidad de reactivos inestables se debe reflejar en la etiqueta, junto con las
condiciones específicas de almacenamiento. En el caso de las soluciones volumétricas,
se debe indicar la última fecha de valoración y el último factor vigente.
- Antes de pipetear líquidos transfiéralos a otro recipiente para su uso. Los
reactivos no usados no se devuelven a los frascos. Nunca pipetee directamente del
frasco.
- Las sustancias sólidas anhidras (ej., patrones primarios) que se encuentran en
el desecador, sólo deben extraerse el tiempo necesario para su pesada. El desecador
debe permanecer siempre cerrado.
- Las salpicaduras de sustancias básicas deben neutralizarse con un ácido débil
(ácido cítrico) y las de sustancias ácidas con una base débil (bicarbonato sódico).

7
_____________________________________ Preparación de Reactivos y Soluciones

- En caso de derrame, los restos del reactivo derramado deben removerse

inmediatamente, tomando las precauciones debidas, para dejar el lugar perfectamente
limpio.
- No deben efectuarse vertidos no autorizados de residuos en las piletas.
- Los residuos sólidos deben desecharse en recipientes ad hoc.

ACTIVIDAD
Preparación de soluciones que serán usados en los Trabajos Prácticos (los volúmenes
a preparar se ajustarán de acuerdo al número de alumnos que cursen la Asignatura)
• Ácido clorhídrico 0,02 N (SV): preparar por dilución de una solución de ácido
clorhídrico 0,5 N. Estandarizar con hidróxido de sodio 0,02 N previamente valorado con
biftalato de potasio (patrón primario). (TP 3).
• Ácido nítrico 2 N: (TP 3).
• Ácido perclórico 0,1 N en ácido acético glacial (SV): (TP 7).
• Ácido sulfúrico 0,02 N (SV): preparar por dilución de una solución de ácido
sulfúrico 0,5 N. Estandarizar con hidróxido de sodio 0,02 N previamente valorado con
biftalato de potasio (patrón primario). (TP 3).
• Acido sulfúrico 0,5 N (SV): diluir 14 ml de ácido sulfúrico en agua hasta 1 litro.
Estandarizar con hidróxido de sodio 0,5 N previamente valorado con biftalato de
potasio. (TP 5).
• Almidón (SR): (TP 8). Se preparará sin el agregado de HgI3. Conservar en
heladera.
• Carbonato de sodio (SR): (TP 5).
• Citrato cúprico alcalino (SR): (TP 8).
• Cloruro cobaltoso (SR): (TP 7).
• Cloruro de bario (SR): (TP 3).
• Cloruro férrico (SR): (TP 5).
• Edetato disódico 0,05 M (SV): (TP 8), sin valorar
• Fenolftaleína (SR): (TP 5).
• Hidróxido de amonio 6 N: diluir 406 ml de NH4OH con agua y llevar a 1 litro en
matraz aforado. (TP 3)

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_____________________________________ Preparación de Reactivos y Soluciones

• Hidróxido de sodio 0,1 N (SV): pesar 4 g de NaOH y llevar a 1 litro con agua
destilada. Estandarizar con biftalato de potasio usando fenolftaleína como indicador.
(TP 6).
• Hidróxido de sodio 0,5 N (SV): pesar 20 g de NaOH y llevar a 1 litro con agua
destilada. Estandarizar con biftalato de potasio usando fenolftaleína como indicador.
(TP 5).
• Hidróxido de Sodio 1 N: (TP 6).
• Nitrato de plata (SR): (TP 3).
• Nitrito de sodio 0,1 M (SV): (TP 9), no valorar, guardar en heladera.
• Solución reguladora de acetato de pH 3,5: (TP 3).
• Sulfato férrico-amónico (SR): (TP 5).
• Tioacetamida (SR): (TP 3).
• Tioacianato de amonio: (TP 3).
• Tiosulfato de sodio 0,1 N (SV): (TP 8).
• Yodo 0,1 N (SV): (TP 8), no valorar
• Rojo de metilo (SR): (TP 8).

Tabla 1. Concentraciones de los reactivos más comunes usados en el laboratorio.

PESO NORMALIDAD % APROX.
PESO
REACTIVO ESPECÍFICO DEL REACTIVO (P/P) EN EL
MOLECULAR
(en g/ml) CONCENTRADO REACTIVO

Ácido Acético 60,05 1,05 17,4 99,5

Ácido Clorhídrico 36,46 1,19 12,1 37,0

Ácido Nítrico 63,02 1,42 15,7 69,5

Ácido Fosfórico 97,99 1,69 44,0 85,0

Ácido perclórico 100,47 1,67 11,6 70,0

Ácido Sulfúrico 98,08 1,84 36,0 96,0

NH4OH 35,05 0,90 14,8 57,6

NaOH (sol. sat.) 40,00 1,53 19 50,0

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DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 3

DETERMINACIÓN DE IMPUREZAS
Pruebas Límite de Cloruro, Sulfato,
Hierro y Metales Pesados

Año 2023

10
_____________________________________________ Determinación de Impurezas

GENERALIDADES
Estas pruebas son semicuantitativas, basadas en la comparación visual de un color o
turbidez desarrollados simultáneamente y en reacciones separadas, a partir de una cantidad
definida de la sustancia que se desea limitar (estándar) y de una masa conocida de muestra
problema.

1. Prueba Límite de Cloruros

Esta prueba se emplea para controlar cloruros como impurezas. Está basada en la
precipitación del anión cloruro con nitrato de plata en medio ácido, (usando ácido nítrico)
y comparación de la opalescencia de la solución resultante con la de un estándar que
contiene una cantidad conocida de iones cloruro.

HNO3
AgNO3 + Cl- AgCl (ppdo blanco) + NO3-

La opalescencia de estas soluciones se compara en recipientes especiales conocidos como

tubos o probetas de Nessler, que son tubos cilíndricos de diámetro uniforme, fondo plano y
uno o más enrases en volúmenes definidos (ej: 50 y 100 ml).
El par de probetas usado debe ser idéntico, es decir, hecho con el mismo vidrio, de igual
diámetro interno, y en consecuencia la altura de los aforos con respecto al fondo de los
tubos deberá ser la misma. Para la comparación de turbidez deberán ser observados
transversalmente, colocados sobre un fondo oscuro, con ayuda de una fuente luminosa que
los ilumine lateralmente, la opalescencia de la muestra deberá ser igual o menor que la del
estándar para cumplir con la prueba límite.
Las dos soluciones usadas en la prueba son preparadas de la siguiente manera:

SOLUCIÓN MUESTRA SOLUCIÓN DE COMPARACIÓN

a) Disolver la cantidad de muestra a) Agregar el volumen de solución de HCl

especificada en cada caso en 30 o 40 ml 0,020 N (1) especificado en la monografía.
de agua o si la muestra está en solución Agregar agua hasta obtener un volumen de
agregar agua hasta obtener un volumen de 30 o 40 ml.
30 o 40 ml.
b) Neutralizar con HNO3 (2) emplear papel b) -

11
_____________________________________________ Determinación de Impurezas

de tornasol como indicador.

c) Filtrar si es necesario. c) –
d) Agregar 1 ml de HNO3. d) Agregar 1 ml de HNO3.
e) Agregar 1 ml de AgNO3 (SR). e) Agregar 1 ml de AgNO3 (SR).
f) Diluir a 50 ml con agua destilada. f) Diluir a 50 ml con agua destilada
g) Mezclar y proteger de la luz solar g) Mezclar y proteger de la luz solar
directa(3) directa(3)

Comparar la opalescencia de las dos soluciones después de cinco minutos. Para que pueda
afirmarse que la muestra pasa la prueba, la opalescencia de la muestra debe ser menor o
igual a la del testigo.

(1)
El HCl debe ser valorado.
(2)
La solución muestra se debe neutralizar para evitar la precipitación de otras sales de plata. No se
puede neutralizar con HCl ya que estamos tratando de determinar el límite de cloruros, tampoco se
puede neutralizar con H2SO4, si la muestra contiene sales de plomo o bario, por ejemplo, podría
llegar a precipitar BaSO4 o PbSO4, insolubles en medio ácido, los cuales alterarían el resultado de
la prueba. Algo similar ocurre con H2S, puesto que muchos sulfuros, como los del grupo IIA, son
insolubles en medio ácido. Tampoco podríamos emplear HBr o HI, que dan sales de plata
insolubles en medio ácido.
(3)
El cloruro de plata formado es sensible a la luz y se descompone para dar plata elemental y cloro,
la plata queda dispersa en estado coloidal, en el cloruro de plata precipitado, confiriendo al sistema
un color purpúreo.

2. Prueba Límite de Sulfatos

Esta prueba se emplea para controlar sulfatos como impurezas. Se fundamenta en la
insolubilidad del BaSO4. Los sulfatos se ponen en evidencia por agregado de BaCl2 a una
solución clorhídrica de la muestra. A pesar que el BaSO4 es insoluble tanto en medio ácido
como en medio básico, la solución debe estar ácida antes de agregar el BaCl 2, con el objeto
de evitar que la precipitación de algunas sales básicas, puedan interferir con el desarrollo
de la prueba. La opalescencia obtenida es comparada con la de una solución estándar que
contiene una cantidad conocida de iones sulfato.

12
_____________________________________________ Determinación de Impurezas

HCl
BaCl2 + SO4-2 BaSO4 (ppdo blanco) + 2Cl-

Las soluciones empleadas para la prueba se preparan de la siguiente manera:

SOLUCIÓN MUESTRA SOLUCIÓN DE COMPARACIÓN

a) Disolver la cantidad de muestra a) Agregar el volumen de solución de
H2SO4 0,020 N(1) especificado en la
especificada en cada caso en 30 o 40 ml
monografía.
de agua o si la muestra está en solución Agregar agua hasta obtener un volumen
de 30 o 40 ml.
agregar agua hasta obtener un volumen de
30 o 40 ml.
b) Neutralizar con HCl emplear papel de b) -
tornasol como indicador.

c) Filtrar si es necesario. c) -

d) Agregar 1 ml de HCl 3 N d) Agregar 1 ml de HCl 3N

e) Agregar 3 ml de BaCl2 (SR). e) Agregar 3 ml de BaCl2 (SR).

f) Diluir a 50 ml con agua destilada. f) Diluir a 50 ml con agua destilada.

g) Mezclar g) Mezclar

Comparar la opalescencia de las dos soluciones después de 10 minutos. Para que pueda
concluirse que la muestra cumple con la prueba, la opalescencia de la muestra debe ser
menor o igual a la del testigo.
1
El H2SO4 debe ser valorado.

3. Prueba Límite de Hierro

Esta prueba se emplea para determinar que el contenido de hierro, férrico o ferroso, no
excede el límite especificado en la monografía correspondiente. La determinación se
realiza mediante la comparación visual con un control preparado a partir de una solución

13
_____________________________________________ Determinación de Impurezas

estándar de hierro. Se forma un complejo coloreado, rojo entre el Fe+3 y el tiocianato de

amonio.
El persulfato se utiliza para oxidar todo el Fe +2 a Fe+3 que es el que forma el complejo.

S2O8-2 + 2 Fe+2 2SO4-2 + 2 Fe+3

FeCl3 + NH4SCN Fe(SCN)+2 + 3Cl- + NH4+

Las dos soluciones empleadas en la prueba son las siguientes:

SOLUCIÓN MUESTRA SOLUCIÓN DE COMPARACIÓN

a) Transferir la solución preparada para la a) Transferir 1,0 ml de solución estándar
prueba según se indica en la monografía de hierro (1) a un tubo de Nessler de 50 ml,
correspondiente a un tubo de Nessler de diluir con agua a 45 ml.
50 ml y si fuera necesario, diluir con agua
a 45 ml o disolver en agua y luego diluir a
45 ml la cantidad de la sustancia a probar,
en g, calculada por la fórmula siguiente:
C=1 / (1.000L)
L es el límite de hierro en porcentaje.
b) Agregar 2 ml de ácido clorhídrico y b) Agregar 2 ml de ácido clorhídrico y
mezclar. mezclar.

c) agregar 50 mg de cristales de persulfato c) agregar 50 mg de cristales de persulfato

de amonio de amonio

d) Agregar 3 ml de Solución de tiocianato d) Agregar 3 ml de Solución de tiocianato

de amonio de amonio
e) Diluir con agua a 50,0 ml y mezclar. e) Diluir con agua a 50,0 ml y mezclar.

Comparar el color de la Solución Muestra con el obtenido a partir de la Solución Estándar.

Para la comparación del color, los tubos en posición vertical deberán ser observados
longitudinalmente a lo largo del tubo con una fuente de luz difusa sobre un fondo blanco.
Para que pueda concluirse que la muestra cumple con la prueba, el color de la muestra
debe ser menor o igual que el del estándar.

(1) Solución estándar Disolver 863,4 mg de sulfato férrico amónico [FeNH4 (SO4)2. 12H2O] en
cantidad suficiente de agua, agregar 10 ml de ácido sulfúrico 2 N y diluir con agua hasta

14
_____________________________________________ Determinación de Impurezas

completar 100,0 ml. Transferir 10,0 ml de esta solución a un matraz aforado de 1 litro,
agregar 10 ml de ácido sulfúrico 2 N, diluir a volumen con agua y mezclar. Esta solución
contiene el equivalente a 10 μg de hierro por ml.
4. Prueba Límite de Metales Pesados
Esta prueba se emplea para establecer que el contenido de impurezas metálicas que
reaccionan con el ion sulfuro, bajo las condiciones especificadas, no excede el límite de
Metales Pesados especificado en la monografía correspondiente, expresado como
porcentaje (en peso) de plomo por comparación visual frente a un estándar de plomo. Para
realizar esta prueba se utilizan tres probetas de Nessler.
FA VII Ed. indica tres métodos. El Método I se emplea para sustancias que dan soluciones
límpidas en las condiciones específicas del ensayo. El Método II se emplea para sustancias
que no dan soluciones límpidas o incoloras en las condiciones del ensayo especificadas
para el Método I o para sustancias que, por su naturaleza, dificultan la precipitación de
metales por el ion sulfuro o para aceites fijos y volátiles. El Método III es un método de
digestión por vía húmeda, que se emplea sólo en aquellos casos donde ni el Método I ni el
Método II pueden emplearse.
A menos que se especifique de otro modo en la monografía correspondiente se debe
emplear el Método I.
A continuación se describen las tres soluciones empleadas para el Método I:

MUESTRA ESTÁNDAR CONTROL

a) Transferir 25 ml de la
solución preparada para la
prueba según lo indicado
en la monografía o disolver
la cantidad, en g, de
muestra, calculada por la
fórmula siguiente:
C=2,0/(1.000L)
L es el límite de Metales
pesados, en porcentaje.
b) ajustar a pH
entre 3,0 y 4,0 con ácido
acético 1 N o hidróxido de
amonio 6 N, empleando
papel indicador de pH,
diluir a 40 ml con agua y
mezclar.
a) Transferir 2,0 ml de
Solución estándar de
(1)
plomo y diluir con agua
a 25 ml.
b) ajustar a pH
entre 3,0 y 4,0 con ácido
acético 1 N o hidróxido de
amonio 6 N, empleando
papel indicador de pH,
diluir a 40 ml con agua y
mezclar.
a) Transferir la cantidad en
gramos de muestra y 2,0
ml de estándar y diluir con
agua a 25 ml.
b) ajustar a pH
entre 3,0 y 4,0 con ácido
acético 1 N o hidróxido de
amonio 6 N, empleando
papel indicador de pH,
diluir a 40 ml con agua y
mezclar.

15
_____________________________________________ Determinación de Impurezas

c) Agregar 1,2 ml de c) Agregar 1,2 ml de c) Agregar 1,2 ml de

tioacetamida-glicerina
básica (SR) (2).
d) Agregar 2 ml de
solución reguladora de
acetato pH 3,5.
e) Diluir a 50 ml con agua
f) Mezclar.
tioacetamida-glicerina
básica (SR) (2).
d) Agregar 2 ml de
solución reguladora de
acetato pH 3,5.
e) Diluir a 50 ml con agua
f) Mezclar.
tioacetamida-glicerina
básica (SR) (2).
d) Agregar 2 ml de
solución reguladora de
acetato pH 3,5.
e) Diluir a 50 ml con agua
f) Mezclar.

Dejar reposar durante 5 minutos y observar longitudinalmente sobre una superficie blanca.
En primer lugar deben compararse la solución estándar y control, la intensidad del color de
la Solución control debe ser igual o mayor que la Solución estándar. La muestra cumple la
prueba si el color de la solución muestra es menor o igual al obtenido a partir de la
Solución estándar.
Si el color de la Solución control es más claro que el de la Solución estándar, emplear el
Método II. Para la comparación del color, los tubos en posición vertical deberán ser
observados longitudinalmente a lo largo del tubo con una fuente de luz difusa sobre un
fondo blanco.
(1) El día de la prueba diluir 1,0 ml de Solución madre de nitrato de plomo a 10,0 ml con agua.
Cada ml de Solución estándar de plomo contiene el equivalente a 10 µg de plomo.
Solución madre de nitrato de plomo: disolver 159,8 mg de nitrato de plomo en 100 ml de agua a la
cual se le ha agregado 1 ml de ácido nítrico y diluir a 1 L de agua.
(2) Tioacetamida-glicerina básica (SR) Mezclar 0,2 ml de tioacetamida (SR) y 1 ml de
glicerina básica (SR) y calentar en un baño de agua a ebullición durante 20 segundos.
Emplear la mezcla inmediatamente.
Glicerina básica (SR) - Agregar agua a 200 g de glicerina para obtener un peso total de 235 g. A
continuación agregar 142,5 ml de hidróxido de sodio 1 N y 47,5 ml de agua.

ACTIVIDAD
Llevar a cabo las siguientes pruebas límites:
a) Prueba límite de cloruros en Carbonato de Amonio.
b) Prueba límite de sulfatos en Carbonato de Amonio.
c) Prueba límite de hierro en Carbonato de Magnesio.
d) Prueba límite de metales pesados en Cloruro de sodio.

16
 _____________________________________________ Determinación de Impurezas

A continuación se encuentran las monografías de FA VII ed. de los IFAs usados en el

práctico y también los métodos generales de las pruebas límites de la Farmacopea.

Descartes de soluciones
1. Definiciones
Residuo peligroso
Es aquel residuo que, en función de sus características de corrosividad, reactividad,
explosividad, toxicidad, inflamabilidad y patogenicidad puede presentar riesgo a la salud
pública o causar efectos adversos al medio ambiente. No incluye a los residuos radiactivos.

Clasificación
Según los manuales de productos químicos, los residuos pueden clasificarse como:
A. Solventes orgánicos y soluciones de sustancias orgánicas que no contienen
halógenos.
B. Solventes orgánicos y soluciones de sustancias orgánicas que contienen halógenos.
C. Residuos sólidos orgánicos de productos químicos de laboratorio.
D. Soluciones salinas (ajustar el pH a 6 – 8).
E. Residuos inorgánicos tóxicos, sales de metales pesados y sus soluciones.
F. Compuestos combustibles tóxicos.
G. Mercurio y residuos de sales inorgánicas de mercurio.
H. Residuos de sales metálicas regenerables; cada metal se recoge por separado.
I. Residuos inorgánicos sólidos.

Envasado
En el mercado existe una amplia disponibilidad de contenedores para el envasado de los
diferentes tipos de residuos, tanto para sólidos como para líquidos. Para seleccionar un
contenedor es muy importante tener en cuenta los siguientes criterios:
• El material debe ser compatible con el residuo.
• Presentar resistencia a los golpes y durabilidad en las condiciones de manipulación
a las que serán sometidos.
• Permitir contener los residuos en su interior sin que se originen pérdidas al ser
manipulados.

17
 _____________________________________________ Determinación de Impurezas

• Se deben tener en cuenta las limitaciones que puedan surgir por la forma de
manejo, almacenamiento, transporte, tratamiento o disposición final al que serán sometidos
los residuos.
• Los envases de residuos peligrosos deben estar debidamente identificados por
medio de etiquetas de riesgo, especificando la identidad, cantidad, procedencia del residuo
y la clase de peligro involucrado.

2. Recomendaciones de utilidad para el apropiado descarte

✓ Los recipientes colectores deben estar claramente identificados de acuerdo con su
contenido y provistos de los símbolos de peligrosidad.
✓ Para poder eliminar residuos de laboratorio de forma profesional y correcta, deben
utilizarse recipientes a prueba de roturas, con cierre estanco para gases, y que resistan los
requerimientos químicos que se esperan.
✓ Los recipientes deben ser colocados en un sitio bien ventilado y estar correctamente
cerrados. Es importante escoger el tamaño de los recipientes en proporción a la cantidad de
residuos que se produzca y procurar que el tiempo de almacenamiento sea corto.

Residuos químicos producidos en este Práctico de Garantía de Calidad de Medicamentos

Los desechos de plomo y plata se descartan en envases rotulados categoría E, Y 31(según

Ley 24051).
Los desechos de tiocianato se descartan en envases rotulados categoría E, Y 33 (según
Ley 24051).
Los desechos de hierro y bario se recogen en sendos recipientes rotulados categoría H.

18
 10 ml de agua y pesar. Transferir a un erlenmeyer,
AMONIO, agregar 50 ml de ácido sulfúrico 1 N (SV), disolver,
CARBONATO DE agregar rojo de metilo (SR) y titular el exceso de
ácido con hidróxido de sodio 1 N (SV). Cada ml de
10361-29-2
ácido sulfúrico 1 N equivale a 17,03 mg de NH3.
Definición - Carbonato de Amonio es una mezcla
de bicarbonato de amonio (NH4HCO3) y carbamato de
amonio (NH2COONH4) en proporciones variables.
Debe contener no menos de 30,0 por ciento y no más
de 34,0 por ciento de NH3 y debe cumplir con las
siguientes especificaciones.

ón
Caracteres generales - Polvo blanco o masas
translucidas o blancas con un fuerte olor a amoníaco.
Sus soluciones son alcalinas frente al tornasol. Por
exposición al aire, pierde amoníaco y dióxido de car-
bono, convirtiéndose finalmente en terrones friables
esponjosos o en un polvo blanco de bicarbonato de
amonio. Se descompone en agua caliente. Fácilmente
soluble en agua.
CONSERVACIÓN
En envases inactínicos de cierre perfecto, a una
temperatura no mayor de 30 qC.
ENSAYOS si
vi
Identificación
A - Calentar una porción de Carbonato to de Amo-
nio: se debe volatilizar sin carbonización
ón y el vapor
por
debe ser alcalino frente al papel de tornasol
ornasol humede-
cido.
B - Una solución de Carbonatonato de Amonio
monio 1 en
20 debe producir efervescenciacia con el agregado
gregado de
re

ácidos.
Determinación del residuo de ignición
igni <270>
No más de 0,1 %.
ruro y sulfato <560>
Límite de cloruro 0>
Cloruro - Una porción de 2,0 g de Carbona
Carbonato
arbon de
Amonio no debe contener más cloruro que ell corres-
pondiente a 0,10 ml de ácido
ác clorhídrico 0,020 N
(0,0035 %).
Sulfato
ulfato - Una
na porción de 2,0 g de Carbonato de
en

Amonio
monio no debe sulfato que el corres-
be contener más sulfa
sulf
pondiente a 0,10 ml de ácido sulfúrico 0,020 N
(0,005 %).
Límite pesados <590>
mite de metales pesa
p
Reducir grueso y volatilizar 2 g de Carbo-
ducir a polvo grues
grue
nato dee Amonio en un baño de vapor. Agregar 1 ml
de ácido clorhídrico 3 N y evaporar hasta sequedad.
Disolver el residuo
sidu obtenido en 2 ml de ácido acético
1 N y diluir con agua a 25 ml. El límite es 0,001 %.
VALORACIÓN
Transferir aproximadamente 2 g de Carbonato de
Amonio a un pesafiltro, previamente pesado y con

19
 MAGNESIO, Solución de cloruro de lantano - Transferir
5,86 g de óxido de lantano a un matraz de 1 litro,
CARBONATO DE agregar 40 ml de agua y luego 25 ml de ácido clor-
Definición - Carbonato de Magnesio es carbo- hídrico, gradualmente y con agitación. Agitar hasta
nato básico de magnesio hidratado o carbonato que se disuelva, completar a volumen con agua y
mezclar.
normal de magnesio hidratado (1:1). Debe contener
el equivalente a no menos de 40,0 por ciento y no Solución blanco - Transferirferir 4 ml de Solución
más de 43,5 por ciento de Óxido de Magnesio de lantano y 10 ml de Ácido do clorhídrico
clorhídri diluido a
un matraz aforado de 200 00 ml, completar
mpletar a volumen
(MgO) y debe cumplir con las siguientes especifi-
caciones. con agua y mezclar.
Soluciones estándar
ndarr - Transferir
ransferir 279,7 mg dde

ón
Caracteres generales - Polvo blanco o masas carbonato de calcio,cio, previamente secado a 300 °C
friables blancas. Liviano, voluminoso, inodoro y durante 3 horass y enfriados en un desecador
deseca durante
du
estable al aire. Soluble en ácidos diluidos, con 2 horas, a un disolver en
n matrazz aforado de 100 ml, dis
diso
efervescencia; prácticamente insoluble en agua, una porción completar a vo-
ón de ácidoo clorhídrico, comple
compl
dando a la misma una ligera reacción alcalina; inso- lumen con agua y mezclar. Trans Transferir
Transferi 5,0 ml de
luble en alcohol. esta soluciónión a un matraz aforado de 1 litro que
CONSERVACIÓN ntenga 20 ml de Solución de cloruro
contenga clor de lantano y
40 ml de Ácido clorhídrico dil diluido,
di completar a
En envases bien cerrados. volumen mezclar. Esta solución contie-
n con agua y mezcla

Identificación
ENSAYOS

Disolver una porción de Carbonato de Magnesio

en ácido clorhídrico 3 N. Debe producirse eferves-
io
ves-
cencia y la solución resultante debe responderr a los
si ne 5,6 µg de Ca por m
Solución

agregar 30 ml de Áci

Transferir esta
ml.
lución muestra - T Transferir 250 mg de Car-
bonato de Magnesio a un vaso de precipitados,
Ácido clorhídrico diluido y agitar
ta que se disuelva,
hasta disuel
disue calentando si fuera necesario.
es solución a un matraz aforado de
vi
ensayos para Magnesio <410>. 200 ml que contenga
c 4 ml de Solución de cloruro
Sales solubles de lantano
lantano,
l completar a volumen con agua y mez-
Transferir 2,0 g de Carbonato de Magnesio a un clar.
matraz aforado de 100 ml, disolver er y completar
pletar a Procedimiento - Determinar las absorbancias de
Pr
Pro
volumen con una mezcla de alcohol ohol n-propílico
ropílico y la SSolución estándar y la Solución muestra en la
agua (1:1). Calentar a ebullición
llición con agitación línea de emisión del calcio a 422,7 nm, con un
lín
re

constante, enfriar a temperatura

atura ambiente,
iente, comple-
compl espectrofotómetro de absorción atómica (ver 440.
tar a volumen con agua y filtrar. Evaporar 50 ml Espectrofotometría de absorción y emisión atómi-
del filtrado hasta sequedad
edad en unn baño de vapor y ca) equipado con una lámpara de calcio de cátodo
secar a 105 °C durante
nte 1 hora: el peso del residuo hueco y una llama de aire-acetileno, emplear la
no debe ser mayor a 10 mg (1,0 %). Solución blanco para llevar a cero la lectura del
instrumento. La absorbancia obtenida a partir de la
Sustancias insolubles en ácido
Solución muestra no debe ser mayor que la obtenida
Transferirr 5,0 g de Carbonato de Magnesio
Magne con
con la Solución estándar (0,45 %).
75 ml de agua a unn erlenmeyer,
erlenme agregar ácido
á clor-
hídrico en porciones ones pequeñas,
pequeñ agitando, hasta
agit Límite de metales pesados <590>
completar isolución y calentar a ebullición du-
pletar la disolución Método I. Disolver 0,67 g de Carbonato de
en

rante
nte 5 minutos.os. Si queda un residuo
rre insoluble, Magnesio en 10 ml de ácido clorhídrico 3 N en un
filtrar, lavar
ar con agua hasta
ha que el último lavado
qu crisol apropiado y evaporar hasta sequedad en un
esté libre someter a ignición: el peso
re de cloruro y som
somete baño de vapor. Someter a ignición a 550 ± 25 °C
del residuo
siduo no debe ser mayor
may a 2,5 mg (0,05 %). durante 2 horas. Disolver el residuo en una mezcla
de 15 ml de agua y 5 ml de ácido clorhídrico y
mite de arsénico <540>
Límite <
evaporar hasta sequedad. Hacia el final de la eva-
Método
étodo
todo I. Disolver
Disolv 750 mg de Carbonato de
poración, agitar con frecuencia para desintegrar el
Magnesio en 25 ml de ácido clorhídrico 3 N y em-
residuo y obtener un polvo seco. Disolver el polvo
plear esta solución
oluci como Solución muestra. No
obtenido en 20 ml de agua y evaporar hasta seque-
más de 4 ppm.
dad de la misma manera. Disolver nuevamente el
Límite de calcio residuo en 20 ml de agua, filtrar si fuera necesario,
Ácido clorhídrico diluido - Diluir 25 ml de áci- y agregar al filtrado 2 ml de ácido acético 1 N y
do clorhídrico con agua a 250 ml.

20
agua para obtener 25 ml: no debe contener más de
0,003 %.
Límite de hierro <580>
No debe contener más de 0,02 %.
Solución muestra - Calentar a ebullición 50 mg
de Carbonato de Magnesio con 5 ml de ácido nítri-
co 2 N durante 1 minuto. Enfriar, diluir con agua a
45 ml, agregar 2 ml de ácido clorhídrico y mezclar.
Control higiénico de productos no obligato-
riamente estériles <90>

ón
Debe cumplir con el ensayo para ausencia de
Escherichia coli.
VALORACIÓN
Pesar exactamente alrededor de 1,00 g de Car-
bonato de Magnesio, disolver en 30,0 ml de ácido
sulfúrico 1 N (SV), agregar naranja de metilo (SR)
y titular el exceso de ácido con hidróxido de sodio
1 N (SV). Del volumen de ácido sulfúrico 1 N
consumido, deducir el volumen de ácido sulfúrico
1 N correspondiente al contenido de calcio en la
porción de Carbonato de Magnesio en ensayo. La
diferencia es el volumen de ácido sulfúrico 1 N
equivalente al Óxido de Magnesio presente. Cada
ml de ácido sulfúrico 1 N (SV) equivale a 20,2
si
0,2 mg
vi
de MgO y a 20,0 mg de Ca.
re
en

21
 SODIO, CLORURO DE <PDG>
NaCl PM: 58,4 7647-14-5
Definición - Cloruro de Sodio debe contener no
menos de 99,0 por ciento ni más de 100,5 por ciento
de NaCl calculado sobre la sustancia seca y debe
cumplir con las siguientes especificaciones.
Caracteres generales - Polvo blanco, cristalino
o cristales incoloros. Higroscópico. Fácilmente
soluble en agua; prácticamente insoluble en alcohol.
de Solución de cloramina T y mezclar inmediata-
mente. Luego de 2 minutos agregar 0,15 ml de
tiosulfato de sodio 0,1 N, completar a volumen y
mezclar.
Procedimiento - Determinar las absorbancias de
la Solución estándar y la Solución
i muestra con un
espectrofotómetro a 590 nm emplea
empleando agua como
blanco: la absorbancia de la Solución muestra no
cia de la Solución
debe ser mayor que la absorbancia
estándar.

ón
Ioduro
CONSERVACIÓN Humedecer 5 g de Cloruro de Sodio mediant
mediante el
En envases bien cerrados. agregado gotaa a gota de 0,15 ml de una solución
sol
recientemente arada de nitrito de sodio al 10 %,
nte preparada
ENSAYOS 2 ml de ácido sulfúrico
co 1 N, 25 ml dde almidón
alm libre
Identificación de ioduro reposar durante
uro y 25 ml de agua. Dejar rrep
A - Una solución de Cloruro de Sodio debe res- 5 minutos
nutos y examinar a la luz natur
natural: no debe ob-
ponder a los ensayos para Sodio <410>. servarse
rvarse coloración azul.
ción az
B - Disolver 3 mg de Cloruro de Sodio en 2 ml Aluminio
minio
gar 0,04 ml de nitrato de plata (SR). Agitar y dejar
reposar: debe formarse un precipitado blanco cuajo-
so. Centrifugar y lavar el precipitado con tres por-
ciones de 1 ml de agua. Realizar esta operación
rápidamente protegiendo de la luz intensa. Suspen-
si
de agua, acidificar con ácido nítrico diluido y agre-

r-
ción
uspen-
>NOTA:
OTA: cuando en el rótulo

soluciones
lisis o hemofiltración
o@
sito.@
sito.
rót
ró se indique que Clo-
ddestinado a la preparación de
ruro de sodio esté destin
diális de uso peritoneal, hemodiá-
oluciones para diálisis
hemofiltración, debe cumplir con este requi-

lución reguladora
Solución rreg de acetato - Disolver 50 g
vi
der el precipitado en 2 ml de agua y agregarar 1,5 ml
de acetato de amonio en 150 ml de agua, ajustar con
de hidróxido de amonio 10 N: el precipitado
pitado debe
ácido acétic
ácid acético glacial a pH 6,0, completar con agua a
disolverse fácilmente, exceptuando algunas
gunas partícu-
cu-
250 mlm y mezclar.
las grandes que pueden hacerlo más lentamente.
Solución estándar - Preparar una mezcla de
So
Sol
Acidez o alcalinidad 2,0 ml
m de solución de aluminio (2 ppm) (SL), 10 ml
Disolver 5,0 g de Cloruro de Sodio en agua libre de Solución reguladora de acetato y 98 ml de agua.
re

de dióxido de carbono y diluir con agua libre dde Realizar una extracción con dos porciones de 20 ml
dióxido de carbono a 25 ml. Transferir ferir 20 ml a un y una porción de 10 ml de una solución de
matraz y agregar 0,1 1 ml de azul de bromoti- 8-hidroxiquinolina en cloroformo al 0,5 %. Reunir
mol (SR1): no se debe be consumirr más de 0,5 ml de los extractos clorofórmicos en un matraz aforado de
ácido clorhídrico 0,01 N o hidróxido sodio
óxido de sodi 50 ml, completar a volumen con cloroformo y mez-
0,01 N para virarr el color de la solución.
n clar.
Límite dee bromuro Solución muestra - Disolver 20,0 g de Cloruro
Solución
ón de cloramina
ramina T - Preparar una solu- de Sodio en 100 ml de agua y agregar 10 ml de
ción queue contenga aproximadamente 0,1 mg de
ga aproxima Solución reguladora de acetato. Realizar una ex-
cloramina
mina T porr ml. tracción con dos porciones de 20 ml y una de 10 ml
en

Solución estándar
tándar - Preparar
arar una
u solución que de una solución de 8-hidroxiquinolina en clorofor-
contenga 3 mg de bromuro
brom de potasio por litro. mo al 0,5 %. Reunir los extractos clorofórmicos en
Transferir solución a un matraz aforado
rir 5 ml de esta solució
soluc un matraz aforado de 50 ml, completar a volumen
de 10 ml agregar 2,0 ml de rojo fenol (SR1) y con cloroformo y mezclar.
1,0 olución de cloramina
,0 ml de Solución clo
c T y mezclar. Lue- Solución blanco - Preparar una mezcla de 10 ml
go dee 2 minutos agregar
agreg
agre 0,15 ml de tiosulfato de de Solución reguladora de acetato y 100 ml de
sodio 0,1 mezclar, completar a volumen y mez-
1 M, mezclar agua. Realizar una extracción con dos porciones de
clar. 20 ml y una de 10 ml de una solución de
Solución muestra - Disolver 1,0 g de Cloruro de 8-hidroxiquinolina en cloroformo al 0,5 %. Reunir
Sodio en agua libre de dióxido de carbono y diluir los extractos clorofórmicos en un matraz aforado de
con el mismo solvente a 5 ml. Transferir 0,5 ml de 50 ml, completar a volumen con cloroformo y mez-
esta solución a un matraz aforado de 10 ml, agregar clar.
4,0 ml de agua, 2,0 ml de rojo fenol (SR1) y 1,0 ml Procedimiento - Medir la intensidad de la fluo-
rescencia de la Solución estándar y de la Solución

22
muestra en un fluorómetro a 518 nm, empleando
una longitud de onda de excitación a 392 nm (ver
450. Espectrofotometría de fluorescencia). Em-
plear la Solución blanco y hacer las correcciones
necesarias: la fluorescencia de la Solución muestra
no debe ser mayor a la fluorescencia de la Solución
estándar (0,2 Pg por g).
Límite de magnesio y metales alcalinos té-
rreos
Solución reguladora - Disolver 5,4 g de cloruro
ón
de amonio en 20 ml de agua, agregar 20 ml de
hidróxido de amonio y diluir con agua a 100 ml. El
pH de la solución debe ser 10,0.
A 200 ml de agua agregar 0,1 g de clorhidrato
de hidroxilamina, 10 ml de Solución reguladora,
1 ml de sulfato de cinc 0,1 M y aproximadamente
0,2 g de negro de eriocromo T, calentar aproxima-
damente a 40 °C y titular con edetato disódico
0,01 M (SV) hasta que el color violeta vire a azul
si
oscuro. Agregar 10,0 g de Cloruro de Sodio, pre-
viamente disuelto en 100 ml de agua y si el color de
la solución cambia a violeta, titular con edetato
disódico 0,01 M (SV) hasta punto final color azul
oscuro: no se deben consumir más de 2,5 ml de
edetato disódico (0,01 %, calculado como calcio).
cio).
ul
vi
Límite de arsénico <540>
Método I. No más de 1 Pg por g.
Límite de hierro
Solución muestra - Disolver 20,0 g de Cloruro
de Sodio en agua libre de dióxido
óxido de carbono y
diluir con el mismo solvente a 100 ml.
re
Procedimiento - A 10 ml de la Solución mues- mu
tra agregar 2 ml de una solución dee 0,2 g de ácido
cítrico por ml y 0,1 ml de ácido tioglicólico. Mez-
clar, alcalinizar conn amoníaco y diluir a 20 ml con
agua. Proceder del el mismo modo con una mezcla
m de
4 ml de Soluciónón estándar de hierro (ver 580 Lí-
er 580.
mite de hierro)
o) 1 en 10 y 6 ml de agua para obtener
una solución
ión control.
ol. Luego
Lue de 5 minutos,
minu si la
Soluciónn muestra presenta colo
color rosa, eesta no debe
( P
ser más intensa que la del control (2 Pg por g).
en
Bario
Disolver Cloruro de Sodio en agua li-
ver 20,0 g de Clor
bre de dióxido de carbono y diluir con el mismo
nte a 100 ml. A una porción de 5 ml de esta
solvente
solución
ón agregar 2 ml de
ución d ácido sulfúrico 2 N y 5 ml
de agua
uaa (solución muestra)
mu y a otra porción igual
agregar 7 ml de agua
agu (solución blanco). Luego de
ag
2 horas, las soluciones
oluc deben ser igualmente claras.
Ferrocianuro
Disolver 2,0 g de Cloruro de Sodio en 6 ml de
agua, agregar 0,5 ml de una mezcla de 5 ml de una
solución de 10 mg de sulfato férrico amónico por
ml de ácido sulfúrico 0,1 N y 95 ml de una solución
de sulfato férrico al 10 %. Luego de 10 minutos, la
solución no debe presentar color azul.
Límite de sulfato
Solución muestra - Disolver 2,5 g de Cloruro de
Sodio en 50 ml de agua.
Procedimiento - A 1,5 ml de Solu Solución de sulfa-
to (10 ppm) (SL1) agregar gar 1 ml de so solución de
cloruro de bario al 25 5 %, agitar
ar y dejar reposar
durante 1 minuto. Agregar 15 ml de Solu Solución
muestra y 0,5 ml de ácido acético 5 N y mezcla mezclar.
Proceder de igualall modo con 15 ml de solución de
sulfato (10 ppm)
pm) (SL) para obtener una solución
sol
control. Luego
uego de 5 minutos, si la solución muestra
presenta opalescencia, a, esta no debe ser mmás intensa
que la del control (200 ppppm).
Nitritos
Disolver 20,00 g de Cloruro de Sodio en agua li-
bre de dióxido de carbono
carbon y diluir con el mismo
solvente
agregar
ar 10 ml de agua.
solución
olución empleando una
ución de
Solución
Transferir
te a 100 ml. Transf fe 10 ml a un matraz y
Transfer
agua Medir
M la absorbancia de la
u celda de 1 cm a 354 nm: la
absorbancia no debe sser mayor de 0,01.
fosfatos
Límite de fos
fosf
d fosfato - Transferir 1 ml de solu-
ción de fosfato
fosfat (5 ppm) (SL) a un matraz aforado de
fosfa
100 ml y co completar a volumen con agua. Transferir
2 ml dde eesta solución a un matraz, agregar 98 ml de
agua y dejar reposar durante 10 minutos.
SSolución muestra - Disolver 20,0 g de Cloruro
dde Sodio en agua libre de dióxido de carbono y
diluir con el mismo solvente a 100 ml.
Procedimiento - Transferir 2 ml de la Solución
muestra a un matraz aforado de 100 ml, completar a
volumen con agua y agregar 4 ml de ácido sulfomo-
líbdico (SR) y 0,1 ml de una mezcla de ácido clor-
hídrico 2 N y cloruro estannoso concentrado (SR)
(10:1). Proceder del mismo modo con 2 ml de
Solución de fosfato para obtener una solución con-
trol. Luego de 10 minutos, si la Solución muestra
presenta color, este no debe ser más intenso que el
de la solución control (25 ppm).
Límite de potasio
>NOTA: cuando en el rótulo se indique que Clo-
ruro de Sodio esté destinado a la preparación de
soluciones para diálisis de uso peritoneal, hemodia-
lisis o hemofiltración, debe cumplir con este requi-
sito.@
Solución estándar - Disolver 1,144 g de cloruro
de potasio previamente secado a 105 °C durante
3 horas en agua, diluir con el mismo solvente para
obtener 1.000 ml y mezclar. Esta solución contiene
aproximadamente 600 Pg de potasio por ml. Diluir
cuantitativamente para obtener no menos de tres
23
soluciones de concentraciones que se encuentren en
el orden de la concentración de la muestra.
Solución muestra - Disolver 1 g de Cloruro de
Sodio en agua, diluir con el mismo solvente para
obtener 100 ml y mezclar.
Procedimiento - Medir la intensidad de emisión
de la Solución estándar y de la Solución muestra al
menos tres veces, en un espectrofotómetro de ab-
sorción atómica con corriente de aire de acetileno a
766,5 nm (ver 440. Espectrofotometría de absor-
ción y emisión atómica). Realizar una curva de
calibración con las respuestas obtenidas a partir de
la Solución estándar, trazar la recta que mejor ajus-
te y determinar la concentración de potasio de la
Solución muestra: no debe contener más de 0,05 %.
Límite de metales pesados <590>
Método I. No más de 5 ppm.
Pérdida por secado <680>
Secar a 105 °C durante 2 horas: no debe perder
más de 0,5 % de su peso.
Ensayo de endotoxinas bacterianas <330>
Cuando en el rótulo se indique que Cloruro dee
Sodio esté destinado a la preparación de formas
mas
farmacéuticas inyectables, debe contener no más de
5 Unidades de Endotoxinas por gramo.
VALORACIÓN
Pesar exactamente alrededor de 500 mg de Cloru-
ro de Sodio, disolver en 50 ml de agua y titular
ular con
nitrato de plata 0,1 N (SV), determinando
erminandoo el punto
final potenciometricamente. Realizar unaa determi-
nación con un blanco y hacer
er las correcciones
ecciones nec
nece-
sarias (ver 780. Volumetría).
ía). Cada ml de nitrato de
plata 0,1 N (SV) equivale
vale a 5,844 mg de Cloruro de
Sodio.
ROTULADO
Indicar en el rótulo cuando Cloruro de So
Sodio es-
Sod
té destinadoo a la preparación
parac farmacéuti-
de formas far
cas inyectables,
ctables, soluciones
oluciones para
pa diálisis, hemodiáli-
sis o hemofiltración.
emofiltración.
ón.

24
560. Límite de cloruro
Consideraciones y sulfato
generales
560. LÍMITE DE CLORURO Y SULFATO
Preparar la Solución muestra y la Solución
de comparación empleando tubos de Nessler (ver
Consideraciones generales). Emplear canti-
dades iguales de los reactivos, tanto para la Solu-
ción muestra como para la Solución de compa-
ración. Si después de la acidificación, la solución
no está perfectamente límpida, filtrarla a través
de un papel de filtro libre de cloruro y sulfato.
Según corresponda, agregar el precipitante, nitrato
de plata (SR) o cloruro de bario (SR) a la Solución
muestra y a la Solución de comparación.
Cuando en la monografía correspondiente se
especifique la realización de este ensayo sobre
un volumen específico de Solución muestra y
el límite para cloruro o sulfato corresponda a
vi
0,20 ml o menos de ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico 0,020 N respectivamente, realizar el
ensayo sobre la solución sin diluir. En tales ca-
sos mantener la misma relación de volumen para
la Solución de comparación y la Solución
re
muestra.. Cuando se realiza el ensayo sobre sa-
les de metales pesados, que presentan normal-
mente una reacción ácida, omitir la acidifica-
ción y no neutralizar la solución. En el caso de
las sales de bismuto, disolverlas en la menor
cantidad de agua y 2 ml de ácido nítrico antes
del tratamiento con el agente precipitante.
en
234
Farmacopea Argentina
Cloruro - Disolver la cantidad especificada de
la sustancia en ensayo en 30 a 40 ml de agua o, si
la muestra está en solución, agregar agua hasta
ón
obtener un volumen total entre 30 y 40 ml y, si
fuera necesario, neutralizar la solución con ácido
nítrico empleando papel de tornasol como indica-
dor.. Agregar 1 ml de ácido nítrico, 1 ml de nitrato
de plata (SR) y cantidad suficiente de agua para
obtener
ener 50 ml. Mezclar, dejar en reposo durante
5 minutos protegido de la luz solar directa y com-
parar la turbidez con la producida en una solución que
si
contiene el volumen de ácido clorhídrico 0,020 N es-
pecificado en la monografía correspondiente.
Sulfato - Disolver la cantidad especificada
de la sustancia en ensayo en 30 a 40 ml de agua
o, si la muestra está en solución, agregar agua
hasta obtener un volumen total entre 30 y 40 ml
y, si fuera necesario, neutralizar la solución con
ácido clorhídrico empleando papel de tornasol
como indicador. Agregar 1 ml de ácido clorhí-
drico 3 N, 3 ml de cloruro de bario (SR) y can-
tidad suficiente de agua para obtener 50 ml.
Mezclar, dejar en reposo durante 10 minutos y
comparar la turbidez con la producida en una
solución que contiene el volumen de ácido sul-
fúrico 0,020 N especificado en la monografía
correspondiente.
25
Consideraciones
580. Límite de hierro
generales
580. LÍMITE DE HIERRO
Este ensayo se emplea para determinar que el
contenido de hierro, férrico o ferroso, no excede el
límite especificado en la monografía correspon-
diente. La determinación se realiza mediante la
comparación visual con un control preparado a
partir de una solución estándar de hierro.
Reactivos especiales
Solución estándar de hierro - Disolver 863,4 mg
de sulfato férrico amónico [FeNH4(SO4)2. 12H2O]
en cantidad suficiente de agua, agregar 10 ml de
ácido sulfúrico 2 N y diluir con agua hasta completar
100,0 ml. Transferir 10 ml de esta solución a un
matraz aforado de 1 litro, agregar 10 ml de ácido
sulfúrico 2 N, diluir a volumen con agua y mezclar.
Esta solución contiene el equivalente a 10 g de
hierro por ml.
Solución de tiocianato de amonio - Disolver
30 g de tiocianato de amonio en agua para obtener
100 ml.
Solución estándar - Transferir 1 ml de
Solución estándar de hierro (10 g de Fe) a un
236
Farmacopea Argentina
tubo de Nessler de 50 ml, diluir con agua a 45 ml,
agregarr 2 ml de ácido clorhídrico y mezclar.
Solución muestra - Transferir la solución
preparada
parada para el ensayo según se indica en la
monografía correspondiente
pondiente a un tubo de Nessler
de 50 ml y, si fuera necesario, diluir con agua a
45 ml o disolver en agua y luego diluir a 45 ml la
cantidad de la sustancia en ensayo, en g, calculada
por la fórmula siguiente:
1/(1.000L)
1/(1.000L)
1/(1.000
en la cual L es el límite de hierro en porcentaje.
Agregar 2 ml de ácido clorhídrico y mezclar.
Procedimiento - A cada uno de los tubos que
contienen la Solución
Soluc estándar y la Solución
muestra agregar 50 mg de cristales de persulfato
de amonio, 3 ml de Solución de tiocianato de
amonio y mezclar: el color de la solución obtenida
a partir de la Solución muestra no debe ser más
intenso que el de la solución obtenida a partir de la
Solución estándar.
estándar
26
Farmacopea Argentina
590. LÍMITE DE METALES PESADOS
Este ensayo se emplea para establecer que el
contenido de impurezas metálicas que reaccionan
con el ion sulfuro, bajo las condiciones especificadas,
ón
no excede el límite de Metales pesados especificado
en la monografía correspondiente, expresado como
porcentaje (en peso) de plomo en la sustancia en
ensayo, determinado mediante comparación visual
(ver Comparación visual en Consideraciones
generales) con un control preparado a partir de una
Solución estándar de plomo.
[NOTA: los cationes que generalmente res-
ponden a este ensayo son: plomo, mercurio,
bismuto, arsénico, antimonio, estaño, cadmio, plata,
cobre y molibdeno.]
El Método I se emplea para sustancias que dan
si Solución estándar de plomo (20 g de Pb) a un
vi
soluciones límpidas en las condiciones específicas
del ensayo. El Método II se emplea para sustan-
cias que no dan soluciones límpidas o incoloras en
las condiciones del ensayo especificadas para el
Método I o para sustancias que, por su naturaleza,
re
dificultan la precipitación de metales por el ion
sulfuro o para aceites fijos y volátiles. A menos que
se especifique de otro modo en la monografía
correspondiente, emplear el Método II.. El Método
III es un método de digestión por vía húmeda, que
se emplea sólo en aquellos casos donde ni el
Método I ni el Método II pueden emplearse.
en
Reactivos especiales
Solución madre de nitrato de plomo - Disol-
ver 159,8 mg de nitrato de plomo en 100 ml de agua
a la cual se le ha agregado 1 ml de ácido nítrico y
diluir a 1 litro con agua. Preparar y almacenar esta
solución en envases de vidrio exentos de sales de
plomo solubles.
Solución estándar de plomo - En el día del
ensayo, diluir 10,0 ml de Solución madre de
nitrato de plomo a 100,0 ml con agua. Cada ml de
Solución estándar de plomo contiene el
equivalente a 10 g de plomo. Una solución de
comparación preparada sobre la base de 100 l de
590.Consideraciones
Límite de metalesgenerales
pesados
Solución estándar de plomo por g de muestra
contiene el equivalente a 1 ppm de plomo.
Método I
Solución reguladora de acetato pH 3,5 -
Disolverr 50 g de acetato de amonio en 100 ml de
ácido clorhídrico 6 N, ajustar a pH 3,5, si fuera
necesario, con hidróxido de amonio 6 N o ácido
clorhídrico 6 N y diluir con agua a 200 ml.
Solución estándar - Transferir 2 ml de
tubo de Nessler de 50 ml y diluir con agua a 25 ml.
Ajustar a pH entre 3,0 y 4,0 con ácido acético 1 N
o hidróxido de amonio 6 N, empleando papel
indicador de pH, diluir con agua a 40 ml y mezclar.
Solución muestra - Transferir 25 ml de la so-
preparada para el ensayo según se indica
lución prepara
en la monografía correspondiente a un tubo de
Nessler de 50 ml. Alternativamente, cuando se in-
dique en la monografía correspondiente, emplear
el volumen de ácido indicado, disolver la cantidad, en
g, de muestra, calculada por la fórmula siguiente:
2,0/(1.000L)
en la cual L es el límite de Metales pesados, en
porcentaje. Diluir a 25 ml con agua y ajustar a pH
entre 3,0 y 4,0 con ácido acético 1 N o hidróxido de
amonio 6 N, empleando papel indicador de pH,
diluir a 40 ml con agua y mezclar.
Solución control - Transferir 25 ml de una
solución preparada según se indica para la
Solución muestra a un tercer tubo de Nessler de
50 ml y agregar 2,0 ml de Solución estándar de
plomo. Ajustar a pH entre 3,0 y 4,0 con ácido
acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N, empleando
papel indicador de pH, diluir a 40 ml con agua y
mezclar.
Procedimiento - A cada uno de los tres tubos
que contienen la Solución estándar, la Solución
muestra y la Solución control, respectivamente,
agregar 1,2 ml de tioacetamida-glicerina bási-
237
27
Consideraciones
590. Límite de metales
generales
pesados
ca (SR) y 2 ml de Solución reguladora de
acetato de pH 3,5, diluir a 50 ml con agua, mezclar,
dejar reposar durante 5 minutos y observar
longitudi-nalmente sobre una superficie blanca: el
color de la solución obtenida a partir de la Solución
muestra no debe ser más oscuro que el de la
obtenida a partir de la Solución estándar y la
intensidad del color de la Solución control debe
ser igual o mayor que la de la Solución estándar.
[NOTA: si el color de la Solución control es
más claro que el de la Solución estándar, emplear
el Método II.]
Método II
Solución reguladora de acetato pH 3,5 -
Preparar según se indica en Método I.
Solución estándar - Preparar según se indica
en Método I.
Solución muestra - Emplear una cantidad, en g,
de muestra calculada por la fórmula siguiente:
2,0/(1.000L)
vi
en la cual L es el límite de Metales pesados, en
porcentaje. Transferir la cantidad de muestra
pesada a un crisol, agregar suficiente ácido sulfúrico
para impregnar la sustancia y someter cuidadosa-
mente a ignición hasta que la sustancia se carbonice
re
por completo. [NOTA: el crisol puede estar cubierto
parcialmente durante la carbonización.] Agregar a
la masa carbonizada 2 ml de ácido nítrico y 5 gotas
de ácido sulfúrico y calentar con cuidado hasta que
no se desprendan vapores blancos. Someter a
ignición, en una mufla, entre 500 y 600 °C, hasta que
el residuo carbonoso desaparezca. Dejar enfriar a
temperatura ambiente. Agregar 4 ml de ácido
en
clorhídrico 6 N, tapar el crisol, transferir a un baño de
vapor durante 15 minutos. Destapar y evaporar
lentamente hasta sequedad. Agregar al residuo 1 gota
de ácido clorhídrico, 10 ml de agua caliente y digerir
durante 2 minutos. Agregar hidróxido de amonio
am 6 N,
gota a gota, hasta que la solución sea alcalina frente
al papel de tornasol, diluir a 25 ml con agua y ajustar
a pH entre 3,0 y 4,0 con ácido acético 1 N
empleando papel indicador de pH de intervalo
estrecho. Filtrar, si fuera necesario, lavar el crisol
y el filtro con 10 ml de agua, combinar el filtrado y
el agua de lavado en un tubo de Nessler de 50 ml,
diluir a 40 ml con agua y mezclar.
238
Farmacopea Argentina
Procedimiento - A cada uno de los tubos que
contienen la Solución estándar y la Preparación
muestra, respectivamente, agregar 1,2 ml de
tioacetamida-glicerina básica (SR) y 2 ml de So-
lución reguladora de acetato pH 3,5, diluir a
50 ml con agua, mezclar, dejar reposar durante
5 minutos y observar longitudinalmente sobre una
superficie blanca: el color de la solución obtenida
a partir de la Solución muestra no debe ser más
oscuro que el de la solución obtenida a partir de
ón
la Solución estándar.
Método III
Solución reguladora de acetato pH 3,5 -
parar según se indica en Método I.
Preparar I
Solución estándar - Transferir una mezcla de
8 ml de ácido sulfúrico y 10 ml de ácido nítrico a un
si
matraz de Kjeldahl de 100 ml. Agregar un volumen
adicional de ácido nítrico igual al agregado a la
Solución muestra. Calentar la solución hasta
desprendimiento de vapores densos y blancos,
enfriar y agregar con cuidado 10 ml de agua. Si se
empleó peróxido de hidrógeno al 30 % al tratar la
muestra, agregar el mismo volumen de
Solución muestra
peróxido de hidrógeno y calentar a ebullición
suavemente hasta que se desprendan vapores
densos y blancos. Enfriar a temperatura ambiente,
agregar con cuidado 5 ml de agua, mezclar y calen-
tar a ebullición suavemente hasta la producción de
vapores blancos y obtener un volumen de 2 a 3 ml.
Enfriar, diluir con cuidado con 2 a 5 ml de agua,
agregar 2,0 ml de Solución estándar de plomo
(20 g de Pb) y mezclar. Transferir a un tubo de
Nessler de 50 ml, lavar el matraz con agua,
agregando los lavados al tubo hasta completar un
volumen de 25 ml y mezclar.
Solución muestra -
Si la sustancia es un sólido - Transferir la
cantidad de muestra especificada en la monografía
correspondiente a un matraz de Kjeldahl de 100 ml.
[NOTA: puede emplearse un matraz de 300 ml si
la reacción genera espuma en exceso.] Inclinar el
matraz a 45° y agregar, con cuidado, cantidad
suficiente de una mezcla de 8 ml de ácido sulfúrico
y 10 ml de ácido nítrico para impregnar la muestra.
Calentar suavemente hasta que la reacción co-
mience, dejar que la reacción disminuya y agregar
porciones adicionales de la misma mezcla hasta un
28
Farmacopea Argentina
volumen final de 18 ml. Calentar suavemente a
ebullición hasta que la solución se oscurezca.
Enfriar a temperatura ambiente, agregar 2 ml de
ácido nítrico y calentar nuevamente hasta que la
solución se oscurezca. Continuar calentando luego
del agregado de ácido nítrico hasta que la mezcla no
presente oscurecimiento. Luego calentar fuerte-
mente hasta la producción de vapores densos y
blancos. Enfriar, agregar con cuidado 5 ml de agua,
calentar suavemente a ebullición hasta la produc-
ón
ción de vapores densos, blancos y continuar
calentando hasta que el volumen se reduzca a unos
pocos ml. Enfriar a temperatura ambiente, agregar
con cuidado 5 ml de agua y examinar el color de la
solución. Si el color es amarillo, agregar con
cuidado 1 ml de peróxido de hidrógeno al 30 % y
nuevamente evaporar hasta la producción de
vapores blancos y obtener un volumen de 2 a 3 ml.
hidrógeno. Enfriar, diluir con cuidado con 2 a 5 ml
de agua, lavar y transferir a un tubo de Nessler de
si
Si la solución continua siendo amarilla, agregar 5 ml
de agua y repetir el tratamiento con peróxido de
vi
50 ml, teniendo cuidado que el volumen total no
exceda 25 ml.
Si la sustancia es un líquido - Transferir la
cantidad de muestra especificada en la monografía
re
en
590.Consideraciones
Límite de metalesgenerales
pesados
correspondiente a un matraz de Kjeldahl de 100 ml.
[NOTA: puede emplearse un matraz de 300 ml si
la reacción genera espuma en exceso.] Inclinar el
matraz a 45° y agregar, con cuidado, unos pocos ml
de una mezcla de 8 ml de ácido sulfúrico y 10 ml de
ácido nítrico. Calentar suavemente hasta que la
reacción
cción comience, dejar que la reacción dismi-
nuya y proceder según se indica en Si la sustancia
es un sólido,, comenzando donde dice ‘‘agregar
porciones adicionales de la misma mezcla hasta
un volumen final de 18 ml....’’
ml....’’
Procedimiento - Tratar la Solución muestra
y la Solución estándar del siguiente modo:
ajustar a pH entre 3,0 y 4,0 la solución, empleando
papel indicador de pH de intervalo estrecho, con
hidróxido de amonio (puede emplearse una
solución de amoníaco diluido, cuando el intervalo
especificado es estrecho), agregar agua hasta
40 ml y mezclar. Agregar a cada tubo 1,2 ml de
tioacetamida-glicerina básica (SR) y 2 ml de
Solución reguladora de acetato pH 3,5, 3,5 diluir
a 50 ml con agua, mezclar, dejar reposar durante
5 minutos y observar longitudinalmente sobre una
superficie blanca: el color de la Solución mues-
tra no debe ser más oscuro que el de la Solución
estándar.
estándar
239
29
GARANTÍA DE CALIDAD
DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 4

DETERMINACIÓN DE AGUA

Año 2023

30
___________________________________________________Determinación de Agua

GENERALIDADES
En el análisis de control de medicamentos uno de los temas que se debe abordar en
forma particular es el de la “determinación de agua”.
¿Cuáles son las causas que motivan la determinación de agua?
➢ Una de ellas, está relacionada con su utilización como insumo en la industria
farmacéutica, ya sea agua destilada, agua destilada esterilizada, etc. Las monografías
correspondientes para su control están asentadas en las farmacopeas. Estas
determinaciones que están relacionadas con la calidad de agua se denominan “análisis
de agua”.
➢ Por otro lado, todas las sustancias pueden contener agua, ya sean en los gases
(como vapor), en los líquidos (emulsionada o disuelta) y en los sólidos como agua libre
(no enlazada) o de cristalización (enlazada químicamente). Es de esperar que se la
controle como una impureza.
➢ Muchos productos de interés farmacéutico son hidratos o contienen agua en
forma adsorbida (humedad). En consecuencia, la determinación del contenido de agua
es importante para demostrar que estas sustancias cumplen con los requerimientos
farmacopeicos.
➢ En este trabajo práctico nos ocuparemos de la “determinación de agua” en
drogas y formas farmacéuticas.
Acuametría: se designan con este nombre a los procedimientos que se emplean para
determinar la cantidad de agua presente en una muestra.
Generalmente, la determinación se realiza por métodos especificados claramente en las
monografías y que dependen de la naturaleza de la sustancia a analizar.
Estos son:
➢ Pérdida de peso por desecación.
➢ Karl Fischer.
➢ Destilación azeotrópica.
Además, se indican directivas adicionales con respecto al procedimiento a seguir para
cada una.

El agua como impureza por sí misma.

Origen de esta impureza:

31
 ___________________________________________________Determinación de Agua

➢ De la síntesis (en el agregado de reactivos, etapa de purificación, reacciones

secundarias, etc.)
➢ Condiciones de almacenamiento - envase.
➢ Producto de descomposición.
Entre alguno de los factores que justifican su control, podemos mencionar:
➢ Evitar efectos adversos por la generación de reacciones secundarias.
➢ Evitar efectos sobre el principio activo: aumentando, disminuyendo o
desvirtuando la acción del principio activo.
➢ Cuando es un inerte: tenemos un factor de índole económico (el agua tiene el
costo del medicamento) y por otro lado hay una sustancia inocua e inerte que reemplaza
a un porcentaje del medicamento, por lo que tenemos menor cantidad de principio
activo por dosis de lo esperado.

1. Pérdida de peso por desecación

Fundamento:
Es un método gravimétrico sencillo que se basa en técnicas convencionales de secado
de sustancias sólidas por acción del calor y/o los agentes desecantes, ayudados a
menudo por presión reducida (vacío).
Las condiciones especificadas para cada sustancia en particular dependen de sus
propiedades y de su estabilidad al calor.
• Limitación principal: no hay certeza absoluta que sea agua lo único que se
pierde, otras sustancias orgánicas (solventes orgánicos volátiles) pueden perderse por
evaporación.

2. Destilación azeotrópica
Fundamento:
Se basa en la destilación de una mezcla azeotrópica que el tolueno (solvente) forma con
el agua, cuyo punto de ebullición es menor que el de los componentes de la mezcla por
separado. Destila a una temperatura constante como si fuera una sustancia pura.
Características:
• Macro método
• Cremas, pastas, muestras complejas

32
 ___________________________________________________Determinación de Agua

• No es conveniente para muestras con sustancias volátiles o muestras que se

descomponen liberando agua
• Fácil aplicación
• Simple operación
• Económico
• Tiempo de análisis relativamente largo frente al método de Karl Fischer
• Destructiva

En el trabajo práctico se determinará el contenido de agua en pasta dentífrica utilizando

tolueno para la destilación.

3. Determinación de agua por Karl Fischer

Fundamento:
La determinación volumétrica de agua está basada en la reacción cuantitativa del agua
con una solución anhidra de dióxido de azufre y iodo en presencia de una solución
amortiguadora, que reacciona con los iones hidrógeno, según la siguiente ecuación:
I2 + SO2 + 3C5H5N + CH3OH + H2O → 2 (C5H5N+H) I- + (C5H5N+H)- OSO2OCH3
En la solución volumétrica original, conocida como Reactivo de Karl Fischer, el
dióxido de azufre y el iodo se disuelven generalmente en piridina y metanol, pudiéndose
utilizar otros solventes y/o bases, en cuyo caso es necesario verificar la estequiometría y
la ausencia de interferencias. Para este propósito pueden utilizarse reactivos comerciales
teniendo en cuenta las recomendaciones del proveedor.
Piridina: Forma el ión piridonio como complejo de carga disminuyendo así las
presiones de vapor de los reactivos y productos.
Metanol: Diluyente y desplaza el equilibrio.
Precauciones experimentales:
1- Evitar la humedad atmosférica por medio de desecadores apropiados (sílica gel
activada, cloruro de calcio desecado) en todas las etapas de la operación y en la
preparación de los reactivos.
2- Lubricar las uniones esmeriladas del aparato con silicona
3- Conservar todos los reactivos al abrigo de la luz y de la humedad y con
preferencia a baja temperatura

33
___________________________________________________Determinación de Agua

4- Utilizar una cantidad pesada o medida con exactitud de la muestra en análisis

con un contenido de agua estimado entre 2 y 250 mg. Se puede estimar la
cantidad mínima de la muestra (Pm), en mg, por la fórmula:
Pm = FCV/Kf
En donde F es el factor de equivalencia de agua del Reactivo, en mg por ml; C
es el volumen usado, en porcentaje de la capacidad de la bureta; V es el volumen
de la bureta, en ml; y Kf es el límite o contenido esperado de agua en la muestra,
en porcentaje. C está generalmente entre 30% y 100% para la valoración
manual, y entre 10% y 100% para el método instrumental de determinación del
punto final. [Nota: Se recomienda que el producto de FCV sea mayor o igual a
200 para el cálculo, a fin de asegurar que la cantidad mínima de agua valorada
sea mayor o igual a 2 mg.]
5- Durante la valoración deberá mantener una agitación constante del medio
(recordar que son reacciones muy lentas)
6- Estandarizar el reactivo de Karl Fischer (sea con agua o con tartrato disódico
dihidrato-15,66%)
7- El método no puede ser aplicado a sustancias que por su naturaleza puedan
reaccionar con el reactivo. Entre ellas podemos indicar:
• Álcalis y ácidos (catálisis de la piridina en medio ácido)
• Oxidantes (es una reacción redox)
• Compuestos carbonílicos: pueden formar cetales con el metanol
• No se lo recomienda para muestras complejas
8- El punto final de la titulación puede efectuarse en forma directa o indirecta
(visual o potenciométrica).
Procedimiento:
Primera parte: Estandarización del reactivo de Karl Fischer
1- Viértase alrededor de 20 ml de alcohol metílico anhidro en el vaso de reacción y
valorar hasta el punto final, con el reactivo de K-F (para el caso que no esté totalmente
anhidro el metanol y pueda interferir en la determinación)
2- Añádase, rápidamente, por la entrada de muestra una cantidad de agua
exactamente medida o la cantidad de alrededor de 200 mg de sal exactamente pesada
(para conocer de acuerdo al porcentaje la cantidad de agua a valorar)

34
___________________________________________________Determinación de Agua

3- Agítese durante un minuto o hasta que se disuelva totalmente la muestra y

valórese con el reactivo de K-F
4- Corrobore el contacto de los electrodos con la solución
5- El final de la valoración se indica por la deflexión de la aguja del galvanómetro
(que se mantiene por 30 s) o el cambio del color amarillo canario al color pardo,
correspondiente al exceso de iodo. (el equipo para automáticamente por la
respuesta al electrodo de platino doble). El contenido de agua es determinado
midiendo la cantidad de iodo consumido como resultado de la reacción con el
agua.
6- Calcule de acuerdo a la cantidad de agua valorada el título del reactivo en mg de
agua por ml del reactivo de K-F.
Ventajas del uso de hidratos cristalinos (ejemplo: tartrato de sodio dihidratado)
- Se tiene una cantidad de agua conocida de un 15,66%
- Se puede conseguir de alta pureza
- No es volátil
- No es higroscópica
- No reacciona con los reactivos
- Libera el agua rápida y cuantitativamente
Agua:
Ventaja: económico
Desventaja: bajo peso equivalente.
Segunda parte: Valoración de la muestra
1- Viértase alrededor de 20 ml de alcohol metílico en el vaso de reacción y valórese
hasta punto final con el reactivo de K-F (para el caso que no esté totalmente anhidro el
metanol y pueda interferir en la determinación)
2- Añadir rápidamente por la entrada de muestra una cantidad de muestra
exactamente pesada (de acuerdo a la cantidad de agua a valorar)
3- Agitar durante un minuto o hasta que se disuelva totalmente la muestra y valorar
con el reactivo de K-F
4- Corroborar el contacto de los electrodos con la solución
5- El final de la valoración se indica por la deflexión de la aguja del galvanómetro
(que se mantiene por 30 s) o el cambio del color amarillo canario a pardo
correspondiente al exceso de reactivo.

35
___________________________________________________Determinación de Agua

6- Calcule de acuerdo al título del reactivo y los ml gastados la cantidad de agua

que contiene la muestra
7- Controle el resultado con lo especificado en la monografía e indique si cumple o
no con lo requerido

Ventajas:
- Poca cantidad de muestra
- Es específico
- Es sensible
- Rápido (rutina 15 minutos)
- Versátil (muestras sólidas, líquidas y gaseosas)
- Es selectivo
- Fácil
- Preciso
- Útil para muestras con poca cantidad de agua.

Desventajas:
- Es destructivo
- No se lo puede aplicar para muestras complejas o que reaccionen con el reactivo
- Una muestra por vez

ACTIVIDAD
1) Llevar a cabo la determinación de agua en cada uno de los siguientes IFAs según
el método indicado en las monografías correspondientes:
Furosemida
Cloruro de Sodio
Cloruro de Potasio
Vainillina
Aspirina
2) Determinar el contenido de agua en una muestra de pasta dental por el método
de destilación azeotrópica. Ver a continuación las monografías y métodos de la
Farmacopea Argentina 7 ed.

36
___________________________________________________Determinación de Agua

Residuos químicos producidos en este práctico de Garantía de Calidad de

Medicamentos

Luego que se haya enfriado el balón de destilación azeotrópica, el tolueno se recoge en

un recipiente rotulado categoría A Y42 y el residuo sólido se descarta en una bolsa de
color amarillo.

37
 POTASIO, CLORURO DE Solución muestra - Transferir 1,0 g de Cloruro
de Potasio a un matraz aforado de 10 ml, diluir en
agua libre de dióxido de carbono y completar a
KCl PM: 74,6 7447-40-7
volumen con el mismo solvente. Transferir 1,0 ml
Definición - Cloruro de Potasio debe contener de esta solución a un matraz aforado de 50 ml y
no menos de 99,0 por ciento y no más de 100,5 por completar a volumen con agua. Transferir 5 ml de
ciento de KCl, calculado sobre la sustancia seca y esta solución a un matraz aforado
orado de 10 ml agregar
debe cumplir con las siguientes especificaciones. R1) y 1,0 ml de Solución
2,0 ml de rojo de fenol (SR1)
Caracteres generales - Polvo cristalino blanco de cloramina T y mezclar inmediatamente.
iatamente Luego
ar inmediatamente
o cristales incoloros. Estable al aire. Sus solucio- de 2 minutos agregar 0,15 ml de tiosulfato dde so-
nes son neutras al tornasol. Muy soluble en agua a dio 0,1 N, completarr a volumenen con agua y mezclar.
mezcla
ebullición; fácilmente soluble en agua; insoluble en Procedimientoo - Determinar la absorbancia de
alcohol. la Solución estándar
ándar
dar y la Solución n mues
muestra co
con un
espectrofotómetro
metro a 590 nmm empleando ag agua como
CONSERVACIÓN blanco: la absorbancia d la Solución muestra
cia de m no
En envases bien cerrados. debe serr mayor ión estándar.
ayor que la de la Solución est
ENSAYOS Ioduro
oduro
Humedecer 5,0 g de Cloruro dde Potasio median-
Identificación te el agregado, got de 00,15 ml de una solu-
egado, gota a gota,
A - Una solución de Cloruro de Potasio debe ción recientemente
ecientemente preparada
preparad de nitrito de sodio
prepara
responder al ensayo para Cloruro <410>. al 10 %, 2 ml de ácido susulfúrico
sul 1 N, 25 ml de al-
B - Transferir 10,0 g de Cloruro de Potasio a un midón libre de ioduro y 25 ml de agua. Dejar repo-
matraz aforado de 100 ml, disolver en agua libre de sar durante 5 minutos y examinar a la luz natural:
dióxido de carbono y completar a volumen con el noo debe observarse coloración azul.
mismo solvente: esta solución debe responder der al
ensayo para Potasio <410>. Determinación
Determinaci
etermi de aluminio <140>
Cuando e el rótulo se indique que Cloruro de
do en
Acidez o alcalinidad Potasio esté destinado a la preparación de solucio-
Pota
Disolver 5,0 g de Cloruro de Potasio
asio en 50 ml nes para
p diálisis peritoneal, hemodiálisis o hemofil-
de agua libre de dióxido de carbono,, agregar 0,1
, ml tración, proceder directamente empleando 2,0 g de
tración
de azul de bromotimol (SR1): no se debe consumir Cloruro de Potasio para preparar la Solución mues-
Clor
más de 0,5 ml de ácido clorhídrico
lorhídrico 0,01 N o tra: el límite es de 1 Pg por g.
tr
hidróxido de sodio 0,01 N para
ara virar el color
olor de la
solución. Límite de magnesio y metales alcalinos té-
rreos
Bario Solución reguladora - Transferir 5,4 g de cloru-
Transferir 10,0 g de Cloruro de Pota
Potasio a un ma- ro de amonio a un matraz aforado de 100 ml, disol-
traz aforado de 10000 ml, disolver en agua libre dde ver con 20 ml de agua, agregar 35 ml de hidróxido
dióxido de carbono lumen con el
ono y completar a volumen de amonio 10 M y completar a volumen con agua.
mismo solvente.
nte. A 5 ml de esta soluciónn agregar
aag El pH de la solución debe ser 10,0.
1 ml de ácido
ido sulfúrico
ico 2 N y 5 ml de agua
agu (Solu- Procedimiento - A 200 ml de agua agregar
ción muestra)
stra) y a otra porción igual agreg
agregar 6 ml de 0,1 g de clorhidrato de hidroxilamina, 10 ml de
Solución blanco).
agua (Solución blanco
anc ). Luego de 15 minutos, las Solución reguladora, 1 ml de sulfato de cinc 0,1 M
soluciones
ciones deben claras.
en ser igualmente cl
clar y aproximadamente 0,2 g de negro de eriocromo T,
Límite de bromuro
muro calentar aproximadamente a 40 °C y titular con
Solución
ción de cloramina T - Preparar una solu- edetato disódico 0,01 M (SV) hasta que el color
ción de aproximadamente 0,1 mg de cloramina T violeta vire al azul oscuro. Agregar 10,0 g de Clo-
por
or ml.
l. ruro de Potasio, previamente disuelto en 100 ml de
Solución
ución estándar - Preparar una solución de
olución agua y si el color de la solución vira a violeta, titu-
3 mg de bromuro de d potasio por litro. Transferir lar con edetato disódico 0,01 M (SV) hasta punto
5 ml de estaa solución
soluci
l a un matraz aforado de 10 ml, final color azul oscuro: no se deben consumir más
agregar 2,0 ml de rojo de fenol (SR1) y 1,0 ml de de 5,0 ml de edetato disódico (0,02 %, calculado
Solución de cloramina T y mezclar. Luego de como calcio).
2 minutos agregar 0,15 ml de tiosulfato de so- Límite de hierro
dio 0,1 M, completar a volumen y mezclar. Solución muestra - Transferir 10,0 g de Cloruro
de Potasio a un matraz aforado de 100 ml, disolver

38
en agua libre de dióxido de carbono y completar a
volumen con el mismo solvente. Transferir 5 ml de
esta solución a un matraz aforado de 10 ml y com-
pletar a volumen con agua.
Procedimiento - A 10 ml de Solución muestra
agregar 2 ml de una solución de 0,2 g de ácido
cítrico por ml y 0,1 ml de ácido tioglicólico. Mez-
clar, alcalinizar con amoníaco y diluir a 20 ml con
agua. Proceder del mismo modo con 10 ml de
Solución estándar de hierro (ver 580. Límite de
hierro) 1 en 10 para obtener una solución control.
y emisión atómica). Realizar una curva de calibra-
ción con las respuestas obtenidas a partir de la So-
lución estándar, trazar la recta que mejor se ajuste y
determinar la concentración de sodio de la Solución
muestra: no debe contener más de 0,1 %.
Límite de metales pesados <5<590>
Método IV. Emplear 12 2 ml de una
un solución de
Cloruro de Potasio de aproximadamen
aproximadamente
damen 100 mg
por ml en agua libre de dióxido de carbono como
Solución muestra y preparar la Solución están
estándar

ón
empleando Soluciónón estándar de plomo (1 ppm).
ppm). El
E
Luego de 5 minutos, si la Solución muestra presenta límite es 10 ppm.
m.
color rosa, este no debe ser más intenso que el del
control (20 Pg por g). cado <680>
Pérdida por secado
Secar entre 100 y 105 °C durante 3 hhoras: no
Límite de sulfato debe perder peso.
rderr más de 1,0 % de su peso
Solución muestra - Transferir 10,0 g de Cloruro Ensayo bacterianas <330>
o de endotoxinas bacteria
de Potasio a un matraz aforado de 100 ml, disolver Cuando en el rótulo se indiqu
indique que Cloruro de
en agua libre de dióxido de carbono y completar a Potasio esté
sté destinado a la prepreparación de formas
volumen con el mismo solvente. Diluir 5 ml de esta
solución a 15 ml con agua.

si
Procedimiento - A 4,5 ml de Solución de sulfa-
to (10 ppm) (SL1) agregar 3 ml de solución de
cloruro de bario al 25 %, agitar y dejar reposar
durante 1 minuto. A 2,5 ml de esta solución agre-
gar 15 ml de Solución muestra y 0,5 ml dee ácido
sar
farmacéuticas
8,8 Unidades Endotoxinas
VAL
VALO
ddebe contener no más de
éuticas inyectables, deb
Endotoxina por miliequivalente.
nidades de Endotoxin
VALORACIÓN
Transferir 1,300 g de Cloruro de Potasio a un
matraz
raz aforado de
d 100 ml, disolver en agua y com-
vi
pletar a volumen
volume con el mismo solvente. A 10 ml
volum
acético 5 N y mezclar. Proceder de igual modo con de esta solu
solución
soluc agregar 50 ml de agua, 5 ml de
15 ml de Solución de sulfato (10 ppm) m) (SL) en ácido nítrico al 12,5 %, 25 ml de nitrato de pla-
ácid nítri
lugar de Solución muestra para obtener ener una solu-
lu ta 0,1 N (SV), 2 ml de ftalato de dibutilo y agitar.
ción control. Luego de 5 minutos, s, si la solución
olución Titular
Titula con tiocianato de amonio 0,1 N (SV) em-
muestra presenta opalescencia, esta sta no debee ser más pleando
plea 2 ml de sulfato férrico amónico al 10 %
intensa que la del control (300 ppm). como
c indicador y agitando vigorosamente cerca del
re

Límite de sodio punto final. Realizar una determinación con un

>NOTA: cuando en ell rótulo se indique
ndique que Clo- blanco y hacer las correcciones necesarias(ver 780.
ruro de Potasio esté destinado a la preparación de Volumetría). Cada ml de nitrato de plata 0,1 N
soluciones para diálisis
isis de uso peritoneal,
eritonea hemodiá- equivale a 7,46 mg de KCl.
lisis o hemofiltración,
ción, debe cumplir con este requi-
es requ ROTULADO
sito.@
Solución estándarr - Disolver 0,5484 g de d cloru- Indicar en el rótulo cuando Cloruro de Potasio
ro de sodioo en agua, previamente
previam secado entre
en 100 y esté destinado a la preparación de formas farmacéu-
105 °C, durante 3 horas, diluidiluir con el mismo sol- ticas inyectables, soluciones para diálisis, hemodiá-
vente para obtenerner 1 litro y mezclar.
mezcl Esta solución lisis o hemofiltración.
en

contiene imadamente 200 P

ntiene aproximadamente Pgg de sodio por ml.
Diluir cuantitativamente
titativamente para obtener
ob no menos de
tres soluciones concentraciones
uciones de concentra
concentraci que se encuen-
tren en concentración de la muestra.
n el orden de la concen
Solución
lución muestra - T Transferir 1,0 g de Cloruro
de Potasio
asio a un matraz aforado de 100 ml, disolver
otasio
en agua, completar a volumen con el mismo solven-
te y mezclar.r
Procedimiento - Medir la intensidad de emisión
de la Solución estándar y la Solución muestra al
menos tres veces, en un espectrofotómetro de ab-
sorción atómica con corriente de aire de acetileno a
589 nm (ver 440. Espectrofotometría de absorción

39
Vanillin Top Previous Next

Vanillin

C8H 8O 3 152.15

Benzaldehyde, 4-hydroxy-3-methoxy-.
Vanillin [121-33-5].

» Vanillin contains not less than 97.0 percent and not more than 103.0
percent of C8H8O3, calculated on the dried basis.
Packaging and storage— Preserve in tight, light-resistant containers.

USP Reference standards 11 —

USP Vanillin RS.

Identification—

A: Infrared Absorption 197K .

B: Ultraviolet Absorption 197U —

Solution: 8 µg per mL.

Medium: methanol.

Melting range 741 : between 81 and 83 .

Loss on drying 731 — Dry it over silica gel for 4 hours: it loses not more than 1.0% of its
weight.

Residue on ignition 281 : not more than 0.05%.

Organic volatile impurities, Method IV 467 : meets the requirements.

(Official until July 1, 2007)

Assay— Transfer about 100 mg of Vanillin, accurately weighed, to a 250-mL volumetric flask,
add methanol to volume, and mix. Pipet 2 mL of this solution into a 100-mL volumetric flask,

40
add methanol to volume, and mix. Dissolve an accurately weighed quantity of USP Vanillin RS
in methanol, and dilute quantitatively and stepwise with methanol to obtain a Standard solution
having a known concentration of about 8 µg per mL. Concomitantly determine the
absorbances of both solutions in 1-cm cells at the wavelength of maximum absorbance at
about 308 nm, with a suitable spectrophotometer, using methanol as the blank. Calculate the
quantity, in mg, of C 8H8O3 in the portion of Vanillin taken by the formula:

12.5C( A / A )
U S

in which C is the concentration, in µg per mL, of USP Vanillin RS in the Standard solution; and
A and A are the absorbances of the solution of Vanillin and the Standard solution,
U S

respectively.

Auxiliary Information— Staff Liaison : Robert H. Lafaver, Scientist

Expert Committee : (EM105) Excipient Monographs 1
USP30–NF25 Page 1241
Phone Number : 1-301-816-8335

41
Farmacopea Argentina
120. DETERMINACIÓN DE AGUA
A continuación se describen los métodos em-
pleados en esta Farmacopea para la determina-
ción de agua. Estos métodos se basan en la reac-
ón
ción de Karl Fischer y en la destilación azeotrópica
con tolueno.
DETERMINACIÓN DE AGUA POR EL MÉTODO DE KARL FISCHER
La determinación de agua por el método de
Karl Fischer se basa en la reacción cuantitativa
entre el agua y un reactivo constituido por dióxido
Existen dos métodos diferentes basados en la
si
I2 + SO2 + 3C5H5N + CH3OH + H2O → 2(C5H5N+H)I- + (C5H5N+H)-OSO2OCH3
vi
reacción con el iodo: uno es la titulación volumétrica
y el otro es un método de titulación culombimétrica.
En el primero, el iodo se disuelve en el reactivo y
el contenido de agua es determinado midiendo la
cantidad de iodo consumido como resultado de la
re
2I- → I2 + 2e-
Titulación volumétrica directa
Aparato - Consta de buretas automáticas, un
frasco de titulación, un agitador y un equipo para
titulaciones amperométricas a voltaje constante o
titulaciones potenciométricas a corriente constante.
en
Dado que el reactivo de Karl Fischer es su-
mamente higroscópico, el aparato debe diseñarse
de manera que no absorba humedad del ambien-
te. Para proteger el reactivo de la humedad se
emplean además desecantes, como por ej., cloru-
ro de calcio anhidro o gel de sílice.
Reactivo - El reactivo de Karl Fischer puede
prepararse por cualquiera de los métodos indi-
cados a continuación. También pueden emplear-
se reactivos comerciales. [NOTA: el cloroformo
y el metanol empleados para la preparación del
reactivo deben tener un contenido de agua infe-
Consideraciones generales
A menos que se especifique de otro modo en
la monografía correspondiente emplear el método
de titulación volumétrica directa por el método de
Karl Fischer.
de azufre y iodo en presencia de metanol y una
base orgánica como la piridina, según la siguiente
ecuación:
reacción con el agua. En el otro, el iodo es produ-
cido por la electrólisis de un reactivo de Karl
Fischer que contiene al ion ioduro. El contenido de
agua en una muestra puede ser determinado mi-
diendo la cantidad de electricidad que se requiere
para la producción de iodo durante la titulación.
rior a 0,1 mg por ml. El metilcellosolve y el éter
monometílico dietilenglicol deben tener un conte-
nido de agua inferior a 0,3 mg por ml.]
Método a - Disolver 63 g de iodo en 100 ml de
piridina, con un contenido de agua inferior a 1 mg
por ml, enfriar la solución en baño de hielo y hacer
pasar dióxido de azufre seco a través de esta so-
lución hasta que el aumento de peso sea de 32 g.
Llevar a 500 ml agregando cloroformo o metanol
y dejar en reposo durante no menos de 24 horas
antes de usar.
Método b - Disolver 102 g de imidazol, con un
contenido de agua inferior a 0,1 %, en 350 ml de
metilcellosolve o éter monometílico dietilenglicol,
enfriar la solución en baño de hielo y hacer pasar
dióxido de azufre seco a través de esta solución
hasta que el aumento de peso sea de 64 g, mante-
75
42
Consideraciones
120. Determinación
generales
de agua
niendo la temperatura entre 25 y 30 °C. Disolver
50 g de iodo en esta solución y dejar en reposo
durante no menos de 24 horas antes de usar.
Método c - Hacer pasar dióxido de azufre a
través de 150 ml de metilcellosolve hasta que el
aumento de peso sea de 32 g. A esta solución,
previamente enfriada en un baño de hielo, agregar
250 ml de metilocellosolve o cloroformo que con-
tiene 81 g de 2-metilaminopiridina, con un conteni-
do de agua inferior a 1 mg por ml. Disolver 36 g
de iodo en esta solución y dejar en reposo durante
no menos de 24 horas antes de usar.
El reactivo de Karl Fischer, preparado por cual-
quiera de estos métodos, debe estandarizarse an-
tes de cada uso, porque su actividad para la deter-
minación de agua cambia con el tiempo. Almacenar
el reactivo en un sitio frío, protegido de la luz y la
humedad.
Estandarización del reactivo - Transferir una
cantidad apropiada de metanol al frasco de titula-
ción seco y titular el solvente con reactivo de Karl
vi
Fischer hasta alcanzar el punto final. Luego agre-
gar rápidamente 30 mg de agua, exactamente pe-
sados, a la solución en el frasco y titular el agua
con el reactivo de Karl Fischer, con agitación enér-
gica, hasta alcanzar el punto final. Calcular el fac-
re
tor de equivalencia, f,, correspondiente a la canti-
dad de agua, en mg, por ml de reactivo, por la
fórmula siguiente:
f = P/V
en la cual P es la cantidad de agua tomada, en mg,
y V es el volumen de reactivo de Karl Fischer, en
ml, consumido para la titulación del agua.
Para la determinación de cantidades de agua
en
menores a 1 %, el reactivo puede estandarizarse
con tartrato de sodio según se indica a continua-
ción. Transferir una cantidad apropiada de metanol
al frasco de titulación seco y titular el solvente con
reactivo de Karl Fischer hasta alcanzar el punto
final. Agregar rápidamente 150 a 350 mg de
tartrato de sodio (C4H4Na2O6 . 2H2O), exacta-
mente pesados, y titular hasta alcanzar el punto
final. Calcular el factor de equivalencia, f, corres-
pondiente a la cantidad de agua, en mg, por ml de
reactivo, por la fórmula siguiente:
f = 2(18,02/230,08)(P/V)
76
Farmacopea Argentina
en la cual 18,02 y 230,08 son los pesos moleculares
del agua y del tartrato de sodio dihidratado, res-
pectivamente, P es el peso, en mg, de tartrato de
sodio dihidratado y V es el volumen, en ml, de
reactivo consumido para la titulación del agua.
Procedimiento - En general, la titulación de
agua con reactivo de Karl Fischer debería llevar-
se a cabo a la misma temperatura que se hizo la
estandarización y evitando la humedad atmosféri-
ca. El aparato se equipa con un resistor variable
ón
en el circuito y este resistor se manipula para man-
tener un voltaje constante entre los dos electrodos
de platino sumergidos en la solución a ser titulada,
midiéndose la variación de intensidad de corriente
(titulación amperométrica a voltaje constante).
Durante la titulación, la intensidad de corriente en
el circuito varía notablemente, pero vuelve al va-
si
lor original en pocos segundos. Al final de la titu-
lación, la corriente permanece fija en un valor du-
rante un tiempo generalmente mayor a 30
segundos. Este estado se designa como el punto
final de la titulación. Adicionalmente, el reactivo
de Karl Fischer proporciona un indicador visual
del punto final, dado el color característico que
produce el exceso de iodo en la solución que se
está titulando.
De otra manera, la manipulación del resistor
sirve para pasar una corriente definida entre los
dos electrodos de platino, midiéndose la variación
de potencial (titulaciones potenciométricas a in-
tensidad constante). Con el progreso de la titula-
ción, el valor indicado por el potenciómetro dismi-
nuye repentinamente desde un estado de
polarización de varios centenares de mV al esta-
do de no polarización, pero vuelve al valor original
en pocos segundos. Al final de la titulación, el es-
tado de no polarización persiste por un tiempo ge-
neralmente mayor de 30 segundos. Este estado se
designa como el punto final de la titulación.
Transferir una cantidad apropiada de metanol
al frasco de titulación seco y titular el solvente con
reactivo de Karl Fischer hasta el punto final. To-
mar una cantidad de muestra, exactamente pesa-
da, que contenga entre 5 y 30 mg de agua, trans-
ferirla rápidamente al frasco de titulación, disolver
agitando y titular la solución, con agitación enérgi-
ca, hasta alcanzar el punto final.
43
Farmacopea Argentina
Si la muestra es insoluble, reducir a polvo fino
rápidamente, pesar exactamente una cantidad
apropiada de la muestra con un contenido de agua
estimado entre 5 y 30 mg y transferirla rápida-
mente al frasco de titulación. Agitar la mezcla en-
tre 5 y 30 minutos, protegiendo de la humedad, y
titular con agitación enérgica.
Aunque el procedimiento de titulación debería
llevarse a cabo bajo condiciones de baja hume-
dad, si el efecto de la humedad atmosférica no
ón
puede evitarse, como por ej., si se requiere un tiem-
po largo de extracción y titulación, debe realizarse
una titulación con un blanco, bajo las mismas con-
diciones empleadas para la muestra, y hacer las
correcciones necesarias.
Calcular el porcentaje de agua presente en la
muestra, por la fórmula siguiente:
(Vf/P)100
en la cual V es el volumen de reactivo de Karl
Fischer, en ml, consumido para la titulación, f es el
factor del reactivo de Karl Fischer, en mg de agua
si final.
vi
por ml de reactivo, y P es la cantidad de muestra,
en mg, pesada para la determinación.
Titulación volumétrica por retorno
En la titulación por retorno, se agrega a la mues-
re
tra un exceso de reactivo, se espera un tiempo
suficiente para que la reacción se complete y se
titula el exceso de reactivo con una solución
estándar de agua en metanol. El procedimiento de
titulación por retorno es generalmente útil y evita
las dificultades que pueden encontrarse en la titu-
lación directa de sustancias de las cuales el agua
ligada se libera lentamente.
en
Aparato y reactivo - Ver Titulación volu-
directa.
métrica directa.
Solución estándar de agua-metanol - Trans-
ferir 500 ml de metanol a un matraz aforado de 1
litro, agregar 2,0 ml de agua y completar a volu-
men con metanol. Almacenar esta solución en un
sitio fresco, protegido de la luz y la humedad.
Estandarizar la Solución estándar de agua-
metanol según se indica a continuación. Transfe-
rir una cantidad apropiada de metanol a un frasco
de titulación seco y titular el solvente con reactivo
de Karl Fischer hasta alcanzar el punto final.
Consideraciones
120. Determinacióngenerales
de agua
Agregar 10 ml de reactivo de Karl Fischer, exac-
tamente medidos, y titular con Solución estándar
de agua-metanol hasta el punto final. Calcular la
concentración de agua en la solución estándar, f´,
en mg por ml, por la fórmula siguiente:
f´ = f 10/
10/V´
en la cual f es el factor del reactivo de Karl Fischer
empleado en la titulación y V´es es el volumen, en ml,
de Solución estándar de agua-metanol consu-
mido en la titulación.
Procedimiento - Cuando se emplea el méto-
do amperométrico
étrico a voltaje constante, en la titula-
ción por retorno, la aguja del microamperímetro
está fuera de escala durante la presencia de ex-
ceso de reactivo y vuelve rápidamente a la posi-
ción original cuando el sistema alcanza el punto
Cuando se emplea el método potenciométrico
a intensidad de corriente constante, en la titula-
ción por retorno, la aguja del milivoltímetro está en
la posición original durante la presencia de exceso
de reactivo. Finalmente aparece un voltaje defini-
do cuando la titulación alcanza el punto final.
Transferir una cantidad apropiada de metanol
al frasco de titulación seco y titular el solvente con
reactivo de Karl Fischer hasta alcanzar el punto
final. Pesar exactamente una cantidad de mues-
tra con un contenido de agua estimado entre 5 y
30 mg, transferirla rápidamente al frasco de titula-
ción y disolver con agitación. Agregar un exceso,
exactamente medido, de reactivo de Karl Fischer
y titular la solución con la Solución estándar de
agua-metanol, con agitación enérgica, hasta el
punto final.
En el caso de una muestra insoluble, reducir a
polvo fino rápidamente, pesar exactamente una
cantidad apropiada, transferir rápidamente al fras-
co de titulación y agregar un exceso, exactamente
medido, de reactivo de Karl Fischer. Después de
agitar entre 5 y 30 minutos, evitando la humedad
atmosférica, titular con agitación enérgica. Calcu-
lar el porcentaje de agua en la muestra, por la fór-
mula siguiente:
[(Vf - V´f´)/P]100
en la cual V es el volumen de reactivo agregado,
en ml, f es el factor del reactivo en mg de agua
77
44
Consideraciones
120. Determinación
generales
de agua
por ml de reactivo, V´ es el volumen, en ml, de la
Solución estándar de agua-metanol consumido
para la titulación, f´ es el factor de la Solución
estándar de agua-metanol y P es el peso, en mg,
de muestra.
Titulación Culombimétrica
Aparato - Consta de un frasco de titulación
equipado con una celda electrolítica para la pro-
ducción de iodo, un agitador y un sistema para la
titulación potenciométrica a intensidad de corrien-
te constante. El sistema de producción de iodo se
compone de un ánodo y un cátodo, separados por
un diafragma. El ánodo se sumerge en la solución
del anolito para la determinación de agua y el cátodo
se sumerge en la solución del catolito para la de-
terminación de agua. Ambos electrodos son gene-
ralmente de platino.
Dado que ambas soluciones, el catolito y el
anolito, son fuertemente higroscópicas, el sistema
de titulación debe protegerse de la humedad at-
mosférica. Para este fin, puede emplearse cloruro
de calcio anhidro o gel de sílice.
Reactivos - Las soluciones electrolíticas pue-
den prepararse por alguno de los métodos indica-
dos a continuación, también pueden emplearse
reactivos comerciales. [NOTA: el cloroformo y el
metanol empleados para la preparación del
reactivo deben tener un contenido de agua infe-
rior a 0,1 mg por ml. El metilcellosolve y el
dietilenglicol monometiléter deben tener un conte-
nido de agua inferior a 0,3 mg por ml.]
Método a -
SOLUCIÓN DEL ANOLITO: Disolver 102 g
de imidazol en 900 ml de metanol, enfriar la solu-
ción en un baño de hielo y hacer pasar dióxido de
azufre seco a través de la solución, mantenida a
una temperatura inferior a 30 °C, hasta que el au-
mento de peso sea de 64 g. Disolver con agitación
12 g de iodo, agregar una cantidad apropiada de
agua a la solución hasta que el color del líquido
vire de marrón a amarillo y diluir a 1 litro con
metanol.
SOLUCIÓN DEL CATOLITO: Disolver 24 g
de clorhidrato de dietanolamina en 100 ml de
metanol.
78
Farmacopea Argentina
Método b -
SOLUCIÓN DEL ANOLITO: Disolver 40 g de
1,3-di (4-piridil) propano y 30 g de dietanolamina en
aproximadamente 200 ml de metanol y hacer pasar
dióxido de azufre seco a través de la solución hasta
que el aumento de peso sea de 25 g. Agregar 50 ml
de carbonato de propileno y disolver 6 g de iodo en la
solución. Agregar metanol para completar a 500 ml y
agregar una cantidad apropiada de agua hasta que el
color del líquido vire de marrón a amarillo.
SOLUCIÓN DEL CATOLITO: Disolver 30 g
de clorhidrato de colina en metanol y diluir a 100
ml con el mismo solvente.
Método c -
SOLUCIÓN DEL ANOLITO: Disolver 100 g
de dietanolamina en 900 ml de metanol o en una
mezcla de metanol y cloroformo (3:1) y hacer pa-
sar dióxido de azufre seco a través de la solución
hasta que el aumento de peso de la solución sea
de 64 g. Disolver 20 g de iodo en la solución y
agregar una cantidad apropiada de agua hasta que
el color del líquido vire de marrón a amarillo.
SOLUCIÓN DEL CATOLITO: Disolver 25 g
de cloruro de litio en 1 litro de una mezcla de
metanol y nitrometano (4:1).
Procedimiento - Transferir un volumen apro-
piado de Solución del anolito al frasco de titula-
ción, sumergir en esta solución un par de electrodos
de platino para titulación potenciométrica a intensi-
dad de corriente constante. Luego sumergir el siste-
ma de producción de iodo lleno de Solución del
catolito en la Solución del anolito. Iniciar el siste-
ma electrolítico y anhidrizar el contenido del frasco
de titulación. Transferir una cantidad, exactamente
pesada de muestra, cuyo contenido de agua estima-
do sea de 0,2 a 5 mg, agregarla rápidamente al fras-
co de titulación, disolver agitando y titular, con agita-
ción enérgica, hasta el punto final.
Cuando la muestra no pueda disolverse en la
solución del anolito, reducir a polvo fino rápida-
mente y transferir al frasco de titulación una can-
tidad, exactamente pesada, cuyo contenido de agua
estimado sea de 0,2 a 5 mg. Luego de agitar la
mezcla durante 5 a 30 minutos, protegida de la
humedad atmosférica, titular con agitación enér-
gica. Determinar la cantidad de electricidad (C)
45
Farmacopea Argentina Consideraciones
120. Determinacióngenerales
de agua

[= intensidad de corriente (A) × tiempo (s)] re-
querida para la producción de iodo durante la titu-
lación y calcular el contenido de agua (%) en la
muestra, por la fórmula siguiente:
[C/10,72P]100
en la cual C es la cantidad de electricidad reque-
rida para la producción de iodo, 10,72 es la canti-
dad de electricidad que corresponde a 1 mg de
agua y P es el peso de muestra, en mg.
Aunque el procedimiento de titulación debería
llevarse a cabo bajo condiciones de baja humedad,
si el efecto de la humedad atmosférica no puede
evitarse, como por ej., si se requiere un tiempo
largo para la extracción y la titulación del agua,
realizar un ensayo con un blanco, bajo las mismas
condiciones que la muestra, y hacer las correccio-
nes necesarias.

ón
DETERMINACIÓN DE AGUA POR DESTILACIÓN AZEOTRÓPICA
Este método se basa en la destilación por arras- separado completamente, leer el volumen de agua
tre con vapor de tolueno, del agua contenida en la y calcular el porcentaje presente en la muestra,
muestra de un producto dado bajo condiciones por la fórmula siguiente:
establecidas. 100(V
100(V2 - V1)/
)/P
Aparato (ver Figura) - Consiste de un balón
en la cual P es el peso, en g, de la muestra a
A de 500 ml, conectado por un tubo D al tubo
ensayar, V1 es el volumen, en ml, de agua obtenido
cilíndrico B adosado a un tubo receptor graduado
E y a un refrigerante C por medio de juntas
esmeriladas. El tubo receptor E se gradúa en
0,1 ml. La fuente de calor es preferentemente
un calentador eléctrico con un reostato para
si en la primera destilación y V2 es el volumen total,
en ml, de agua obtenido en las dos destilaciones.
vi
controlar la temperatura o un baño de
vaselina. La porción superior del balón y el
tubo conector deben aislarse.
Procedimiento - Lavar el tubo receptor y el
refrigerante con agua y secar. Transferir 200 ml
re

de tolueno y aproximadamente 2,0 ml de agua al

balón seco. Destilar durante 2 horas, dejar enfriar
durante 30 minutos y leer el volumen de agua.
Transferir al balón una cantidad de la muestra,
exactamente pesada, cuyo contenido de agua es-
timado sea de 2 a 3 ml. Si la sustancia tiene una
consistencia pastosa, pesarla sobre una pequeña
hoja de aluminio. Agregar unos trozos de material
en

poroso y calentar el balón suavemente durante 15

minutos. Cuando el tolueno comienza a hervir, des-
tilar a razón de 2 gotas por segundo hasta que la
mayor parte del agua haya destilado, entonces
aumentar la velocidad de destilación a 4 gotas por
segundo. Cuando el agua haya destilado por com-
pleto, lavar el interior del tubo del refrigerante con
tolueno. Continuar la destilación durante 5 minu-
tos, retirar la fuente de calor, dejar enfriar hasta
alcanzar la temperatura ambiente y arrastrar el
agua que permanezca adherida a las paredes del Figura. Aparato para la determinación de
tubo receptor. Cuando el agua y el tolueno se hayan agua por destilación azeotrópica.

79

46
Consideraciones
680. Pérdida por generales
secado
680. PÉRDIDA POR SECADO
El procedimiento establecido en este ensayo se
emplea para determinar la cantidad de materia
volátil de cualquier naturaleza que se elimina bajo
las condiciones especificadas. Para las sustancias
que únicamente contienen agua como constituyente
volátil, proceder según se indica en <120>. De-
terminación de agua.
Homogeneizar y pesar exactamente la mues-
tra y, a menos que se especifique de otro modo en
la monografía correspondiente, llevar a cabo la de-
terminación sobre 1 a 2 g de la misma. Pesar un
pesafiltro previamente secado durante 30 minutos
y colocar la muestra en el mismo. Distribuir la
muestra lo más uniformemente posible, agitando
suavemente el pesafiltro de modo que se forme
vi
una capa de 5 mm de espesor aproximadamente y
no más de 10 mm en el caso de materiales volumi-
nosos. Tapar y colocar el pesafiltro en la cámara
de secado. Secar la muestra a la temperatura y
durante el tiempo especificado en la monografía
re
correspondiente. [NOTA: la temperatura especi-
ficada en la monografía se considerará dentro del
intervalo de ± 2 °C del valor establecido.] Abrir la
cámara, tapar el pesafiltro rápidamente y llevarlo
a temperatura ambiente en un desecador antes de
pesar.
Para muestras que fundan a una temperatura
inferior a la especificada para la determinación
en
de Pérdida por secado,
secado, mantener el pesafiltro
270
Farmacopea Argentina
con su contenido durante 1 ó 2 horas a una tem-
peratura 5 a 10 °C por debajo de la temperatura
de fusión y luego secar a la temperatura especi-
ón
ficada.
Para muestras contenidas en cápsulas, emplear
el contenido de no menos de cuatro unidades. Si
son comprimidos, emplear una muestra
mues del polvo
obtenido a partir de no menos de cuatro unidades
finamente pulverizadas.
Si la monografía correspondiente
correspondie establece:
si a) pérdida por secado mediante análisis
termogravimétrico, emplear una termobalanza.
b) secado al vacío sobre un desecante o seca-
do en un desecador, emplear un desecador de va-
cío, una pistola de secado al vacío u otro aparato
apropiado de secado al vacío, teniendo las pre-
cauciones necesarias para asegurar que el
desecante se mantenga activo reemplazándolo fre-
cuentemente.
c) secado en un pesafiltro con tapa provista de
un capilar, emplear un pesafiltro o tubo equipado
con una tapa provista de un capilar de un diámetro
de 225 ± 25 m y mantener la cámara de calenta-
miento a una presión de 5 mm Hg o menor. El
pesafiltro debe permanecer tapado durante toda la
determinación. Al finalizar el período de calenta-
miento, llenar la cámara de calentamiento con aire
seco, retirar el pesafiltro y con la tapa colocada
dejarlo enfriar en un desecador antes de pesar.
47
 GARANTÍA DE CALIDAD
DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 5

CONTROL DE CALIDAD DE ASPIRINA

(FA VII ed.)

Año 2023

48
____________________________________________ Control de Calidad de Aspirina

GENERALIDADES
Estructura química:

COOH
O O
CH3
C9H8O4 PM: 180,2

Categoría terapéutica: antiinflamatorio, analgésico, antipirético y antiagregante

plaquetario.

Nombre químico: ácido acetilsalicílico.

Espectro ultravioleta: El espectro UV de este IFA presenta máximos en medio ácido a

λ= 230 nm (E 1%, 1cm= 466) y λ= 278 nm (E 1%, 1cm= 68) y en medio alcalino a λ= 231
nm (E 1%, 1cm= 409) y λ= 298 nm (E 1%, 1cm= 190).
Espectro infrarrojo: El espectro IR (sobre pastilla de KBr) presenta picos principales a
1752 (carbonilo de éster), 1604 (carbonilo del ácido), 1456 (anillo bencénico) y 914.
En la Figura 1 se muestran los espectros UV y en la figura 2 espectro Infrarrojo de
Aspirina.

Figura 1: Espectro Ultravioleta de Aspirina. Medio ácido (línea continua). Medio alcalino
(línea de puntos).

49
____________________________________________ Control de Calidad de Aspirina

Figura 2: Espectro Infrarrojo de Aspirina.

Uno de los procesos de síntesis de aspirina describe el uso de un reactor de 6000 litros
de capacidad, provisto de un refrigerante, termómetro y agitador. Se disuelven 1532 Kg
de anhídrido acético (15 moles) en 1200 Kg de tolueno, a esta mezcla se agrega 1382
Kg (10 moles) de ácido salicílico, la reacción se calienta a 88-92°C durante 20 horas.
Luego la mezcla se enfría, se transfiere a un tanque donde se deja cristalizar durante 4
días. Se filtra el líquido, y el residuo se lava con agua hasta liberarlo de todo el ácido
acético. Los sólidos se secan con una corriente de aire seco a 60-70°C. El líquido del
filtrado, que contiene 180 a 270 Kg de aspirina sin precipitar, además de anhídrido
acético y ácido acético, se recicla.

Requerimiento farmacopeico de pureza: No menos del 99,5 % y no más del 100,5 %

calculado sobre la sustancia seca.

Caracteres generales: se presenta como cristales blancos, en pequeñas tabletas o agujas

inodoras y con sabor ligeramente ácido (su pKa es de 3,5). Aspirina es soluble en 300
partes de agua destilada, 7 partes de alcohol, 17 partes de cloroformo, 20 partes de éter
y en soluciones concentradas de acetato de amonio. En soluciones de hidróxidos y
carbonatos alcalinos, aspirina se disuelve con descomposición.

50
____________________________________________ Control de Calidad de Aspirina

COOH COO-
-O
O O -2 OH + O + 2 HCO3-
+ 2 CO3 + H 2O
H3C
CH3
Salicilato Acetato

COOH COO- -O
O O + 3 OH- O- + O + 2 H2O
CH3 H3C

Salicilato (dianión) Acetato

Estable en ambiente seco, pero se hidroliza gradualmente en presencia de humedad para
dar ácido acético y ácido salicílico.
COOH COOH
H2O HO
O O OH + O
CH3 H3C

Aspirina Ácido Salicílico Ácido Acético

Conservación: En envases de cierre perfecto.

ACTIVIDAD
1. Pruebas de Identificación
Prueba B: El tratamiento del IFA con agua produce la hidrólisis del mismo, acelerada
por el calentamiento. Como consecuencia, aparece un hidroxilo fenólico libre, el cual
reacciona con Fe+3 para dar un complejo. Esta es una reacción general de fenoles,
puesto que da positivo con la mayoría de los fenoles, por lo que esta prueba sólo indica
la presencia de un fenol en solución.
Reacción con sales de Fe+++:
Las sales de Fe+++ (FeCl3; Fe (NH4) (SO4)2.12H2O) forman complejos coloreados
6ArOH + Fe+++ Fe (ArO)6-3 + 6H+ (se forma un complejo color violeta. Se
forma a partir de: ácido salicílico, salicilatos, ácido aminosalicílico).

2. Pruebas de Pureza
Prueba de sustancias fácilmente carbonizables: Permite detectar en IFAs la presencia
de impurezas orgánicas. Solución de comparación Q, formado por FeCl3.6H2O (0,02703

51
____________________________________________ Control de Calidad de Aspirina

g/ml), CoCl2.6H2O (0,0595 g/ml) y CuSO4.5H2O (0,06245 g/ml) y agua en las

proporciones mencionadas por FAVII ed. (0,3:0,2:0,1:4,4) respectivamente.

Determinación del residuo de ignición: Permite detectar en IFAs la presencia de

impurezas inorgánicas (ver 270. Determinación del residuo de ignición FA).

Sustancias insolubles en carbonato de sodio (límite de materia insoluble): Estas

impurezas pueden provenir del proceso de síntesis. Esta prueba hace uso de la propiedad
de la aspirina de disolverse en solución de carbonatos alcalinos.

Límite de ácido salicílico libre: Puede provenir de la síntesis o ser un producto de

degradación de muestras mal almacenadas. El fundamento de la prueba se basa en el
color desarrollado por el hidroxilo fenólico del ácido salicílico con sales de Fe +3,
detallado en prueba de identificación.

3. Valoración
Es una valoración de tipo ácido base por retorno. Consiste en provocar la hidrólisis del
IFA en medio de NaOH (SV), acelerando la misma por calentamiento y valorar el
exceso de NaOH con H2SO4 (SV). La diferencia entre el NaOH agregado y el H2SO4
gastado en la valoración indica el número de equivalentes de IFA en la muestra.

COOH COO-
O O OH
+ 2 OH- + CH3COO- + H2O
CH3

De acuerdo a la ecuación química del proceso, la hidrólisis produce las sales sódicas de
los ácidos salicílico y acético, las cuales son neutralizadas hasta dar los respectivos
ácidos antes de llegar al punto final, por lo que cada molécula gramo de aspirina
produce 2 moléculas gramo de productos valorables en las condiciones del ensayo.
Dada la pequeña acidez del hidroxilo fenólico del ácido salicílico, en medio de NaOH
0,5 N, que es el que se emplea para la hidrólisis, éste se encontrará al estado fenóxido.
Sin embargo, cuando se emplea fenolftaleína como indicador (se produce decoloración
de la misma al llegar al punto final) en el pH del intervalo de viraje de la misma y a

52
____________________________________________ Control de Calidad de Aspirina

consecuencia de que el hidroxilo fenólico del ácido salicílico es poco ácido, éste estará
al estado de fenol, no fenóxido.
Estos cambios químicos no intervienen en el cálculo del peso equivalente del IFA,
puesto que se partió de un fenol y éste luego de ser transformado en fenóxido vuelve a
ser convertido en fenol.
En consecuencia, el peso equivalente de aspirina en este tipo de valoración será:

Peq= PM/2= 90

Para la valoración, debe pesarse exactamente alrededor de 1,5 g de Aspirina y

transferirlo a un erlenmeyer, agregar 50,0 ml de NaOH 0,5 N (SV) y calentar a
ebullición suavemente la mezcla durante 10 minutos. Dejar enfriar y agregar 2 o 3 gotas
de fenoftaleína (SR, pH básico color rosa, pH acido incoloro) y titular el NaOH en
exceso con H2SO4 0,5 N (SV). Realizar una determinación con un blanco y hacer las
correcciones necesarias. Cada ml de NaOH 0,5 N equivale a 45,04 mg de C9H8O4
(factor).
Cálculo del factor
1000 ml de solución de NaOH-------------- 0,5 equivalentes de NaOH
1 ml de solución de NaOH -------------- x = 5 x 10-4 equivalentes de NaOH
1 equivalente de Aspirina ----------------- 90 g de Aspirina
5 x 10-4 equivalentes ----------------- x = 0,045 g de Aspirina

Residuos químicos producidos en este práctico de Garantía de Calidad de

Medicamentos
Los desechos de hierro se recogen en recipientes rotulados categoría H (hierro).
El ácido sulfúrico empleado en sustancias fácilmente carbonizables se descarta en un
envase rotulado Y 34 (Soluciones ácidas).
La solución de la valoración se descarta en un recipiente rotulado ÁCIDO – BASE,
para su posterior neutralización a pH (6 – 8).

53
 ASPIRINA
HO O
H3C O contener
O Límite de metales pesados <590>
C 9H 8O 4 PM: 180,2 50-78-2
Sinonimia - Ácido Acetil Salicílico.
Definición - Aspirina es Ácido
2-(acetiloxi)benzoico. Debe contener no menos de
99,5 por ciento y no más de 100,5 por ciento de
C9H8O4, calculado sobre la sustancia seca y debe
cumplir con las siguientes especificaciones.
Caracteres generales - Cristales blancos, co-
múnmente tabulares o agujas, o polvo cristalino blan-
co. Inodoro o de olor suave. Estable al aire seco, en
s
aire húmedo se hidroliza gradualmente en ácido sali-
ico y acético. Fácilmente soluble en alcohol; solu-
cílico
ble en cloroformoo y éter; moderadamente soluble en
éter absoluto; poco soluble en agua.
vi
Sustancia de referencia - Aspirina SR-FA.
CONSERVACIÓN
En envases de cierre perfecto.
re
ENSAYOS
Identificación
A - Absorción infrarroja <460>. En fase sólida.
B - Calentar una porción de Aspirina con agua
durante varios minutos, enfriar y agregar 1 ó 2 gotas
de cloruro férrico (SR): se debe producir color rojo-
violáceo.
Pérdida por secado <680>
Secar
ar sobre gel de sílice durante 5 horas: no debe
perder más de 0,5 % de su peso.
en
Ensayo de sustancias fácilmente carboniza-
bles <350>
Disolver 500 mg de Aspirina en 5 ml de ácido sul-
fúrico (SR): el color de la solución no debe ser más
intenso que el de la Solución de comparación Q.
Determinación del residuo de ignición <270>
No más de 0,05 %.
Sustancias insolubles en carbonato de sodio
Una solución de 500 mg de Aspirina en 10 ml de
carbonato de sodio (SR) caliente debe ser transparen-
te.
Límite de cloruro y sulfato <560>
Cloruro - Calentar a ebullición 1,5 g de Aspirina
con 75 ml de agua durante 5 minutos. Enfriar, agre-
gar agua suficiente para restaurar el volumen original
y filtrar. Una porción de 25 ml del filtrado no debe
tener más cloruro que el que corresponde a
0,10 ml de ácido clorhídrico 0,020 N (0,014 %).
Disolver 2 g de Aspirina en 25 ml de acetona y
agregar 1 ml de agua. Agregar 1,2 ml de tioacetami-
n
da-glicerina básica (SR) y 2 ml de Solución regulado-
ra de acetato pH 3,5 y dejar en reposo durante
5 minutos: el color producido no debe ser más oscuro
que el de un control preparado con 25 ml de acetona y
2 ml de Solución estándar de plomo (10 ppm) tratado
ió
de la misma manera (0,001 %).
Límite de Sulfato
Disolver 6,0 g de Aspirina en 37 ml de acetona y
agregar 3 ml de agua. Titular potenciométricamente
con perclorato de plomo 0,02 M, preparado mediante
la disolución de 9,20 g de perclorato de plomo en
agua hasta obtener 1 litro, empleando un medidor de
pH capaz de tener una reproducibilidad mínima de
0,1 mV (ver 250 pH). Emplear
250. Determinación del pH
un sistema de electrodos formado por un electrodo
específico para plomo y un electrodo de referencia de
plata-cloruro de plata con manga de vidrio que con-
tenga una cantidad suficiente de una solución de per-
clorato de tetraetilamonio en ácido acético glacial
(1 en 44) (ver 780. Volumetría). No deben consumir-
se más de 1,25 ml de perclorato de plomo 0,02 M
(0,04 %) [NOTA: luego de usar, enjuagar con agua el
electrodo específico para plomo, vaciar el electrodo
de referencia, enjuagar con agua, luego con metanol y
dejar secar.]
Límite de ácido salicílico libre
Preparar 25 ml de una solución al 10 % de Aspiri-
na en alcohol. Tomar dos tubos de Nessler, y a cada
uno agregar 48 ml de agua y 1 ml de una solución
diluida de sulfato férrico amónico recientemente pre-
parada mediante el agregado de 1 ml de ácido clor-
hídrico 1 N a 2 ml de sulfato férrico amónico (SR) y
diluida con agua a 100 ml. Transferir a un tubo 1 ml
de una solución estándar de Ácido Salicílico en agua
de aproximadamente 0,10 mg de Ácido Salicílico por
ml. Transferir al segundo tubo 1 ml de la solución de
Aspirina al 10 %. Mezclar el contenido de cada tubo:
luego de 30 segundos el color en el segundo tubo no
debe ser más intenso que el que presenta el primer
tubo que contiene Ácido Salicílico (0,1 %).
Impurezas orgánicas volátiles <520>
Metodo II.
54
 VALORACIÓN
Pesar exactamente alrededor de 1,5 g de Aspirina,
transferir a un erlenmeyer, agregar 50,0 ml de hidró-
xido de sodio 0,5 N (SV) y calentar a ebullición sua-
vemente la mezcla durante 10 minutos. Agregar fe-
nolftaleína (SR) y titular el hidróxido de sodio en
exceso con ácido sulfúrico 0,5 N (SV). Realizar una
determinación con un blanco y hacer las correcciones
necesarias (ver Titulaciones residuales en
780. Volumetría). Cada ml de hidróxido de sodio

n
0,5 N equivale a 45,04 mg de C9H8O4.

s ió
vi
re
en

55
Consideraciones
350. Ensayos de sustancias
generales fácilmente carbonizables Farmacopea Argentina

350. ENSAYO DE SUSTANCIAS FÁCILMENTE CARBONIZABLES

A menos que se especifique de otro modo en anterior. Examinar las soluciones transversalmente
la monografía correspondiente, agregar la canti- contra un fondo blanco.
dad de muestra en pequeñas porciones a un tubo

ón
Cuando se indica que se debe calentar para
de Nessler de vidrio incoloro, neutro, resistente al lograr la disolución de la muestra en ácido sulfúri-
ácido sulfúrico y que contenga el volumen especi- co (SR), mezclar ambos en un tubo de ensayo,
ficado de ácido sulfúrico (SR) (ver Reactivos y calentar como se indica y transferir la solución al
Soluciones). tubo de Nessler.
Agitar la mezcla con una varilla de vidrio hasta
disolución completa. Dejar la solución en reposo Preparación de las soluciones de compa-
durante 15 minutos, a menos que se especifique ración - Medir exactamente los volúmenes de las
de otro modo y comparar el color de la solución soluciones colorimétricas (SC) (ver Soluciones
muestra con el de la solución de comparación es-
pecificada en la monografía correspondiente (ver
Tabla), contenida en un tubo de Nessler igual al si Soluciones) y de
colorimétricas en Reactivos y Soluciones
Tabla. Transferir la solución
agua indicados en la Tabla
resultante a un tubo de Nessler y mezclar.
vi
Tabla.
Soluciones de Partes de cloruro Partes de cloruro Partes de sulfato Partes de agua
comparación cobaltoso (SC) férrico (SC) cúprico (SC)
A 0,1 0,4 0,1 4,4
re

B 0,3 0,9 0,3 3,5

C 0,1 0,6 0,1 4,2
D 0,3 0,6 0,4 3,7
E 0,4 1,2 0,3 3,1
F 0,3 1,2 0 3,5
G 0,5 1,2 0,2 3,1
en

H 0,2 1,5 0 3,3

I 0,4 2,2 0,1 2,3
J 0,4 3,5 0,1 1
K 0,5 4,5 0 0
L 0,8 3,8 0,1 0,3
M 0,1 2 0,1 2,8
N 0 4,9 0,1 0
O 0,1 4,8 0,1 0
P 0,2 0,4 0,1 4,3

136

56
Farmacopea Argentina Consideraciones
350. Ensayos de sustancias generales
fácilmente carbonizables

Tabla - continuación.

Soluciones de Partes de cloruro Partes de cloruro Partes de sulfato Partes de agua

comparación cobaltoso (SC) férrico (SC) cúprico (SC)

Q 0,2 0,3 0,1 4,4

R 0,3 0,4 0,2 4,1

S 0,2 0,1 0 4,7

ón
T 0,5 0,5 0,4 3,6

si
vi
re
en

137

57
270. Determinación
Consideraciones del residuo de ignición
generales
270. DETERMINACIÓN DEL RESIDUO DE IGNICIÓN
Pesar exactamente entre 1 y 2 g de muestra o la
cantidad especificada en la monografía corres-
pondiente, en un crisol apropiado, previamente so-
metido a ignición, enfriado y pesado.
Calentar con un mechero, suavemente al princi-
pio y luego con mayor intensidad, hasta que la muestra
se carbonice totalmente, evitando proyecciones y
enfriar. Humedecer el residuo con 1 ml de ácido
sulfúrico, a menos que se especifique de otro modo
en la monografía correspondiente. Calentar
suavemente hasta que no se desprendan más vapores
blancos y someter a ignición a 800 ± 25 °C, a menos
que se especifique otra temperatura en la monografía
correspondiente, hasta que el residuo carbonoso se
vi
consuma. Enfriar en un desecador, pesar y calcular
el porcentaje del residuo. Si la cantidad de residuo
obtenido es mayor al límite especificado en la
monografía correspondiente, humedecer nuevamente
el residuo con 1 ml de ácido sulfúrico, calentar y
someter a ignición como se indicó anteriormente y
re
nuevamente calcular el porcentaje del residuo.
en
104
Farmacopea Argentina
Continuar la ignición hasta peso constante, a menos
que se especifique de otro modo en la monografía
correspondiente.
ón
Realizar la ignición bajo una campana extrac-
tora bien ventilada, pero protegida de las corrien-
tes de aire y a la menor temperatura necesaria
para lograr la combustión completa del residuo
carbonoso. Puede emplearse una mufla, si se de-
sea, y su uso se recomienda para la ignición final a
800 ± 25 °C.
si Comprobar la exactitud de la medición y el sis-
tema de circuitos de la mufla mediante el control
de la temperatura en diferentes puntos del horno.
Colocar la muestra en la posición más apropiada
de acuerdo con las condiciones del método a apli-
car. La variación de temperatura tolerada es de
± 25 °C para cada punto evaluado.
La calibración de la mufla debe llevarse a cabo
mediante el empleo de un medidor de temperatura
digital y una termocupla validada.
58
GARANTÍA DE CALIDAD
DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 6

CONTROL DE CALIDAD DE
FUROSEMIDA (FA VII ed.)

Año 2023

59
________________________________________ Control de Calidad de Furosemida

GENERALIDADES
Estructura química:

O OH O
H
N
O
H2N S
O
Cl
C12H11ClN2O5S PM: 330,7

Categoría terapéutica: Diurético del asa derivado de las sulfonamidas.

Nombre químico: Ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2- (2-furanilmetil) amino benzoico.

Espectro ultravioleta: Presenta máximos en medio ácido a 235nm (A11=1333a) y 274
nm (A11=600a) nm. En medio alcalino a 271 nm (A11=580a) y 333 nm.
Espectro infrarrojo: Presenta señales principales a 1668, 1590, 1565, 1260, 1240 y 1143
cm-1 (pastilla de KBr).

En la Figura 1 se presentan los espectros de absorción Ultravioleta e Infrarrojo de

Furosemida.

Figura 1. A: Espectro Ultravioleta de Furosemida. Medio ácido (línea continua). Medio

alcalino (línea de puntos).

60
________________________________________ Control de Calidad de Furosemida

Figura 1. B: Espectro Infrarrojo de Furosemida.

Requerimiento farmacopeico de pureza: No menos del 98,5 % y no más del 101,0 %

calculado sobre la sustancia seca.

Caracteres generales: Polvo cristalino blanco. Funde aproximadamente a 210 °C con

descomposición. Se disuelve en soluciones diluidas de hidróxidos alcalinos. Soluble en
acetona; moderadamente soluble en alcohol; prácticamente insoluble en agua y cloruro
de metileno. Presenta polimorfismo.

Conservación: En envases inactínicos de cierre perfecto.

ACTIVIDAD
1. Pruebas de Identificación
Prueba B: Disolver 12,5 mg de furosemida en hidróxido de sodio al 0,4 % p/v y diluir a
50 ml con el mismo solvente. Diluir 1 ml de esta solución a 50 ml con hidróxido de
sodio al 0,4 % y examinar entre 220 y 350 nm: la solución debe presentar tres máximos
de absorción a 228, 270 y 333 nm y la relación entre el máximo de absorbancia a 270
nm y el máximo de absorbancia a 228nm debe estar comprendida entre 0,52 y 0,57.

61
________________________________________ Control de Calidad de Furosemida

Prueba C: Disolver 12,5 mg de Furosemida en 5 ml de alcohol. A 5 ml de esta solución

agregar 10 ml de agua. A 0,2 ml de esta solución agregar 10 ml de ácido clorhídrico 2,5
N y calentar a reflujo empleando un refrigerante durante 15 minutos (se rompe el enlace
entre la amina secundaria y el grupo 2-furanilmetilo dejando un grupo amino libre).
Enfriar y agregar 18 ml de hidróxido de sodio 1 N (para ajustar el pH para la reacción
con el nitrito) y 1 ml de solución de nitrito de sodio al 0,5 % p/v (para formar el catión
aril diazonio, que es un reactivo electrofílico). Dejar en reposo durante 3 minutos y
agregar 2 ml de solución de ácido sulfámico al 2,5 % p/v y mezclar, el ácido sulfámico
se agrega para eliminar el exceso de nitrito de sodio. Agregar 1 ml de una solución de
clorhidrato de N-(1-Naftil) etilendiamina al 0,5 % p/v (Reactivo de Bratton Marshall):
se debe producir un color rojo violáceo, el catión aril diazonio se une en posición para
al reactivo de Bratton Marshall, aumentando la conjugación de los dobles enlaces,
dando un compuesto coloreado.
a) Diazotación del grupo amino:

H+
Ar NH2 + HNO2 Ar N N + Cl- + H2O
0º-5ºC

b) Reacción de copulación:
NHCH2CH2NH2
NHCH2CH2NH2
+ ArN2+

N N Ar
rojo-violáceo

2. Pruebas de Pureza
Determinación del residuo de ignición: Permite detectar en IFAs la presencia de
impurezas inorgánicas (ver 270. Determinación del residuo de ignición FA).

3. Valoración
Pesar exactamente alrededor de 250 mg de Furosemida y disolver en 20 ml de
dimetilformamida. Titular con hidróxido de sodio 0,1 N (SV), empleando 0,2 ml de azul
de bromotimol (SR1) como indicador. Realizar una determinación con un blanco y hacer
las correcciones necesarias. Cada ml de hidróxido de sodio 0,1 N equivale a 33,07 mg
de Furosemida.

62
________________________________________ Control de Calidad de Furosemida

Nota: En el trabajo práctico se utilizará metanol en lugar de dimetilformamida como

solvente para disolver al IFA. Se parte de color amarillo en medio ácido y el punto final
es aparición de color azul.

En la figura 2 se observa remarcado el grupo funcional que reacciona en la valoración.

O OH O
H
N
O
H2 N S
O
Cl

Figura 2. Ácido carboxílico que reacciona con el valorante (Na OH 0,1 N).

Residuos químicos producidos en este práctico de Garantía de Calidad de

Medicamentos
El metanol usado en la valoración se descarta en envases rotulados categoría A, Y 42.

63
 FUROSEMIDA
HO
O
O antes de su uso y protegerlas de la luz].
H2N S NH O Sistema cromatográfico - Emplear un equipo
O
Cl
C12H11ClN2O5S PM: 330,7 54-31-9
Definición - Furosemida es Ácido
5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]
benzoico. Debe contener no menos de 98,5 por
ciento y no más de 101,0 por ciento de
C12H11ClN2O5S, calculado sobre la sustancia seca y
debe cumplir con las siguientes especificaciones.
Caracteres generales - Polvo cristalino blanco
o casi blanco. Funde aproximadamente a 210 ºC,
con descomposición. Se disuelve en soluciones
s
diluidas de hidróxidos alcalinos. Soluble en aceto-
na; moderadamente soluble en alcohol; práctica-
mente insoluble en agua y cloruro de metileno.
Presenta polimorfismo.
vi
Sustancias de referencia - Furosemida SR-FA.
Impureza A de Furosemida SR-FA: Ácido 2-cloro-
4-[(2-furilmetil)amino]-5-sulfamoilbenzoico.
CONSERVACIÓN
En envases inactínicos de cierre perfecto.
re
ENSAYOS
Identificación
A - Absorción infrarroja <460>. En fase sólida.
sólida
B - Disolver 50 mg de Furosemida en hidróxido
de sodio al 0,4 % p/v y diluir a 100 ml con el mis-
mo solvente. Diluir 1 ml de esta solución a 100 ml
con hidróxido de sodio al 0,4 % p/v y examinar
entre 220 y 350 nm (ver 470. Espectrofotometría
visible): la solución debe presentar
ultravioleta y visible):
en
tres máximos de absorción a 228, 270 y 333 nm y la
relación entre el máximo de absorbancia a 270 nm y
el máximo de absorbancia a 228 nm debe estar
comprendida entre 0,52 y 0,57.
C - Disolver 25 mg de Furosemida en 10 ml de
alcohol. A 5 ml de esta solución agregar 10 ml de
agua. A 0,2 ml de esta solución agregar 10 ml de
ácido clorhídrico al 7,3 % p/v y calentar a reflujo
empleando un refrigerante durante 15 minutos.
Enfriar y agregar 18 ml de hidróxido de sodio 1 N y
una solución de nitrito de sodio al 0,5 % p/v. Dejar
en reposo durante 3 minutos y agregar 2 ml de
solución de ácido sulfámico al 2,5 % p/v y mezclar.
Agregar 1 ml de una solución de clorhidrato de
N-(1-Naftil)etilendiamina al 0,5 % p/v: se debe
producir un color rojo-violeta.
Sustancias relacionadas
[NOTA: preparar las soluciones inmediatamente
para cromatografía de líquidos con un detector
ultravioleta ajustado a 238 nm y una columna de
25 cm × 4,6 mm con fase estacionaria constituida
n
por octadecilsilano químicamente unido a partículas
porosas de sílice de 5 µm de diámetro. El caudal
debe ser aproximadamente 1,0 ml por minuto.
Fase móvil - Disolver 200 mg de fosfato mono-
básico de potasio y 250 mg de cetrimida en 70 ml
ió
de agua. Ajustar a pH 7,0 con amoníaco y agregar
30 ml de alcohol propílico.
Solución muestra - Disolver 50 mg de Furose-
mida en Fase móvil y diluir a 50 ml con la misma
fase.
Solución estándar A - Disolver 20 mg de Impu-
reza A de Furosemida SR-FA en Fase móvil y diluir
a 20 ml con la misma fase.
Solución estándar B - Diluir una mezcla de
1,0 ml de Solución muestra y 1,0 ml de Solución
estándar A a 20 ml con Fase móvil. Diluir 1,0 ml
de esta solución a 20 ml con Fase móvil.
Aptitud del sistema (ver 100. Cromatografía) -
Cromatografiar la Solución estándar B y registrar
las respuestas de los picos según se indica en Pro-
cedimiento la resolución R entre los picos de impu-
cedimiento:
reza A de furosemida (primer pico) y furosemida
(segundo pico) no debe ser menor de 4.
Procedimiento - Inyectar por separado en el
cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente
20 µl) de la Solución estándar B y la Solución
muestra, registrar los cromatogramas durante tres
veces el tiempo de retención del pico principal y
medir la respuesta de todos los picos. A excepción
del pico principal en el cromatograma obtenido a
partir de la Solución muestra, la respuesta de nin-
gún pico debe ser mayor que la respuesta del primer
pico obtenido con la Solución estándar B (0,25 %)
y la suma de las respuestas de todos los picos, a
excepción del pico principal, no debe ser mayor que
dos veces la respuesta del primer pico en el croma-
tograma obtenido con la Solución estándar B
(0,5 %). Ignorar cualquier pico con una respuesta
menor a 0,1 vez la respuesta del primer pico en el
cromatograma obtenido con la Solución estándar B.
Pérdida por secado <680>
Secar entre 100 y 105 ºC: no debe perder más de
0,5 % de su peso.
Determinación del residuo de ignición <270>
No más de 0,1 %.
64
 Límite de metales pesados <590>
Método VI. Preparar la Solución muestra a par-
tir de 1,0 g de Furosemida y la Solución estándar
empleando 2 ml de Solución estándar de plomo
(10 ppm). El límite es 0,002 %.
Límite de cloruro
Solución muestra - Agregar 0,5 g de Furosemi-
da a una mezcla de 0,2 ml de ácido nítrico y 30 ml
de agua y agitar durante 5 minutos. Dejar en reposo
durante 15 minutos y filtrar.

n
Procedimiento - A 15 ml de Solución muestra
agregar 1 ml de ácido nítrico al 12,5 %. Transferir
esta mezcla a un tubo de Nessler que contenga 1 ml
de nitrato de plata (SR) y proteger de la luz. Proce-
der del mismo modo con control preparado a partir

ió
de 5 ml de agua y 10 ml de solución de cloruro
(5 ppm) (SL) y examinar los tubos lateralmente
sobre fondo negro. Luego de 5 minutos, si la Solu-
ción muestra presenta opalescencia, esta no debe
ser más intensa que la del control (200 ppm).
Límite de sulfato

s
Solución muestra - - Agregar 1,0 g de Furose-
mida una mezcla de 0,2 ml de ácido acético y 30 ml
de agua y agitar durante 5 minutos. Dejar en reposo
durante 15 minutos y filtrar.
vi
Procedimiento - A 1,5 ml de solución de sulfato
(10 ppm) (SL1) agregar 1 ml de cloruro de bario al
25 %, agitar y dejar reposar durante 1 minuto.
Agregar 15 ml de Solución muestra y 0,5 ml de
ácido acético. Proceder del mismo modo con unn
control preparado a partir de 15 ml de solución de
re

sulfato (10 ppm) (SL). Luego de 5 minutos, si la

Solución muestra presenta opalescencia, esta no
debe ser más intensa que la del control (300 ppm).
VALORACIÓN
Pesar exactamente alrededor de 250 mg de Fu-
rosemida y disolver en 20 ml de dimetilformamida.
Titular con hidróxido de sodio 0,1 N (SV), em-
pleando 0,2 ml de azul de bromotimol (SR1) como
indicador. Realizar una determinación con un blan-
co y hacer las correcciones necesarias (ver 780.
en

). Cada ml de hidróxido de sodio 0,1 N

Volumetría).
equivale a 33,07 mg de C12H11ClN2O5S.

65
 GARANTÍA DE CALIDAD
DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 7

CONTROL DE CALIDAD DE LIDOCAÍNA

Año 2023

66
______________________________________________Control de Calidad de Lidocaína

GENERALIDADES
Estructura química:
CH3
H
N
H3C N
O
H3C H3C

C14H22N2O PM: 234,3

Categoría terapéutica: Se emplea como antiarrítmico (depresor cardíaco) y en forma tópica

como anestésico local.

Nombre químico: 2-(Dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil) acetamida.

Requerimiento farmacopeico de pureza: Debe contener no menos del 97,5 % y no más del
102,5 %.

Caracteres generales: Polvo cristalino, blanco o levemente amarillo. Estable al aire. Muy
soluble en alcohol y cloroformo, fácilmente soluble en éter; prácticamente insoluble en
agua. Se disuelve en aceites.

Conservación: En envases bien cerrados.

Síntesis: Entre las síntesis conocidas y patentadas, la más directa es la que hace uso de la
acilación de 2,6-dimetilanilina con cloruro de cloroacetilo. Posterior tratamiento del
intermediario con dietilamina produce la amina terciaria. Es una reacción de condensación
y eliminación.

H
O N H
H2N N N N
Cl + Cl
Cl O O

67
______________________________________________Control de Calidad de Lidocaína

Espectro ultravioleta: Presenta máximos en medio ácido a 263 (A11=19a) y 272 nm.
Espectro infrarrojo: Presenta señales principales a 1668, 1498, 1210 y 765 cm-1.
En la figura 1 se presentan los espectros de absorción Ultravioleta e Infrarrojo de
Lidocaína.

Figura 1. A: Espectro Ultravioleta de Lidocaína. B: Espectro Infrarrojo de Lidocaína.

ACTIVIDAD
1. Pruebas de Identificación
Prueba B: Disolver 100 mg de Lidocaína en 0,5 ml de alcohol (etanol). Agregar 10 gotas
de cloruro cobaltoso (SR) y agitar durante 2 minutos, debe desarrollarse un color verde
brillante y formarse un fino precipitado. El exceso de alcohol da lugar a la aparición de un
color rosa, por lo que debe eliminarse el mismo por evaporación.

2. Pruebas de Pureza
Determinación del punto de fusión: Entre 66 y 69 °C.
Nota: la muestra no debe secarse antes de esta determinación.

68
______________________________________________Control de Calidad de Lidocaína

Determinación del residuo de ignición: Permite detectar en IFAs la presencia de

impurezas inorgánicas (ver 270. Determinación del residuo de ignición FA).

Límite de sulfato: (560) Disolver aproximadamente 200 mg de Lidocaína en una mezcla

de 2 ml de ácido nítrico 2 N y 20 ml de agua, filtrar si fuera necesario. A la mitad del
filtrado agregar 1 ml de cloruro de bario (SR), la turbidez no debe ser mayor que la
presente en la porción remanente del filtrado a la cual no se le agregó cloruro de bario (SR)

Límite de 2,6-Dimetilanilina
Disolver 250 mg de Lidocaína en metanol y diluir a 10 ml con el mismo solvente. A 2 ml
de esta solución agregar 1 ml de una solución recientemente preparada de p-
dimetilaminobenzaldehído al 1 % en metanol (Reactivo de Erlich) y 2 ml de ácido acético
glacial (medio ácido) y dejar en reposo durante 10 minutos. Una eventual coloración
amarillenta en la solución no debe ser más intensa que la de una solución de referencia
preparada al mismo tiempo y de la misma manera empleando 2,0 ml de una solución de
2,6-dimetilanilina en metanol de aproximadamente 2,5 µg por ml (100 ppm).
Reacción de adición y eliminación.

N
NH2 O
N N
H

2,6 dimetilanilina Reactivo de Erlich imina (Base de Schiff)

3. Valoración

La valoración de Lidocaína según FA VII Ed. se lleva a cabo por cromatografía líquida de
alta eficiencia. En el trabajo práctico se llevará a cabo según Farmacopea Británica 2009.
(Debe contener no menos de 99,0% y no más de 101,0%).
A 200 mg de Lidocaína secos y exactamente pesados, adicionarle 50 ml ácido acético
glacial y agitar hasta disolución completa. Titular con ácido perclórico 0,1 N (SV en ácido
acético) determinando el punto final potencio métricamente. Cada ml de ácido perclórico
0, 1 N equivale a 23,43 mg de Lidocaína.

69
______________________________________________Control de Calidad de Lidocaína

Nota: Esta valoración se llevará a cabo bajo campana. Para detectar el punto final también
puede utilizarse el indicador violeta de metilo (también llamado cristal violeta o violeta de
genciana, disuelto en ácido acético), parte de color violeta, obteniéndose un color verde
como punto final.
A continuación, se presenta un ejemplo de cálculo del volumen final en una valoración
potenciométrica.

Vol de HClO4 mV Deriv. 1ª Deriv. 2ª

20,9 420
27
21,0 447 13
40
21,1 487 -40
0
21,2 487

70
______________________________________________Control de Calidad de Lidocaína

Residuos químicos producidos en este práctico de Garantía de Calidad de Medicamentos

El metanol usado en Límite de 2,6–dimetilanilina se descarta en envases rotulados
categoría A, Y 42.
Desechos de cobalto, del ensayo de identificación en envases rotulados categoría H
(cobalto).
La solución de la valoración se descarta en un recipiente rotulado soluciones acidas
Y34.

71
 LIDOCAÍNA
CH3
H Método I. Disolver 1,0 g de Lidocaína en una
N mezcla de 2 ml de ácido clorhídrico 3 N y 10 ml de
H3C N
O y disolver el residuo en 25 ml de agua (0,002 %).
H3C H3C
C14H22N2O PM: 234,3 137-58-6
Definición - Lidocaína es 2-(Dietilamino)-
N-(2,6-dimetilfenil)acetamida. Debe contener no
menos de 97,5 por ciento y no más de 102,5 por
ciento de C14H22N2O y debe cumplir con las
siguientes especificaciones.
Caracteres generales - Polvo cristalino blanco
o levemente amarillo. Estable al aire. Muy soluble
en alcohol y cloroformo; fácilmente soluble en éter;
prácticamente insoluble en agua. Se disuelve en
aceites.
Sustancia de referencia - Lidocaína SR-FA.
CONSERVACIÓN
En envases bien cerrados.
ENSAYOS
Identificación
A - Absorción infrarroja <460>. En fase sólida.
Secar previamente al vacío sobre gel de sílice
durante 24 horas.
B - Disolver 100 mg de Lidocaína en 1 ml de
alcohol. Agregar a esta solución 10 gotas de
cloruro cobaltoso (SR) y agitar durante
aproximadamente 2 minutos: se debe desarrollar un
color verde brillante y formar un precipitado fino.
Determinación del punto de fusión <260>
Entre 66 y 69 °C.
Determinación del residuo de ignición <270>
No más de 0,1 %.
Límite de cloruro y sulfato <560>
Cloruro - Disolver 1,0 g de Lidocaína en una
mezcla de 3 ml de ácido nítrico 2 N y 12 ml de agua
y agregar 1 ml de nitrato de plata (SR): la turbidez
no debe ser mayor que la producida por 50 µl de
ácido clorhídrico 0,020 N (0,0035 %).
Sulfato - Disolver aproximadamente 200 mg de
Lidocaína en una mezcla de 2 ml de ácido nítrico
2 N y 20 ml de agua y filtrar si fuera necesario. A
la mitad del filtrado agregar 1 ml de cloruro de
bario (SR): la turbidez no debe ser mayor que la
presente en la porción remanente del filtrado a la
cual no se le agregó cloruro de bario (SR).
Limite de metales pesados <590>
agua, evaporar en un baño de vapor hasta sequedad
Límite de 2,6-Dimetilanilina
Disolver 250 mg de Lidocaína en metanol y
diluir a 10 ml con el mismo solvente. A 2 ml de
esta solución agregar 1 ml de una solución
recientemente preparada de p-dimetilaminoben-
zaldehído al 1 % en metanol y 2 ml de ácido acético
glacial y dejar en reposo durante 10 minutos. Una
eventual coloración amarillenta en la solución no
debe ser más intensa que la de una solución de
referencia preparada al mismo tiempo y de la
misma manera empleando 2 ml de una solución de
2,6-dimetilanilina en metanol de aproximadamente
2,5 µg por ml (100 ppm).
VALORACIÓN
Sistema cromatográfico - Emplear un equipo
para cromatografía de líquidos con un detector
ultravioleta ajustado a 254 nm y una columna de
30 cm * 3,9 mm con fase estacionaria constituida
por octadecilsilano químicamente unido a partículas
porosas de sílice de 3 a 10 µm de diámetro. Se
debe mantener la temperatura de la columna entre
20 y 25 °C ! 0,1 °C. El caudal debe ser
aproximadamente 1,5 ml por minuto.
Fase móvil - Mezclar 50 ml de ácido acético
glacial y 930 ml de agua. Ajustar a pH 3,40 con
hidróxido de sodio 1 N. Mezclar aproximadamente
4 volúmenes de esta solución con 1 volumen de
acetonitrilo, de manera que el tiempo de retención
de lidocaína sea entre 4 a 6 minutos. Filtrar y
desgasificar. Hacer los ajustes necesarios (ver
Aptitud del sistema en 100. Cromatografía).
Preparación estándar - Pesar exactamente
alrededor de 85 mg de Lidocaína SR-FA, transferir
a un matraz de 50 ml y disolver en 0,5 ml de ácido
clorhídrico 1 N, calentando si fuera necesario para
favorecer la disolución. Completar a volumen con
Fase móvil y mezclar para obtener una solución de
aproximadamente 1,7 mg de Lidocaína por ml.
Solución de resolución - Preparar una solución
de Metilparabeno en Fase móvil de
aproximadamente 220 µg por ml. Mezclar 2 ml de
esta solución y 20 ml de la Preparación estándar.
Preparación muestra - Pesar exactamente
alrededor de 85 mg de Lidocaína, transferir a un
matraz aforado de 50 ml y disolver en 0,5 ml de
ácido clorhídrico 1 N, calentando si fuera necesario
72
para favorecer la disolución. Completar a volumen
con Fase móvil y mezclar.
Aptitud del sistema (ver 100. Cromatografía) -
Cromatografiar la Solución de resolución y registrar
las respuestas de los picos según se indica en
Procedimiento: la resolución R entre los picos de
lidocaína y metilparabeno no debe ser menor de 3,0.
Cromatografiar la Preparación estándar y registrar
las respuestas de los picos según se indica en
Procedimiento: la desviación estándar relativa para
inyecciones repetidas no debe ser mayor de 1,5 %.
Procedimiento - Inyectar por separado en el
cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente
20 µl) de la Preparación muestra y la Preparación
estándar, registrar los cromatogramas y medir las
respuestas de los picos principales. Calcular la
cantidad de C14H22N2O en la porción de Lidocaína
en ensayo.

73
260. Determinación
Consideraciones del punto de fusión
generales
260. DETERMINACIÓN DEL PUNTO DE FUSIÓN
Los puntos o intervalos de fusión que figuran
en esta Farmacopea se definen como las tempe-
raturas o intervalos de temperaturas dentro de las
cuales se observa la aglomeración y luego la fu-
sión completa de los sólidos cuando se procede
según los métodos indicados a continuación.
Método I
Para muestras que se reducen fácilmente a
polvo.
Aparato - Consta de un tubo de vidrio de fon-
do semiesférico de 30 a 40 mm de diámetro inter-
no y de 12 cm de longitud; el espesor de las pare-
des no es mayor a 1,5 mm y el vidrio debe ser apto
vi
para exponerse directamente a la llama del me-
chero de Bunsen. Para homogeneizar la tempera-
tura a este recipiente, se le adapta un agitador
construido con una varilla de vidrio de 2 mm de
diámetro externo. Ambos termómetros, el princi-
re
pal que abarca la escala deseada de temperatura
y el auxiliar para corrección de la columna, deben
responder a las consideraciones generales (ver
720. Termómetros). ). Consta, además, de un tubo
capilar de vidrio, cerrado en uno de sus extremos,
de aproximadamente 9 cm de longitud y de 0,8 a
1,2 mm de diámetro interno, cuyas paredes tienen
un espesor de 0,2 a 0,3 mm.
en
Procedimiento - Reducir la muestra a polvo
fino y secarla en un desecador al vacío sobre un
desecante apropiado durante 24 horas o en las
condiciones especificadas en la monografía co-
rrespondiente.
Elegir un baño apropiado para la temperatura
de fusión que va a determinarse y llenar el re-
cipiente destinado al baño de calefacción hasta un
nivel que permita sumergir el termómetro, de modo
que la porción superior del bulbo quede 2 a 3 cm
debajo de la superficie del baño y el extremo infe-
rior a una distancia aproximadamente igual del
fondo del recipiente.
102
Farmacopea Argentina
Cargar el tubo capilar seco con suficiente can-
tidad de polvo hasta formar una columna de 2,5 a
3,5 mm de altura, luego de haberlo comprimido
ón
golpeándolo moderadamente sobre una superficie
sólida. Unir el tubo capilar al termómetro, ambos
humedecidos con el líquido del baño. Ajustar su
altura, de modo que la muestra contenida en el
capilar quede junto al bulbo del termómetro.
Adaptar el termómetro auxiliar de modo que el
centro del bulbo quede lo más cercano posible al
si
vástago del termómetro principal en un punto equi-
distante de la superficie del baño y de la división
correspondiente al punto de fusión esperado.
Calentar el baño con la llama del mechero has-
ta alcanzar una temperatura de 30 °C debajo del
punto de fusión esperado. Introducir el termóme-
tro con el capilar adherido y continuar el calenta-
miento de manera tal que la temperatura se eleve
a una velocidad de unos 3 °C por minuto, hasta
alcanzar una temperatura de 3 °C por debajo del
punto de fusión esperado. A partir de ese instante,
se debe elevar la temperatura a razón de l °C por
minuto aproximadamente, hasta que finalice la fu-
sión. La temperatura a la cual se observa que la
columna de la muestra comienza a contraerse de
manera franca contra las paredes del tubo, en un
punto cualquiera, se define como el comienzo de
la fusión; y la temperatura a la cual la sustancia se
vuelve completamente líquida, se define como tér-
mino de la fusión. Agitar continuamente el baño
durante el calentamiento.
Para establecer exactamente el resultado ob-
tenido como intervalo de fusión conviene repetir
la determinación. Para ello, dejar enfriar el baño
hasta 10 °C por debajo del punto de fusión o hasta
una temperatura más baja y repetir el método
descripto empleando nuevos tubos capilares y nue-
vas porciones de muestra. Anotar la temperatura
registrada por el termómetro auxiliar al terminar
la fusión de la muestra, si fuera necesario, aplicar
74
Farmacopea Argentina
la corrección por columna emergente (ver 720.
Termómetros) empleando la fórmula siguiente:
tc = 0,00016 × N (T-t)
en la cual tc representa la corrección que debe
agregarse al punto de fusión observado, N el nú-
mero de grados de la columna del termómetro prin-
cipal emergente del baño, T la temperatura al ter-
minar la fusión y t la temperatura registrada por el
termómetro auxiliar. La corrección se agrega a la
lectura del termómetro principal.
Cuando se trata de muestras que funden a tem-
peratura elevada, la determinación es más exacta
si el capilar no se introduce en el baño de calefac-
ción hasta que éste se encuentre a una tempera-
tura de 10 °C por debajo del punto de fusión espe-
rado. Esto es necesario cuando la sustancia pueda
descomponerse al calentarla largo tiempo.
Los líquidos empleados como baños de cale-
facción apropiados son la vaselina líquida o un
aceite de silicona, debiéndose considerar para su
elección la temperatura a determinar.
Método II
Este método se emplea para muestras que no
se reducen fácilmente a polvo.
Procedimiento - Fundir cuidadosamente la
muestra a la temperatura más baja posible e in-
troducir el material fundido en un capilar abierto
en ambos extremos, hasta formar una columna de
unos 10 mm de altura. Enfriar el capilar cargado a
una temperatura menor o igual a 10 °C durante
aproximadamente 24 horas o a 0 °C durante al
menos 2 horas. Unir el capilar al termómetro y
cuidar que la muestra en el capilar quede junto al
bulbo del termómetro. Introducir en un baño de
agua y calentar, según se indica en el Método I,
260. Determinación del punto generales
Consideraciones de fusión
excepto que al llegar la temperatura a aproxima-
damente 5 °C debajo del punto de fusión espera-
do, se aumenta la temperatura a razón de medio
grado por minuto. Se toma como punto de fusión
la temperatura a la cual la muestra comienza a
ascender dentro del tubo capilar.
Método III
Este método se emplea para el ensayo de
vaselina.
Procedimiento - Fundir la muestra, agitando hasta
alcanzar una temperatura de 90 a 92 °C y luego de-
jar enfriar la sustancia fundida hasta una temperatu-
ra de 8 a 10 °C sobre el punto de fusión calculado.
Enfriar hasta 5 °C el bulbo de un termómetro, secar
y, mientras esté aún frío, sumergirlo en la muestra
fundida hasta la mitad del bulbo aproximadamente.
Retirar inmediatamente y sostener en posición ver-
tical, hasta que la superficie de la muestra
depositada sobre el bulbo solidifique, introducir
aproximadamente 5 minutos en un baño de agua a
una temperatura que no exceda los 16 °C.
Adaptar el termómetro dentro de un tubo de
ensayo, por medio de un corcho, de modo que su
extremo inferior quede 15 mm por encima del fon-
do del tubo de ensayo. Suspender el tubo de ensayo
en un baño de agua a una temperatura de 16 °C y
elevar la temperatura del baño hasta 30 °C, a ra-
zón de 2 °C por minuto y luego a razón de 1 °C
por minuto, hasta que la primera gota se despren-
da del termómetro. La temperatura a la cual esto
sucede representa el punto de fusión. Para cada
determinación emplear una porción recién fundi-
da de la muestra. Si la variación de tres determi-
naciones es menor de l °C, tomar el promedio. Si
la variación es mayor de 1 °C realizar dos deter-
minaciones más y promediar las cinco.
103
75
GARANTÍA DE CALIDAD
DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 8

CONTROL DE CALIDAD DE
SULFAMETOXAZOL
(FA VII ed.)

Año 2023

76
______________________________________________ Control de Calidad de Sulfas

GENERALIDADES: Sulfametoxazol
Estructura química:
O N O
S
N
O
H
H2N

C10H11N3O3S PM: 253,3

Función terapéutica: antibiótico.

Nombre químico: 4-Amino-N- (5- metil-3-isoxazolil) bencenosulfonamida.

Espectro ultravioleta: Presenta máximos en medio ácido a 265 nm (A11=175a) y en

medio alcalino a 256 nm. (A11=673a).
Espectro infrarrojo: Presenta señales principales a 1610, 1505, 1365 y 1090 cm -1.

Figura 1. A: Espectro Ultravioleta de Sulfametoxazol. Medio ácido (línea continua). Medio

alcalino (línea de puntos).

77
______________________________________________ Control de Calidad de Sulfas

Figura 1. B: Espectro Infrarrojo de Sulfametoxazol.

Caracteres generales: Polvo cristalino blanco o casi blanco. Fácilmente soluble en

acetona y en soluciones diluidas de hidróxido de sodio; moderadamente soluble en
alcohol; prácticamente insoluble en agua, éter y cloroformo.

ACTIVIDAD
1. Pruebas de Identificación
Prueba B: Absorción ultravioleta.

Prueba C: Es una reacción de diazotación y copulación.

1) Diazotación del grupo amino
H+ +
Ar-NH2 + HNO2 Ar N -
N + Cl + H2O
0
0-5 C

2) Reacción de copulación
El catión arildiazonio formado, funcionando como reactivo electrofílico ataca
posiciones activadas de fenoles o aminas aromáticas y producen un compuesto azoico
(azoderivado)

N N-Ar
OH OH
pH=8
+ Ar-N2+

Los compuestos azoicos obtenidos en la copulación son sustancias coloreadas con

máximos de absorción en el visible.

78
______________________________________________ Control de Calidad de Sulfas

2. Pruebas de Pureza

Determinación del punto de fusión.

Entre 168 y 172 °C.

Determinación del residuo de ignición: Permite detectar en IFAs la presencia de

impurezas inorgánicas (ver 270. Determinación del residuo de ignición FA).

Sustancias relacionadas.
Reacción de formación de iminas (Bases de Schiff) La reacción se lleva a cabo usando
aldehídos aromáticos. Es una reacción de adición-eliminación.

+ H N
NH2 N Base de Schiff N
(imina)

Las estructuras que se encuentran a continuación son las sustancias relacionadas que se
limitan en esta prueba.

OH NH2
H2N S O H2N S O
O O

Ácido sulfanílico Sulfanilamida

3. Valoración
Las sulfonamidas son valoradas, en general, en medio de HCl diluido por titulación del
grupo amino con solución valorada de nitrito de sodio. La reacción ocurre en la
proporción de una molécula gramo de amina y una molécula gramo de nitrito, para dar
la correspondiente sal de diazonio. El grupo sulfonamida no reacciona con el valorante
en las condiciones del ensayo.
El punto final se determina por la aparición de ácido nitroso libre, lo cual se comprueba
porque éste tiene la propiedad de oxidar el ioduro a iodo. En la práctica y para aumentar
la sensibilidad de la detección se emplea papel de ioduro de potasio-almidón. El iodo

79
______________________________________________ Control de Calidad de Sulfas

formado en presencia del oxidante reacciona con almidón para dar un complejo de
inclusión color violeta.
El verdadero oxidante en este proceso es el HNO3, formado por dismutación del
inestable HNO2. Puesto que las soluciones de nitrito son muy inestables y porque se
emplea un indicador externo, es muy importante cuidar todos los detalles operativos,
incluyendo la temperatura a los fines de lograr resultados reproducibles.

HCl +
H2N SO2NHR H3N SO2NHR
O
R= N

+H N
NO2- +N
3 SO2NHR 2 SO2NHR

2 HNO2 + 2I- + 2 H+ I2 + 2 NO + 2 H2O

I2 + Almidón Complejo Iodo-Almidón (violeta)

Procedimiento a seguir en el trabajo práctico: Pesar exactamente 500 mg de

sulfametoxazol, disolver en una mezcla de 20 ml de ácido acético glacial y 40 ml de
agua. Agregar 15 ml de ácido clorhídrico y enfriar a 15 °C de inmediato titular con
nitrito de sodio 0,1 M (SV).
Determinar el punto final utilizando como indicador papel de ioduro de potasio-
almidón. Colocar la punta de la bureta debajo de la superficie de la solución para evitar
la oxidación del nitrito de sodio por el aire y agitar la solución suavemente empleando
un agitador magnético.
Cada ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 25,33 mg de C10H11N3O3S.

Residuos químicos producidos en este práctico de Garantía de Calidad de

Medicamentos
La fase móvil y diluyente, descartar en recipientes rotulados categoría B, Y 41.
La solución de la valoración se descarta en un recipiente rotulado soluciones acidas
Y34.

80
 SULFAMETOXAZOL Sustancias relacionadas
Fase estacionaria - Emplear una placa para
cromatografía en capa delgada (ver 100. Cromato-
O grafía) recubierta con gel de sílice para cromatogra-
N
O O CH3 fía de 0,25 mm de espesor.
S Fase móvil - Alcohol, n-heptano,
p cloroformo y
N ácido acético glacial (25:25:25:7).
5:7).
H Solución estándar - Disolver mg de Sulfa-
isolver 100 m
H2N metoxazol SR-FA en 0,10 10 ml de hidróxido de amo-
nio, diluir a 10,0 ml conon metanol y mezclar.
Solución de comparación
mparación - Disolver 20 mg dde

ón
C10H11N3O3S PM: 253,3 723-46-6 Sulfanilamida SR-FAR-FA y 20 mg de ácido sulfanílico
sulfaníli
sulfaníl
Definición - Sulfametoxazol es 4-Amino-N-(5- en 10 ml de hidróxidoxido de amonio y diluir
dróxido 100 ml
dilui a 10
metil-3-isoxazolil)bencenosulfonamida. Debe con metanol.. Transferir
nsferir 2,0 ml de esta solución
solu
so a
contener no menos de 99,0 por ciento y no más de un matrazz aforado de 50 ml, agregar 10 ml de
101,0 por ciento de C10H11N3O3S, calculado sobre hidróxidodo de amonio, completar a vo volumen con
la sustancia seca y debe cumplir con las siguientes metanol
nol y mezclar.
mezcla
especificaciones. Solución muestra
muestr - Disolver 1100 mg de Sulfa-
metoxazol en 0,10 ml de hidr hidróxido de amonio,
Caracteres generales - Polvo cristalino blanco diluir a 10,0 mlm con
con metanol
metano y mezclar.
o casi blanco. Fácilmente soluble en acetona y en
soluciones diluidas de hidróxido de sodio; modera-
damente soluble en alcohol; prácticamente insolu-
ble en agua, éter y cloroformo.
Sustancias de referencia -
zol SR-FA. Sulfanilamida SR-FA.
si
Sulfametoxa-
toxa-
Revelador
vela r -
pp-dimetilaminobenzaldehído
-dimetilaminobenzaldehí
etilaminobenzal
hídrico y diluir a 100 m

placa
Solución de comparación
com
Disolver
Dis

ml con alcohol.
0,10 g

Procedimiento - Aplicar por separado sobre la

ca 10 µl de la Solución estándar, 25 µl de la
y 10 µl de la Solución
de
en 1 ml de ácido clor-
vi
muestra.. De
mu
muestra Dejar secar las aplicaciones y desarrollar
Dej
CONSERVACIÓN
cromatogramas hasta que el frente del solvente
los cromato
En envases inactínicos bien cerrados.
os. haya recorrido
reco aproximadamente tres cuartas partes
de la llongitud de la placa. Retirar la placa de la
ENSAYOS
cámara, marcar el frente del solvente y dejar secar
cám
Identificación al aire. Pulverizar sobre la placa con Revelador: los
re

sólida.
A - Absorción infrarroja <460>. Enn fase sólida valores de Rf son aproximadamente 0,7 para sulfa-
B - Absorción ultravioleta
oleta <470>> metoxazol, 0,5 para sulfanilamida y 0,1 para ácido
Solvente: hidróxido
xido de sodio
dio 1 en 250. sulfanílico. Las manchas correspondientes a sulfa-
Concentración:
ón: 10 µg por
or ml. nilamida y ácido sulfanílico en el cromatograma
Las absortividades
tividades a 2577 nm, calculadas
calculada
c obtenido a partir de la Solución muestra no deben
sobre la sustancia
ia seca, no deben diferir m de
rir en más ser mayores en tamaño o intensidad a las manchas,
2,0 %. a los respectivos valores de Rf, obtenidas para sul-
C - Disolver
olver 100 mgg de Sulfametoxazol en 2 ml fanilamida y ácido sulfanílico con la Solución de
de ácido clorhídrico
co y agregar
agreg 3 ml de ssolución de comparación (0,2 %).
nitrito de sodio 1 en 100 y 1 ml de solución de
Impurezas orgánicas volátiles <520>
en

hidróxido
óxido de sodio contenga 10 mg de
odio 1 en 10 que cont
co
2-naftol:
naftol: se debee formar un precipitado
preci anaranjado Método II.
rojizo. VALORACIÓN
Determinación punto de fusión <260>
terminación del pun
punt Pesar exactamente alrededor de 500 mg de Sul-
Método
étodo I. Entre 168 y 172 °C. fametoxazol, disolver en una mezcla de 20 ml de
Determinación
terminación
erminación dedel residuo de ignición <270> ácido acético glacial y 40 ml de agua. Agregar
No más %.
ás de 0,1 % 15 ml de ácido clorhídrico y enfriar a 15 °C. De
inmediato, titular con nitrito de sodio 0,1 M (SV) y
or secado <680>
Pérdida por determinar el punto final potenciométricamente,
Secar a 105 °C durante 4 horas: no debe perder empleando un sistema de electrodos de platino-
más de 0,5 % de su peso. calomel. Realizar una determinación con un blanco
Límite de selenio <610> y hacer las correcciones necesarias (ver 780. Volu-
No más de 0,003 %, determinado sobre 200 mg.

81
metría). Cada ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale
a 25,33 mg de C10H11N3O3S.

ón
si
vi
re
en

82
 GARANTÍA DE CALIDAD
DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 9

CONTROL DE CALIDAD DE
GLUCONATO DE CALCIO (FA VII ed.)

Año 2023

83
__________________________________ Control de Calidad de Gluconato de Calcio

GENERALIDADES
Estructura química:

OH OH H OH
COO- CH2OH Ca++.H2O

H H OH H
2
C12H22O14Ca.H2O PM: 448,40

Función terapéutica: Normalizador de la calcemia

Nombre químico: Es la sal cálcica del ácido D-glucónico.

Caracteres generales: Polvo cristalino o gránulos blancos, inodoro. Sus soluciones son
neutras al tornasol. Fácilmente soluble en agua a ebullición, moderada y lentamente
soluble en agua; insoluble en alcohol.

Conservación: En envases bien cerrados.

ACTIVIDAD
1. Pruebas de Identificación
Prueba A: Una solución 1 en 50 debe responder a los ensayos para Calcio.
Nota: Las soluciones de sales de calcio forman oxalatos insolubles cuando se las trata del
siguiente modo: a una solución de una sal de calcio (1 en 20), agregar 2 gotas de rojo de metilo
(SR). Actúa entre pH 4,2 y 6,3 variando desde rojo (pH 4,2) a amarillo (pH 6,3). Si la solución
está de color rojo, agregar NH4OH 6N hasta color amarillo. Agregar, gota a gota, HCl 3N, hasta
acidez al indicador. Agregar oxalato de amonio (SR) hasta formar un precipitado blanco que es
insoluble en ácido acético 6N (aprox. 2 ml) pero se disuelve en HCl concentrado. Las sales de
calcio humedecidas con HCl producen un color rojo amarillento transitorio cuando son
expuestas a la llama no luminosa.
Prueba B: Aplicar la técnica cromatográfica.

84
__________________________________ Control de Calidad de Gluconato de Calcio

2. Pruebas de Pureza
Sustancias Reductoras
Transferir 1,0 g de Gluconato de Calcio a un erlenmeyer de 250 ml, disolver en 20 ml
de agua caliente, enfriar y agregar 25 ml de citrato cúprico alcalino (SR). Cubrir la boca
del erlenmeyer, calentar a ebullición suavemente durante 5 minutos, exactamente
medidos, y enfriar rápidamente a temperatura ambiente. Agregar 25 ml de ácido acético
0,6 N, 10,0 ml de iodo 0,1 N (SV) y 10 ml de ácido clorhídrico 3 N. Titular con
tiosulfato de sodio 0,1 N (SV), agregando 3 ml de almidón (SR) cerca del punto final.
Realizar una determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias (ver 780.
Volumetría). Cada ml de tiosulfato de sodio 0,1 N equivale a 2,7 mg de sustancias
reductoras (1 % como glucosa).

Cu++ Cu+

Glucosa Acido glucónico

2 (Cu+ Cu++ +1 e-)

2 e - + I2 2 I-
I2 + 2 Cu+ 2 Cu++ + 2 I-

2 e- + I2 (exceso) 2 I-
2 S2O3 2- S4O62- + 2e-
2-
I2 (exceso) + 2 S2O3 S4O62- + 2 I-

3. Valoración
Se valora el Ca++ del IFA por métodos complejométricos, empleando como valorantes
sales del ácido etilendiamino tetraacético (EDTA), un ligando polidentado capaz de
formar complejos muy estables con una gran variedad de cationes.
Durante la valoración complejométrica, la concentración del Ca++ libre irá variando
gradualmente (ésta podría ser calculada a partir de la constante de formación del
complejo) de modo tal que puede establecerse a priori su valor en el punto de
equivalencia.
Este dato es importante para la selección del indicador utilizado en este tipo de
valoraciones. El fundamento de esta selección es que la constante de formación del
complejo entre el indicador y el Ca ++ debe ser de aproximadamente el mismo orden de

85
__________________________________ Control de Calidad de Gluconato de Calcio

magnitud, pero menor que la del complejo entre el valorante y el Ca ++ y que los colores
del indicador en sus formas complejada y no complejada deben ser diferentes. De esta
forma durante la valoración, el indicador se encuentra complejado con el Ca ++ e imparte
un determinado color a la solución. Cerca del punto de equivalencia, el valorante
comienza a complejar Ca++ de su complejo con el indicador, por lo que se observará
cambio de color en la solución. El fin de este cambio se tomará como el punto final de
la valoración.
Estos indicadores, que por variar su color según estén unidos o no a iones metálicos son
llamados metalcrómicos, se caracterizan por ser ácidos o bases débiles y poseer
sistemas de doble enlaces conjugados cuyas características también cambian con el pH
del medio, es decir se comportan como indicadores ácido-base. Por ejemplo, el Negro
de Eriocromo T sin complejar presenta color rojo a pH < 6,3, es azul a pH 11,5 y
anaranjado a pH superior a 11,5. Por ello es importante controlar el pH del medio en el
que se va a desarrollar la valoración, siendo lo más apropiado emplear un sistema buffer
para ello.
Para proceder a la valoración de Gluconato de Calcio según FA VII Ed. se debe seguir
la siguiente técnica: Pesar exactamente alrededor de 800 mg de Gluconato de Calcio y
disolver en 150 ml de agua que contenga 2 ml de ácido clorhídrico 3 N. Mientras se
agita, preferentemente con un agitador magnético, agregar 20 ml de edetato disódico
0,05 M (SV) desde una bureta de 50 ml. Agregar 15ml de hidróxido de sodio 1 N y una
punta de espátula de azul de hidroxinaftol (que la solución quede de color rojizo claro) y
continuar la titulación hasta el punto final color azul. Realizar una determinación con un
blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de edetato disódico 0,05 M
equivale a 21,52 mg de C12H22CaO14.
Previo a la determinación se deberá valorar la solución de edetato disódico 0,05 M
según el siguiente procedimiento:
Edetato disódico 0,05 M
C10H14N2Na2O8 .2H2O - (PM: 372,2) 18,61 g en 1 litro.
Disolver 18,6 g de edetato sódico en agua para obtener 1 litro y estandarizar la solución
del siguiente modo.
Pesar exactamente alrededor de 200 mg de carbonato de calcio estándar para
quelatometría, previamente secado a 110 C durante 2 horas, y enfriar en un desecador.
Transferir a un vaso de precipitados de 400 ml, agregar 10 ml de agua y agitar por
rotación para formar una suspensión. Cubrir el vaso de precipitados con un vidrio de

86
__________________________________ Control de Calidad de Gluconato de Calcio

reloj y transferir 2 ml de ácido clorhídrico diluido con una pipeta insertada entre el
borde del vaso de precipitados y el borde del vidrio de reloj. Agitar por rotación el
contenido del vaso de precipitados para disolver el carbonato de calcio. Lavar las
paredes del vaso de precipitados, la superficie exterior de la pipeta y el vidrio de reloj
con agua y diluir con agua hasta aproximadamente 100 ml. Agregar mientras se agita la
solución, preferentemente con un agitador magnético, aproximadamente 30 ml de la
solución de edetato disódico desde una bureta de 50 ml. Agregar 15 ml de hidróxido de
sodio (SR) y 300 mg de indicador de azul de hidroxi naftol y continuar la titulación con
la solución de edetato disódico hasta punto final azul. Calcular la molaridad, por la
fórmula siguiente: P/ (100,09V)
En la cual P es el peso, en mg, de CaCO3 en la porción de carbonato de calcio tomada y
V es el volumen, en ml, de la solución de edetato disódico consumida.

Residuos químicos producidos en este práctico de Garantía de Calidad de

Medicamentos
La fase móvil utilizada en la cromatografía en capa delgada descartar en recipientes
rotulados categoría A, Y 42.
El residuo del ensayo de sustancias reductoras en envases rotulados categoría H
(cobre).

87
 CALCIO, GLUCONATO DE
HO H HO H hasta disolver, completar a volumen con ácido
HO H H OH O
O sulfúrico 2 N y mezclar.
HO Ca
O Procedimiento - Aplicar por separado sobre la
HO H H
H OH H OH
O placa 5 µl de la Solución muestra y 5 µl de la Solu-
C12H22CaO14 PM: 430,4
Monohidrato PM: 448,4
Definición - Gluconato de Calcio es la Sal cál-
cica del ácido D-glucónico (2:1). Es anhidro o
contiene una molécula de agua de hidratación. La
forma anhidra debe contener no menos de 98,0 por
ciento y no más de 102,0 por ciento de
C12H22CaO14, calculado sobre la sustancia seca. La
forma monohidrato debe contener no menos de 98,5
por ciento y no más de 102,0 por ciento de
C12H22CaO14 . H2O. Gluconato de Calcio debe
cumplir con las siguientes especificaciones.
Caracteres generales - Polvo cristalino o grá-
s
nulos blancos. Inodoro. Estable al aire. Sus solu-
ciones son neutras al tornasol. Fácilmente soluble
en agua a ebullición; moderada y lentamente solu-
ble en agua; insoluble en alcohol.
vi
Sustancia de referencia - Gluconato de Pota-
sio SR-FA.
CONSERVACIÓN
En envases bien cerrados.
re
ENSAYOS
Identificación
A - Una solución de Gluconato de Calcio
1 en 50 debe responder a los ensayos para Cal-
cio <410>.
B - Aplicar la siguiente técnica cromatográfica.
Fase estacionaria - Emplear una placa para
cromatografía en capa delgada (ver 100. Cromato-
grafía)) recubierta con gel de sílice para cromatogra-
fía.
en
Fase móvil - Alcohol, agua, hidróxido de amo-
nio y acetato de etilo (50:30:10:10).
Solución muestra - Disolver una porción de
Gluconato de Calcio en agua para obtener una solu-
ción de aproximadamente 10 mg por ml, calentar en
un baño de agua a 60 °C si fuera necesario.
Solución estándar - Disolver una cantidad de
Gluconato de Potasio SR-FA en agua para obtener
una solución de aproximadamente 10 mg por ml,
calentar en un baño de agua a 60 °C si fuera necesa-
rio.
Revelador - Transferir 2,5 g de molibdato de
amonio a un matraz aforado de 100 ml, disolver en
aproximadamente 50 ml de ácido sulfúrico 2 N,
agregar 1,0 g de sulfato cérico, agitar por rotación
OH
OH
ción estándar.. Dejar secar las aplicaciones y des-
299-28-5 arrollar los cromatogramas hasta que el frente del
solvente haya recorrido aproximadamente
adamente tres cuar-
tas partes de la longitud de la placa. Retirar la placa
de la cámara y secar a 110 °C durante 20 minutos.
n
Dejarr enfriar, pulverizar sobre la placa con Revela-
dor y calentar la placa a 110 °C durante 10 minutos:
la mancha principal en el cromatograma obtenido a
partir de la Solución muestra se debe corresponder
ió
en color, tamaño y valor de Rf a la obtenida con la
Solución estándar.
estándar
Sustancias
as reductoras
Transferir 1,0 g de Gluconato de Calcio a un er-
lenmeyer de 250 ml, disolver en 20 ml de agua
caliente, enfriar y agregar 25 ml de citrato cúprico
alcalino (SR). Cubrir la boca del erlenmeyer, calen-
tar a ebullición suavemente durante 5 minutos,
exactamente medidos, y enfriar rápidamente a tem-
peratura ambiente. Agregar 25 ml de ácido acético
0,6 N, 10,0 ml de iodo 0,1 N (SV) y 10 ml de ácido
clorhídrico 3 N. Titular con tiosulfato de sodio
0,1 N (SV), agregando 3 ml de almidón (SR) cerca
del punto final. Realizar una determinación con un
blanc y hacer las correcciones necesarias (ver 780.
blanco
Volumetría).
Volumetría Cada ml de tiosulfato de sodio 0,1 N
equivale
equi a 2,7 mg de sustancias reductoras (1,0 %
como glucosa).
Límite de arsénico <540>
Método I. Disolver 1,0 g de Gluconato de Cal-
cio en una mezcla de 10 ml de ácido clorhídrico y
20 ml de agua y diluir con agua a 55 ml: debe cum-
plir con los requisitos del ensayo, excepto que debe
omitirse el agregado de 20 ml de ácido sulfúrico
7 N indicado en Procedimiento. El límite es 3 ppm.
Límite de cloruro y sulfato <560>
Cloruro - Una porción de 1,0 g de Gluconato de
Calcio no debe presentar más cloruro que el que
corresponde a 1 ml de ácido clorhídrico 0,020 N
(0,07 %).
Sulfato - Una porción de 2,0 g de Gluconato de
Calcio disuelta en agua a ebullición no debe presen-
tar más sulfato que el que corresponde a 1 ml de
ácido sulfúrico 0,020 N (0,05 %).
Límite de metales pesados <590>
Método II. No más de 0,002 %.
Pérdida por secado <680>
88
 Secar a 105 °C durante 16 horas: la forma an-
hidra no debe perder más de 3,0 % de su peso; la
forma monohidrato no debe perder más de 2,0 % de
su peso.
Control higiénico de productos no obligato-
riamente estériles <90>
No debe contener más de 103 microorganismos
aerobios viables, determinados por recuento en
placa.
Impurezas orgánicas volátiles <520>

n
Método I.
VALORACIÓN
Pesar exactamente alrededor de 800 mg de Glu-

ió
conato de Calcio y disolver en 150 ml de agua que
contenga 2 ml de ácido clorhídrico 3 N. Mientras
se agita, preferentemente con un agitador magnéti-
co, agregar aproximadamente 30 ml de edetato
disódico 0,05 M (SV) desde una bureta de 50 ml.
Agregar 15 ml de hidróxido de sodio 1 N y 300 mg
de azul de hidroxinaftol y continuar la titulación

s
hasta punto final color azul. Realizar una determi-
nación con un blanco y hacer las correciones nece-
sarias (ver 780. Volumetría). Cada ml de edetato
disódico 0,05 M equivale a 21,52 mg de
vi
C12H22CaO14.
ROTULADO
Indicar en el rótulo si Gluconato de Calcio es
anhidro o monohidrato. La cantidad de Gluconato
de Calcio indicada en el rótulo de cualquier prepa-
re

ración que la contenga se debe expresar como Glu-

conato de Calcio anhidro. Indicar en el rótulo que
Gluconato de Calcio está destinado a la preparación
de formas farmacéuticas orales.
en

89
 GARANTÍA DE CALIDAD
DE MEDICAMENTOS

Trabajo práctico Nº 10

CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS

FORMULADOS: COMPRIMIDOS
COMPRIMIDOS DE ASPIRINA
(FA VII)

Año 2023

90
Control de calidad de comprimidos____________________________________________

GENERALIDADES
Los comprimidos o tabletas son una forma farmacéutica sólida que contiene una
dosis única de uno o más principios activos y se obtiene por compresión de volúmenes
uniformes de partículas. Existen diferentes tipos de comprimidos dependiendo del fin
terapéutico y de la estabilidad del fármaco. Al igual que todo producto farmacéutico está
sometido a un riguroso control de calidad. La calidad representa el conjunto de
características que posee un producto, las cuales definen y determinan su aceptabilidad. El
término “calidad” evoluciona con el transcurrir del tiempo.
En cada uno de los estadios del proceso, se acostumbra a hacer ciertos controles o
inspecciones de calidad que pueden dividirse en varios tipos:
Materias primas y coadyuvantes

Etapa intermedia de producción

Fase final de producción

Control de producto terminado

Los comprimidos deben cumplir con una serie de atributos o especificaciones como
son: aspecto, peso promedio, dureza, espesor, friabilidad, desintegración y disolución.
Dichos atributos son verificados por el laboratorio de Control de Calidad durante el
proceso de manufactura y luego de terminado el producto.
A continuación, se listan los parámetros de comprobación de calidad de
comprimidos:
• Tamaño

• Forma

• Dureza

• Apariencia

• Marcas de identificación

• Variación de peso

• Uniformidad de Contenido

91
Control de calidad de comprimidos____________________________________________

• Friabilidad

• Desintegración

• Disolución

• Porosidad

• Estabilidad física

Friabilidad
Este ensayo se emplea para determinar que los comprimidos no recubiertos, cuando
se someten a estrés mecánico, no se dañen y/o muestren evidencias de laminación o
ruptura.
Aparato - Emplear un tambor transparente con un diámetro interno de 286 mm y una
profundidad aproximada de 39 mm, con superficies internas pulidas (ver Figura Aparato
para la determinación de la friabilidad de comprimidos en 1060. FRIABILIDAD Y
DUREZA DE COMPRIMIDOS FA). Una de las caras del tambor permite introducir los
comprimidos a ensayar. El tambor se fija, a través de su eje horizontal, a un dispositivo que
le imprime un movimiento rotatorio de aproximadamente 25 rpm. De este modo, en cada
vuelta de tambor, los comprimidos ruedan o se deslizan y caen desde una altura de
aproximadamente 130 mm.
Procedimiento - Para comprimidos que pesen hasta 0,65 g cada uno, tomar una
muestra equivalente a 6,5 g; para comprimidos que pesen más de 0,65 g, tomar una
muestra de diez unidades y eliminar las partículas de polvo con la ayuda de aire o un
cepillo blando. Pesar la muestra de comprimidos con exactitud y colocarla en el tambor.
Rotar el tambor 100 veces y retirar los comprimidos. Eliminar las partículas de polvo
con la ayuda de aire o un cepillo blando. Si no se observan comprimidos rotos, pesarlos
exactamente.
Interpretación de los resultados – Generalmente el ensayo se realiza una sola vez. Si
la pérdida de peso es mayor a 1 %, repetir el ensayo dos veces y calcular el promedio de
las tres determinaciones. Se considera aceptable una pérdida de peso máxima de 1 %.

92
Control de calidad de comprimidos____________________________________________

Para comprimidos efervescentes y masticables, pueden aceptarse especificaciones

diferentes de friabilidad, ya que los mismos requieren condiciones especiales de envasado
para evitar que se dañen.

Disgregación
Por medio de este ensayo se determina si la forma farmacéutica se disgrega dentro de
un lapso de tiempo determinado, en las condiciones especificadas. Este ensayo se aplica a
comprimidos y cápsulas con excepción de aquellos que estén diseñados como formas
farmacéuticas de liberación modificada (ver 530. Liberación de principios activos FA) y
comprimidos masticables.
En este ensayo la disgregación no implica disolución completa de la unidad o de su
principio activo. Disgregación completa se define como el estado en el que el residuo de la
unidad que quede sobre la malla metálica del aparato, excepto fragmentos insolubles de la
cubierta o de la cápsula, sea una masa blanda sin restos duros palpables.
Aparato

Comprimidos no recubiertos – Colocar un comprimido en cada uno de los seis tubos de la

93
Control de calidad de comprimidos____________________________________________

cesta, agregar los Discos e iniciar el movimiento vertical, emplear agua a 37,0 ± 2,0 °C
como medio de inmersión y un tiempo de 30 minutos, a menos que se especifique de otro
modo en la monografía correspondiente. Transcurrido dicho tiempo, levantar la cesta del
líquido y observar los comprimidos: todos los comprimidos deben haberse disgregado
completamente. Si sólo uno de los comprimidos no se disgregara completamente, repetir el
ensayo con seis comprimidos adicionales: los comprimidos cumplen con el ensayo si todos
los comprimidos adicionales se disgregan completamente.

Uniformidad de contenido
El peso no puede utilizarse como indicador de potencia a menos que la cantidad de
fármaco corresponda al 90-95% del peso total de las tabletas. Por tal razón, en las tabletas
con pequeñas concentraciones de fármaco una buena variación de peso no asegura una
buena uniformidad de contenido y viceversa. Para asegurar la potencia de tabletas de bajas
concentraciones del fármaco se lleva a cabo la prueba de uniformidad de contenido. La
uniformidad de contenido depende de: la uniformidad del fármaco en la mezcla del
granulado, segregación del polvo o granulados durante diferentes procesos de manufactura
y variación del peso de las tabletas.

Disolución
Como la prueba de desintegración no garantiza que la formulación libere el
fármaco, se realiza la prueba de disolución ya que los comprimidos deben primero
disolverse en el tracto gastrointestinal para luego absorberse. Frecuentemente la velocidad
de absorción de un fármaco es determinada por la velocidad de disolución de los
comprimidos. Para los fármacos que tienen buena absorción en el tracto GI (los ácidos)
deben disolverse rápidamente.
El estudio más confiable sería el de biodisponibilidad pero presenta inconvenientes,
por ejemplo, tiempo requerido, se necesita personal altamente calificado, poca precisión
entre las medidas y es necesario saber la fase adecuada de la enfermedad en la que se
deben realizar los ensayos.
Los objetivos de disolución son que el fármaco se libere lo más cercano al 100% y
que la velocidad de liberación del lote sea uniforme para que éstos sean clínicamente
efectivos.

94
Control de calidad de comprimidos____________________________________________

Los resultados se expresan como concentración del fármaco en el medio de

disolución respecto al tiempo o como la cantidad de fármaco remanente respecto al tiempo,
o el tiempo en que algún porcentaje del fármaco debe ser liberado, por ejemplo para
hidroclorotiazida, debe liberarse al menos el 60% a los 30 minutos de comenzado el
ensayo. La gran desventaja de este criterio es que no cuestiona la cantidad remanente
porque puede ocurrir que el 60% se libere a los 5 minutos y el 40% varias horas después o
nunca. Se recomienda utilizar el criterio de tiempo requerido para liberar del 80 al 90% del
fármaco.
La disolución se considera hoy como la prueba más importante que se realiza sobre
las formas farmacéuticas de dosificación sólidas.

Comprimidos de Aspirina

Estructura química

HO O
O CH3

O
C9H8O4 PM: 180

Función terapéutica
Analgésico, antifebril, antiinflamatorio.

Nombre químico
Ácido 2-(acetiloxi) benzoico.

Definición
Los Comprimidos de Aspirina deben contener no menos de 90,0 por ciento y no más de
110,0 por ciento de la cantidad declarada de C9H8O4 y deben cumplir con las siguientes
especificaciones.

95
Control de calidad de comprimidos____________________________________________

Sustancia de referencia
Aspirina SR-FA. Ácido salicílico SR-FA.

Conservación
En envase de cierre perfecto.

PRUEBAS DE IDENTIFICACIÓN
A- Reducir a polvo fino un comprimido de aspirina, calentar a ebullición con 50 ml de
agua durante 5 minutos, enfriar y agregar 1 ó 2 gotas de cloruro férrico (SR): se debe
desarrollar un color rojo violáceo. (El tratamiento de la droga con agua produce la
hidrólisis de la misma, acelerada por el calentamiento. Como consecuencia, aparece un
hidroxilo fenólico libre, el cual reacciona con Fe+3 para dar un complejo. Esta es una
reacción general de fenoles, puesto que da positivo con la mayoría de los fenoles, por lo
que este ensayo sólo indica la presencia de un fenol en solución).

PRUEBAS FARMACOTÉCNICAS
Prueba de disolución
Aparato 1: 50 rpm. (Cestillas)
Medio: Solución reguladora de acetato 0,05 M, preparada mezclando 2,99 g de acetato de
sodio trihidrato y 1,66 ml de ácido acético glacial con agua para obtener un litro de una
solución de pH 4,5± 0,05; 500 ml.
Tiempo: 30 minutos.
Cumplido el tiempo especificado, extraer una alícuota de cada vaso, filtrar y diluir las
mismas con Medio, si fuera necesario y determinar la cantidad de aspirina disuelta a partir
de las absorbancias en el UV a la longitud de onda del punto isosbéstico de la aspirina y
del ácido salicílico, 265± 2 nm, comparando con una Solución Estándar de concentración
conocida de Aspirina SR-FA, en el mismo medio. [NOTA: preparar la Solución Estándar
en el momento de su uso. Puede emplearse una cantidad de alcohol que no exceda el 1%
del volumen total de la Solución Estándar para disolver la sustancia de referencia antes de
diluirla con el Medio].
Tolerancia: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de Aspirina se debe disolver en
30 minutos.

96
Control de calidad de comprimidos____________________________________________

Para el Trabajo Práctico se prepararán 4 litros de Medio de disolución, cuando se

completen los 30 minutos de la prueba, se tomarán muestras de cada uno de los vasos y se
realizará una dilución 1/5 (tomar 2 ml y llevar a 10 ml con Medio).
La Solución Estándar se preparará pesando 20 mg de Aspirina SR-FA en un matraz de 10
ml, se agregará 0,1 ml de alcohol y se llevará a volumen con Medio. Tomar 1,0 ml y llevar
a 10,0 ml.

Uniformidad de unidades de dosificación

La uniformidad de unidades de dosificación puede realizarse mediante dos pruebas:

- Uniformidad de peso: cuando el producto a ensayar contiene 50 mg o más de un
principio activo el cual corresponde al 50% o más del peso de la unidad de la forma
farmacéutica.

- Uniformidad de contenido: cuando el principio activo está en una proporción

menor a la mencionada anteriormente.

La prueba correspondiente a Aspirina es la de uniformidad de peso.

Procedimiento: Seleccionar no menos de 30 unidades. Pesar exactamente y en forma
individual 10 comprimidos. A partir del resultado de la Valoración obtenido según se
indica en la monografía correspondiente calcular el contenido de principio activo en cada
uno de los 10 comprimidos.

Los criterios para la evaluación de los resultados se detallan en el capítulo 740.

Uniformidad de Unidades de Dosificación de la Farmacopea Argentina VII Ed.
La fórmula de cálculo del desvío Estándar Relativo (DER) es:

VALORACIÓN

97
Control de calidad de comprimidos____________________________________________

Es una valoración de tipo ácido base por retorno. Consiste en provocar la hidrólisis del
principio activo en medio de NaOH (valorado), acelerando la misma por calentamiento, y
valorar el exceso de NaOH con H2SO4 de concentración conocida. La diferencia entre el
NaOH agregado y el H2SO4 gastado en la valoración indica el número de equivalentes de
ingrediente farmacéutico activo (IFA) en la muestra.

COOH COO-
O O OH
+ 2 OH- + CH3COO- + H2O
CH3

De acuerdo a la ecuación química del proceso, la hidrólisis produce las sales sódicas de los
ácidos salicílico y acético, las cuales son neutralizadas hasta dar los respectivos ácidos
antes de llegar al punto final, por lo que cada molécula gramo de aspirina produce 2
moléculas gramo de productos valorables en las condiciones del ensayo.
Dada la pequeña acidez del hidroxilo fenólico del ácido salicílico, en medio de NaOH 0,5
N, que es el que se emplea para la hidrólisis, éste se encontrará al estado fenóxido. Sin
embargo, cuando se emplea fenolftaleína como indicador (se produce decoloración de la
misma al llegar al punto final) en el pH del intervalo de viraje de la misma y a
consecuencia de que el hidroxilo fenólico del ácido salicílico es poco ácido, éste estará al
estado de fenol, no fenóxido.
Estos cambios químicos no intervienen en el cálculo del peso equivalente de la droga,
puesto que se partió de un fenol y éste luego de ser transformado en fenóxido vuelve a ser
convertido en fenol.
En consecuencia, el peso equivalente de aspirina en este tipo de valoración será:
Peq= PM/2= 90
Para la valoración, debe pesarse exactamente alrededor del peso promedio de un
comprimido de Aspirina y transferirlo a un erlenmeyer, agregar 30,0 ml de NaOH 0,5 N
(SV) y calentar a ebullición suavemente la mezcla durante 10 minutos. Agregar
fenolftaleína (SR) y titular el NaOH en exceso con HSO 4 0,5 N (SV). Realizar una
determinación con un blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada ml de NaOH 0,5 N
equivale a 45,04 mg de C9H8O4 (Factor). Este ensayo se realiza por triplicado.

Cálculo del factor

98
Control de calidad de comprimidos____________________________________________

1000 ml de solución de NaOH-------------- 0,5 equivalentes de NaOH

1 ml de solución de NaOH -------------- x = 5 x 10-4 equivalentes de NaOH

1 equivalente de Aspirina ----------------- 90 g de Aspirina

5 x 10-4 equivalentes ----------------- x = 0,045 g de Aspirina

99
 ASPIRINA
COMPRIMIDOS
Definición - Los Comprimidos de Aspirina de-
ben contener no menos de 90,0 por ciento y no más
de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de
C9H8O4 y deben cumplir con las siguientes especifi-
caciones.
Sustancias de referencia - Aspirina SR-FA.
Ácido Salicílico SR-FA.
CONSERVACIÓN
En envases de cierre perfecto.
ENSAYOS
Identificación
A - Reducir a polvo fino un Comprimido de
Aspirina, calentar a ebullición con 50 ml de agua
durante 5 minutos, enfriar y agregar 1 ó 2 gotas de
cloruro férrico (SR): se debe desarrollar un color
rojo violáceo.
B - Pesar una cantidad equivalente a 500 mg de
aspirina a partir del polvo fino obtenido en la Pre-
paración madre de la muestra en Valoración.
Transferir a un recipiente apropiado, agregar 10 ml
de alcohol y mezclar durante varios minutos. Cen-
trifugar la mezcla, transferir el líquido sobrenadante
transparente a un erlenmeyer y evaporar hasta se-
quedad. Secar el residuo al vacío a 60 °C durante
1 hora: debe responder al ensayo de Identificación
A en Aspirina.
Ensayo de disolución <320>
Aparato 1: 50 rpm.
Medio: solución reguladora de acetato 0,05 M,
preparada mezclando 2,99 g de acetato de sodio
trihidrato y 1,66 ml de ácido acético glacial con
agua para obtener 1 litro de una solución de
pH 4,50 ± 0,05; 500 ml.
Tiempo: 30 minutos.
Cumplido el tiempo especificado, extraer una
alícuota de cada vaso, filtrar y diluir las mismas con
Medio, si fuera necesario y determinar la cantidad
de C9H8O4 disuelta a partir de las absorbancias en el
ultravioleta a la longitud de onda del punto isosbés-
tico de la aspirina y del ácido salicílico, 265 ± 2 nm,
comparando con una Solución estándar de concen-
tración conocida de Aspirina SR-FA, en el mismo
medio. [NOTA: preparar la Solución estándar en el
momento de su uso. Puede emplearse una cantidad
de alcohol que no exceda el 1 % del volumen total
de la Solución estándar para disolver la sustancia de
referencia antes de diluirla con Medio].
Tolerancia - No menos de 80 % (Q) de la can-
tidad declarada de C9H8O4 se debe disolver en
30 minutos.
Uniformidad de unidades de dosificación
<740>
Debe cumplir con los requisitos.
Límite de ácido salicílico libre
Sistema cromatográfico, Fase móvil y Diluyen-
te - Proceder según se indica en Valoración.
Solución estándar - Disolver una cantidad exac-
tamente pesada de Ácido Salicílico SR-FA en una
porción de la Preparación estándar empleada en la
Valoración, para obtener una solución de aproxi-
madamente 0,015 mg de ácido salicílico por ml.
Solución muestra - Emplear la Preparación
madre de la muestra preparada en Valoración.
Aptitud del sistema - Cromatografiar la Solu-
ción estándar y registrar las respuestas de los picos,
según se indica en Procedimiento: los tiempos de
retención relativos deben ser aproximadamente 0,7
para ácido salicílico y 1,0 para aspirina; la resolu-
ción R entre los picos de ácido salicílico y aspirina
no debe ser menor de 2,0; la desviación estándar
relativa de las respuestas de los picos de ácido sa-
licílico no debe ser mayor de 4,0 %.
Procedimiento - Inyectar por separado en el
cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente
10 µl) de la Solución estándar y la Solución mues-
tra, registrar los cromatogramas y medir las res-
puestas de los picos principales. Calcular el por-
centaje de ácido salicílico (C7H6O3) en los Com-
primidos de Aspirina, en relación a las respuestas
de los picos de ácido salicílico obtenidos a partir de
la Solución muestra y la Solución estándar. No
debe contener más de 0,3 %.
Control microbiológico de productos no obli-
gatoriamente estériles <90>
Debe cumplir con los requisitos para productos
terminados de administración oral.
VALORACIÓN
Sistema cromatográfico - Emplear un equipo
para cromatografía de líquidos con un detector
ultravioleta ajustado a 280 nm y una columna de
30 cm × 4,0 mm con fase estacionaria constituida
por octadecilsilano químicamente unida a partículas
porosas de sílice de 3 a 10 µm de diámetro. El
caudal debe ser aproximadamente 2,0 ml por minu-
to.
Fase móvil - Disolver 2g de
1-heptanosulfonato de sodio en una mezcla de
850 ml de agua y 150 ml de acetonitrilo y ajustar a
pH 3,4 con ácido acético glacial. Filtrar y desgasi-
ficar. Hacer los ajustes necesarios (ver Aptitud del
sistema en 100. Cromatografía).
Diluyente - Acetonitrilo y ácido fórmico (99:1).
Preparación estándar - Disolver una cantidad
exactamente pesada de Aspirina SR-FA en Diluyen-
100
te para obtener una solución de aproximadamente
0,5 mg por ml.
Preparación madre de la muestra - Pesar y re-
ducir a polvo fino no menos de veinte Comprimidos
de Aspirina. Pesar exactamente una cantidad equi-
valente a 100 mg de aspirina, transferir a un erlen-
meyer, agregar 20,0 ml de Diluyente y aproxima-
damente 10 perlas de vidrio. Agitar durante
10 minutos y centrifugar.
Preparación muestra - Diluir cuantitativamente
1 volumen exactamente medido de Preparación
madre de la muestra con 9 volúmenes de Diluyente.
Retener la porción remanente de la Preparación
madre de la muestra para el ensayo Límite de ácido
salicílico.
Aptitud del sistema (ver 100. Cromatografía) -
Cromatografiar la Preparación estándar y registrar
las respuestas de los picos según se indica en Pro-
cedimiento: el factor de asimetría no debe ser mayor
de 2,0; la desviación estándar relativa para inyec-
ciones repetidas no debe ser mayor de 2,0 %.
Procedimiento - Inyectar por separado en el
cromatógrafo volúmenes iguales (aproximadamente
10 µl) de la Preparación estándar y la Preparación
muestra, registrar los cromatogramas y medir las
respuestas de los picos principales. Calcular la
cantidad de C9H8O4 en los Comprimidos de Aspiri-
na, de acuerdo a la cantidad declarada.

101
 310. ENSAYO DE DISGREGACIÓN
Por medio de este ensayo se determina si la
forma farmacéutica se disgrega dentro de un lapso
de tiempo determinado, en las condiciones
especificadas. Este ensayo se aplica a
comprimidos y cápsulas con excepción de
aquellos que estén diseñados como formas
farmacéuticas de liberación modificada (ver 530.
Liberación de principios activos) y comprimidos
masticables.
En este ensayo la disgregación no implica
disolución completa de la unidad o de su principio
activo. Disgregación completa se define como el
estado en el que el residuo de la unidad que quede
sobre la malla metálica del aparato, excepto
fragmentos insolubles de la cubierta o de la
cápsula, sea una masa blanda sin restos duros
palpables.
Aparato (ver Figura) - Consta de un vaso de
precipitados de 1 litro donde se sumerge una cesta
que oscila verticalmente con una frecuencia
constante de 29 a 32 ciclos por minuto,
recorriendo una distancia de no menos de 5,3 cm
y no más de 5,7 cm. El volumen de líquido en el
recipiente debe ser tal que cuando la cesta se
encuentre en el punto más alto del recorrido
ascendente, la malla metálica permanezca al
menos 2,5 cm debajo de la superficie del líquido y
descienda a no menos de 2,5 cm del fondo del
recipiente cuando se encuentre en el punto más
bajo del recorrido descendente. El tiempo
requerido para llegar al punto más alto debe ser
igual al tiempo requerido para alcanzar el punto
más bajo y el cambio de dirección debe ser una
transición suave. La cesta se debe desplazar
verticalmente a lo largo de su eje sin desviarse.
Cesta - La cesta consta de seis tubos
transparentes de extremos abiertos, de
77,5 ± 2,5 mm de longitud, diámetro internó de
aproximadamente 21,5 mm y pared de
aproximadamente 2 mm de espesor. Los tubos se
mantienen en posición vertical por medio de dos
placas, cada una de aproximadamente 9 cm de
diámetro y 6 mm de espesor con seis orificios,
cada uno de aproximadamente 21,5 mm de
diámetro, equidistantes del centro de la placa y a
la misma distancia uno de otro. La malla
metálica, de acero inoxidable (con hilo de 0,602 a
0,655 mm de diámetro) y de trama cuadrada con
15,5 aberturas por cm2, se fija a la cara inferior de
la placa inferior. Las partes del aparato se
sostienen firmemente por medio de tres pernos
que pasan a través de las dos placas. El eje de la
cesta se suspende de modo apropiado del
dispositivo mecánico que proporcione el
movimiento vertical.
El diseño de la cesta puede modificarse
siempre que se mantengan las especificaciones
para los tubos de vidrio y el tamaño de la malla
metálica.
Discos - Cada tubo está provisto de un
cilindro, ranurado y perforado, de 9,50 ± 0,15 mm
de espesor y 20,70 ± 0,15 mm de diámetro. El
disco está construido de material plástico,
transparente y de densidad relativa entre 1,18 y
1,20. Entre ambas caras del cilindro se extienden
cinco orificios de 2 mm de diámetro, uno de ellos
pasa a través del eje del cilindro y los otros están
centrados a 6 mm del eje, en líneas imaginarias
perpendiculares al eje. En las paredes del cilindro
están tallados cuatro planos trapezoidales
idénticos, casi perpendiculares a las caras del
cilindro. La forma trapezoidal es simétrica, sus
lados paralelos coinciden con las caras del
cilindro y son paralelos a una línea imaginaria que
une los centros de dos orificios adyacentes a
6 mm del eje del cilindro. El lado paralelo del
trapezoide en la base del cilindro tiene una
longitud de 1,6 mm y su centro está ubicado a una
profundidad de 1,8 mm desde la circunferencia
del cilindro. El lado paralelo del trapezoide en la
parte superior del cilindró tiene una longitud de
9,2 mm y su centro está a una profundidad de
2,6 mm desde la circunferencia del cilindro.
Todas las superficies del disco son lisas. Los
discos deben emplearse sólo cuando se indique en
Procedimiento. En dichos casos luego de
introducir comprimido agregar un disco a cada
tubo, poner en funcionamiento el equipo y
continuar con el ensayo según se indica en
Procedimiento.
102
 Figura. Aparato para el ensayo de disgregación.

Procedimiento 60 minutos o por el tiempo especificado en la

Comprimidos no recubiertos - Colocar un monografía correspondiente.
comprimido en cada uno de los seis tubos de la
Comprimidos con cubierta entérica - Colocar
cesta, agregar los Discos e iniciar el movimiento
un comprimido en cada uno de los seis tubos de la
vertical, emplear agua a 37,0 ± 2,0 °C como medio
cesta y agregar los Discos. Si los comprimidos
de inmersión y un tiempo de 30 minutos, a menos
poseen un recubrimiento externo soluble, sumergir
que se especifique de otro modo en la monografía
la cesta en agua a temperatura ambiente durante
correspondiente. Transcurrido dicho tiempo,
5 minutos. Luego poner en funcionamiento el
levantar la cesta del líquido y observar los
equipo empleando fluido gástrico simulado (SR),
comprimidos: todos los comprimidos deben haberse
mantenido a 37,0 ± 2,0 °C, como líquido de
disgregado completamente. Si sólo uno de los
inmersión. Después de 2 horas, levantar la cesta del
comprimidos no se disgregara completamente,
líquido y observar los comprimidos: no deben
repetir el ensayo con seis comprimidos adicionales:
presentar evidencias de disgregación,
los comprimidos cumplen con el ensayo si todos los
resquebrajamiento o ablandamiento. Si dos o más
comprimidos adicionales se disgregan
comprimidos presentan evidencias de disgregación,
completamente.
resquebrajamiento o ablandamiento, repetir el
Comprimidos con cubiertas simples - Proceder ensayo con seis comprimidos adicionales: los
según se indica para Comprimidos no recubiertos. comprimidos cumplen con esta etapa si ninguno de
Poner en funcionamiento el aparato durante los comprimidos adicionales se disgregan

103
completamente. A continuación sumergir la cesta observará un abundante desprendimiento de
en fluido intestinal simulado (SR), mantenido a burbujas. Cuando la evolución de gas alrededor del
37,0 ± 2,0 °C, durante 60 minutos o por el tiempo comprimido o sus fragmentos haya cesado, el
especificado en la monografía correspondiente. comprimido debe haberse disuelto o disgregado
Levantar la cesta del líquido y observar los completamente. Repetir el procedimiento con cinco
comprimidos: todos los comprimidos deben comprimidos adicionales. El producto cumple con
disgregarse completamente. Si sólo uno de los el ensayo si los seis comprimidos ensayados se
comprimidos no se disgrega completamente, repetir disuelven o disgregan completamente dentro de los
el ensayo con seis comprimidos adicionales: los 5 minutos o en el tiempo especificado en la
comprimidos cumplen con en el ensayo si todos los monografía correspondiente.
comprimidos adicionales se disgregan
completamente.
Comprimidos sublinguales - Proceder según se
indica para Comprimidos no recubiertos. Observar
los comprimidos a los 2 minutos o al tiempo
especificado en la monografía correspondiente:
todos los comprimidos deben disgregarse. Si sólo
uno de los comprimidos no se disgrega
completamente, repetir el ensayo con seis
comprimidos adicionales: los comprimidos cumplen
con el ensayo si todos los comprimidos adicionales
se disgregan completamente.
Cápsulas rígidas - Proceder según se indica para
Comprimidos no recubiertos. Colocar una malla
metálica desmontable según se describe en Cesta
sobre la superficie de la placa superior de la cesta.
Observar las cápsulas a los 30 minutos o al tiempo
especificado en la monografía correspondiente:
todas las cápsulas deben disgregarse excepto los
fragmentos de la cápsula. Si sólo una de las
cápsulas no se disgregara completamente, repetir el
ensayo con seis cápsulas adicionales: las cápsulas
cumplen con el ensayo si todas las cápsulas
adicionales se disgregan completamente.
Cápsulas blandas - Proceder según se indica en
Cápsulas rígidas.
Comprimidos dispersables - Aplicar este ensayo
a aquellos comprimidos no recubiertos destinados a
dispersarse en agua antes de su administración.
Proceder según se indica para Comprimidos no
recubiertos. Observar los comprimidos a los
3 minutos o al tiempo especificado en la
monografía correspondiente empleando agua,
mantenida entre 19 y 21 °C, como líquido de
inmersión: todos los comprimidos deben
disgregarse. Si sólo uno de los comprimidos no se
disgregara o disolviera completamente, repetir el
ensayo con seis comprimidos adicionales: los
comprimidos cumplen con el ensayo si todos los
comprimidos adicionales se disgregan o se
disuelven completamente.
Comprimidos efervescentes - Transferir un
comprimido efervescente a un vaso de precipitados
que contiene 200 ml de agua entre 15 y 25 °C, se

104
 320. ENSAYO DE DISOLUCIÓN
Este ensayo se emplea para determinar el cápsula se coloca en un canastillo seco al comienzo
comportamiento de la disolución de los principios de cada ensayo. Cuando la unidad de dosificación
activos contenidos en una forma farmacéutica tiende a flotar se le puede enrollar unas pocas
sólida de uso oral, estableciendo un criterio de vueltas de un alambre inerte, para evitar que esto
evaluación de las propiedades físicas y ocurra. En estos casos se debe evitar que el
biofarmacéuticas del producto. Los métodos alambre sea colocado en forma ajustada lo que
descriptos se aplican en las monografías que podría interferir con los resultados. Se pueden
establecen un límite de principio activo disuelto emplear otros dispositivos para evitar la flotación,
bajo el título Disolución. siempre y cuando hayan sido debidamente
A menos que se especifique de otro modo en la validados. A menos que en la monografía
monografía correspondiente, este ensayo no se correspondiente se especifique otro valor, la
aplica a comprimidos cuyo rótulo indica que deben distancia entre el fondo del vaso y el canastillo se
masticarse antes de ingerirse. Cuando se declara debe mantener a 25 ± 2 mm durante el ensayo.
que un producto posee cubierta entérica y la
monografía correspondiente incluye un ensayo de
disolución o de disgregación que no es específico
para productos con cubierta entérica, se aplica el
ensayo para Productos de liberación retardada en
<530>. Liberación de principios activos, a menos
que se especifique de otro modo en la monografía
correspondiente.
Aparato 1 (ver Figura 1) - Consta de: un vaso
transparente provisto de una tapa, construido de
vidrio u otro material inerte, un eje metálico y un
canastillo cilíndrico. El vaso debe estar
parcialmente sumergido en un baño de agua que
permita mantener la temperatura dentro del vaso a
37,0 ± 0,5 °C durante el ensayo. Ninguna parte del
aparato, ni el área donde está instalado, debe
producir movimiento significativo, agitación o
vibración más allá de la debida al elemento de
agitación. El vaso es cilíndrico con fondo
semiesférico con una altura de 185 ! 25 mm, un
diámetro interior de 102 ± 4 mm y una capacidad
nominal de 1 litro. El vaso puede tener una tapa
para retardar la evaporación. El eje se coloca de
manera que su vertical no se separe más de 2 mm,
en cualquier punto, del eje vertical del vaso y rote
sin desviaciones significativas. El aparato posee
además, un dispositivo que permite seleccionar la Aparato 2 - Se trata básicamente del mismo
velocidad de rotación de los ejes de acuerdo a lo aparato descripto en Aparato 1, pero en este caso el
especificado en la monografía correspondiente y elemento de agitación es una paleta que se ajusta a
mantenerla dentro de ± 4 %. las especificaciones dadas en la Figura 2. La paleta
El eje y el canastillo deben ser de acero se coloca de tal modo que su eje vertical no se
inoxidable, tipo 316 o equivalente, según las separe más de 2 mm, en cualquier punto, del eje
especificaciones que se muestran en la Figura 1. A vertical del vaso y rote sin desviarse
menos que se especifique de otro modo en la significativamente. A menos que en la monografía
monografía correspondiente se debe emplear tela correspondiente se especifique otro valor, la
metálica de malla N° 40. Puede emplearse un distancia entre el borde inferior de la paleta y el
canastillo con una cubierta de oro de 2,5 "m de fondo del vaso se debe mantener a 25 ± 2 mm
espesor. Esta cubierta le otorga resistencia a la durante el ensayo. La paleta puede recubrirse con
corrosión especialmente cuando se emplean medios un material inerte apropiado. El comprimido o la
de disolución de pH ácido. El comprimido o la cápsula se coloca en el vaso, de modo que se

105
deposite en el fondo, antes de que comience la
rotación de la paleta. Cuando la unidad de
dosificación tiende a flotar se le puede enrollar unas
pocas vueltas de un alambre inerte, para evitar que
esto ocurra. En estos casos se debe evitar que el
Figura 2. Aparato 2 (las dimensiones son en mm).
Medio - El medio de disolución es preferentemente
agua desgasificada. Pueden emplearse, según las
características de solubilidad del principio activo o
de la formulación, soluciones reguladoras de pH 4 a
8 o ácido clorhídrico 0,001 a 0,1 N. El volumen
empleado es 900 ml pudiendo variar entre 500 y
900 ml. Si el medio es una solución reguladora,
ajustar el pH a ± 0,05 unidades del pH especificado
en la misma. Los gases disueltos pueden producir
burbujas que pueden modificar los resultados del
ensayo. En esos casos los mismos deben eliminarse
antes del ensayo. Para ello puede emplearse el
siguiente método: calentar el medio a 45 °C
aproximadamente, agitando suavemente, filtrar
inmediatamente aplicando vacío empleando un
filtro de 0,45 "m o porosidad menor, agitando
vigorosamente y continuar la agitación aplicando
vacío aproximadamente durante 5 minutos. Pueden
emplearse otras técnicas de desgasificación
validadas.
Tiempo - Si se especifican dos o más tiempos,
las muestras se retirarán sólo en los tiempos
especificados con una tolerancia de ± 2 %.
Muestreo individual -
Procedimiento - Este procedimiento se realiza
sobre seis unidades de la forma farmacéutica.
alambre sea colocado en forma ajustada lo que
podría interferir con los resultados. Se pueden
emplear otros dispositivos para evitar la flotación,
siempre y cuando hayan sido debidamente
validados.
Colocar en cada uno de seis vasos el volumen de
Medio especificado, colocar los vasos en el equipo,
equilibrar el Medio a 37,0 ± 0,5 °C y retirar los
termómetros. Colocar un comprimido o una
cápsula en cada vaso, teniendo cuidado de excluir
las burbujas de aire de la superficie de la unidad de
dosificación y de inmediato, iniciar la rotación del
elemento de agitación a la velocidad especificada
en la monografía correspondiente. Cumplido el
tiempo especificado, o a cada uno de los tiempos
establecidos, retirar una alícuota de una zona a una
distancia media entre la superficie del Medio y la
parte superior del canastillo o de la paleta rotatoria
y a no menos de 10 mm de la pared del vaso.
[NOTA: reemplazar las alícuotas retiradas para el
análisis con volúmenes iguales de Medio calentado
a 37 °C o, cuando se demuestra que la reposición de
medio no es necesaria, aplicar en los cálculos una
corrección por el cambio de volumen]. Mantener el
vaso cubierto durante el tiempo que dure el ensayo
y verificar la temperatura dentro de cada vaso a
intervalos apropiados. Filtrar y analizar las
alícuotas extraídas según se especifica en la
monografía correspondiente. [NOTA: emplear un
filtro inerte que no produzca adsorción del principio
activo o contenga sustancias extraíbles que
106
interfieran el análisis. Si se emplea un equipo con
toma de muestra automática; cada vez que se
introduzcan modificaciones en el equipo, es
necesaria la validación del mismo para demostrar
que no hay cambios durante el desarrollo del
ensayo].
Cuando la cubierta de la cápsula interfiere con
el análisis, extraer el contenido de no menos de seis
cápsulas y disolver las cubiertas de las cápsulas en
el volumen especificado de Medio. Realizar el
análisis según se especifica en la monografía
correspondiente, empleando la solución anterior
como blanco y hacer las correcciones necesarias.
El factor de corrección no debe ser mayor de 25 %
del contenido declarado.
Muestreo unificado -
Procedimiento - Emplear este procedimiento
cuando en la monografía correspondiente se
especifique un Procedimiento para muestreo
unificado. Proceder según se indica en Muestreo
.
individual pero combinar volúmenes iguales de las
alícuotas filtradas, extraídas de cada uno de los
vasos y emplear la muestra unificada como solución
muestra. Determinar la cantidad promedio de
principio activo disuelto en la muestra unificada.
Interpretación -
Muestreo individual - A menos que se
especifique de otro modo en la monografía
correspondiente, los requisitos se cumplen si la
cantidad de principio activo disuelto se ajusta a la
Tabla 1. En caso que los resultados no se ajusten al
límite especificado en E 1 continuar el ensayo con
E 2 y si no cumple con la exigencia de E 2 proseguir
hasta E 3 .. La cantidad, Q, es la cantidad de
principio activo disuelto, especificada en la
monografía correspondiente, expresada como un
porcentaje del contenido declarado. Los valores de
5, 15 y 25 % en la Tabla 1 corresponden a
porcentajes del contenido declarado de modo que
estos valores y Q están en los mismos términos.

Tabla 1. Aceptación para muestreo individual

Etapa Unidades ensayadas Criterios de aceptación
E1 6 Cada unidad no debe ser menor de Q # 5 %.
E2 6 El promedio de 12 unidades (E 1 # E 2 ) debe ser igual o mayor
de Q y ninguna unidad menor de Q $15 %.
E3 12 El promedio de 24 unidades (E 1 # E 2 # E 3 ) debe ser igual o
mayor de Q, no más de 2 unidades menores de Q $15 % y
ninguna unidad menor de Q $25 %.

Muestreo unificado - A menos que se Q, es la cantidad de principio activo disuelto,

especifique de otro modo en la monografía
correspondiente, los requisitos se cumplen si la
cantidad de principio activo disuelto en la muestra
unificada se ajusta a la Tabla 2. En caso de que los
resultados no se ajusten al límite especificado en E 1
continuar el ensayo con E 2 y si no cumple con la
exigencia de E 2 , proseguir hasta E 3 . La cantidad,
especificada en la monografía correspondiente,
expresada como un porcentaje del contenido
declarado. Los valores de 5 y 10 % en la Tabla 2
corresponden a porcentajes del contenido declarado
de modo que estos valores y Q están en los mismo
términos.

Tabla 2. Aceptación para muestreo unificado

Etapa Unidades ensayadas Criterios de aceptación
E1 6 Cada unidad no debe ser menor de Q # 10 %.
E2 6 La cantidad promedio disuelta (E 1 # E 2 ) debe ser igual o mayor
de Q # 5 %.
E3 12 La cantidad promedio disuelta (E 1 # E 2 # E 3 ) debe ser igual o
mayor de Q.

107
 1060. FRIABILIDAD Y DUREZA DE COMPRIMIDOS
Friabilidad de comprimidos Se considera aceptable una pérdida de peso máximo
Este ensayo se emplea para determinar que los de 1 %.
comprimidos no recubiertos, cuando se someten a Para comprimidos efervescentes y masticables,
estrés mecánico, no se dañen y/o muestren pueden aceptarse especificaciones diferentes de
evidencias de laminación o ruptura. friabilidad, ya que los mismos requieren
Aparato - Emplear un tambor transparente con condiciones especiales de envasado para evitar que
un diámetro interno de 286 mm y una profundidad se dañen.
aproximada de 39 mm, con superficies internas
Dureza de comprimidos
pulidas (ver Figura). Una de las caras del tambor
Este ensayo se emplea para determinar la dureza
permite introducir los comprimidos a ensayar. El
de los comprimidos medida por la fuerza necesaria
tambor se fija, a través de su eje horizontal, a un
para producir la ruptura de los mismos.
dispositivo que le imprime un movimiento rotatorio
Aparato - El aparato consta de dos brazos
de aproximadamente 25 rpm. De este modo, en
enfrentados uno con otro, uno de los cuales se
cada vuelta de tambor, los comprimidos ruedan o se
mueve en dirección al otro. Las superficies de los
deslizan y caen desde una altura de
brazos, donde se produce la ruptura, son planas,
aproximadamente 130 mm.
perpendiculares a la dirección del movimiento y
Procedimiento - Para comprimidos que pesen
mayores que la superficie de contacto del
hasta 0,65 g cada uno, tornar una muestra
comprimido. El aparato se calibra con la ayuda de
equivalente a 6,5 g; para comprimidos que pesen
un sistema cuya precisión es de 1 Newton.
más de 0,65 g, tomar una muestra de diez unidades
Procedimiento - Colocar el comprimido entre
y eliminar las partículas de polvo con la ayuda de
los dos brazos y aumentar la presión hasta que se
aire o un cepillo blando. Pesar la muestra de
produzca la ruptura. Realizar la medición sobre
comprimidos con exactitud y colocarla en el
diez comprimidos, teniendo la precaución de
tambor. Rotar el tambor 100 veces y retirar los
eliminar todos los fragmentos del comprimido antes
comprimidos. Eliminar las partículas de polvo con
de cada determinación. Orientar los comprimidos
la ayuda de aire o un cepillo blando. Si no se
siempre en la misma dirección con respecto a la
observan comprimidos rotos, pesarlos exactamente.
aplicación de la fuerza.
Interpretación de los resultados - Generalmente
Expresar el resultado como el valor promedio, el
el ensayo se realiza una sola vez. Si la pérdida de
máximo y el mínimo de las fuerzas medidas
peso es mayor a 1 %, repetir el ensayo dos veces y
expresadas en newtons. Indicar el tipo de aparato y,
calcular el promedio de las tres determinaciones.
cuando corresponda, la orientación del comprimido.

Figura. Aparato para la determinación de la friabilidad de comprimidos.

108
 740. UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN
La uniformidad de las unidades de dosificación
puede realizarse mediante dos ensayos:
Uniformidad de peso y Uniformidad de contenido.
Los requisitos para la Uniformidad de peso
deben aplicarse cuando el producto a ensayar
contiene 50 mg o más de un principio activo el cual
corresponde al 50 % o más del peso de la unidad de
la forma farmacéutica. La uniformidad en otras
unidades de dosificación que contienen principio
activo en una proporción menor a la mencionada
anteriormente debe demostrarse mediante
Uniformidad de contenido. Pero este último ensayo
se exige en todos los casos para: Comprimidos
recubiertos (excepto los de cubierta fílmica),
Sistemas transdérmicos, Suspensiones en envases
unitarios o contenidas en cápsulas blandas,
Aerosoles dosificadores y Supositorios.
Uniformidad de peso
Para determinar la uniformidad de unidades de
dosificación mediante uniformidad de peso,
seleccionar no menos de treinta unidades y proceder
según se indica para cada forma farmacéutica:
Comprimidos y Comprimidos con cubierta
fílmica - Pesar exactamente y en forma individual
diez comprimidos. A partir del resultado de la
Valoración obtenido según se indica en la
monografía correspondiente calcular el contenido
de principio activo en cada uno de los diez
comprimidos, asumiendo que dicho principio activo
está uniformemente distribuido.
Cápsulas rígidas - Pesar exactamente y en
forma individual diez cápsulas rígidas intactas,
teniendo cuidado de conservar la identidad de cada
unidad. Vaciar el contenido de cada cápsula. Pesar
exactamente las cápsulas vacías individualmente y
calcular para cada cápsula el peso de su contenido,
restando al peso original de la misma el peso de la
cápsula vacía. Calcular el contenido de principio
activo en cada una de las diez cápsulas, empleando
el resultado de la Valoración obtenido según se
indica en la monografía correspondiente, asumiendo
que dicho principio activo está uniformemente
distribuido.
Cápsulas blandas - Pesar exactamente y en
forma individual diez cápsulas intactas para obtener
el peso original de cada una, teniendo cuidado de
conservar la identidad de cada cápsula. Cortar las
cápsulas y extraer el contenido mediante el lavado
con un solvente apropiado. Dejar que el solvente
ocluido en las cápsulas se evapore a temperatura
ambiente durante aproximadamente 30 minutos;
evitando absorción o pérdida de humedad. Pesar
exactamente y en forma individual las cápsulas
vacías. Calcular el contenido neto de cada cápsula,
restando al peso original el peso de cada unidad
vacía. Calcular el contenido de principio activo en
cada una de las diez cápsulas, empleando el
resultado de la Valoración obtenido según se indica
en la monografía correspondiente, asumiendo que
dicho principio activo está uniformemente
distribuido.
Sólidos (incluyendo sólidos estériles) - Proceder
según se indica en Cápsulas rígidas.
Soluciones para inhalaciones – Proceder según
se indica en Cápsulas rígidas.
Soluciones orales y jarabes - Pesar exactamente
y en forma individual la cantidad de líquido que
drena en no más de 5 segundos de diez unidades. Si
fuera necesario tener en cuenta el volumen
equivalente después de determinar la densidad
aparente. Calcular el contenido de principio activo
en cada una de las diez unidades, empleando el
resultado de la Valoración obtenido según se indica
en la monografía correspondiente.
Uniformidad de contenido
Para la determinación de uniformidad de
unidades de dosificación mediante la valoración de
unidades individuales, seleccionar no menos de
treinta unidades y proceder según se indica:
Valorar diez unidades individualmente según se
indica en la Valoración, a menos que se indique de
otro modo en el Procedimiento para uniformidad
de contenido en la monografía correspondiente.
Cuándo la cantidad de principio activo en una
unidad de dosificación es menor que la requerida en
la Valoración, ajustar el grado de dilución de las
soluciones y/o el volumen de las alícuotas para que
la concentración de los principios activos en la
solución final sea del mismo orden que la obtenida
en la valoración; o, para el caso de una titulación, si
fuera necesario, emplear un titulante más diluido,
procurando emplear un volumen apropiado del
mismo (ver 780. Volumetría). Si se empleara
cualquiera de estas modificaciones en la Valoración
que establece la monografía correspondiente,
realizar los cambios apropiados en la fórmula y en
el factor de titulación.
Cuando se especifique un Procedimiento
especial para uniformidad de contenido en la
monografía correspondiente, se deben hacer las
correcciones necesarias de los resultados obtenidos
según se indica a continuación:
(1) Preparar una muestra con un número
suficiente de unidades para proporcionar la cantidad
de muestra requerida en la Valoración, más la
cantidad requerida para el Procedimiento para
109
Uniformidad de contenido especificado en la
monografía correspondiente. Reducir a polvo fino
los comprimidos o mezclar el contenido de las
cápsulas, suspensiones o sólidos en envases
monodosis para obtener una mezcla homogénea. Si
de esta manera no puede obtenerse una mezcla
homogénea, emplear solventes apropiados u otros
procedimientos para preparar una solución que
contenga todo el principio activo y emplear
alícuotas apropiadas de esta solución.
(2) Valorar separadamente porciones
exactamente medidas de la muestra: (a) según se
indica en la Valoración y (b) empleando el
Procedimiento especial para uniformidad de
contenido especificado en la monografía
correspondiente.
(3) Calcular el peso de principio activo
equivalente a una unidad de dosificación promedio,
empleando: (a) el resultado obtenido en la
Valoración y (b) el resultado obtenido por el
Procedimiento especial para uniformidad de
contenido especificado en la monografía
correspondiente.
(4) Calcular el factor de corrección, F, por la
fórmula siguiente:
F = A/P
en la cual A es el peso de principio activo
equivalente a una unidad de dosificación promedio,
obtenido en la valoración y P es el peso de principio
activo equivalente a una unidad de dosificación
promedio, obtenido por el Procedimiento especial
para uniformidad de contenido especificado en la
monografía correspondiente.
Si,
100 A # P ! " 10
A se encuentra dentro del intervalo de 85,0 a 115,0 %
el empleo de un factor de corrección no es válido.
(5) Una corrección válida puede aplicarse sólo si
F no es menor de 1,030 ni mayor de 1,100 o no
menor de 0,900 ni mayor de 0,970. Si F está
comprendido entre 0,970 y 1,030 no se requiere
ninguna corrección.
(6) Si F se encuentra entre 1,030 y 1,100 o entre
0,900 y 0,970; calcular el peso de principio activo
en cada unidad de dosificación, multiplicando cada
uno de los pesos hallados empleando el
Procedimiento especial para uniformidad de
contenido especificado en la monografía
correspondiente por el factor F.
Criterios
Aplicar los siguientes criterios, a menos que se
especifique de otro modo en la monografía
correspondiente.
(A) Si el promedio de los límites especificados
en la definición de concentración o potencia de
cada producto en la monografía correspondiente es
100,0 % o menos.
COMPRIMIDOS, COMPRIMIDOS RECUBIERTOS,
COMPRIMIDOS CON CUBIERTA FÍLMICA,
SUPOSITORIOS, SUSPENSIONES, SOLUCIONES ORALES
y JARABES, SÓLIDOS (INCLUYENDO SÓLIDOS
ESTÉRILES) y SÓLIDOS ESTÉRILES PARA USO
PARENTERAL - A menos que se especifique de otro
modo en la monografía correspondiente, los
requisitos para la uniformidad se cumplen si la
cantidad de principio activo en cada una de las diez
unidades de dosificación determinada empleando el
método de Uniformidad de peso o Uniformidad de
contenido se encuentra dentro del intervalo de 85,0
a 115,0 % del valor declarado y la desviación
estándar relativa menor o igual a 6,0 %.
Si una unidad está fuera de dicho intervalo y
ninguna unidad está fuera del intervalo de 75,0 a
125,0 % del valor declarado, si la desviación
estándar relativa es mayor a 6,0 % o si ambas
condiciones prevalecen, ensayar veinte unidades
adicionales. Los requisitos se cumplen si no más de
una unidad de las treinta unidades de dosificación
está fuera del intervalo de 85,0 a 115,0 % del valor
declarado, ninguna unidad está fuera del intervalo
de 75,0 a 125,0 % del valor declarado y la
desviación estándar relativa de no es mayor a
7,8 %.
CÁPSULAS, SISTEMAS TRANSDÉRMICOS y
SOLUCIONES PARA INHALACIÓN - A menos que se
especifique de otro modo en la monografía
correspondiente, los requisitos para la uniformidad
se cumplen si la cantidad de principio activo en no
menos de nueve de las diez unidades de
dosificación determinada empleando el método de
Uniformidad de peso o Uniformidad de contenido
del valor declarado, ninguna unidad está fuera del
intervalo de 75,0 a 125,0 % del valor declarado y la
desviación estándar relativa es menor o igual a
6,0 %.
Si dos o tres unidades de dosificación están
fuera del intervalo de 85,0 a 115,0 % del valor
declarado, pero no fuera del intervalo de 75,0 a
125,0 % del valor declarado, si la desviación
estándar relativa es mayor a 6,0 % o si ambas
condiciones prevalecen, ensayar veinte unidades
adicionales. Los requisitos se cumplen si no más de
tres unidades de las treinta unidades de dosificación
están fuera del intervalo de, 85,0 a 115,0 % del
valor declarado, ninguna unidad está fuera del
intervalo de 75,0 a 125,0 % del valor declarado y la
desviación estándar relativa no es mayor a 7,8 %.
AEROSOLES DOSIFICADORES - [NOTA: una
unidad de dosificación se define como el líquido
110
obtenido accionando la válvula, tantas veces como
se indique en el rótulo, para obtener la dosis
recomendada. Seguir las indicaciones de uso
indicadas en el rótulo. Para la obtención de la
unidad de dosificación del inhalador, proceder
según se indica en el ensayo para Uniformidad de
contenido de la dosis en 390. Ensayos
farmacéuticos para aerosoles.] A menos que se
especifique de otro modo en la monografía
correspondiente, los requisitos para la uniformidad
se cumplen si la cantidad de principio activo
liberado en no más de una de las diez unidades de
dosificación, determinada según el método de
Uniformidad de contenido cae fuera del intervalo de
75,0 a 125,0 % del valor declarado y ninguna
unidad está fuera del intervalo de 65,0 a 135,0 %
del valor declarado. Si dos o tres unidades de
dosificación se encuentran fuera del intervalo de
75,0 a 125,0 % del valor declarado, pero no fuera
del intervalo de 65,0 a 135,0 % del valor declarado,
ensayar veinte unidades adicionales. Los requisitos
se cumplen si no más de tres unidades de las treinta
unidades de dosificación están fuera del intervalo
de 75,0 a 125,0 % del valor declarado y ninguna
unidad está fuera del intervalo de 65,0 a 135,0 %
del valor declarado.
(B) Si el promedio de los límites especificados
en la definición de concentración o potencia de
cada producto en la monografía correspondiente es
mayor de 100,0 %.
(1) Si el valor del promedio de las unidades de
dosificación ensayadas es mayor o igual al
promedio de los límites especificados en la
definición de potencia en la monografía
correspondiente, los requisitos son los descriptos en
(A), excepto que las palabras valor declarado se
reemplazan por las palabras "valor declarado
multiplicado por el promedio de los límites
especificados en la definición de potencia en la
monografía correspondiente dividido 100".
(2) Si el valor promedió de las unidades de
dosificación ensayadas está entre 100 % y el
promedio de los límites especificados en la
definición de potencia en la monografía
correspondiente, los requisitos son los descriptos en
(A), excepto que las palabras valor declarado se
reemplazan por las palabras "valor declarado
multiplicador por el valor promedio de las unidades
de dosificación ensayadas (expresado como
porcentaje del valor declarado) dividido 100".
111
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H3C
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114
Protocolo de Análisis : Control de Calidad de Protocolo N°
Medicamentos
Producto: o Materia Prima
Código de Identificación: o Producto Intermedio
o Producto Terminado
Partida: Origen: Remito: Procedencia:
Lote:
Fecha Entrada LCC: Cantidad de Muestra: Fecha de Toma de
Muestra:
Aspecto y Características Generales del Producto:

Determinación Dato Obtenido Especificado Origen de la

Especificación
IDENTIFICACIÓN

PUREZA

VALORACIÓN

OBSERVACIONES:

Cuaderno N°: Analizado por: Muestreado por: Aprobación Final

Hoja N°: Firma: Firma:

Controlado por:
Fecha: Fecha:

115