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REVISAR
Editado por:
Anna Bogdanova,
Universidad de Zúrich, Suiza
Revisado por:
Drorit Neumann,
Universidad de Tel Aviv, Israel
Ángela Risso,
Universidad de Udine, Italia
Joachim Fandrey,
Universidad de Duisburg­Essen,
Alemania
*Correspondencia:
Constance T. Noguchi
connien@niddk.nih.gov
†La dirección actual:
Sukanya Suresh,
División de Endocrinología, Departamento de
Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad
de Indiana, Indianápolis, IN,
Estados Unidos
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
Fisiología de los glóbulos rojos,
una sección de la revista
Fronteras en fisiología
Recibido: 10 Septiembre 2019
Aceptado: 05 diciembre 2019
Publicado: 17 enero 2020
Citación:
Suresh S, Rajvanshi PK y Noguchi
CT (2020) Las múltiples facetas de la respuesta
fisiológica y metabólica de la
eritropoyetina.
Frente. Fisiol. 10:1534.
doi: 10.3389/fphys.2019.01534
Fronteras en Fisiología | www.frontiersin.org
publicado: 17 de enero de 2020
doi: 10.3389/fphys.2019.01534
Las múltiples facetas de la eritropoyetina
Respuesta fisiológica y metabólica
Sukanya Suresh† , Praveen Kumar Rajvanshi y Constance T. Noguchi*
Rama de Medicina Molecular, Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud,
Bethesda, Maryland, Estados Unidos
En los mamíferos, la eritropoyetina (EPO), producida en el riñón, es esencial para la eritropoyesis de
la médula ósea, y la inducción de hipoxia de la producción de EPO proporciona la importante respuesta
eritropoyética al estrés isquémico, como durante la pérdida de sangre y a gran altura. La eritropoyetina
actúa uniéndose a su receptor de superficie celular que se expresa en el nivel más alto en las células
progenitoras eritroides para promover la supervivencia, proliferación y diferenciación celular en la
producción de glóbulos rojos maduros. Además de la eritropoyesis de la médula ósea, la EPO provoca
respuestas de múltiples tejidos asociadas con la expresión del receptor de eritropoyetina (EPOR) en
células no eritroides tales como células neurales, células endoteliales y mioblastos del músculo
esquelético. Los modelos animales y celulares de estrés isquémico han sido útiles para dilucidar el
beneficio potencial de la EPO que afecta el mantenimiento y la reparación de varios órganos no
hematopoyéticos, incluidos el cerebro, el corazón y el músculo esquelético. La homeostasis metabólica
y de la glucosa se ve afectada por la administración endógena de EPO y eritropoyetina, en parte a
través de la expresión de EPOR en el tejido adiposo blanco.
En ratones obesos inducidos por dieta, la EPO protege contra la inflamación del tejido adiposo blanco
y da lugar a una respuesta específica de género en el control del peso asociada con la acumulación
de masa de grasa blanca. La regulación de la masa grasa por eritropoyetina está enmascarada en
ratones hembra debido a la producción de estrógenos. EPOR también se expresa en células del
estroma de la médula ósea (BMSC) y la administración de EPO en ratones da como resultado una
reducción del hueso independientemente del aumento del hematocrito. La reducción concomitante de
los adipocitos de la médula ósea y la proteína morfogénica ósea sugiere que la EPO alta inhibe la
adipogénesis y la osteogénesis. Estas respuestas multitejidas subrayan el potencial pleiotrópico de la
respuesta a la EPO y pueden contribuir a diversas manifestaciones fisiológicas que acompañan a la
anemia oa la respuesta isquémica ya los usos farmacológicos de la EPO.
Palabras clave: eritropoyetina, receptor de eritropoyetina, óxido nítrico, específico de género, obesidad, inflamación, hueso
Abreviaturas: ACTH, hormona adrenocorticotrópica; AKT, proteína quinasa B (PKB); ARNT, translocador nuclear de hidrocarburo
de arilo (HIF­1β); BMP, proteína morfogenética ósea; BMSC, células estromales de médula ósea; C2C12, línea celular de
mioblastos de ratón; EGLN1, factor 1 inducible por hipoxia familiar Egl­9 (PHD2); eNOS, óxido nítrico sintasa endotelial (NOS3);
EPAS1, proteína 1 del dominio PAS endotelial (HIF­2α); EPO, eritropoyetina; EPOR, receptor de eritropoyetina; ERK, quinasa
regulada por señal extracelular; ET­1, Endotelina­1; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; FIH­1, factor inhibidor de HIF­1;
GATA, proteína de unión a GATA; HIF, factor inducible por hipoxia; JAK, Janus quinasa; SMD, síndrome mielodisplásico; mEPOR­/­,
ratón knockout para el receptor de eritropoyetina; Myf­5, factor miogénico 5; MYF6, factor miogénico 6; MyoD, proteína de
determinación de mioblastos 1; NAD, dinucleótido de nicotinamida y adenina; NF­κB, potenciador de la cadena ligera kappa del
factor nuclear de las células B activadas; NO, óxido nítrico; PAX7, caja emparejada 7; PGC­1, coactivador 1­alfa del receptor
gamma activado por el proliferador de peroxisomas; PHD, prolil hidroxilasa; PI3K, Fosfoinositido 3­quinasa; POMC,
Proopiomelanocortina; PPARα, receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas; PRDM16, dominio PR que contiene 16;
RAW264.7, línea celular de macrófagos de ratón; Sirt1, Sirtuina 1; STAT, Transductores de señal y activadores de la transcripción;
TAL1, proteína 1 de leucemia linfocítica aguda de células T; U/kg, Unidades por kilogramo (dosis de EPO); UCP1, proteína
desacopladora 1; VHL, proteína de Von Hippel­Lindau; WSXWS, motivo de aminoácidos (triptófano­serina­X­triptófano­serina);
EpoRE, ratones con EPOR restringido al tejido eritroide; α­MSH, hormona estimulante de melanocitos alfa.
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Suresh et al. Facetas de la respuesta de la eritropoyetina

INTRODUCCIÓN

La eritropoyetina es la hormona que regula la producción diaria de 200 mil

millones de glóbulos rojos nuevos en el cuerpo humano. Los glóbulos rojos
son un recurso renovable con una vida útil limitada de aproximadamente
120 días, tienen un contenido de proteína intracelular de alrededor del 95%
de hemoglobina, una proteína globular tetramérica que se une al oxígeno
de manera cooperativa y funciona principalmente para transportar oxígeno
desde los pulmones a los tejidos. La unión de EPO a las células progenitoras
eritroides promueve su supervivencia, proliferación y diferenciación a
eritrocitos maduros. La producción de EPO es inducible por hipoxia y se
produce en las células intersticiales del riñón adulto (Kobayashi et al., 2017;
Anusornvongchai et al., 2018). En respuesta a la anemia, el estrés
isquémico o la gran altitud, se induce la producción de EPO (Pugh y
Ratcliffe, 2017) y estimula las células progenitoras eritroides en la médula
ósea para expandir el linaje eritroide, lo que aumenta notablemente la
eritropoyesis y la producción de glóbulos rojos maduros. Se requiere EPO
y EPOR en la superficie de las células progenitoras eritroides para la
producción de glóbulos rojos y los ratones con eliminación específica de
EPO o EPOR mueren durante el desarrollo embrionario de anemia severa
(Wu et al., 1995; Lin et al., 1996). Sin embargo, la expresión de EPOR no
FIGURA 1 | Efectos pleiotrópicos de la eritropoyetina. El alto nivel de EPOR en las células
está restringida al tejido eritroide. Esta revisión abordará la actividad de la
progenitoras eritroides explica la respuesta eritropoyética sensible en la médula ósea a la inducción
EPO en las células eritroides y en tejidos no hematopoyéticos seleccionados hipóxica de EPO. La expresión de EPOR determina la respuesta de EPO y la expresión más allá
que expresan la EPOR y las lecciones extraídas de los estudios en modelos del tejido eritroide proporciona una respuesta de EPO en tejidos no hematopoyéticos que

animales sobre los efectos protectores de la EPO en la lesión isquémica y incluyen lo siguiente: cerebro para una respuesta neuroprotectora y metabólica; sistema
cardiovascular para regular el tono vascular y el suministro de oxígeno en el endotelio y protección
la cicatrización de heridas, la regulación de la homeostasis metabólica,
en el corazón contra lesiones isquémicas; músculo esquelético para mantenimiento y
incluida la respuesta de la EPO específica de género y el hueso. reparación muscular; tejido adiposo blanco para la protección contra la inflamación asociada
remodelación (Figura 1). con la obesidad inducida por la dieta y la acumulación de masa grasa, particularmente
en hombres; y remodelación ósea.

ACCIÓN DE LA ERITROPOYETINA EN
CÉLULAS ERITROIDES
La eritropoyetina es una glicoproteína producida principalmente en el
hígado fetal y el riñón adulto para regular la producción de glóbulos rojos.
La EPO humana se codifica como un polipéptido de 193 aminoácidos con
un péptido señal de 27 aminoácidos NH2­terminal y tres sitios de
glicosilación enlazados a N potenciales; la escisión postraduccional de la
arginina carboxilo terminal da lugar a un polipéptido maduro de 165
aminoácidos para la EPO humana (Jacobs et al., 1985; Lin et al., 1985;
Recny et al., 1987). La EPO recombinante producida en células de ovario
de hámster chino produce una glicoproteína con un peso molecular al., 2015).
aparente de aproximadamente 34.000 que es biológicamente activa (Recny et al.,
Las1987).
células peritubulares intersticiales del riñón son las células productoras
La EPO recibió la aprobación en 1989 de la Administración de Drogas y
Alimentos de los EE. UU. para el tratamiento clínico de la anemia asociada
con la insuficiencia renal crónica debido a una producción insuficiente de
EPO, lo que ha mejorado notablemente el tratamiento de esta enfermedad
(Paoletti y Cannella, 2006; Jelkmann, 2013; Wright et al . ., 2015).
Sitios de producción de EPO Durante el
desarrollo de los mamíferos, las observaciones de la producción de EPO
en ratones sugieren que la EPO primero se expresa transitoriamente en las
células de la cresta neural durante la mitad de la gestación para estimular
la eritropoyesis primitiva del saco vitelino para el transporte de oxígeno en
los embriones en etapa intermedia (Malik et al., 2013) . ; Suzuki et al.,
2013; Hirano y Suzuki, 2019). A medida que avanza el desarrollo, el hígado
se convierte en el sitio de producción de EPO y eritropoyesis definitiva.
(Palis, 2014; Palis y Koniski, 2018). Se requiere EPO para la eritropoyesis
definitiva y la desactivación de EPO o EPOR en ratones provoca la muerte
en el útero alrededor del día 13,5 debido a la interrupción de la eritropoyesis
en el hígado fetal que produce anemia grave (Wu et al., 1995; Lin et al.,
1996 ) . En el último tercio de la gestación en el desarrollo de los mamíferos,
el sitio de producción de EPO cambia gradualmente al riñón, que se
convierte en el principal sitio de producción de EPO en el adulto (Zanjani
et al., 1981; Dame et al., 1998) y glóbulos rojos. la producción cambia del
hígado fetal a la médula ósea, el sitio de la hematopoyesis adulta (Ho et
de EPO y la inducción de la producción de EPO por hipoxia resulta
principalmente del aumento en el número de células que producen EPO
(Tan et al., 1991; Eckardt et al., 1993; Juul et al., 1998; Obara et al., 2008).
La expresión de EPO se detecta en tejidos más allá del hígado y los
riñones, incluidos el cerebro y las células neurales, el bazo, los pulmones
y la médula ósea (Fandrey y Bunn, 1993; Masuda et al., 1994; Marti et al.,
1996; Dame et al., 1998). ; Juul et al., 1998), pero no reemplaza la
regulación eritropoyética requerida proporcionada por el riñón. Curiosamente,
la sobreestabilización genética de la respuesta hipóxica en los osteoblastos
en ratones dio como resultado una expansión selectiva del linaje eritroide
que condujo al desarrollo de policitemia grave debido al alto nivel de
expresión de EPO en los osteoblastos en comparación con los niveles
relativamente más bajos de EPO inducidos por la hipoxia en los animales
de control ( Rankin et al., 2012).

Fronteras en Fisiología | www.frontiersin.org 2 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534

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Suresh et al.
La EPO es inducible por hipoxia La
producción de eritropoyetina responde a la hipoxia mediada por la unión
de HIF al elemento de respuesta hipóxica ubicado aguas abajo de la
región codificante en condiciones hipóxicas (Semenza, 2009). HIF es un
heterodímero entre HIF­α (HIF 1α, HIF­2α o HIF­3α) y HIF­1β (o ARNT),
y HIF­2α (o EPAS1) está particularmente asociado con la regulación de
EPO (Rankin et al., 2007) . ; Suzuki et al., 2017). Las hidroxilasas
dependientes de oxígeno, PHD y FIH­1 regulan a la baja la estabilidad/
actividad de HIF­α y proporcionan sensibilidad al oxígeno para la
regulación de HIF de la expresión de EPO (Jaakkola et al., 2001; Mahon
et al., 2001; Lando et al., 2002). En normoxia, HIF­α está marcado para
la degradación por hidroxilación de prolina, principalmente por PHD2
(Jaakkola et al., 2001), proporcionando un sitio de unión para VHL que
se dirige a HIF α para la ubiquitinación y la degradación del proteasoma
(Ohh et al., 2000; Ang et al., 2002; Minamishima et al., 2008; Takeda et
al., 2008; Kobayashi et al., 2016). Con oxígeno reducido, HIF­α se
estabiliza y el aumento de HIF­2α en las células renales productoras de
EPO regula al alza la expresión génica de EPO (Semenza, 2009). La
asparaginil hidroxilasa, FIH­1, se une al dominio de transactivación de
HIF α en normoxia e inhibe la transactivación de HIF­α mediante la
hidroxilación del residuo de asparagina en el dominio de transactivación
carboxi­terminal y bloquea las interacciones con las proteínas
coactivadoras (Mahon et al., 2001; Lando et al . , 2002).
Se han identificado mutaciones en VHL, PHD2 y HIF­2α en pacientes
con eritrocitosis familiar. La población de Chuvash de la Federación Rusa La disponibilidad de EPO humana recombinante facilitó el descubrimiento
está asociada con una alta prevalencia de policitemia debido a la mutación de la respuesta de EPO en tejido no hematopoyético. Estos incluyen las
del gen VHL que reduce la degradación de HIF­2α dependiente de
oxígeno y aumenta la producción de EPO (Ang et al., 2002; Pastore et
al., 2003). Las mutaciones en HIF 2α o en el gen EGLN1 que codifica
PHD2 también dan lugar a eritrocitosis asociada con una mayor
producción de EPO (Percy et al., 2006, 2008).
Regulación del gen EPOR en el linaje eritroide El receptor de
eritropoyetina
se expresa en el nivel más alto en las células progenitoras eritroides en
la etapa de unidad formadora de colonias eritroide (CFU­E) que se vuelve
la más sensible a los cambios en el nivel de EPO (Broudy et al., 1991 ) .
La EPO es necesaria para la supervivencia de las células progenitoras
eritroides a medida que las células se diferencian de las progenitoras
eritroides tempranas o se transforman en CFU­E. Los ratones que
carecen de EPO o su receptor mueren en el útero el día 13,5 debido a
una anemia grave (Wu et al., 1995; Lin et al., 1996). La unión de EPO a
su receptor en las células progenitoras eritroides aumenta la expresión
de los factores de transcripción eritroides, GATA1 y la proteína hélice­
bucle­hélice básica, TAL1, que a su vez transactivan la expresión de
EPOR; por tanto, la EPO regula la expresión de su propio receptor (Zon
et al., 1991; Kassouf et al., 2010; Rogers et al., 2012). La región del
promotor EPOR contiene sitios de unión conservados para el factor de
transcripción Sp1 ubicuo y GATA1 (AGATAA) y en los 5 sitios de unión
TAL1 de la región transcrita no traducida 3 E­box (CAGCTG) (Figura
2A ) . La unión de EPO en la etapa BFU­E del progenitor eritroide
temprano con EPOR de bajo nivel induce a GATA1 y TAL1 a activar el
programa eritroide que incluye EPOR. EPOR está regulado a la baja con
progresión de
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Facetas de la respuesta de la eritropoyetina
diferenciación eritroide y no se detecta en los reticulocitos (Broudy et al.,
1991).
Estructura y señalización de EPOR El receptor de
eritropoyetina es un miembro de la superfamilia de receptores de
citoquinas de clase I que contiene un motivo WSXWS en el dominio
extracelular, un dominio transmembrana único, un dominio citoplasmático
que carece de actividad de tirosina quinasa y se asocia con la quinasa
JAK, y forma complejos que son homodimérico, heterodimérico o
heterotrimérico (Bazan, 1990; Liongue et al., 2016). La unión de EPO a
su complejo de receptor homodimérico acerca a las cinasas JAK2
asociadas al citoplasma, lo que permite la transfosforilación de JAK, la
fosforilación del receptor y la fosforilación y activación de STAT y otras
vías de señalización aguas abajo, incluidas AKT y ERK1/2 (Witthuhn et
al., 1993) . ; Miura et al., 1994; Watowich, 2011; Kuhrt y Wojchowski,
2015).
Las subunidades STAT5 fosforiladas, STAT5A y STAT5B, se dimerizan
y trasladan al núcleo para activar la expresión de genes seleccionados
(Socolovsky et al., 2001).
RESPUESTA DE EPO MÁS ALLÁ DE ERITROIDES
CÉLULAS
células endoteliales y el sistema cardiovascular, las células neurales y el
cerebro, los mioblastos y el músculo esquelético, los adipocitos y los
depósitos de grasa, y los huesos (; McGee et al., 2012; Zhang et al.,
2014; Hiram­Bab et al., 2017; Figura 1).
Respuesta de la EPO endotelial La actividad
de la eritropoyetina más allá de la eritropoyesis se observó por primera
vez en las células endoteliales. Los cultivos de células endoteliales
primarias de vena umbilical humana y capilar suprarrenal bovino
exhibieron unión a EPO y respuesta proliferativa y quimioatrayente
dependiente de la dosis a EPO, y EPOR se expresa en células
endoteliales (Anagnostou et al., 1990, 1994 ). Antes de la muerte en el
útero, los ratones que carecen de EPO o EPOR presentan defectos
angiogénicos que incluyen redes vasculares disminuidas (Kertesz et al., 2004).
En las células endoteliales, la sintasa de óxido nítrico (NO) endotelial
(eNOS o NOS3) produce NO para regular el tono vascular y la presión
arterial. La estimulación con EPO de las células endoteliales activa la
producción de eNOS y NO, particularmente con oxígeno reducido
(Beleslin­Cokic et al., 2004, 2011). Los ratones transgénicos que expresan
un alto nivel de EPO humana con un hematocrito de aproximadamente
el 80% también presentan un nivel de eNOS y una producción de NO
marcadamente aumentados (Ruschitzka et al., 2000). La inducción de
EPO por hipoxia o estrés isquémico estimula la producción de glóbulos
rojos para mejorar el suministro de oxígeno y aumentar el transporte de
oxígeno desde los pulmones a los tejidos. Sin embargo, el aumento de la
producción de glóbulos rojos requiere una mayor proliferación y
diferenciación de las células progenitoras eritroides en la médula ósea (y
el bazo en ratones) para expandir el linaje eritroide. La inducción de NO
estimulada por EPO proporciona el potencial para una respuesta aguda
que regula el tono vascular y mejora el suministro de oxígeno.
3 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534
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Suresh et al. Facetas de la respuesta de la eritropoyetina

FIGURA 2 | Expresión del gen reportero EPOR en ratones transgénicos. (A) La región promotora proximal del gen EPOR humano que se extiende hasta el sitio de inicio de la traducción con ATG en +135 en
el gen EPOR humano, contiene sitios de unión reguladores conservados para las proteínas GATA (AGATAA) y Sp1 (CCGCCC), y 3­E ­cajas (CAGCTG) en la región transcrita no traducida 5 que
puede unirse a factores de transcripción de hélice básica­bucle­hélice, como TAL1 eritroide y factores de transcripción de músculo esquelético Myf5 y MyoD. (B) Los ratones transgénicos que contienen la
región promotora proximal de EPOR humana que se extiende 1778 pb 5 del sitio de inicio de la transcripción que impulsa el gen indicador de β­galactosidasa muestran expresión de EPOR en el cerebro
embrionario en el día embrionario E9.5 (de Liu et al., 1997 , con permiso). (C) Expresión del gen informador en el día embrionario 12,5 (izquierda) y el día embrionario 13,5 (derecha) en los arcos
viscerales, la base de las extremidades, las regiones de las costillas intercostales y el hígado fetal (de Ogilvie et al., 2000, con autorización ) .

La estimulación con eritropoyetina de las células endoteliales aumenta
la secreción de ET 1 que puede exacerbar los efectos vasculares adversos
(Carlini et al., 1993; Barhoumi et al., 2014). Los ratones que expresan un
alto nivel de EPO humana transgénica con un hematocrito elevado y una
mayor producción de NO también tienen niveles elevados de ET­1, pero no
muestran hipertensión (Ruschitzka et al., 2000). La exposición al inhibidor
de la NO sintasa (éster metílico de N­nitro­L­arginina) disminuye la
producción de eNOS de NO, aumenta la vasoconstricción y la hipertensión,
y disminuye la supervivencia de estos ratones, mientras que el tratamiento
previo con el antagonista del receptor ET(A) (darusentan) mejora la
supervivencia, lo que indica que el aumento de la producción de NO en
estos ratones suprime los efectos adversos asociados con el aumento de
ET­1 (Quaschning et al., 2003).
EPO y cardioprotección Durante el desarrollo
embrionario, los ratones que carecen de señalización de EPO exhiben
hiperplasia ventricular que indica un defecto en la proliferación y expansión
del miocardio (Wu et al., 1999; Yu et al., 2001). En estudios de corazones
adultos aislados de roedores, la EPO promovió la cardioprotección en la
lesión por reperfusión de isquemia (Cai et al., 2003; Parsa et al., 2003) y la
administración de EPO en conejos fue cardioprotectora del infarto de
miocardio (Cai y Semenza, 2004). En ratas adultas, la administración de
EPO inmediatamente después de un infarto de miocardio redujo el tamaño
del infarto y mejoró la función cardíaca relacionada con la neovascularización cerebro (Masuda et al., 1993; Digicaylioglu et al., 1995; Morishita et al.,
(Van Der Meer et al., 2005). Además, el tratamiento con EPO en un modelo
de rata para la insuficiencia cardíaca crónica sugirió que el tratamiento con
EPO a largo plazo estimuló la búsqueda de células progenitoras endoteliales
para inducir la neovascularización (Westenbrink et al., 2006). El tratamiento
semanal retrasado con EPO que comenzó 7 días después de la oclusión
coronaria en ratas resultó en una reducción de las lesiones y mejoró la
función cardíaca asociada con las células progenitoras endoteliales
movilizadas (Prunier et al., 2007). Los efectos cardioprotectores de la EPO
están mediados por la inducción de la producción endotelial coronaria de
NO y requieren la activación de eNOS (Mihov et al., 2009). En ratones
genéticamente modificados con EPOR restringido a células hematopoyéticas
y endoteliales, se observó cardioprotección de EPO en lesiones agudas por
isquemia y reperfusión en el corazón (Teng et al., 2011a). La cardioprotección
fue comparable a la observada en los ratones de tipo salvaje, pero no en
los ratones knockout para eNOS, lo que proporciona evidencia de que la
expresión de EPOR en las células endoteliales fue suficiente para la
protección de EPO en la lesión por isquemia por reperfusión en el corazón
y que se requiere la activación de eNOS y una mayor producción de NO
( Teng et al., 2011a). Además, el hematocrito alto asociado con el
tratamiento crónico con EPO podría contrarrestar el efecto cardioprotector de la EPO.
EPO y neuroprotección La expresión del
receptor de eritropoyetina en neuronas y ubicaciones seleccionadas en el
1997) combinada con la producción de EPO en

Fronteras en Fisiología | www.frontiersin.org 4 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534

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Suresh et al.
astrocitos y neuronas de manera inducible por hipoxia (Masuda et al., 1994; Marti
et al., 1996) proporcionan evidencia de la señalización de EPO en el otro lado de
la barrera hematoencefálica. Durante el desarrollo del ratón, el cerebro expresa
un alto nivel de EPOR a mitad de la gestación, localizado mediante la expresión
del gen reportero, y los ratones que carecen de EPOR presentan adelgazamiento
del neuroepitelio, células progenitoras neurales reducidas con mayor sensibilidad
a la hipoxia y aumento de la apoptosis cerebral antes de la muerte embrionaria
debida a a anemia severa (Liu et al., 1997; Yu et al., 2002; Figura 2B). Los ratones
con expresión de EPOR restringida al tejido hematopoyético y endotelial y los
ratones con deleción específica de EPOR en las células neurales no muestran
defectos morfológicos graves, pero muestran una reducción de la proliferación y
viabilidad de las células neurales y una mayor susceptibilidad al daño por
glutamato y al accidente cerebrovascular (Tsai et al., 2006) . ; Chen et al., 2007).
Por el contrario, la infusión de EPO en el cerebro de un roedor adulto aumenta el
número de interneuronas recién generadas (Shingo et al., 2001). En modelos
animales de lesión cerebral, el preacondicionamiento con infusión de EPO protege
contra la isquemia o la oclusión de la arteria cerebral media, discapacidad de
aprendizaje inducida y muerte neuronal (Sadamoto et al., 1998; Sakanaka et al.,
1998; Bernaudin et al., 1999). En un modelo de roedores de hipoxia/isquemia
neonatal, la protección de EPO se relacionó con la revascularización cerebral y
la neurogénesis (Iwai et al., 2007).
Para la aplicación clínica de EPO para lesiones isquémicas, un ensayo clínico
de Fase I para el tratamiento con EPO de accidentes cerebrovasculares
isquémicos proporcionó evidencia de la seguridad y eficacia potencial que mostró
una asociación con una mejora en el resultado clínico al cabo de 1 mes
(Ehrenreich et al., 2002) . Un ensayo clínico de Fase II/III siguiente del tratamiento
con EPO en el accidente cerebrovascular isquémico agudo trató a 460 pacientes
con EPO o placebo. Inesperadamente, el 63 % recibió activador tisular del
plasminógeno recombinante para el tratamiento de la trombólisis sistémica que
no estaba aprobado para su uso en el accidente cerebrovascular isquémico en el
momento del ensayo de Fase I. Efectos favorables de la EPO
no se demostraron y la tasa de mortalidad general fue 1,8 veces mayor en el
grupo de EPO que en el grupo de placebo (Ehrenreich et al., 2009). Análisis de
subgrupos adicionales que incluyeron biomarcadores posteriores al accidente
cerebrovascular sugirieron que los pacientes con accidente cerebrovascular
isquémico que no recibieron trombólisis probablemente se beneficiaron del
tratamiento con EPO (Ehrenreich et al., 2009, 2011). Este ensayo alemán
multicéntrico de accidente cerebrovascular con EPO negativo subraya la
complejidad que plantea el estándar de atención y las dificultades para traducir
los resultados positivos de los estudios en animales a la clínica.
Receptores alternativos de EPO y derivados de EPO El alto
hematocrito
resultante de la administración crónica de EPO, particularmente en dosis altas,
está asociado con efectos adversos como hipertensión y tromboembolismo y
podría contrarrestar los efectos neuroprotectores y cardioprotectores de la EPO.
El potencial para activar la respuesta protectora de EPO/EPOR en tejido no
hematopoyético a través de un receptor de EPO alternativo o un mimético de
EPO sin aumentar la actividad eritropoyética y el hematocrito es de particular
interés. Se ha propuesto un receptor de EPO alternativo para tejidos no
hematopoyéticos como el cerebro y el corazón, que consiste en un heterodímero
entre EPOR y el receptor beta común (βc), también miembro de la clase I de
citoquinas.
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Facetas de la respuesta de la eritropoyetina
superfamilia de receptores y compartida por los receptores del factor estimulante
de colonias de granulocitos y macrófagos y las interleucinas 3 y 5 (Jubinsky et al.,
1997; Brines et al., 2004). Se propone que la protección de EPO en un modelo
de colitis experimental en ratones esté mediada por la activación del heterodímero
del receptor EPOR/βc (Nairz et al., 2017). El papel del receptor βc en la respuesta
a la EPO es controvertido y se carece de evidencia de interacción directa entre
EPOR y el receptor βc. En células SH Sy5y y PC12 neurales sensibles a EPO, el
receptor βc está por debajo del nivel de detección, y en el cerebro de rata, el
receptor βc no se colocaliza con EPO o EPOR (Nadam et al., 2007; Um et al.,
2007 ) . Además, la cardioprotección en ratones por darbepoetina, un derivado
de EPO de acción prolongada, no requirió el receptor βc (Kanellakis et al., 2010).
Los análisis biofísicos muestran que los dominios extracelulares de EPOR y el
receptor βc no interactúan directamente en presencia o ausencia de EPO (Cheung
Tung Shing et al., 2018), y el papel del receptor βc en la respuesta de EPOR a
EPO sigue siendo incierto.
Otros receptores de unión a EPO propuestos incluyen el receptor Ephrin B4 en
células cancerosas y el receptor de citoquinas huérfanas CRLF3 en células
neurales de insectos (Pradeep et al., 2015; Hahn et al., 2017).
Se han propuesto derivados de eritropoyetina que pueden promover efectos
protectores de tejidos no hematopoyéticos, especialmente neuroprotección y
cardioprotección, sin estimular la eritropoyesis, para unirse a receptores de EPO
alternativos tales como el heterodímero del receptor EPOR/βc. Estos incluyen
asialoeritropoyetina, EPO carbamilada, ARA 290 [cibinetida; péptido de superficie
de hélice B (péptido de 11 aminoácidos derivado de la secuencia de EPO)], y
EV­3 recombinante (una EPO derivada de una variante empalmada con el exón
3 eliminado) (Erbayraktar et al., 2003; Brines et al., 2004 , 2008 ; Fiordaliso et al.,
2005; Robertson et al., 2013; Bonnas et al., 2017). Los estudios clínicos exploraron
la seguridad y el uso de EPO y EPO carbamilada para aumentar los niveles de
frataxina para el tratamiento de la ataxia de Friedreich
(Boesch et al., 2014; Egger et al., 2014; Santner et al., 2014). El tratamiento con
ARA 290 en ensayos de fase 2 para la pérdida de fibras nerviosas pequeñas
asociada a la sarcoidosis mostró una mayor abundancia de fibras nerviosas
corneales y dolor neuropático después de 28 días de tratamiento (Dahan et al.,
2013; Culver et al., 2017). Otro ensayo de fase 2 se centró en el beneficio
potencial del tratamiento con ARA 290 en sujetos con diabetes tipo 2 para la
neuropatía y el control metabólico (Brines et al., 2015). Estos derivados de EPO
sugieren el potencial para activar terapéuticamente la actividad protectora de
tejidos asociada con EPO mientras minimizan el riesgo atribuido a aumentos en
la eritropoyesis y el hematocrito.
La expresión del gen del reportero de la respuesta de EPO
del músculo esquelético en ratones transgénicos durante el desarrollo reveló que
la expresión de EPOR compartía un parecido con el patrón de expresión en el
músculo en desarrollo asociado con los factores de transcripción muscular de
hélice básica­bucle­hélice que se unen a la caja E, MyoD y Myf­5, localizándose
en el arcos viscerales, miembro anterior proximal y área intercostal (Sadamoto et
al., 1998; Figura 2C).
Las células satélite primarias aisladas de músculo esquelético humano y de ratón
expresan EPOR (Ogilvie et al., 2000; Rundqvist et al., 2009).
Al igual que las células progenitoras eritroides, la EPO aumenta la proliferación
de mioblastos C2C12 e induce la expresión de EPOR que disminuye con la
diferenciación celular (Ogilvie et al., 2000). expresión EPOR
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está regulado por GATA3, GATA4 y TAL1, y también puede ser transactivado
por MyoD y Myf­5 (Ogilvie et al., 2000; Wang et al., 2012). La EPO estimula la
proliferación y supervivencia de mioblastos, aumenta GATA4 y TAL1 que
retardan la diferenciación miogénica, mediada en parte por la actividad de
Sirt1, e inhibe la expresión de miogenina asociada con la diferenciación de
mioblastos y la formación de miotubos (Wang et al., 2012) . Se demostró una
supervivencia mejorada mediante el trasplante de mioblastos que sobreexpresan mitocondrial (Wang et al., 2013a). Además, los ratones con una producción
EPOR en el músculo esquelético (Jia et al., 2009). En el músculo esquelético,
las células satélite Pax­7+ pueden autorrenovarse o diferenciarse en células
progenitoras musculares comprometidas Myf5+ que contribuyen al crecimiento,
mantenimiento y reparación del músculo esquelético (Kuang et al., 2007).
Los ratones que expresan EPO humana altamente transgénica han aumentado
las células satélite Pax­7+ del músculo esquelético y los mioblastos primarios
aislados han aumentado la proliferación en cultivo en comparación con los
cultivos de tipo salvaje (Jia et al., 2012). Estos ratones sometidos a lesión del
músculo esquelético exhibieron una mejor reparación y recuperación muscular
y una mayor carga máxima tolerada por el músculo aislado. Por el contrario,
EpoRE tiene menos células satélite Pax­7+ y los mioblastos primarios aislados
de ratones EpoRE no proliferan en cultivo, y en la lesión del músculo
esquelético, estos ratones muestran un retraso en la reparación y recuperación
del músculo, y una carga máxima tolerada reducida por el músculo aislado (Jia
et al., 2012).
Además, el tratamiento con EPO aumenta las células satélite Pax­7+ y
promueve la reparación y recuperación de la lesión del músculo esquelético
(Jia et al., 2012). Los mioblastos del músculo esquelético produjeron EPO
endógena que aumentó con poco oxígeno, y los ratones transgénicos con un
alto contenido de EPO humana transgénica exhibieron EPO de ratón y una
expresión elevada de EPO humana en los mioblastos primarios, lo que aumentó
la posibilidad de una respuesta de EPO autocrina en el músculo esquelético (Jia etresistencia
La eliminación transgénica de los niveles de EPO circulante no mostró ningún
cambio en la expresión del gen EPOR en el músculo esquelético de ratón
(Hagström et al., 2010; Mille­Hamard et al., 2012).
En humanos, una sola inyección de EPO aumentó el ARNm del factor
regulador miogénico MYF6 (Lundby et al., 2008) y el tratamiento con EPO
aumentó el contenido de PAX7 y MYOD1 en las células satélite humanas
(Hoedt et al., 2016), lo que sugiere un papel para la EPO y su receptor en el
desarrollo o remodelación muscular. La administración de EPO también mejoró
la fosforilación oxidativa mitocondrial muscular y la capacidad de transporte de
cadenas de electrones después de 8 semanas de tratamiento (Plenge et al.,
2012). La estimulación de EPO en mioblastos C2C12 aumentó la fosforilación
de JAK2, STAT5 (Sadamoto et al., 1998) y AKT (Jia et al., 2009), y los ratones
que expresaban niveles elevados de EPO en el músculo esquelético mediante
transferencia de genes también mostraron una mayor fosforilación de AKT
(Hojman et al. , 2009).
En humanos, una sola inyección de EPO seguida de ejercicio no fue suficiente
para activar la vía de AKT en el músculo esquelético (Lamon et al., 2016).
EPO y tipo de fibra muscular esquelética Los músculos
esqueléticos de los vertebrados contienen principalmente dos tipos de miofibras
musculares, tipo I (contracción lenta) y tipo II (contracción rápida) que difieren
en su función, densidad mitocondrial y propiedades metabólicas (Zierath y
Hawley, 2004 ) . Las fibras musculares tipo I contienen una alta concentración
de mitocondrias y alta capacidad oxidativa, y exhiben resistencia a la fatiga y
duración prolongada de la actividad muscular (Zierath y Hawley, 2004).
Endógeno
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EPO contribuye al tipo de miofibras musculares. En ratones EpoRE con
actividad EPO restringida al tejido eritroide, los músculos esqueléticos exhiben
menos fibras musculares tipo I y actividad mitocondrial reducida (Wang et al.,
2013a). Por el contrario, los músculos esqueléticos de ratones transgénicos
con alta producción de EPO con alta producción de EPO transgénica muestran
un aumento en la proporción de fibras musculares tipo I y una mayor actividad
alta de EPO muestran un tiempo de retención de posición prolongado en una
rejilla de alambre invertida, lo que sugiere que la EPO elevada da como
resultado una mejor respuesta muscular a la fatiga (Jia et al., 2012). PGC­1α
se expresa principal y preferentemente en fibras musculares tipo I y activa la
biogénesis mitocondrial y el metabolismo oxidativo en ratones (Lin et al., 2002).
El tratamiento con EPO de cultivos primarios de mioblastos esqueléticos
aumenta la expresión génica de la biogénesis mitocondrial, incluido el PGC­1α,
el aumento del citocromo C y la tasa de consumo de oxígeno que pueden
contribuir a la programación de las fibras musculares esqueléticas y al
desarrollo de las fibras musculares tipo I (Wang et al., 2013a) .
PROTECCIÓN EPO EN DIETA INDUCIDA
OBESIDAD
La regulación del metabolismo por parte de la eritropoyetina se extiende más
allá del suministro de oxígeno y contribuye al mantenimiento del tejido adiposo
blanco y la homeostasis metabólica. La obesidad inducida por la dieta da lugar
a intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, lo que lleva a la diabetes
tipo 2. Los estudios en animales sugieren que la EPO puede ser protectora en
la obesidad inducida por la dieta, mejora la tolerancia a la glucosa, reduce la
al., 2012) . a).la insulina y regula la acumulación de masa grasa, particularmente
en ratones macho (Wang et al., 2014; Zhang et al., 2014; Alnaeeli and Noguchi,
2015).
EPO e inflamación en tejido adiposo blanco obeso Los efectos
protectores y antiapoptóticos
de la EPO en tejidos seleccionados, como el cerebro adulto y prematuro,
contribuyen a una respuesta antiinflamatoria, inhibiendo la expresión de
citocinas proinflamatorias y reduciendo la infiltración de macrófagos (Villa et
al., 2003) . ; Wassink et al., 2017). La actividad inmunomoduladora de la EPO,
tal como se observa en el intestino, está mediada por la activación de JAK2 y
la inhibición de la respuesta de macrófagos NF­kB (Nairz et al., 2011). En la
obesidad inducida por la dieta, la EPO modula la respuesta proinflamatoria de
la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo blanco y promueve un fenotipo
antiinflamatorio (Alnaeeli et al., 2014).
En el tejido adiposo blanco, los macrófagos se encuentran en la fracción
vascular del estroma. La alimentación con una dieta alta en grasas en ratones
C57BL/6 produce inflamación e infiltración de macrófagos en el tejido adiposo
blanco, lo que da como resultado estructuras en forma de corona de macrófagos
que rodean los adipocitos necróticos. Entre los tejidos no hematopoyéticos,
EPOR se expresa en gran medida en tejido adiposo blanco y específicamente
en adipocitos y macrófagos en la fracción vascular del estroma, y el tratamiento
con EPO muestra actividad antiinflamatoria en tejido adiposo blanco de
ratones obesos (Alnaeeli y Noguchi, 2015) . En ratones macho C57BL/6
obesos, el tratamiento con EPO a corto plazo (2 semanas) aumenta el
hematocrito sin
6 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534
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que afecta la masa corporal, mejora la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la
insulina, y cambia la inflamación del tejido adiposo blanco asociado con la
alimentación con dieta rica en grasas hacia un fenotipo antiinflamatorio (Alnaeeli
et al., 2014). El tratamiento con EPO reduce la inflamación y las estructuras en
forma de corona en el tejido adiposo blanco, disminuye la expresión de citocinas/
quimiocinas proinflamatorias y aumenta la expresión de interleucina 10 de citocinas
antiinflamatorias.
La EPO reduce el número total de macrófagos y desplaza la población restante
de macrófagos hacia el subtipo de macrófagos antiinflamatorios. La EPO promueve
la fosforilación de STAT3 en los macrófagos del tejido adiposo blanco y el aumento
estimulado por la EPO en el subtipo de macrófagos antiinflamatorios depende de
la señalización de la interleucina 4/STAT6. Además, EpoRE carece de expresión
de EPOR en el tejido adiposo blanco y exhibe una mayor circulación de monocitos
inflamatorios en la alimentación con dieta rica en grasas en comparación con
los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere un papel en la regulación inmunitaria
mediante la señalización endógena de EPO/EPOR (Alnaeeli y Noguchi, 2015) .
Los ratones EpoRE con una dieta alta en grasas muestran una inflamación aún
mayor y estructuras en forma de corona en el tejido adiposo blanco, expresión
elevada de citocinas/quimiocinas en la fracción vascular del estroma del tejido
adiposo blanco perigonadal, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.
Cuando se tratan con EPO, los ratones EpoRE exhiben el aumento esperado en
el hematocrito sin diferencias significativas en la tolerancia a la glucosa o la
inflamación en el tejido adiposo blanco (Alnaeeli et al., 2014).
La resistencia a la insulina asociada con la obesidad inducida por la dieta se
ha relacionado con la inflamación del tejido adiposo blanco (Lumeng y Saltiel,
2011; Han y Levings, 2013; Chen et al., 2019).
Esto sugiere que la actividad de la EPO para reducir la inflamación del tejido
adiposo blanco en la obesidad inducida por la dieta puede contribuir a la mejora
de la resistencia a la insulina estimulada por la EPO. Otra actividad metabólica
asociada con la EPO también puede afectar la resistencia a la insulina.
La respuesta de los adipocitos a la EPO contribuye a la sensibilidad a la insulina
y los ratones C57BL/6 con deleción de EPOR específica de los adipocitos con una
dieta alta en grasas exhiben una disminución de la tolerancia a la glucosa y la
sensibilidad a la insulina, un efecto que puede depender de la tensión de fondo
del ratón (Luk et al., 2013 ; Wang et al., 2013b). En las células β pancreáticas, la
EPO ejerce efectos protectores dependientes de JAK2 e induce actividad
proliferativa, antiinflamatoria y angiogénica dentro de los islotes en modelos
diabéticos de ratón (Choi et al., 2010). La EPO mejora la activación de AKT en el
hígado, inhibe la gluconeogénesis en ratones alimentados con una dieta alta en
grasas y reduce la inflamación del hígado asociada con la obesidad inducida por
la dieta (Meng et al., 2013). La actividad de la EPO en el cerebro, particularmente
en el hipotálamo, también influye en la homeostasis metabólica (Teng et al.,
2011b; Dey et al., 2016).
La EPO endógena es necesaria para la eritropoyesis y regula
la acumulación de masa grasa La expresión de EPOR más allá del tejido
eritroide y los efectos
protectores de la administración de EPO en modelos animales de isquemia y
lesión traumática en tejido no hematopoyético como el sistema cardiovascular, el
cerebro y el músculo esquelético plantean interrogantes sobre el papel requerido
de la EPO más allá de la regulación de la producción de glóbulos rojos. Se crearon
ratones EpoRE con expresión de EPOR restringida al tejido eritroide usando un
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transgén específico de eritroides que expresa el ADNc de EPOR impulsado por
las regiones reguladoras de la transcripción de eritroides del factor de transcripción
de eritroides GATA1 para rescatar al ratón inactivado para EPOR (mEPOR­/­)
( Suzuki et al., 2002). Estos ratones sobreviven hasta la edad adulta,
proporcionando evidencia de que la función principal y necesaria de la EPO es
regular la producción de glóbulos rojos y que la actividad de la EPO no
hematopoyética es prescindible para el desarrollo embrionario.
Mientras que los ratones EpoRE creados en un fondo C56BL/6 no muestran
defectos morfológicos graves, muestran una acumulación desproporcionada de
masa grasa con la edad (Teng et al., 2011b). A los 4 meses, la masa corporal es
un 60 % mayor en los ratones EpoRE hembra que en los ratones de control de
tipo salvaje y un 25 % mayor en los ratones EpoRE macho que en los ratones de
control de tipo salvaje (Figuras 3A,B). El aumento de la masa corporal en los
ratones EpoRE se debe a un aumento de la grasa blanca tanto visceral como
subcutánea. La masa grasa continúa aumentando desproporcionadamente en los
ratones EpoRE y, a los 8 meses, la masa grasa es más del doble en los ratones
hembra EpoRE en comparación con el control. Los ratones EpoRE son intolerantes
a la glucosa y, con el aumento de la acumulación de masa grasa, se vuelven
resistentes a la insulina a los 4 meses en las hembras ya los 6 meses en los
machos. Si bien no hay diferencia en la ingesta de alimentos por parte de los
ratones EpoRE con comida normal, los ratones EpoRE exhibieron una mayor
ganancia de peso corporal normalizada con la ingesta de alimentos, en
consonancia con la disminución del gasto de energía. Incluso antes de la obesidad
manifiesta, los ratones EpoRE jóvenes exhibieron una actividad locomotora
disminuida y una tasa metabólica disminuida evaluada por calorimetría indirecta.
Con una dieta alta en grasas, los ratones EpoRE se comportaron de manera
similar con la ingesta de alimentos en comparación con los ratones de control
de tipo salvaje y tuvieron una actividad locomotora y una tasa metabólica
disminuidas.
Los ratones C57BL/6 con eliminación dirigida de EPOR en adipocitos
alimentados con comida normal exhibieron un aumento modesto en el peso
corporal y la masa grasa con una actividad total y un consumo de oxígeno más
bajos (Wang et al., 2013b). La alimentación con una dieta alta en grasas acentuó
aún más estas diferencias, aunque la ingesta de alimentos fue comparable con
los ratones de control de tipo salvaje. Los ratones jóvenes que carecen de EPOR
en adipocitos alimentados con una dieta rica en grasas durante 6 semanas
mostraron un aumento de 1,4 veces en la masa grasa en comparación con los
ratones de control y niveles más altos de glucosa en sangre e insulina sérica,
intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, lo que sugiere que la expresión
endógena de EPOR en los adipocitos contribuye significativamente a la regulación metabólica.
Actividad de la EPO en los adipocitos y regulación de la
acumulación de masa grasa Los estudios iniciales en ratones que
sugerían la actividad de la EPO en la homeostasis metabólica implicaban la
transferencia de genes del músculo esquelético para sobreexpresar la EPO, lo
que resultó en una reducción de peso en ratones obesos debido a la reducción de
la masa grasa acompañada de una mayor oxidación y normalización muscular de
la sensibilidad a la glucosa (Hojman et al., 2009; Teng et al., 2011b). Estudios
adicionales del tratamiento con EPO exógena en ratones, incluidos modelos
genéticos de obesidad en ratones y ratones transgénicos que sobreexpresan
constitutivamente EPO humana, mostraron que los niveles elevados de EPO en
suero disminuyeron la glucosa en sangre y el peso corporal, especialmente el
aumento de peso corporal en ratones obesos (Katz et al., 2010 ) . Curiosamente,
los pacientes de hemodiálisis en tratamiento con EPO a corto plazo mostraron
una mejora en el metabolismo de la glucosa
7 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534
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FIGURA 3 | La señalización de EPO endógena y exógena regula la acumulación de masa de grasa blanca. (A,B) Se indica el peso corporal hasta las 48 semanas de edad para ratones de tipo salvaje (línea
continua) y ratones con EPOR restringido al tejido eritroide (Suzuki et al., 2002) (EpoRE) (línea discontinua) para hembras (A) y machos (B). (C,D) Hematocrito (C) y % de peso corporal normalizado al peso
corporal inicial (D) para ratones macho de tipo salvaje sometidos a 3 semanas de tratamiento con EPO a 3000 U/kg tres veces por semana (línea discontinua) o solución salina (línea continua ). La flecha indica
el final del tratamiento con EPO. p < 0,05; p < 0,01 (de Teng et al., 2011b, con autorización).
indicado por una reducción en la resistencia a la insulina y disminución de la
hemoglobina glicosilada e hiperleptinemia (Osman et al., 2017).
Junto con el aumento del hematocrito con el tratamiento con EPO en ratones
macho C57BL/6 hay una disminución del peso corporal en los ratones
alimentados con comida normal y una reducción en el aumento de peso y la
acumulación de masa grasa en los ratones alimentados con una dieta rica en
grasas (Teng et al., 2011b ; Figuras 3C,D). Sin embargo, EpoRE tratada con
EPO muestra el aumento esperado en el hematocrito sin cambios en el peso
corporal, lo que indica que la regulación de la masa grasa por EPO es
independiente de la producción de glóbulos rojos estimulada por EPO (Teng
et al., 2011b). Los ratones con eliminación selectiva de EPOR en los adipocitos
exhiben un aumento del hematocrito con el tratamiento con EPO, pero solo
una tendencia decreciente no significativa en el peso corporal, lo que ejemplifica
el papel directo de la respuesta de EPO en los adipocitos a la regulación de
EPO del peso corporal y la acumulación de masa grasa además de la glucosa
metabolismo y sensibilidad a la insulina (Wang et al., 2013b).
En el tejido adiposo blanco, EPOR se expresa en un alto nivel (alrededor
del 60 % del bazo, un tejido hematopoyético de ratón), y en cultivo, el
tratamiento con EPO disminuye la diferenciación de preadipocitos e induce la
activación de ERK en fibroblastos embrionarios primarios de ratón, pero no en
fibroblastos embrionarios generados a partir de EpoRE. ratones (Teng et al.,
2011b). A pesar del aumento de la masa grasa en los ratones EpoRE, el
análisis de la distribución del tamaño de los adipocitos en las almohadillas de
grasa gonadal mostró un cambio a células más pequeñas en los ratones
EpoRE, lo que indica un marcado aumento en el número de adipocitos con
pérdida de EPOR en el tejido no hematopoyético, lo que proporciona evidencia
adicional de que los tejidos endógenos La EPO contribuye a la regulación del
número de adipocitos además de la acumulación de masa grasa (Teng et al., 2011b).
en ratones macho alimentados con una dieta alta en grasas mostró tanto un
La insulina estimula la activación de AKT y el análisis del tejido adiposo
blanco de ratones macho C57BL/6 reveló que el tratamiento con EPO también
aumentó la fosforilación de AKT en el tejido adiposo blanco, pero no en ratones
con deleción específica de EPOR en los adipocitos, lo que sugiere que la EPO
modula la activación de AKT en
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tejido adiposo blanco y potencialmente afecta la señalización de insulina (Wang
et al., 2013b). Un análisis adicional del tejido adiposo blanco muestra que el
tratamiento con EPO promueve un programa similar a la grasa parda, aumenta
la biogénesis mitocondrial independientemente de los cambios en el peso
corporal, aumenta la tasa de respiración celular y disminuye el programa
similar a la grasa blanca (Wang et al., 2013b ) . Por el contrario, el tejido
adiposo blanco de ratones con eliminación dirigida de EPOR en adipocitos
muestra una biogénesis mitocondrial disminuida, una tasa de respiración
celular disminuida y una supresión del programa similar a la grasa parda y un
aumento del programa similar a la grasa blanca, y no responde a la estimulación
con EPO (Wang et al . ., 2013b). La actividad de EPO en los adipocitos blancos
está mediada por el aumento de PPARa que coopera con el aumento de la
actividad del sensor metabólico Sirt1, una sirtuina histona desacetilasa de
clase III dependiente de NAD.
Además de la regulación de la EPO de la acumulación de masa grasa en
el tejido adiposo blanco, la EPO disminuyó la acumulación de lípidos en el
hígado mientras estimulaba la activación de STAT3/STAT5 y promovía la
lipólisis en el tejido adiposo blanco, lo que sugiere un beneficio en la
enfermedad del hígado graso no alcohólico (Tsuma et al., 2019) . ). En tejido
adiposo marrón de ratones jóvenes C57BL/6, el tratamiento con EPO estimuló
STAT3 y incrementó el factor de transcripción PRDM16 que controla la
diferenciación de adipocitos marrones y el UCP1 total que es esencial para la
termogénesis del tejido adiposo marrón (Kodo et al., 2017) .
Regulación con EPO de la proopiomelanocortina (POMC) y la ingesta
de alimentos El tratamiento con eritropoyetina
aumento en la actividad como una disminución en la ingesta de alimentos, lo
que apunta a una regulación potencial de la EPO en el sistema nervioso central
para regular la ingesta de alimentos y el gasto de energía (Teng et al . al., 2011b).
El hipotálamo regula el apetito mediante la producción en el núcleo arqueado
del neuropéptido orexigénico o que aumenta el apetito.
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Y y proteína relacionada con agutí, y la proteína precursora anorexigénica o
supresora del apetito, POMC. EPOR se expresa en el cerebro, y el nivel de
expresión de EPOR en el hipotálamo es comparable al tejido adiposo blanco
y el EPOR en el hipotálamo se colocaliza en neuronas que expresan POMC
en el núcleo arqueado (Teng et al., 2011b). El tratamiento con EPO en ratones
macho C57BL6 aumenta la expresión en el hipotálamo de POMC y α­MSH,
un producto de escisión de POMC, pero no la expresión del neuropéptido Y o
la proteína relacionada con agouti ( Teng et al., 2011b; Dey et al., 2016).
La leptina estimula la activación de STAT3 en el hipotálamo, lo que da como
resultado la producción de varios neuropéptidos, incluido POMC, para regular
el apetito; Los cultivos neuronales del hipotálamo muestran que la EPO
también activa STAT3 (Dey et al., 2016). Por el contrario, los ratones EpoRE
muestran una disminución en la activación de STAT3 en el hipotálamo y
niveles reducidos de POMC con y sin tratamiento con EPO, lo que sugiere
que la EPO regula el apetito y potencia la respuesta de la leptina (Dey et al.,
2016).
En la hipófisis, la producción de POMC da lugar a la ACTH.
Aunque el tratamiento con EPO en ratones de tipo salvaje aumenta la
producción de POMC en el hipotálamo, el tratamiento con EPO disminuye el
nivel de ACTH en plasma (Dey et al., 2015). Por otro lado, la concentración
plasmática de ACTH es alta en ratones EpoRE con producción reducida de
POMC en el hipotálamo, lo que sugiere que tanto la EPO endógena como la
exógena contribuyen a la regulación de la ACTH plasmática. El tratamiento
con EPO en cultivos de líneas celulares hipofisarias de corticotropos de ratón
muestra una disminución en los niveles basales de calcio intracelular, ningún
cambio en el ARNm de POMC y un aumento de ACTH intracelular, lo que
indica una interrupción del procesamiento postraduccional de POMC e
inhibición de la secreción de ACTH. La regulación por EPO de los niveles
plasmáticos de ACTH derivada de la hipófisis sugiere un papel más amplio
para la regulación por EPO del metabolismo y la obesidad a través del eje
neuroendocrino hipotalámico­pituitario (Dey y Noguchi, 2017).
Especificidad de género de la acción de EPO y regulación de la
masa grasa El estrógeno puede afectar
la acción de EPO a través de la regulación directa de la producción de EPO o
la modulación de la respuesta de EPO específica del tejido. Por ejemplo, en
ratones hembra adultos, la inducción de EPO dependiente de estrógenos en
el útero del ratón contribuye a la actividad angiogénica y a la formación de
vasos sanguíneos en el endometrio uterino, contribuyendo a la remodelación
cíclica en la transición del ciclo estral de diestro a proestro (Yasuda et al. ,
1998). Con respecto a la hipoxia ambiental, la EPO afecta la respuesta
ventilatoria hipóxica a través de la expresión de EPOR en el cerebro y el
cuerpo carotídeo, y esta respuesta aumenta en mujeres y ratones hembra en
comparación con hombres y ratones macho (Soliz et al., 2012) . Este
dimorfismo sexual de la respuesta ventilatoria hipóxica estimulada por EPO
se atribuye, en parte, a la sensibilidad del cuerpo carotídeo a las hormonas
sexuales, particularmente al estrógeno.
La regulación del metabolismo por parte de la eritropoyetina también
parece depender del sexo. En los ratones EpoRE, la acumulación de exceso
de grasa corporal dependiente de la edad es mayor en las hembras que
desarrollan obesidad y resistencia a la insulina a los 4 meses de edad en
comparación con los ratones machos que exhiben una tasa más lenta de
acumulación de grasa corporal, se vuelven obesos y resistencia a la insulina a los 6 meses de edad
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Facetas de la respuesta de la eritropoyetina
(Teng et al., 2011b; Figuras 3A,B). Por el contrario, la masa grasa no se ve
alterada por el tratamiento con EPO en ratones hembra C57BL/6 con comida
normal o dieta alta en grasas, mientras que el tratamiento con EPO en ratones
machos con comida normal disminuye la masa grasa y el tratamiento con EPO
en ratones machos con dieta alta en grasas reduce la acumulación. de masa
grasa (Zhang et al., 2017; Figuras 4A,B). También se observó una respuesta
específica de género en la expresión génica en el tejido adiposo blanco donde
el tratamiento con EPO en ratones aumentó la expresión en genes oxidativos
seleccionados en ratones macho con comida normal y dieta rica en grasas,
pero no en ratones hembra. El mayor aumento de la masa grasa en los
ratones macho con una dieta alta en grasas en comparación con los ratones
hembra es evidencia del efecto protector de las hormonas femeninas contra
la obesidad inducida por la dieta (Figuras 4A, B) y plantea la posibilidad de
que las hormonas femeninas interfieran con el efecto contra la obesidad. de
EPO observado en ratones macho. El efecto antiobesidad de la EPO en
ratones alimentados con una dieta rica en grasas se restableció en ratones
ovariectomizados. Al igual que los ratones machos, los ratones ovariectomizados
con una dieta rica en grasas tratados con EPO mostraron una disminución de
la masa grasa (Figura 4C). El efecto protector de los estrógenos frente a la
obesidad inducida por la dieta se demostró en ratones ovariectomizados
suplementados con estradiol, que fue más eficaz para reducir la masa grasa
que la EPO, y la masa grasa no mejoró más con el estrógeno combinado con
la EPO (Figura 4C ) . El aumento del hematocrito estimulado por EPO fue
comparable en ratones machos y hembras, lo que indica que la regulación de
la masa grasa dependiente del sexo es independiente de la respuesta regulada
por EPO en el tejido eritroide.
Para examinar más a fondo la relación del nivel de EPO con el peso
corporal en humanos, se evaluó la concentración de EPO en plasma endógeno
en un subconjunto de nativos americanos del sudoeste de herencia completa
estudiados para comprender la alta prevalencia de obesidad y diabetes tipo 2
(Smith et al., 1996 ; Pavkov et al., 2007). Como era de esperar, el nivel de
EPO en plasma endógeno se asoció negativamente con la hemoglobina (p =
0,005) y no se encontró asociación entre la EPO y el porcentaje de cambio de
peso por año en el grupo de estudio de 79 personas (Reinhardt et al., 2016) .
Sin embargo, cuando se segregaron por sexo, los machos exhibieron una
asociación entre concentraciones más altas de EPO y un mayor gasto de
energía de 24 horas y una asociación inversa del nivel de EPO endógena con
el porcentaje de cambio de peso por año (p = 0,02) (Figura 5A ) . Por el
contrario, las mujeres exhibieron una asociación positiva del nivel plasmático
de EPO con el cambio de peso por año (p = 0,02) (Figura 5B). Por lo tanto, la
asociación de la EPO endógena con la pérdida de peso en los hombres y con
el aumento de peso en las mujeres es distinta de la regulación de la
eritropoyesis por parte de la EPO que es comparable tanto en hombres como
en mujeres y proporciona evidencia adicional de la acción de la EPO endógena
no hematopoyética y específica de género en la regulación del cuerpo. peso.
EPO elevada en humanos y disminución de la prevalencia de la
obesidad a mayor altitud En humanos, a medida que uno asciende a gran
altitud, la producción de EPO aumentada a través de la regulación HIF induce
una respuesta de EPO que aumenta la utilización de hierro para la síntesis de
hemoglobina con expansión de la producción de glóbulos rojos con
hemoglobina sanguínea y hematocrito elevados (Gassmann y Muckenthaler,
1985; Smith et al., 2008). La relación entre la EPO elevada y la reducción de
la masa grasa sugerida por estudios metabólicos en
9 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534
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FIGURA 4 | La regulación de EPO de la masa grasa es específica de género. (A,B) Se controló el cambio de peso corporal acumulativo en ratones macho (A) y hembra (B) (16 semanas) alimentados con
dieta rica en grasas y tratado con EPO a 3000 U/kg tres veces por semana (símbolo sólido) o solución salina (símbolo abierto) durante 3 semanas. (C) Cambio de peso corporal acumulativo en mujeres
ratones ovariectomizados (OVA) con placebo (p) o suplemento de gránulos de estradiol y tratados con EPO (E) o solución salina tamponada con fosfato (P). p < 0,01; #p < 0.001 (de
Zhang et al., 2017, con autorización).

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FIGURA 5 | La EPO y el % de cambio de peso por año se asociaron en direcciones opuestas en hombres y mujeres. (A,B) En los nativos americanos del sudoeste de herencia completa, la asociación de las
concentraciones plasmáticas de EPO (ajustadas por creatinina, hemoglobina y tiempo de almacenamiento) y el % de cambio de peso por año fue negativa en los hombres (A) (cuadrados cerrados, N
= 41 r = –0,35, p = 0,02). La concentración de EPO en plasma se asoció positivamente con el % de cambio de peso por año en mujeres (B) (círculos abiertos, N = 38; r = 0,37, p = 0,02) (modificado de
Reinhardt et al., 2016, con autorización).
ratones machos (Teng et al., 2011b; Zhang et al., 2017), plantea la posibilidad de que
el aumento de los niveles de EPO pueda explicar en parte la menor tasa de obesidad
reportada en humanos asociada con la residencia a gran altura (Voss et al., 2013,
2014). En los Estados Unidos, la prevalencia de la obesidad se asocia inversamente
con la altitud y la urbanización después de ajustar la dieta, la temperatura ambiente,
la actividad física, el tabaquismo y los factores demográficos, y entre los miembros
del servicio con sobrepeso (proporción masculina del 93 % en altitudes bajas y del 94
% en altitudes elevadas). ), aquellos estacionados a gran altura se asociaron con una
menor incidencia de obesidad (Voss et al., 2013, 2014).
Tenga en cuenta que los niveles altos de EPO pueden aumentar los riesgos de
efectos adversos como complicaciones cardiovasculares y eventos tromboembólicos,
convulsiones, embolia pulmonar y muerte. Para las personas que residen por encima
de los 2500 m sobre el nivel del mar, alrededor del 5 al 10% pueden desarrollar
eritrocitosis excesiva y el mal crónico de montaña asociado (Villafuerte y Corante,
2016).
Sin embargo, los nativos tibetanos de gran altitud son la excepción y exhiben una
respuesta adaptativa diferente a la inducción de hipoxia de la EPO, lo que permite un
uso más eficiente del oxígeno en sus tejidos (Horscroft et al., 2017). Incluso sin gran
altitud, el aumento del riesgo de efectos adversos es evidente con EPO endógena
alta. En los ancianos, los niveles elevados de EPO se asociaron con un mayor riesgo
de muerte, y en los receptores de trasplante renal, la EPO plasmática endógena más
alta se asoció con mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas (den
Elzen et al., 2010; Sinkeler et al., 2012 ) . .
Los niveles elevados de EPO pueden ser indicativos de resistencia a la EPO como
resultado de comorbilidades subyacentes que incluyen inflamación, estado del hierro,
desnutrición y alteración del metabolismo del NO (Ganz y Nemeth, 2016; Yokoro et
al., 2017). El aumento del riesgo de efectos adversos con la administración de una
gran cantidad de EPO exógena se ejemplifica en atletas extremos que usan EPO
como un fármaco para mejorar el rendimiento. Alrededor de la época en que la EPO
recibió la aprobación de la FDA en 1989 para el tratamiento de la anemia en la
enfermedad renal crónica, se sospechó la muerte asociada con el dopaje con EPO
en dieciocho jóvenes ciclistas profesionales que murieron por causas desconocidas
(Noakes, 2004) . Mientras que los pacientes con insuficiencia renal se benefician
claramente del tratamiento con EPO para corregir la anemia (Eschbach et al., 1987;
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Sistema de datos renales de EE. UU., 2007; Hasegawa et al., 2018) varios ensayos
clínicos del tratamiento con EPO para normalizar los valores de hemoglobina en la
enfermedad renal mostraron un aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular
asociada con el tratamiento con dosis altas de EPO (Drueke et al., 2006; Singh et al.,
2006). Con una mayor preocupación por la seguridad de las dosis altas de EPO, la
FDA emitió una advertencia de "recuadro negro" en 2007 que indicaba una dosis
reducida de EPO para lograr niveles de hemoglobina objetivo más bajos. La FDA
modificó aún más el etiquetado de los agentes estimulantes de la eritropoyesis en
2011 para reducir las recomendaciones de dosificación.
Por lo tanto, se deben considerar los beneficios potenciales y los riesgos potenciales
con el tratamiento con EPO.
EPO PROMUEVE CONTEXTO DEPENDIENTE
REMODELACIÓN ÓSEA
En el hueso, los receptores de EPO funcionales son expresados por osteoblastos y
osteoclastos que remodelan el hueso y por BMSC que se diferencian en osteoblastos,
adipocitos de médula ósea y condrocitos. Los estudios sobre los efectos de la EPO
en estos tipos de células específicas y la homeostasis ósea en general han utilizado
cultivos in vitro (Kim et al., 2012; Rolfing et al., 2014a; Li et al., 2015), ensayos
osteogénicos de BMSC in vivo utilizando ectópicos. modelos de osificación (Suresh
et al., 2019), modelos de curación de fracturas óseas (Holstein et al., 2007; Mihmanli
et al., 2009; Rolfing et al., 2014b; Omlor et al., 2016), modelo de ratón transgénico
con alta EPO humana (modelo para exposición crónica a EPO) (Hiram­Bab et al.,
2015; Suresh et al., 2019), administración de EPO exógena en ratones sanos
(Shiozawa et al., 2010; Singbrant et al., 2011; Hiram Bab et al., 2015; Suresh et al.,
2019) (modelo para exposición aguda a EPO) y, recientemente, ratones EpoRE que
no expresan EPOR en células no eritroides (Suresh et al., 2019) (modelo para EPO
endógena señalización).
Los osteoclastos y la respuesta de la EPO Varios informes que
incluyen resultados contradictorios sugieren que la EPO regula los osteoblastos, los
osteoclastos y las BMSC en condiciones de cultivo in vitro. Ensayos de diferenciación
de osteoclastos utilizando médula
11 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534
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Suresh et al.
las células mononucleares (Shiozawa et al., 2010), las células de la
médula ósea no adherentes (Hiram­Bab et al., 2015) y la línea celular de
monocitos/macrófagos de ratón RAW264.7 muestran que la EPO aumenta
el número de osteoclastos (Li et al., 2015) , pero no la actividad de los
osteoclastos (Shiozawa et al., 2010; Li et al., 2015). Sin embargo, no se
informó un aumento en el número de osteoclastos en otros estudios que
utilizaron cultivos de médula ósea de ratón (Suresh et al., 2019) y en
cocultivos de osteoblastos y osteoclastos tratados con EPO (Singbrant et
al., 2011). En cultivos de preosteoclastos, la EPO activa las vías JAK2/
PI3K sin afectar la proliferación y en los osteoclastos, la expresión de
EPOR disminuye con la diferenciación (Hiram­Bab et al., 2015). Los
ratones transgénicos con exposición crónica a altos niveles de EPO
humana tenían más osteoclastos en la superficie ósea (Hiram­Bab et al.,
2015). Los osteoclastos de estos ratones produjeron EPO y los
correspondientes cultivos derivados de BMSC de estos ratones exhibieron
una mayor cantidad de osteoclastos multinucleados gigantes (Suresh et
al., 2019).
Osteoblastos y respuesta de EPO Para los ensayos
de diferenciación de osteoblastos, los estudios han utilizado células
osteogénicas de calota primaria de ratón, así como BMSC adherentes.
El tratamiento con EPO de células osteogénicas primarias de calota de
ratón no afectó la diferenciación (Hiram­Bab et al., 2015; Suresh et al.,
2019). Sin embargo, en ratones transgénicos que expresan EPO humana
alta, los osteoblastos calvariales produjeron EPO humana y mostraron
una mayor expresión y mineralización de ALP (Suresh et al., 2019).
Por el contrario, los osteoblastos craneales primarios que carecen de
señalización de EPO endógena tenían una expresión y mineralización
reducidas de ALP (Suresh et al., 2019). Otros ensayos de osteoblastos
que utilizaron BMSC humanos y de ratón tratados con EPO informaron
una mayor diferenciación de osteoblastos con la activación de EphrinB2/
EphrinB4 (Li et al., 2015), mTOR (Kim et al., 2012), vías JAK2/PI3K
(Rolfing et al. , 2014a). Los cultivos de BMSC con dosis bajas de EPO
inferiores a 5 U/mL redujeron la mineralización de los osteoblastos,
mientras que las dosis altas de EPO (50 U/mL–250 U/mL) aumentaron la
proliferación y diferenciación de BMSC en osteoblastos (Rauner et al.,
2016) . También se informa la estimulación con EPO de las HSC para
producir BMP y, por lo tanto, estimular los osteoblastos (Shiozawa et al., 2010).
En un estudio reciente en el que se utilizaron células madre mesenquimales Por lo tanto, utilizando múltiples especies y varias dosis y modos de
de personas sanas jóvenes y mayores y de pacientes con SMD, el
tratamiento con EPO aumentó la mineralización solo en células de
personas sanas jóvenes y no en células de donantes sanos mayores ni
en células de pacientes con SMD (Balaian et al., 2018) . ), lo que sugiere
que la actividad de remodelación ósea de EPO puede depender de la
edad. El tratamiento con EPO de células madre mesenquimales de
pacientes con SMD inhibió la señalización de Wnt y la reactivación de la
señalización de Wnt combinada con el tratamiento con EPO promovió su
diferenciación a osteoblastos (Balaian et al., 2018).
EPO y reparación de fracturas óseas El papel de la
EPO en la regulación ósea se informó inicialmente en modelos de
reparación de fracturas en ratones, donde dosis de EPO de 5000 U/kg
durante 6 días estimularon la osificación endocondral temprana y la
mineralización ósea junto con una reducción de la EPOR en la
diferenciación de condrocitos (Holstein et al . ., 2007). Un estudio de
seguimiento mostró una cicatrización ósea acelerada con una dosis muy
reducida de EPO de 500 U/kg durante un tratamiento de cinco semanas en el con
que una solapromovía
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Facetas de la respuesta de la eritropoyetina
vascularización endóstica y expresión reducida de NF­KB en el callo de la
fractura, lo que sugiere una función antiinflamatoria de la EPO (Garcia et
al., 2011). En estudios de regeneración ósea alveolar en ratas, la
administración de EPO en los alveolos de los dientes promovió la
formación de hueso nuevo al tiempo que inhibía la resorción ósea (Li et
al., 2015). En conejos con osteogénesis por distracción mandibular, el
tratamiento con 150 UI/kg de EPO durante 30 días resultó en la formación
de hueso nuevo con aumento de osteoblastos, vasos sanguíneos y
osteoclastos reducidos (Mihmanli et al., 2009). En conejos, la implantación
de esponjas de gelatina empapadas con EPO cerca de los defectos óseos
seguida de una sola dosis alta de EPO de 4900 UI/kg aceleró la
cicatrización ósea y la vascularización del callo (Omlor et al., 2016). En
modelos porcinos con defectos en la bóveda craneal, una dosis única de
EPO de 900 UI/ml en portador de colágeno aumentó moderadamente la
cicatrización ósea sin aumentar la vasculatura (Rolfing et al., 2014b). Sin
embargo, en un estudio separado en modelos porcinos, la EPO mejoró la
cicatrización ósea solo en combinación con concentrado de médula ósea
que contenía células madre mesenquimales (Betsch et al., 2014).
Los estudios también han utilizado el potencial de la EPO para reclutar
BMSC en sitios de curación ósea. En ratas con fractura intratibial, se
demostró que la inyección de BMSC en la vena de la cola junto con la
inyección intramuscular de EPO moviliza las BMSC a los defectos óseos
y mejora la regeneración ósea al tiempo que aumenta la resistencia ósea
(Li et al., 2019). Los andamios cargados con EPO en ratones BALB/c
mostraron un mayor reclutamiento de células madre multipotentes, este
estudio también demostró que en el modelo de defecto calvarial de ratón,
la implantación de andamios con EPO resultó en una cicatrización ósea
acelerada en comparación con los andamios BMP2 (Nair et al., 2013) . El
tratamiento con EPO de dos semanas de modelos de defectos craneales
murinos con andamios de BMP2 implantados en el sitio del defecto
también aceleró la cicatrización y promovió el reclutamiento de células
madre en los andamios (Sun et al., 2012). En pacientes con fractura
tibioperonea, la administración de 4000 UI de EPO en el sitio de la fractura
2 semanas después de la cirugía tuvo una consolidación 2 semanas más
rápida y menos índices de pseudoartrosis en comparación con el grupo
placebo (Bakhshi et al., 2013; Nemati y Fallahi, 2013 ) , lo que sugiere la
posibilidad del uso clínico de EPO para acelerar la curación de fracturas.
administración de EPO, se ha demostrado que el tratamiento con EPO
ejerce un papel beneficioso en la cicatrización ósea.
Pérdida ósea concomitante con eritropoyesis estimulada
por EPO en ratones En contraste con el potencial de
formación de hueso de la EPO en los estudios de curación de fracturas,
la administración de EPO en ratones sanos da como resultado una
reducción significativa del volumen del hueso trabecular.
La administración de EPO en ratones C57BL/6 machos de 9 semanas de
edad durante 10 días a una dosis fisiológica de 300 U/kg resultó en una
pérdida significativa de hueso trabecular en la tibia junto con un aumento
en el número de osteoclastos y osteoblastos, lo que indica un mayor
recambio óseo inducido por el tratamiento con EPO (Singbrant et al.,
2011). Sin embargo, el análisis de morfometría dinámica reveló que la
administración de EPO no afectó la tasa de aposición mineral ni la
superficie con doble marca, pero redujo significativamente la superficie
la EPO marca, lo que sugiere una reducción en la actividad de los osteoblastos.
12 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534
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Suresh et al. Facetas de la respuesta de la eritropoyetina

(Singbrant et al., 2011). También se observó una reducción en el hueso La EPO endógena contribuye a la formación y el mantenimiento
trabecular junto con un aumento en el número de osteoclastos en los
óseo La comprensión del efecto de la EPO en el
fémures de modelos de ratones hembra de 12 semanas de edad en la
hueso se deriva predominantemente de modelos animales con
exposición crónica y aguda a la EPO (Hiram­Bab et al., 2015). Dado que la
sobreexpresión de EPO o administración aguda de EPO. Estudios recientes
adición de EPO solo aumentó la diferenciación de osteoclastos in vitro y no
con ratones EpoRE demostraron la importancia de la señalización de EPO
afectó la diferenciación de osteoblastos en cultivos, la reducción de la
endógena en la formación y el mantenimiento de los huesos. Estos ratones
formación ósea in vivo con el tratamiento con EPO se atribuyó a un efecto
tuvieron una reducción significativa en el hueso trabecular tanto en ratones
indirecto de la EPO (Hiram­Bab et al., 2015) . Sin embargo, en estudios machos como hembras de edad esquelética madura (Suresh et al., 2019;
posteriores, se demostró que la administración de una dosis muy baja de
Figura 6). Los osteoblastos y BMSC de ratones EpoRE no expresaron
EPO en ratones reduce significativamente la actividad de los osteoblastos
EPOR, mientras que los osteoclastos expresaron EPOR porque el transgén
sin afectar la resorción ósea (Rauner et al., 2016). Por el contrario, en
eritroide en este modelo dependía de GATA1 y los preosteoclastos expresan
ratones con EPO alta crónicamente elevada, tanto la diferenciación de
GATA1, lo que sugiere que la reducción en la formación ósea en estos
osteoblastos como de osteoclastos aumentó, lo que sugiere una mayor
ratones está relacionada con la pérdida de respuesta de EPO en los
remodelación que contribuye a su masa ósea reducida (Suresh et al., 2019).
osteoblastos en lugar de actividad de los osteoclastos. La administración
Por lo tanto, la dosis de EPO es importante para determinar el efecto sobre
de EPO en ratones EpoRE aumentó los hematocritos pero no redujo el
los osteoblastos y, posteriormente, su impacto en la salud ósea. hueso trabecular
(Figura 6) que indica que la reducción ósea inducida por EPO es
Los estudios en ratones transgénicos con deleción condicional de PHD2
independiente de la eritropoyesis.
han demostrado la importancia de la señalización de PHD2­HIF2α­EPO en
Además de la reducción del hueso trabecular, la falta de señalización
la remodelación ósea. Se observó una baja densidad ósea debido a la
de EPO­EPOR endógena aumentó los adipocitos de la médula ósea que
reducción de la actividad de los osteoblastos sin afectar a los osteoclastos
conducen a la médula grasa. Esto planteó la posibilidad de que la
en ratones transgénicos con deleción condicional de PHD2 en células de
señalización de EPO endógena regulara la diferenciación de BMSC a linaje
linaje hematopoyético, renales y neurales. En estos ratones, la eliminación
osteoblástico o adipogénico.
de PHD2 resultó en una producción excesiva de EPO inducida por HIF­2α,
lo que aumentó el hematocrito al 86 %. Sorprendentemente, la eliminación
de PHD2 en el linaje osteoblástico aumentó la densidad ósea y redujo el La EPO regula el estroma de la médula ósea
número de osteoclastos in vivo sin cambios en el hematocrito. Si bien la Diferenciación celular y formación ósea
eliminación de PHD2 en el linaje de osteoclastos no dio como resultado El potencial de las BMSC para diferenciarse en osteoblastos o adipocitos
ningún fenotipo óseo (Rauner et al., 2016). se puede evaluar mediante el trasplante en
También se observó hueso trabecular reducido en los fémures de
ratones C57BL/6 con administración de EPO de 1200 U/kg durante 10 días
(Suresh et al., 2019). En contraste con estos estudios, se informó una
mayor formación ósea con el tratamiento con EPO en las vértebras de
ratones jóvenes y mayores que recibieron dosis suprafisiológicas de EPO
de hasta 6000 U/kg tres veces por semana durante 28 días (Shiozawa et
al., 2010) . Cabe señalar que no se ha explicado el modesto aumento
informado en los hematocritos con dosis tan altas de tratamiento con EPO
(Shiozawa et al., 2010). Estos cambios en el hematocrito contrastan
marcadamente con el aumento esperado en el hematocrito asociado con la
dosis de EPO. Por ejemplo, una dosis baja de 150 U/kg de EPO elevó los
hematocritos hasta un 60 % (Foskett et al., 2011) , mientras que dosis más
altas de 3000 U/kg de EPO aumentaron los hematocritos hasta un 70 % en
ratones C57BL/6 (Zhang et al. , 2017).
Los osteoblastos exhiben el potencial para la producción de EPO. En
ratones modificados genéticamente, la eliminación dirigida de VHL en los
osteoblastos estabiliza en exceso la respuesta hipóxica y da lugar a una
producción alta de EPO en los osteoblastos que conduce a una policitemia
grave (Rankin et al., 2012). Por el contrario, la inactivación de HIF­2 en
osteoblastos resultó en una disminución de la expresión de EPO en huesos FIGURA 6 | La señalización de EPO endógena y exógena regula la formación ósea.
de ratones recién nacidos y permaneció en el límite de detección en ratones Imágenes micro­CT 3D de hueso trabecular de ratones de tipo salvaje (wt) y ratones con EPOR
restringido al tejido eritroide (EpoRE) (Suzuki et al., 2002). Los ratones (8 semanas de edad)
adultos. Este hallazgo novedoso de que los osteoblastos podrían producir
se trataron con EPO a 1200 U/kg durante 10 días (EPO) o solución salina. Las imágenes del
EPO aumenta el potencial de regulación autocrina de la respuesta de EPO tratamiento con solución salina (izquierda) muestran una reducción en la formación de hueso
en los osteoblastos. En otros estudios, la producción de FGF23 estimulada en ratones EpoRE que carecen de EPOR en tejido no hematopoyético.

por EPO en las HSC se asoció con un aumento en el FGF23 sérico y una Además, la reducción de los parámetros óseos con el tratamiento con EPO en ratones de tipo
salvaje (arriba) no se observa en ratones EpoRE (abajo), lo que indica que la pérdida ósea con
reducción del fosfato sérico, lo que sugiere un posible mecanismo de
el tratamiento con EPO está mediada por una respuesta no eritroide (de Suresh et al., 2019, con
reducción ósea inducida por EPO debido a la mineralización interrumpida
permiso).
(Clinkenbeard et al., 2017) .

Fronteras en Fisiología | www.frontiersin.org 13 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534

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Suresh et al. Facetas de la respuesta de la eritropoyetina

FIGURA 7 | Ensayo de formación de hueso ectópico con BMSC. Se seleccionaron BMSC adherentes de cultivos de células de médula ósea recolectadas de ratones de tipo salvaje y genéticamente alterados.
Las células se absorbieron en Gelfoam y se trasplantaron quirúrgicamente en ratones NSG inmunocomprometidos (Jackson Laboratory). Después de 8 semanas, se formaron osículos óseos ectópicos y se
analizaron por micro­CT. Los huesecillos formados en trasplantes de ratones EpoRE que carecen de EPOR en tejido no hematopoyético (abajo) mostraron una estructura similar a la de los ratones de control
(arriba) con una tendencia hacia menos trabéculas, consistente con una reducción en la formación de hueso endógeno en ratones EpoRE. La formación de hueso se redujo notablemente sin apenas
hueso trabecular en los huesecillos en trasplantes de ratones transgénicos que expresaban un alto nivel de EPO humana (Ruschitzka et al., 2000) (centro) en comparación con los ratones de control
(arriba), lo que refleja una reducción aún mayor del hueso endógeno formación en estos ratones transgénicos en comparación con ratones EpoRE y ratones de control (modificado de Suresh et al., 2019,
con permisos).

ratones inmunodeficientes y seguimiento de la formación de huesecillos óseos.
La implantación in vivo de cubos de esponja de gelatina (Gelfoam) que llevan
BMSC en un modelo de ratones inmunodeficientes mostró que las BMSC de
ratones EpoRE que carecen de señalización de EPO endógena dan como
resultado una formación ósea ectópica reducida y un aumento de la
adipogénesis de la médula (Suresh et al., 2019; Figura 7). Por el contrario, el
trasplante de BMSC de ratones transgénicos que expresaban EPO elevada
atenuó significativamente tanto la formación de hueso ectópico como la
adiposidad de la médula (Figura 7). Además, la EPO sistémica elevada inhibió
la formación de hueso ectópico inducida por BMP2 sin afectar a los osteoclastos
(Suresh et al., 2019). Por lo tanto, la EPO es un regulador crítico del hueso. En
ausencia de señalización de EPO endógena, se reduce el hueso y aumenta la
adiposidad de la médula. La EPO elevada también es perjudicial para la
formación ósea demostrada por varios modelos animales de administración de
EPO en animales sanos, lo que da como resultado una reducción ósea
significativa. Por otro lado, otros estudios en animales apuntan al potencial de
la EPO para acelerar la cicatrización ósea. Se justifican estudios futuros
centrados en optimizar la dosis de EPO y la duración del tratamiento para uso
clínico junto con la observación de cualquier evento adverso.
CONCLUSIÓN
La inducción de hipoxia de EPO es una respuesta importante al estrés
isquémico que da como resultado una mayor producción de glóbulos rojos
para aumentar el suministro de oxígeno a los tejidos. Los modelos animales
han sido útiles para demostrar la expresión de EPOR más allá del tejido
eritroide y la respuesta de EPO en tejido no hematopoyético. Por ejemplo, la
expresión de EPOR en el endotelio vascular brinda el potencial de una
respuesta directa a través del aumento de la activación de eNOS y la
producción de NO para regular el tono vascular.
y suministro de oxígeno (Beleslin­Cokic et al., 2004, 2011).
Esta respuesta aguda contrasta con el tiempo requerido para estimular la
supervivencia, proliferación y diferenciación de las células progenitoras
eritroides para producir glóbulos rojos maduros. El requisito de eNOS para la
actividad protectora de EPO en la lesión por reperfusión isquémica del corazón
también apunta al beneficio potencial de esta respuesta endotelial aguda. La
estimulación con EPO del suministro mejorado de oxígeno también puede
contribuir a la acción protectora en otros tejidos no hematopoyéticos, como la
isquemia cerebral y la lesión del músculo esquelético.
La expresión del receptor de eritropoyetina no es solo para células eritroides
y la expresión en tejidos no eritroides proporciona una respuesta protectora de
EPO específica del tejido durante la provocación o lesión isquémica. La
expresión de EPOR y la actividad de EPO incluyen los siguientes tejidos:
endotelio para regular el tono vascular, mejorar el suministro de oxígeno y
brindar cardioprotección a la lesión isquémica; cerebro (particularmente
neuronas) para proporcionar protección contra estrés o lesiones isquémicas;
músculo esquelético (mioblastos) para el mantenimiento o reparación de
tejidos; tejido adiposo blanco (adipocitos y macrófagos) para proteger de la
inflamación y del aumento de la masa grasa en ratones macho durante la
obesidad inducida por la dieta; y BMSC y osteoblastos para mantener el
desarrollo óseo normal y la remodelación ósea que acompaña a la eritropoyesis
estimulada por EPO exógena (Figura 1). Los sitios de producción de EPO
también se extienden más allá del hígado fetal y el riñón adulto e incluyen el
otro lado de la barrera hematoencefálica (astrocitos y neuronas) ( Masuda et
al., 1994; Marti et al., 1996), mioblastos del músculo esquelético (Kuang et al.
al., 2007) y osteoblastos (Rankin et al., 2012) y la inducción estimulada por
estrógenos en el útero que contribuye a la angiogénesis (Yasuda et al., 1998),
lo que aumenta la posibilidad de una respuesta autocrina de EPO/EPOR
incluso con una baja expresión de EPOR en células no hematopoyéticas
seleccionadas.

Fronteras en Fisiología | www.frontiersin.org 14 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534

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Suresh et al.
En la regulación de la formación de hueso esquelético, la EPO endógena contribuye al
desarrollo y mantenimiento del hueso esquelético y los adipocitos de la médula ósea, y la
pérdida de la actividad de la EPO no hematopoyética da como resultado una disminución de
la formación ósea y un aumento de la adiposidad de la médula (Suresh et al., 2019) . La
administración de EPO también ha demostrado la capacidad de afectar la remodelación ósea,
pero de dos maneras dispares: acelerar la curación ósea en modelos animales de fractura
ósea y causar pérdida ósea en animales sanos que responden con un aumento de la
eritropoyesis. Se justifican más estudios para comprender el papel de la EPO en el hueso en
condiciones patológicas específicas, ya que los pacientes con enfermedades asociadas con
una alta circulación de EPO, como la talasemia (Vichinsky, 1998), la enfermedad de células
falciformes (Sarrai et al., 2007) y la policitemia vera ( Farmer et al., 2013) tienen condiciones
óseas debilitantes.
No se detectan diferencias específicas de sexo en la concentración plasmática de EPO
(Jelkmann y Wiedemann, 1989). Sin embargo, el estrógeno puede afectar la respuesta de
EPO y conferir una acción de EPO específica de género. En la respuesta ventilatoria en
ratones, la inducción de hipoxia de EPO modula la respuesta ventilatoria, que exhibe un
comportamiento de dimorfismo sexual mediado por la interacción con las células del cuerpo
carotídeo que también es sensible a los esteroides ováricos (Soliz et al., 2012) .
La regulación de la masa grasa por EPO dependiente del sexo se demuestra con el tratamiento
con EPO durante la alimentación con una dieta alta en grasas que reduce la ganancia de
masa grasa en ratones machos y en ratones hembras ovariectomizados, pero no en ratones
hembras no ovariectomizados y no en ratones ovariectomizados suplementados con gránulos
de estradiol . Zhang et al., 2017). La señalización de EPO endógena puede cooperar con la
regulación estrogénica de la masa grasa en ratones hembra, pero enmascara la reducción de
la masa grasa mediante el tratamiento con EPO exógena. En humanos, se observa una
respuesta de dimorfismo sexual en la asociación entre la concentración de EPO en plasma
endógeno y el porcentaje de cambio de peso por año. Se observa una relación negativa en
los machos donde el nivel más alto de EPO se relaciona con un cambio de peso porcentual
más bajo, mientras que una relación positiva es evidente en las hembras (Reinhardt et al.,
2016). La elucidación de la posible diafonía entre el estrógeno y la EPO mejorará la
comprensión de la respuesta de la EPO específica de género en tejido no hematopoyético.
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El palmitato altera la producción de eritropoyetina a través de la transcripción
Fronteras en Fisiología | www.frontiersin.org 15
Facetas de la respuesta de la eritropoyetina
La traducción de estudios en animales que demuestran los efectos protectores del
tratamiento con EPO en tejidos no hematopoyéticos a manifestaciones de enfermedades
humanas puede ser problemática. La neuroprotección observada con el tratamiento con EPO
en modelos animales de accidente cerebrovascular isquémico y lesión cerebral y los resultados
alentadores en el ensayo clínico de Fase I de la administración de EPO para el accidente
cerebrovascular isquémico (Ehrenreich et al., 2002) no predijeron los eventos adversos
asociados con la combinación de EPO. y terapia de trombólisis sistémica (Ehrenreich et al.,
2009), aunque se sugirió algún beneficio con el tratamiento con EPO en análisis de subgrupos
adicionales de pacientes que no recibieron terapia de trombólisis (Ehrenreich et al., 2011). La
EPO se muestra prometedora en el tratamiento de bebés prematuros de peso extremadamente
bajo cuando no se utiliza la terapia de trombólisis. El tratamiento con EPO en lactantes con
peso extremadamente bajo al nacer parece ser bien tolerado sin exceso de morbilidad o
mortalidad y, además de mejorar la anemia, se asocia con un beneficio general en la
evaluación del desarrollo y el desarrollo cognitivo (Fauchere et al., 2008; Juul et al . ., 2008;
Neubauer et al., 2010; Fischer et al., 2017). Los posibles resultados del desarrollo neurológico
a largo plazo y si el beneficio es una consecuencia de la eritropoyesis estimulada por EPO
para mejorar el suministro de oxígeno o una consecuencia directa de la respuesta de EPO en
el cerebro prematuro esperan más estudios (Fischer et al., 2017).
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Todos los autores enumerados han realizado una contribución sustancial, directa e intelectual
al trabajo y lo aprobaron para su publicación.
FONDOS
Este trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional
de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de los Institutos Nacionales de Salud.
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19 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534
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Conflicto de intereses: Los autores declaran que la investigación fue realizada en el
ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pueda interpretarse como un potencial
conflicto de interés.
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20 enero 2020 | Volumen 10 | Artículo 1534